Review: Drug-Induced Neutropenia Pathophysiology, Clinical Features, and Management

Abstrak. Terapi obat memainkan peran penting dalam menyebabkan neutropenia. Neutropenia mungkin kekebalan tubuh dimediasi atau karena penghambatan langsung dari prekursor sumsum tulang. Baru-baru ini, karena penggunaan luas kemoterapi, febrile neutropenia telah menjadi masalah umum dan menghancurkan. neutropenia predisposes terhadap infeksi bakteri dan jamur dengan banyak organisme, termasuk basil Gram negatif seperti E. coli, Klebsiella, dan Pseudomonas, organisme Gram positif seperti Staphylococcus, Streptococcus viridans, dan Enterococcus spesies, dan jamur, seperti Candida dan Aspergillus. Selain perawatan suportif adat untuk pasien neutropenia, terapi dengan rekombinan faktor granulocyte colony-stimulating manusia (rGCSF) (filgrastim) telah terbukti bermanfaat. Filgrastim adalah kemajuan yang signifikan dalam manajemen neutropenia obat diinduksi dalam dekade terakhir, namun terapi dengan pegfilgrastim (a, pegylated long-acting bentuk filgrastim) ushers dalam dekade saat ini. Pegfilgrastim (Neulasta) diberikan sebagai sc tunggal injeksi sekali per siklus kemoterapi. Hal ini menghasilkan lebih sedikit suntikan, kunjungan pasien sedikit ke dokter kantor, dan kepatuhan pasien yang lebih baik dengan terapi pengantar Neutrofil atau PMN (neutrofil polimorfonuklear) merupakan mayoritas leukosit darah (60-70% pada orang dewasa). Sel-sel ini berasal dari stem sumsum tulang sel-sel. Selanjutnya makrofag, mereka adalah sel-sel fagositik yang paling penting dari sistem kekebalan tubuh. Dalam respon terhadap rangsangan chemotactic, neutrofil marginate (mematuhi endotel sel) dan bermigrasi dari darah ke dalam jaringan dan ke situs infeksi. Mereka menelan mikroorganisme dalam phagosomes vakuola disebut, yang sekering dengan lisosom untuk membentuk phagolysosomes yang menghancurkan organisme tertelan. The neutrofil absolut count (ANC) adalah produk dari jumlah leukosit total dan persentase neutrofil dan sel Band diamati dalam darah perifer oleh leukosit diferensial

menghitung. Neutropenia didefinisikan sebagai ANC dari <1500sel/mm3 untuk kebanyakan orang dewasa dan anak-anak. Neutropenia dapat dinilai sebagai ringan, sedang, dan parah, sesuai masing-masing untuk ANC nilai dari 1000-1500 sel/mm3, 500-1000 sel/mm3, dan <500 sel/mm3. Neutropenia hasil baik dari kegagalan produksi neutrofil di tulang sumsum atau dari kehancuran perifer mereka. Meskipun ada beberapa bawaan dan diperoleh penyebab neutropenia (misalnya, bakteri, virus, jamur, dan parasit infeksi, kekurangan gizi, defisiensi tembaga, malnutrisi protein, dan reaksi kekebalan tubuh), terapi obat memainkan signifikan peran dalam menyebabkan neutropenia. insidensi Obat-induced neutropenia pertama kali dilaporkan oleh Kracke pada tahun 1931, dikaitkan dengan administrasi suatu analgesik (Pyramiden) pada pasien dengan agranulositosis [1]. Obat itu kemudian dihilangkan dari penggunaan klinis [2-4]. Pada tahun 1979, 10-yr nasional studi di Swedia menunjukkan bahwa kejadian imbas obatneutropenia adalah 1 kasus / juta penduduk / tahun [5]. Sebuah studi internasional pada tahun 1991 menghasilkan suatu kejadian 3-4 kasus / juta penduduk / tahun [6]. Baru-baru ini, karena terutama untuk agen kemoterapi, yang insiden telah sangat meningkat. Obat-induced neutropenia yang paling umum pada wanita dan tua, mungkin karena lebih sering menggunakan obat. Sifat genetik dan fisiologis mungkin juga berkontribusi terhadap insiden yang lebih tinggi [7]. Itu obat yang biasa digunakan dalam praktek yang menyebabkan neutropenia tercantum dalam Tabel 1. Mekanisme tindakan Immune-dimediasi neutropenia. Bentuk neutropenia terjadi secara cepat pada awal, mengambil jam untuk beberapa 1-2 hari, terutama pada pasien dengan paparan sebelumnya terhadap obat [8]. Ada beberapa mekanisme yang terkait untuk kekebalan-dimediasi tindakan: hapten. Beberapa obat bertindak sebagai haptens untuk menginduksi pembentukan antibodi terhadap neutrofil, yang mengarah ke mereka kehancuran. Terus menerus kehadiran obat diperlukan untuk penghancuran neutrofil. Obat-obatan

