Leukimia Sel Berbulu

Michael R. Grever dan Gerard Lozanski

Ringkasan

Hairy cell leukemia (HCL) adalah bentuk jarang dari leukemia sel B kronis dewasa.
Sedangkan sel asal tidak pasti, di diagnosis sel-sel leukemia karakteristik ditemukan di sumsum,
darah, dan limpa. Pasien datang dengan kelelahan, infeksi, dan banyak memiliki splenomegali.
Mereka sering pansitopenia, atau mungkin memiliki cytopenias terisolasi, dan biasanya memiliki
monocytopenia. Sel leukemia di klasik sel leukemia berbulu (HCL-c) memiliki profil
immunophenotypic karakteristik (CD11c +, CD19 +, CD20 + [cerah], CD22 +, CD25 +, CD103
+, dan CD123 + dan CD27-). Sebuah varian dari leukemia sel berbulu (HCL-v), yang terjadi
kurang sering, telah diidentifikasi sebagai entitas yang terpisah. Sebuah mutasi genetik, BRAF
V600E, telah diidentifikasi dalam mayoritas pasien dengan bentuk klasik penyakit ini, tapi tidak
hadir dalam varian. Mutasi ini juga hadir dalam sel induk hematopoietik pasien dengan HCL-c.
HCL ditandai dengan fungsi sumsum gangguan dan kekebalan yang mengarah ke tingginya
insiden komplikasi infeksi. Kedua pentostatin dan cladribine efektif dalam mencapai remisi
lengkap tahan lama. studi jangka panjang menunjukkan kelangsungan hidup berkepanjangan
pasien, tetapi kurva kelangsungan hidup bebas penyakit tidak dataran tinggi menunjukkan bahwa
penyakit ini tidak sembuh tetapi tunduk kambuh. Survival telah meningkat tajam dengan
pengenalan purin NRTI dan diperkirakan 90 persen pada tindak 5 tahun. Ketika pasien kambuh,
remisi berkualitas tinggi dapat dicapai dengan penyelamatan
terapi.

 Definisi Dan sejarah

Kasus penyakit ganas yang melibatkan sumsum yang mungkin mewakili contoh leukemia sel
berbulu (HCL) dilaporkan melalui paruh pertama abad ke-20 dan ditunjuk oleh istilah-istilah
seperti “fibrosis limfoid.” Mereka memiliki fitur karakteristik HCL termasuk penggantian
sumsum oleh sel mononuklear , sumsum fibrosis, splenomegali dan anemia dan trombositopenia.
Pada tahun 1958, Bouruncle, Wiseman, dan Doan dijelaskan konstelasi temuan dalam kelompok
patients.1 Pada saat itu tidak ada sarana untuk mengkarakterisasi imunofenotipe sel limfoid
ganas dan mereka yang disebut penyakit “reticuloendotheliosis leukemia.” Pada tahun 1966,
Schrek dan Donnelly, menggambarkan ciri khas dari proyeksi sitoplasma yang jelas pada sel-sel
darah dalam dua kasus gangguan ini. Mereka disebut ini “berbulu” cells.1A The

Penunjukan HCL telah menjadi diterima secara universal sebagai nama limfositik neoplasma
ini, ditandai dengan infiltrasi sumsum oleh B-limfosit ganas dari imunofenotipe tertentu (lihat
“Fitur Laboratorium” di bawah), sering disertai dengan fibrosis reticular, splenomegali, anemia,
trombositopenia, neutropenia, monocytopenia, dan biasanya pansitopenia. Kadang-kadang, ada
jumlah sel darah putih jumlah tinggi karena kelimpahan-limfosit B ganas dalam darah.
Splenektomi adalah pendekatan terapi tunggal sampai pengamatan awal respon sekunder untuk
a-interferon dan analog purin. 2,3 Sedangkan splenektomi meningkatkan jumlah darah, dampak
dari intervensi ini adalah sementara, sehingga perbaikan gejala yang berkaitan dengan
penyerapan limpa. Kebanyakan kemoterapi standar tidak efektif dan kurang ditoleransi. Pada
tahun 1984, Quesada dijelaskan manfaat dari harian α-interferon dalam mencapai tanggapan
dalam tujuh pasien dengan HCL.2 progresif Tiga pasien mencapai respon lengkap, dengan sisa
empat memiliki respon parsial. deskripsi luas tentang efek α-interferon pada sumsum
menunjukkan peningkatan dalam granulopoiesis terkait dengan peningkatan jumlah baik
granulosit beredar dan trombosit. Meskipun pendekatan ini digembar-gemborkan sebagai
prestasi besar dalam mengobati penyakit ini, kesempatan lain muncul dalam rentang waktu yang
sama. Grever dan rekan menunjukkan bahwa pentostatin dosis rendah efektif dalam mencapai
respon pada pasien dengan jauh-canggih-sel B kelas rendah malignancy.4,5 Spires melaporkan
respons awal HCL untuk pentostatin dalam jumlah terbatas pasien, 3 yang diikuti dengan
penelitian yang lebih besar dengan tingkat remisi lengkap dari 59 percent.6 Kraut dan rekan
selanjutnya menunjukkan bahwa dosis rendah, kurang-intens, pentostatin intermiten
menghasilkan tingkat remisi lengkap yang lebih tinggi (sekitar 89 persen) pada pasien dengan
HCL.7 Lainnya dikonfirmasi temuan ini, 8 dan uji coba secara acak prospektif besar pentostatin
dibandingkan α-interferon dipadatkan bahwa terapi lini depan harus didasarkan pada analog
purin. 9 Piro dan rekan melaporkan bahwa cladribine menghasilkan respon lengkap dalam 11
dari 12 pasien dengan ini disease.10 Banyak percobaan dengan cladribine menegaskan bahwa
kursus satu terapi sama-sama mampu menginduksi persentase yang tinggi dari jangka panjang
responses.11,12 lengkap Namun , uji coba awal dengan pasien cladribine dikecualikan dengan
infection.10,11 aktif Beberapa penelitian menggunakan cladribine bertujuan untuk
mengoptimalkan tingkat remisi dan mencoba untuk mengurangi mielosupresi menunjukkan
bahwa baik 5 sampai 7 hari dari pemberian intravena atau injeksi menghasilkan respon subkutan,
tapi alternatif ini pendekatan tidak konsisten mengurangi risiko untuk neutropenia.13-15 demam
Sebaliknya, frekuensi dilaporkan febrile neutropenia kurang dalam sebuah penelitian
menggunakan administrasi intermiten dari pentostatin9 dibandingkan dengan yang dilaporkan
dengan cladribine.10 Akibatnya, analog baik purin nukleosida sekarang digunakan untuk
menginduksi remisi.
Pada pasien dengan infeksi aktif, disarankan untuk mengontrol infeksi sebelum memulai
kemoterapi imunosupresif. Namun, jika hal ini tidak memungkinkan maka pemberian baik
pentostatin sendiri atau mengikuti α-interferon mungkin efektif dalam mengontrol penyakit yang
mendasari. 9,16 Jika α-interferon awalnya digunakan untuk meningkatkan jumlah neutrofil dan
mengontrol leukemia, penggunaan berikutnya pentostatin untuk mencapai remisi lengkap tidak
terganggu. Oleh karena itu, beberapa peneliti telah awalnya diobati pasien dengan HCL rumit
oleh infeksi α-interferon, yang diikuti oleh pentostatin dalam upaya untuk mengurangi
complications.16 menular Sedangkan penggunaan filgrastim tidak mengurangi derajat dan durasi
neutropenia, tidak mengurangi jumlah episode demam pada pasien yang diobati dengan
cladribine, dibandingkan dengan controls.17 sejarah Namun, mungkin bermanfaat dalam
mengobati infeksi serius pada pasien neutropenia dengan HCL yang berada dalam kondisi medis
genting. Pengelolaan yang optimal pasien secara aktif terinfeksi HCL memerlukan pengobatan
masih menantang.
Kemajuan luar biasa dalam diagnosis dan terapi dengan analog purin selama 25 tahun
terakhir telah jelas mengubah sejarah alam disease.18 ini Pasien sekarang dapat menjalani hidup
normal di dekat-, meskipun kemungkinan kambuh intermiten membutuhkan retreatment.19,20
Meskipun risiko infeksi bakteri serius adalah terbesar selama terapi awal, ada beberapa risiko
tertunda terkait dengan pemulihan gangguan jumlah sel T-limfosit dan fungsi setelah pemberian
purin analogues.19,21
Pada pasien yang mencapai remisi morfologis lengkap, adanya penyakit sisa minimal
(MRD) telah berulang kali menunjukkan dengan pewarnaan imunohistokimia dari marrow.19
yang Beberapa pasien dalam hematologi remisi dengan MRD mungkin hidup normal, dan tidak
memerlukan penafsiran kecuali ada penurunan counts.22,23 darah mereka Akibatnya, penelitian
lebih lanjut untuk menentukan pendekatan terapi yang optimal dan waktu untuk evaluasi respon
yang dibutuhkan.
 Hasil yang sangat baik dicapai dengan purin nukleosida induksi terkait dengan persentase
tinggi remisi lengkap telah memberi kontribusi pada peningkatan kelangsungan hidup secara
keseluruhan untuk pasien dengan penyakit ini. 20 Menggunakan Surveillance, Epidemiologi, dan
Program Hasil Akhir (SIER) data setelah tahun 1984, analisis yang ekstensif selama 3 dekade
terakhir menunjukkan peningkatan progresif dalam kelangsungan hidup pasien dengan HCL.
Meskipun hasil-benar luar biasa, setidaknya 40 persen pasien akan relapse.19
Banyak pasien ini akan berhasil mundur, tapi kegagalan kurva kelangsungan hidup bebas
penyakit untuk meratakan membuktikan fakta bahwa penyakit ini telah dikendalikan tapi tidak
sembuh. Strategi untuk memprediksi siapa yang akan menjadi rentan untuk kambuh akan
memungkinkan pengobatan baru untuk menjadi risiko-bertingkat. Selanjutnya,
agen baru sedang dikembangkan untuk berhasil mengobati pasien yang telah mengembangkan
tahan penyakit.