seperti aminopyrine, penisilin, dan senyawa emas tampaknya bertindak sebagai haptens [9-10]. Apoptosis. Neutrofil ditakdirkan untuk menjalani apoptosis, dengan rentang hidup dalam sirkulasi 8 sampai 20 jam. Clozapine mempercepat proses apoptosis, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian in vitro [11]. Clozapine mengalami bioactivation oleh enzim P450 dan peroksidase untuk membentuk ion nitrenium beracun dan reaktif. Ini stabil metabolit kovalen mengikat selular protein, menghabiskannya glutathione intraseluler (GSH), dan mengarah ke polimorfonuklear dan mononuklear toksisitas sel in vitro. Williams et al [11] mempelajari kemampuan nitrenium ion untuk menginduksi polimorfonuklear apoptosis pada konsentrasi clozapine dari 0,1-3 mM, in vitro, yang sesuai dengan terapi konsentrasi. Konsentrasi clozapine diatas 3 mM, dengan adanya suatu mengaktifkan enzim sistem, menghasilkan kematian sel. Apoptosis dinilai morfologis dan dengan sitometri. Lain simultan penilaian apoptosis dan seluler mengikat menunjukkan bahwa haptenation lebih besar dalam sel yang mengalami apoptosis. Pada pasien yang menerima Terapi clozapine kronis, adalah mungkin bahwa haptenation sel polimorfonuklear terjadi danbahwa mereka mungkin menjadi habis dari glutathione, menyebabkan apoptosis. Imun kompleks. beredar kekebalan kompleks dapat terbentuk, yang mengikat neutrofil dan menyebabkan kehancuran mereka. ini kompleks tidak memerlukan kehadiran terus-menerus obat, yang jelas dalam vitro oleh kehadiran antibodi antineutrophilic bahkan dalam ketiadaan dari obat merangsangMelengkapi mekanisme dimediasi. Akamizu et al [13] baru-baru ini melaporkan seorang pasien dengan s Grave Penyakit yang mengembangkan neutropenia dan antineutrophil sitoplasma antibodi (ANCA) setelah propylthiouracil pengobatan. ANCA menghilang setelah penarikan obat. Serum pasien adalah negatif untuk ANCA sebelum propylthiouracil dan menjadi positif oleh kedua pewarnaan perinuklear (PANCA) dan sitoplasma pewarnaan (C-ANCA) (menggunakan tidak langsung-pewarnaan imunofluoresensi) setelah pemberian obat. Menggunakan ELISA, serum

menunjukkan anti-proteinase-3 dan anti-myeloperoxidase antibodi. Sitotoksisitas tes menunjukkan bahwa antibodi antineutrophilic segaris neutrofil melalui diperantarai melengkapi mekanisme dan bukan oleh antibodi-dependent cell-mediated cytoxicity (ADCC). Penghentian terapi propylthioracil mengakibatkan peningkatan bertahap dari neutrofil dan penghilangan dari anti-proteinase-3 dan anti-myeloperoxidase antibodi. Dosis tergantung penghambatan granulopoiesis. Ini terlihat dengan obat-obatan seperti beta-laktam antibiotik [14], carbamazepine [15], dan asam valproat [16]. Pada konsentrasi tinggi, obat ini menginduksi penghambatan koloni membentuk unit granulosit dan makrofag pada semua sampel sumsum tulang, namun menghasilkan hasil variabel pada konsentrasi rendah. Watts et al [16] ditambahkan asam valproik ke sel donor yang normal di berbagai konsentrasi, CFU-GM yang dihitung dan dibandingkan dengan kontrol dalam agar lembut dan plasma gumpalan tes. Mereka menemukan bahwa pada 60 Ig / ml (yaitu, rendah tingkat terapeutik), CFU-GM penurunan produksi sebesar 26 4% sedangkan, pada 120 dan 240 ig / ml, CFUGM produksi berkurang 67 15% dan 84 27%, masing-masing. Langsung toksisitas untuk prekursor myeloid. Reversible langsung cytotoxity dari Ticlopidine untuk pluripotent atau sel progenitor bipotent hemopoietic batang adalah dicatat oleh Symeonidis et al [17]. Busulfan, factitiously dicerna oleh seorang wanita 34-tahun-tua, mengakibatkan kehidupan mengancam penekanan sumsum tulang [18]. Ford et al [19] melaporkan kasus metotreksat-induced bone sumsum penindasan, yang juga factitiously tertelan. Sebuah kasus pansitopenia dilaporkan oleh Breier et al [20], di mana sumsum tulang yang biasa hipoplasia karena methimazole digantikan oleh plasmacytosis besar. Doxorubicin, siklofosfamiddan cis-diamminedichloroplatinum disebabkan penurunan pluripotent dan berkomitmen sel-sel induk hematopoietik [21]. Dalam studi vitro oleh Pisciotta et al [22] menyarankan bahwa berlebihan tingkat klorpromazin sebagian menghambat masuknya timidin dan uridin menjadi granulosit pasien dengan agranulositosis karena obat ini. Klorpromazin,