 epidemiologi
HCL adalah sel B kronis keganasan limfoid langka terhitung sekitar 2 persen dari
leukemia dewasa. Diperkirakan kejadian tahunan di Amerika Serikat adalah sekitar 3,3 orang per
juta tahun PribadiNya- di Amerika States.24 Usia rata-rata pada saat diagnosis adalah 55 tahun,
tetapi ada berbagai di usia onset.20 Pasien mungkin hadir di usia 20-an dan 30-an, dan laporan
88 pasien yang didiagnosis pada usia 40 atau lebih muda menunjukkan bahwa pasien tersebut
melakukannya dengan baik lama-term.26 pasien yang lebih muda merespon lebih baik terhadap
terapi, tetapi mungkin kambuh dan memerlukan pengobatan ulang untuk mengalami manfaat
kelangsungan hidup jangka panjang .9,19 Ada dominasi laki-laki dijelaskan dengan penyakit ini
dengan perbandingan 4: 1 laki-laki untuk perempuan. Ada juga perbedaan ras dijelaskan dengan
lebih dari 90 persen pasien menjadi putih.
Ada sebuah presentasi bimodal di usia meningkatkan kemungkinan etiologi yang berbeda
pada pasien kelompok tersebut.27 muda dan tua Pencarian untuk hubungan kausatif di bagian
yang lebih tua dari pasien sudah termasuk penyelidikan ekstensif exposures.28 lingkungan dan
pekerjaan ada saran meningkat kasus yang berhubungan dengan pertanian dan dalam pekerjaan
dengan eksposur yang luas untuk insektisida. penyelidikan ekstensif dari risiko keganasan
sekunder mengidentifikasi risiko secara keseluruhan meningkat (rasio kejadian standar [SIR]
1.24) dalam studi berbasis populasi besar menurut data SIER dari tahun 1973 melalui 2000,29
Dalam studi ini lebih dari 3000 pasien dengan HCL, tiga terpisah keganasan diidentifikasi
sebagai perhatian khusus (SIR 6.61 Hodgkin lymphoma; SIR 5,03 limfoma non-Hodgkin, dan
SIR 3,56 kanker tiroid). Apakah atau tidak ini keganasan kedua terkait dengan defisit kebal dari
leukemia atau akibat dari terapi untuk leukemia tidak diketahui.

 Etilogi Dan Patogenesis

HCL mewakili populasi klonal sel-sel leukemia terutama infiltrasi sumsum, limpa, dan
hati. Sel-sel ini ditandai sebagai sel B matang diaktifkan memori berdasarkan profil
immunophenotypic mereka Sel-sel neoplastik di klasik HCL (HCL-c) telah hypermutated gen
immunoglobulin pada sekitar 90 persen
dari kasus Pada pasien yang memiliki gen immunoglobulin unmutated, penyakit tampaknya lebih
agresif, seperti halnya pada leukemia limfositik kronis. sel-sel leukemia menggunakan berbagai
keluarga gen VH. Pada pasien yang menunjukkan gen VH4-34, perjalanan klinis juga telah
tercatat kurang favorable.32,33 parameter Molekuler mungkin memiliki nilai prognostik.
Sebagai contoh, pasien dengan mutasi pada p53 telah kurang responsif terhadap terapi purin
analog. Oleh karena itu, karakterisasi profil molekuler dan genetik dari sel-sel leukemia dapat
menjelaskan sel asal dan memiliki nilai prognostik sehubungan dengan hasil klinis dan respon
terhadap terapi standar.
Identifikasi mutasi di BRAF V600E di hampir 100 persen pasien dengan HCL-c memiliki
dampak besar pada klasifikasi subset ditetapkan sebelumnya ini disease.34 Sel-sel leukemia dari
pasien dengan varian HCL (HCL-v) mengekspresikan BRAF tipe liar. Perbedaan genetik ini
menegaskan bahwa dua entitas ini jelas tidak berhubungan dengan perjalanan klinis benar-benar
terpisah dan responsif terapi. Sangat menarik bahwa subset kecil pasien dengan imunofenotipe
konsisten dengan HCL-c, belum menggunakan VH4-34 penataan ulang, tampak BRAF tipe liar,
lanjut menunjukkan bahwa ada beberapa pola klonal unik dengan courses.35 klinis yang berbeda
Meskipun immunophenotypic fitur konsisten dengan HCL-c, kurangnya ekspresi BRAF V600E
mengidentifikasi perjalanan klinis tidak seperti bentuk yang sangat responsif dari leukemia.
Kehadiran BRAF V600E mutasi muncul untuk mengaktifkan MEK-ERK signaling jalur
bertanggung jawab untuk kelangsungan hidup sel leukemia dan proliferasi. aktivasi hilir
merembes berkorelasi dengan kehadiran pathway.36 mutasi ini sel induk hematopoietik
mengekspresikan mutasi ini telah diidentifikasi dalam sumsum model murine dari penyakit, 37
serta di sumsum pasien dengan HCL.37 BRAF V600E di induk sumsum sel-sel dapat
menjelaskan penurunan hematopoiesis normal yang terjadi di HCL-c. Selanjutnya, sitokin yang
disekresi oleh sel-sel leukemia mungkin bertanggung jawab untuk bidang hiposelularitas diamati
pada beberapa pasien dengan HCL-c. Atau, gangguan hematopoiesis mungkin hasil dari
produksi faktor pertumbuhan yang tidak memadai Pansitopenia juga dapat mengakibatkan baik
dari infiltrasi sumsum luas dengan leukemia atau fibrosis disebabkan oleh kelebihan produksi
mengubah faktor pertumbuhan (TGF) -β oleh sel-sel leukemia
 klinis
Gejala yang muncul paling umum adalah kelemahan dan kelelahan, yang terjadi pada 50
persen pasien dengan HCL.42 Meskipun banyak pasien juga memiliki pembesaran limpa,
timbulnya bertahap gejala digambarkan sebagai kepenuhan di perut kiri, cepat kenyang, dan
ketidaknyamanan. Awalnya, Bouroncle melaporkan bahwa splenomegali ditemukan pada 96
persen dari patients.1 Namun, baru-baru ini persentase dengan limpa nyata diperbesar mungkin
kurang di diagnosis karena deteksi dini penyakit. Pasien mungkin hadir dengan riwayat
peningkatan infeksi, dan sekitar 17 persen memiliki infeksi aktif pada saat manifestasi
Perdarahan diagnosis.1 juga dicatat pada pasien dengan trombositopenia berat. Pasien mungkin
hadir dengan beberapa gejala, tetapi laporan laboratorium yang abnormal menunjukkan
gangguan hematologi mungkin muncul selama pemeriksaan kesehatan rutin.
Infeksi telah menjadi penyebab utama kematian pada pasien dengan HCL, dan
menyumbang 55 persen dari kematian di review longitudinal besar dari 725 pasien dalam
series.43 Italia Pada umumnya, infeksi terjadi sebagai akibat dari granulositopenia,
monocytopenia, dan gangguan fungsi sel-sel efektor imun. Sekitar 30 persen pasien yang
ditemukan memiliki sumber didokumentasikan infeksi, tetapi jumlah yang sama dari infeksi
diduga tidak dapat didokumentasikan mikrobiologis. Demam pada populasi pasien ini harus
segera mencari infeksi. Diperkirakan bahwa 48 persen dari infeksi yang disebabkan oleh
organisme piogenik termasuk Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus
pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, dan Legionella pneumophilia. Beberapa
organisme lain telah diidentifikasi sebagai sumber infeksi termasuk Aspergillus, Candida,
Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus, Toxoplasmosis, Pneumocystis carinii, dan atypical
mycobacteria.
Sementara sebagian besar infeksi terjadi sebelum pengobatan yang efektif
telah dimulai, risiko tambahan infeksi sebagai komplikasi dari pengobatan ada baik terapi segera
setelah dan selama berbulan-bulan thereafter.21 The analog purin nukleosida yang digunakan
sebagai tulang punggung terapi induksi dapat menghasilkan mielosupresi yang mendalam dan
berkepanjangan. Karena keterlibatan sumsum luas dengan leukemia, cadangan myeloid sangat
terganggu pada inisiasi terapi. Berikut terapi yang efektif, granulosit berangsur pulih, namun
purin NRTI biasanya menyebabkan berkepanjangan penurunan sel limfoid, infeksi sehingga
oportunistik yang dihasilkan dari fungsi limfosit dikompromikan juga dapat muncul di period.45
posttreatment Setelah pasien telah mencapai remisi lengkap , risiko untuk infeksi menjadi
semakin kurang sebagai parameter hematologi meningkatkan. pemulihan penuh dari fungsi
limfosit setelah terapi analog purin, bagaimanapun, mungkin memerlukan beberapa tahun
gejala yang tidak biasa terkait dengan HCL mungkin termasuk nyeri tulang dan autoimun
Nyeri tulang complications.48,49 mungkin hasil dari penyakit litik yang dapat melibatkan tulang
belakang, tulang paha, dan situs tulang lainnya. penyakit tulang litik dapat terjadi setiap saat
selama perjalanan penyakit. Kedua magnetic resonance imaging (MRI) dan computed
tomography (CT) scan telah membantu dalam mengidentifikasi lesi ini bahkan ketika film polos
dari daerah terlibat normal. Biopsi lesi tulang telah mengkonfirmasi kehadiran sel-sel berbulu,
dan manifestasi ini mungkin menanggapi pengobatan yang efektif dari leukemia. Banyak pasien
dengan lesi tulang menanggapi pengobatan sistemik dari penyakit ini, tetapi yang lain
memerlukan iradiasi lokal tambahan.