bahkan pada tingkat tinggi, tidak mempengaruhi nukleat sintesis asam pada pasien dengan leukosit yang normal penting. Gambaran klinis Pasien dengan kemoterapi kanker menjalani, terutama jika neutropenia, sangat rentan terhadap hampir semua jenis infeksi bakteri atau jamur. Demikian Infeksi menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang substansial. Infeksi berulang biasanya terlihat dengan neutropenia. Situs yang paling umum dari infeksi rongga mulut dan membran mukosa, menyajikan secara lisan borok, faringitis, dan periodontitis. Kulit adalah situs lain infeksi, dengan ruam, ulserasi, abses, dan penyembuhan luka yang buruk. Perirectal dan infeksi genital juga umum. Sistemik infeksi paru-paru, saluran pencernaan, dan aliran darah terjadi dan dapat berakibat fatal pada pasien dengan neutropenia berat persisten [7]. Patogen yang menyebabkan infeksi ini terutama bakteri dan jamur. Dari akhir 1960-an untuk awal 1980-an, Gram basil negatif, seperti E.coli, Klebsiella, dan Pseudomonas yang umumnya terisolasi. Pada pertengahan 1980-an, ada kenaikan mantap dalam Gram positif organisme (misalnya, Staphylococcus koagulase negatif, Streptococcus viridans, dan Staphylococcus aureus). Baru-baru ini, basil Gram negatif lagi sering terlihat karena penggunaan kikir dari fluoroquinolones, Staphylococcus aureus, koagulase negatif Staphylococcus, Streptococcus viridans, dan Spesies Enterococcus (E. faecium adalah menyalip E. faecalis) semakin terisolasi. Dari jumlah tersebut pasien yang terinfeksi, 10% mengembangkan sindrom menyerupai toxic shock, demam, hipotensi, menyebar ruam, deskuamasi, dan gangguan pernapasan dewasa sindrom, menyebabkan sekitar 30% kematian [23]. Infeksi jamur telah meningkat dalam 30 terakhir tahun, dan merupakan penyebab umum dari morbiditas dan kematian pada pasien dengan leukemia. Sebuah internasionalotopsi studi oleh Bodey et al [24] menunjukkan bahwa sampai sampai 50% dari pasien dengan ganas hematologi Penyakit memiliki bukti infeksi jamur invasif pada otopsi [24]. Sebagian besar infeksi jamur sistemik

(Saluran oral dan gastrointestinal) adalah karena Candida albicans; lainnya Candida spesies seperti C. tropicalis, C. glabrata, dan C. parapsilosis semakin menjadi terisolasi. Di pusat-pusat medis di mana flucanazole digunakan untuk profilaksis, C. krusei telah muncul sebagai penting patogen [25]. Aspergillosis di neutropenic pasien biasanya disebabkan oleh A. fumigatus atau A. flavus. Meskipun manifestasi klinis yang paling sering dari aspergillosis adalah pneumonia, juga dapat terjadi sebagai invasif rinosinusitis, infeksi otak, atau disebarluaskan Infeksi [23]. Langka jamur yang menyebabkan infeksi sistemik pada pasien neutropenia termasuk Fusarium, Cryptococcus, Trichosporon, Rhizopus, dan Rhizomucor. Diagnosa Selama atau segera paparan obat berikut, terjadinya febrile neutropenia dengan penurunan tanda-tanda klasik dari peradangan, mengurangi mutlak jumlah neutrofil, dan temuan sumsum tulang myeloid hiposelularitas, pematangan neutrophilic penangkapan, atau hypercellularity dengan myeloid meningkat prekursor dan pematangan sedikit, semua menyarankan diagnosis obat-induced neutropenia. Tindakan pencegahan dan manajemen Tindakan untuk mencegah obat-induced neutropenia termasuk tindakan pencegahan berikut: Penghentian obat menyinggung atau dianggap agen penyebab. Pemeliharaan kebersihan mulut yang baik (pembersihan gigi dan koreksi masalah gigi), penghindaran atau meminimalkan trauma ke daerah perirectal (menggunakan tinja pelunak untuk pasien konstipasi dan menghindari dubur pemantauan suhu), dan kebersihan kulit (Pembersihan cepat dan terapi topikal antibakteri untuk lecet kulit). Tindakan tersebut membatasi jumlah dan keparahan infeksi dan memfasilitasi upaya mengenali dan mengobati infeksi yang timbul. granulosit manusia rekombinan colonystimulating Faktor (RG-CSF). G-CSF adalah utamasitokin yang merangsang pertumbuhan dan pengembangan neutrofil di sumsum tulang. A rekombinan bentuk G-CSF (filgrastim, r-metHuGCSF) tersedia secara komersial. Filgrastim memiliki

efek farmakologis yang sama sebagai manusia endogen G-CSF, melainkan meningkatkan aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi sel progenitor neutrofil dan meningkatkan fungsi neutrofil matang. Itu Hasil di granulopoiesis meningkat tanpa mengurangi setengah-hidup neutrofil. Akibatnya, hal itu menghasilkan dosis-tergantung peningkatan mutlak neutrofil count (ANC) dan berhubungan dengan penurunan kejadian, durasi, dan tingkat keparahan neutropenia [26]. Filgrastim, yang mendapat persetujuan FDA di Amerika Serikat pada tahun 1991, telah digunakan selama dekade terakhir untuk mengurangi kejadian neutropeniaassociated infeksi pada pasien dengan nonmyeloid keganasan diobati dengan myelosuppressive kemoterapi. Ini mengurangi insiden, keparahan, dan durasi kemoterapi-induksi neutropenia dan tingkat rawat inap dan penggunaan antibiotik. Itu juga mencegah penundaan kemoterapi dosis dan dosis pengurangan dan memfasilitasi kepatuhan pasien untuk kemoterapi regimen dengan keganasan dapat disembuhkan, seperti kanker payudara dini dan agresif nonHodgkins limfoma. Meskipun RG-CSF berguna kemoterapi-induksi neutropenia, tidak semua pasien dengan myelosupresi membutuhkan profilaksis Rg-CSF [27]. Pasien Lansia sangat appro-priate untuk profilaksis primer dengan RG-CSF [28]. Sebagai bagian dari studi I / II Tahap, dosis dari 1 sampai 60 ug / kg berat badan RG-CSF diberikan sebelum kemoterapi untuk 22 pasien dengan sel transisional karsinoma urothelium tersebut [29]. Tergantung dosis Peningkatan terlihat di ANC dan di sumsum tulang myeloid-to-erythroid rasio sel. RG-CSF dengan demikian didirikan sebagai stimulus ampuh untuk neutrophilic proliferasi dan pematangan. RG-CSF juga terbukti berguna untuk neutropenia yang diinduksi oleh melphalan di pasien dengan kanker ovarium, kanker payudara, beberapa myeloma, melanoma, dan tumor germ cell. Itu digunakan pada dosis dari 1 hingga 60 pg / kg berat badan sebagai infus setiap hari selama 20-30 menit selama 5 hari sebelum dan 9 hari setelah melphalan [30]. Sebuah awal transien hilangnya neutrofil beredar terlihat