Temuan autoimun beragam pada pasien mewakili Pasien complications.49,50 tidak biasa
lainnya mungkin mengeluh episode inflamasi migrasi yang melibatkan sendi dan jaringan
tenosynovial. ini menyakitkan
episode inflamasi biasanya diri terbatas dan menghilang secara spontan
tetapi mungkin berulang. lesi kulit vaskulitis dan eritema nodosum telah reported.51 anemia
hemolitik autoimun dan trombositopenia juga telah observed.52-54 Fenomena autoimun tidak
terkait dengan beban tumor, dan dapat hadir pada diagnosis awal atau terjadi kapan saja
sepanjang perjalanan penyakit . Akhirnya, pasien juga disajikan dengan Syndromes neurologis
paraneoplastic.
 Laboratorium
Pasien dengan HCL Ulasan dalam serangkaian Italia yang besar memiliki pansitopenia
(77 persen) yang mencerminkan gangguan hematopoiesis karena infiltrasi sumsum dan
sequestration.21,43 limpa Sekitar 28,4 persen dari pasien telah hemoglobin kurang dari 8,5 g /
dL dengan 14,9 persen yang membutuhkan transfusi darah , 39 persen pasien memiliki
neutropenia mutlak (neutrofil <500 / uL), dan 72,6 persen memiliki jumlah trombosit kurang dari
100.000. Jansen sebelumnya dikembangkan kriteria prognostik untuk HCL berkaitan derajat
anemia dan splenomegali untuk survival.56 The Jansen sistem stadium dikembangkan sebelum
usia terapi yang efektif. Namun demikian, sebuah studi kemudian juga menunjukkan bahwa
tingkat anemia pada pasien yang lebih muda berkorelasi dengan kelangsungan hidup secara
keseluruhan mengikuti terapi dengan pentostatin. Kebanyakan pasien memiliki monocytopenia.
Banyak pasien memiliki bukti morfologi dari “sel berbulu” pada film darah ditandai dengan
sitoplasma biru atau abu-abu pucat dengan perbatasan bergerigi / mengacak-acak (Gambar. 93-
1). inti adalah oval dan sering reniform di bentuk dengan kromatin spons dan nukleolus tidak
jelas. Di masa lalu, pewarnaan sitokimia dengan asam fosfatase tartrat-tahan (TRAP) secara rutin
dilakukan karena sel-sel berbulu positif untuk enzim ini. Namun, noda ini secara teknis sulit dan
karena itu digantikan oleh imunohistokimia noda (IHC) untuk enzim ini. Selain itu, diagnosis
yang lebih pasti dapat dilakukan dengan aliran cytometry mengidentifikasi profil
immunophenotypic karakteristik. Sel-sel HCL yang sangat positif untuk CD20, dan positif untuk
CD11c +, CD25 +, CD103 +, dan CD123 +. Sel-sel leukemia biasanya negatif untuk CD5-,
CD10-, CD27-, dan CD43-. Akibatnya, adalah penting untuk mengamankan profil
immunophenotypic komprehensif dari sel-sel leukemia, seperti populasi monoclonal bahkan
kecil dapat diidentifikasi dengan multichannel flow cytometry dalam darah (lihat Gambar. 93-1).
 sumsum Biopsi
Dalam menegakkan diagnosis, biopsi sumsum harus diperoleh untuk mengevaluasi
tingkat cellularity sumsum dan persentase infiltrasi sel leukemia (Gambar. 93-2) 0,57 Selain itu,
sumsum fibrosis adalah karakteristik dari penyakit ini. The cellularity sumsum bisa sangat
bervariasi. Beberapa pasien dengan diagnosis ini memiliki sumsum parah hiposelular, dan pola
ini bisa salah membaca sebagai hiposeluler atau anemia aplastik. Lebih sering, ada baik penyakit
infiltratif atau penggantian sumsum menyebar dengan sel mononuklear karakteristik dengan
perbatasan seluler tidak tumpang tindih. Sel-sel ini telah menyerupai “goreng telur-seperti”
penampilan. Imunohistokimia noda dapat digunakan untuk definitif mengidentifikasi sel-sel
leukemia di dalam biopsi. pewarnaan imunohistokimia dari sumsum dengan anti-CD20 adalah
yang paling berguna, diikuti dengan pewarnaan dengan annexin dan DBA.44 antibodi
monoklonal untuk lebih mempersempit diagnosis diferensial. Demonstrasi bahwa mutasi BRAF
V600E ditemukan dalam mayoritas sel dari pasien dengan HCL-c telah memberikan lagi noda
konfirmasi untuk penyakit ini. tes laboratorium awal tambahan untuk mendapatkan sebelum
pengobatan mencakup penilaian fungsi ginjal sebagai kedua purin yang umum digunakan NRTI
diekskresikan oleh ginjal rute. Hal ini penting untuk menyaring bukti sebelumnya hepatitis B
sebagai komplikasi serius termasuk kerusakan hati akut telah dihasilkan dari penggunaan agen
imunosupresif (misalnya, rituximab).
 Laboratorium Nilai Berguna Dalam Pemantauan Pasien
hitung darah lengkap Serial pemantauan dengan memperhatikan jumlah neutrofil absolut,
jumlah trombosit, dan hemoglobin adalah pendekatan yang paling berguna untuk mengikuti
kemajuan pasien HCL. Sebagai ekspresi larut interleukin-2 (IL-2) reseptor berkorelasi dengan
beban tumor penentuan dasar dari larut IL-2 reseptor mungkin penting untuk mengikuti
perjalanan penyakit dan responnya terhadap treatment.60 CD22 Soluble juga bisa diikuti dengan
cara yang sama sebagai korelasi beban sel leukemia.
  Perbedaan diagnosa
entitas klinis beberapa B-cell dapat dipertimbangkan ketika menetapkan diagnosis dari HCL-
c. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendefinisikan HCL-v yang benar-benar terpisah dari
bentuk klasik penyakit ini. Frekuensi HCL-v adalah sekitar 10 persen dari HCL-c.64 gangguan
limfoproliferatif sel-B kronis langka ini ditandai dengan leukositosis, kurangnya monocytopenia
dan sel B neoplastik dengan nukleolus dan inti berbelit-belit. sitoplasma mungkin memiliki tepi
shaggy, tapi perbatasan mengacak-acak biasanya tidak melingkar seperti pada HCL-c.
imunofenotipe ini ditandai sebagai CD25- dan CD123- negatif, annexin-1 negatif, dan negatif
untuk TRAP, baik oleh sitokimia dan dengan metode imunohistokimia. The BRAF V600E
mutasi tidak hadir dalam entitas ini. Perjalanan klinis dari penyakit ini awalnya
 malas, tapi akhirnya berkembang dengan limpa dan keterlibatan hati. Beberapa pasien
menanggapi splenektomi dengan stabilisasi sementara penyakit. Pasien tidak mencapai
tanggapan tahan lama dengan analog purin sebagai monoterapi, tetapi mungkin menanggapi
konjugat immunotoksin (misalnya, HA-22) atau gabungan terapi dengan analog purin dan
antibodi monoklonal.
entitas lain yang harus dibedakan dari HCL adalah limpa zona marginal limfoma / limpa
limfoma zona marginal dengan lymphocytes.64 vili entitas ini adalah neoplasma sel B kronis
yang melibatkan limpa, limpa node hilus, sumsum dan darah. Pasien mungkin hadir dengan
splenomegali, anemia, dan trombositopenia. Sel-sel ganas dalam darah yang ditandai dengan
sitoplasma vili / proyeksi yang biasanya polar dalam distribusi. Profil immunophenotypic ini
jelas berbeda dari HCL-c. Sementara sel-sel yang positif untuk CD20, mereka negatif untuk
CD25, annexin 1, dan biasanya negatif untuk CD103. Limpa menyebar bubur merah limfoma sel
B kecil adalah limfoma jarang bahwa infiltrat bubur merah limpa dalam pola difus. Hal ini juga
dapat melibatkan sumsum dan darah. Sel-sel ganas menyerupai yang terlihat pada limfoma
marginal limpa dengan limfosit vili. Pasien biasanya memiliki limpa yang sangat besar,
leukopenia, dan trombositopenia. Profil immunophenotypic menunjukkan ekspresi yang kuat
dari CD20 dan pewarnaan negatif untuk CD25, CD11c, CD123, dan annexin. limfoma indolen
ini telah dilaporkan untuk merespon splenektomi. Ada pasien dengan klasik muncul HCL yang
memiliki fitur molekul menunjukkan bahwa mungkin ada lebih dari satu molekul “varian” dari
penyakit ini. Sebagai contoh, pasien dengan imunofenotipe klasik yang BRAF V600E mutasi-
negatif dan menggunakan imunoglobulin VH4-34 memiliki prognosis yang lebih buruk
dibandingkan dengan HCL-c, walaupun memiliki identik immunophenotypic markers.19,35
Pasien dengan unmutated penataan ulang gen immunoglobulin dan orang-orang menyimpan
mutasi p53 juga memiliki prognosis yang lebih buruk, menunjukkan bahwa fitur molekul
berpotensi menentukan bentuk lain dari ini disease.31 studi lebih lanjut dari prognosis molekul
mudah-mudahan akan mengidentifikasi informasi yang akan memungkinkan peningkatan dalam
pemilihan terapi yang tepat. Menetapkan diagnosis yang akurat dari HCL atau salah satu entitas
klinis yang meniru penyakit ini dengan memasukkan satu set lengkap penanda
immunophenotypic dan molekul penting dalam memilih pilihan terapi terbaik untuk setiap
pasien

 Terapi
 Kriteria Untuk Inisiasi Perlakuan
Pasien dengan HCL harus dirawat karena gejala yang berkaitan dengan penyakit atau
untuk penurunan jumlah darah. Pasien mungkin memiliki gejala yang berhubungan dengan limpa
nyata diperbesar. kelelahan yang berlebihan terkait baik dengan penyakit yang mendasari atau
derajat anemia juga menjamin perawatan Jika jumlah neutrofil absolut didokumentasikan
menjadi kurang dari 1.000 / uL atau jika jumlah platelet dikonfirmasi untuk menjadi kurang dari
100.000 / uL, maka pertimbangan untuk pengobatan harus diberikan daripada menunggu sampai
jumlah darah pasien telah memburuk ke tingkat yang sangat rendah. Banyak pasien akan
mencapai parameter hematologi rendah pada saat diagnosis, oleh karena itu meriting terapi
prompt. Sekitar 10 persen pasien dengan HCL-c mungkin tidak memenuhi kriteria ini, dan dapat
diikuti untuk jangka waktu tanpa terapi, meskipun dengan ikutan dekat. Jika pasien memiliki
infeksi berulang yang membutuhkan antibiotik, mungkin bijaksana untuk menunda pengobatan
untuk HCL sampai setelah infeksi telah dikendalikan. Setelah infeksi dikendalikan, pengobatan
selanjutnya dengan analog purin dapat diberikan untuk mengamankan remisi konsolidasi
leukemia. Tantangan-tantangan ini menyoroti pentingnya memulai terapi anti-leukemia efektif
sebelum jumlah neutrofil absolut memburuk ke tingkat yang berbahaya.
 standar Pendekatan
Pasien baik dapat diobati dengan cladribine atau pentostatin Cladribine telah disetujui untuk
terapi awal, dan
pentostatin telah disetujui untuk terapi lini kedua. Cladribine telah diberikan oleh beberapa rute
pada jadwal yang berbeda. Agen ini biasanya diberikan selama 5 sampai 7 hari, dan jumlah
darah pasien perlu dipantau dengan cermat setelah kursus awal ini. Penelitian awal diberikan
cladribine sebagai infus intravena terus menerus selama 7 hari sebagai course.10 tunggal
Selanjutnya, peneliti lain yang dikelola agen ini sebagai infus intravena harian lebih dari 2 jam
setiap hari selama 5 hari Sekitar 4 sampai 6 bulan setelah pemulihan hitung darah berikut
cladribine sebuah biopsi sumsum harus diperoleh untuk menentukan kualitas respon. Tingkat
remisi lengkap secara keseluruhan dengan agen ini dilaporkan bervariasi dari 75 persen menjadi
91 persen. Atau, jika pentostatin yang akan digunakan untuk terapi induksi, itu diberikan setiap 2
minggu sekali sebagai injeksi intravena singkat
 diikuti dengan pemberian kira-kira satu liter jumlah darah Weekly fluid.9,62 dimonitor, dan
dosis kedua dan selanjutnya diberikan jika jumlah granulosit mutlak tidak menurun ke tingkat
yang sangat rendah. Titrasi dosis ini diberikan setiap 2 sampai 3 minggu dapat mengurangi
tingkat myelosupresi yang terkait dengan agent.62 Setelah beberapa dikurangi atau ditunda
dosis, dosis dan jadwal dikembalikan ke dosis standar 4 mg / m2 intravena setiap 2 minggu di
upaya untuk mencapai remisi lengkap. Tingkat remisi lengkap untuk pentostatin dengan
pendekatan ini diperkirakan 75 persen dalam Pasien study.9 multiinstitutional mungkin
memerlukan 6 bulan atau lebih terapi dengan agen ini. Ketika jumlah darah dan limpa telah
kembali normal, maka biopsi sumsum harus dilakukan untuk melihat apakah remisi lengkap
telah dicapai dengan evaluasi morfologi. Biopsi ini akan berfungsi sebagai dasar untuk evaluasi
MRD. Jika tidak ada daerah terlihat dari HCL dengan kriteria morfologi, kemudian dua dosis
tambahan diberikan sebagai consodilation
  Penyakit Residual Minimal
harus ada ada bukti morfologi sel leukemia baik dalam darah atau MRD sumsum
didefinisikan sebagai bukti sel-sel leukemia pada biopsi sumsum yang dapat dideteksi
menggunakan IHC ketika tidak ada bukti morfologi sisa penyakit. IHC diarahkan pada penanda
pada sel-sel leukemia dapat mengidentifikasi penyakit residual yang baik difus infiltrasi sumsum
atau lokal. Antibodi diarahkan pada CD20, annexin, BRAF V600E (misalnya, VE1), atau
DBA.44 akan mendeteksi penyakit yang tidak teridentifikasi morphologically.19 Selain itu,
aliran cytometric analisis immunophenotypic rinci baik darah atau aspirasi sumsum mungkin
mampu mengidentifikasi sel-sel leukemia residual (misalnya, positif untuk CD20 +, CD11c +,
CD103 +, CD25 +, CD123 + dan negatif untuk CD27-). Arus cytometry sumsum mungkin
dampak negatif dari kesulitan dalam mengamankan aspirasinya yang tidak terkontaminasi oleh
darah. Akibatnya, identifikasi tingkat MRD menggunakan Posyandu pada biopsi sumsum
mungkin terkena dampak kurang negatif dengan sampling error. Pemberantasan MRD dapat
dicapai dengan menambahkan terapi tambahan (misalnya, administrasi rituximab), tetapi
kebutuhan untuk terapi tambahan ini harus dipertimbangkan.

 Follow Up Perawatan
Keuntungan mencapai remisi lengkap telah stressed.72
Namun, terapi untuk penyakit ini adalah imunosupresif. Luas
 pengobatan untuk memberantas MRD mungkin melibatkan melanjutkan terapi dengan
konsekuensi yang menyertainya peningkatan risiko infeksi atau mungkin keganasan sekunder.
Akibatnya, penilaian klinis harus dilakukan untuk mencapai hasil yang optimal untuk pasien
dengan penyakit ini. Penilaian yang akurat dari respon terhadap terapi mungkin terbaik
dilakukan beberapa bulan setelah selesainya therapy.71 induksi awal Pada mereka yang telah
mencapai respon lengkap, ikutan hati ditunjukkan. Pada mereka yang memiliki kurang dari
remisi lengkap, tekad perlu dibuat mengenai terapi penyelamatan terhadap observasi dekat
berdasarkan pemulihan hitung darah.
  Terapi Pada Relapse
Durasi respon setelah terapi awal untuk HCL adalah variabel. Kriteria untuk penafsiran
dapat didasarkan pada kekambuhan gejala klinis dan status darah count.62 Keputusan untuk
memulai terapi sebelum pansitopenia berat progresif telah kembali adalah penting. Mengingat
kedua risiko dan manfaat dari terapi tambahan memerlukan penilaian klinis.
Ada beberapa pilihan terapi untuk mengobati pasien dengan baik tahan penyakit atau penyakit
yang memiliki kekambuhan awal setelah respon awal. Secara umum, jika pasien mencapai
respon awal dan kemudian kambuh dalam waktu 1 sampai 2 tahun, seorang agen alternatif
mungkin dipilih untuk retreatment.62 Jika tidak, penafsiran dengan terapi awal dapat
dipertimbangkan jika remisi pertama adalah tahan lama. Kebanyakan pasien awalnya akan
diperlakukan dengan analog purin nukleosida. Jika ada kambuh awal, purin analog alternatif
dapat dipilih untuk reinduction. Jika pasien awalnya menerima cladribine, pentostatin mungkin
dipilih untuk reinduction. Pada pasien yang menunjukkan penyakit tahan, identifikasi target
BRAF V600E telah memberikan strategi terapi yang melibatkan inhibitor (misalnya,
vemurafenib) sebagai terapi diteliti. Meskipun pasien telah dilaporkan untuk merespon, agen ini
belum disetujui FDA untuk indication.24,25 ini Selanjutnya, immunotoksin konjugat (misalnya,
HA22) juga telah dilaporkan untuk menghasilkan remisi pada pasien dengan disease.73 tahan
The purin NRTI (cladribine dan pentostatin) juga telah efektif dalam memproduksi remisi
penyelamatan jangka panjang pada pasien dengan HCL di kambuh. Pada pasien yang memiliki
penyakit baik tahan atau kambuh, kombinasi dari analog purin dan antibodi monoklonal juga
telah used.62,71.

 Tentu saja Dan Prognosis

Prospek untuk pasien dengan HCL telah nyata membaik sejak deskripsi aslinya di 1.958,68
Pasien sekarang dapat mengantisipasi harapan hidup yang normal dekat dengan peringatan
bahwa penyakit mungkin akan memerlukan observasi ketat dan penafsiran bagi mereka yang
kambuh. Kelangsungan hidup pada akhir 1 tahun diperkirakan sekitar 88 persen dengan
ketahanan hidup 5 tahun pada 77 persen dalam satu memanjang report.21 berdasarkan populasi
studi tindak lanjut jangka panjang lain di era terapi nucleoside purin telah mengidentifikasi hasil
yang sama dengan 5 kelangsungan hidup -tahun menjadi 90 persen dan diperkirakan hidup 10
tahun di 81 persen.
 Sedangkan kelangsungan hidup secara keseluruhan telah membaik, ada peningkatan risiko
infeksi serius selama tahun pertama setelah diagnosis. Risiko relatif keseluruhan infeksi serius
dibandingkan dengan populasi normal 2.59. risiko relatif disesuaikan ini selama tahun pertama
dari diagnosis dan pengobatan 8.04.21 Risiko infeksi serius adalah tertinggi selama tahun
pertama, dan kemudian menurun menuju normal dalam tahun-tahun berikutnya. Hal ini
menunjukkan bahwa pasien harus diikuti sangat erat selama tahun-tahun awal setelah
pengobatan. pemulihan penuh dari nomor limfosit dan fungsi setelah terapi mungkin
memerlukan beberapa tahun. Akibatnya, dokter harus mengikuti pasien mereka erat dan
mendokumentasikan pemulihan sel-sel efektor imun tersebut. Pasien harus menerima vaksinasi
memanfaatkan vaksin virus mati atau dilemahkan, dan menghindari “hidup” vaksin virus
sementara dalam pengampunan. perhatian yang cepat untuk tanda-tanda awal infeksi penting
untuk pemeliharaan kesehatan.
Hasil penyelidikan klinis telah meningkat tajam hasil untuk populasi pasien ini. kambuh klinis
kemungkinan akan terjadi karena terapi saat ini mengendalikan penyakit, tetapi tidak
menyembuhkan. Meskipun kemajuan besar dibuat dalam mengelola pasien ini, penyelidikan
klinis terus dibenarkan dalam upaya untuk mencapai hasil terbaik dengan remisi lengkap tahan
lama dan risiko minimal infeksi