dalam waktu 5 menit setelah setiap pemberian Rg-CSFdiikuti oleh kenaikan dosis-tergantung oleh 4 jam. Kenaikan ini neutrofil disebabkan rilis awal neutrofil dari granulosit marow tulang cadangan, demargination neutrofil, dan perpanjangan hidup dari neutrofil beredar. rGCSF ditahan dengan baik kecuali untuk nyeri tulang ringan selama infus. RG-CSF digunakan dalam dua kasus neutropenia disebabkan oleh analgesik (asam mefanamic dan ketoprofen) [31]. Para pasien diobati dengan rGCSF, 100 g/m2 selama 7 hari, dan 200 g/m2 untuk 3 hari, masing-masing. Terapi terbukti menguntungkan, dengan peningkatan progresif granulosit dari 400/l sampai 15.000 ml pada hari ke 7 dan ke 2300/l 18.000 / ml pada hari ke-3, masing-masing. Acak pasien dengan sel kecil karsinoma paru diberi plasebo atau rGCSF dengan awal pengobatan pada hari 4 dan terus berlanjut sampai 17 hari dari kemoterapi 21-hari siklus (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid) [32]. Ditemukan bahwa dengan RG-CSF jumlah hari pengobatan dengan antibiotik IV dan jumlah hari rawat inap yang menurun sebesar 50%, dibandingkan dengan plasebo. Filgrastim merupakan kemajuan yang signifikan dalam pengelolaan kemoterapi-induksi neutropenia selama dekade terakhir. Baru-baru ini, pegfilgrastim, yang diproduksi oleh pengikatan kovalen dari 20-kD polietilen glikol bagian ke terminal N-of filgrastim, telah terbukti memiliki berkelanjutan colony-stimulating factor efek. Polyethylene glycol (PEG)-terkonjugasi agen atau pegylated memiliki lagi setengah-Lifes, stabilitas fisik dan termal yang lebih besar, lebih besar perlindungan terhadap degradasi enzimatik, lebih stabil konsentrasi plasma, dan mengurangi imunogenisitas dan antigenisitas [33]. Pegfilgrastim telah dievaluasi untuk mencegah chemotherapyinduced neutropenia (CIN) pada pasien dengan resiko tinggi kanker payudara dan pada pasien dengan kanker paru-paru dan limfoma non-Hodgkin [26]. Studi praklinis dengan pegfilgrastim di nonneutropenic

tikus menunjukkan ANC meningkat (baik puncak jumlah dan durasi count ditinggikan) [34]. Pada fase I studi pada 32 sukarelawan dewasa yang sehat dan pada pasien dewasa dengan kanker, pemberian pegfilgrastim sebagai dosis tunggal sc berkisar antara 30 sampai 300 mg / kg ditoleransi dengan baik dan menghasilkan dosedependentkenaikan jumlah neutrofil mutlak (ANC) [34,35]. Dalam sebuah studi I / II fase dosis eskalasi, yang farmakokinetik, kemanjuran klinis, dan keamanan pegfilgrastim (single-injeksi 30, 100, atau 300 mg / kg) dibandingkan dengan filgrastim (5 mg / kg / hari) diberikan 2 minggu sebelum dan lagi 24 jam setelah perawatan dengan carboplatin dan paclitaxel, dalam acak buka-label trial pada 13 pasien dengan non-sel kecil kanker paru-paru [35]. The pasca-kemoterapi ANC nadir adalah serupa dengan pegfilgrastim (30 ug / kg) dan filgrastim (5 mg / kg / hari), dan nadir ANC lebih tinggi dalam dua kelompok pegfilgrastim lainnya. Sebuah fase II dosis-temuan studi dibandingkan tunggal suntikan pegfilgrastim (30, 60, atau 100 mg / kg) dan harian filgrastim (5 ug / kg) pada pasien dengan payudara kanker diobati dengan empat siklus doxorubicin dan docetaxel [36]. Pengobatan dengan kedua obat mulai 24 jam setelah kemoterapi. Hasil menunjukkan bahwa pegfilgrastim (100 mg / kg) diberikan sekali per siklus kemoterapi memberikan dukungan neutrofil mirip dengan dengan harian filgrastim (5 ug / kg), dan adalah seaman filgrastim [37]. Dua acak, double-blind, fase III uji klinis pada pasien dengan kanker payudara diobati dengan kemoterapi myelosuppressive menunjukkan bahwa dosis tunggal pegfilgrastim memberikan dukungan neutrofil sebanding dengan diperoleh dengan rata-rata 11 suntikan harian filgrastim [38]. Pegfilgrastim saat ini diberikan sekali, 24 jam setelah kemoterapi dan sebelum CIN [39]. Ini mengurangi insiden dan keparahan dari CIN dan nya komplikasi. Selain itu, memungkinkan dosis penuh kemoterapi dan padat-dosis kemoterapi (misalnya, pemberian kemoterapi dosis standar di pendek siklus), dan meningkatkan kepatuhan pasien karena tidak ada dosis yang terlewatkan. Ini meningkatkan kualitas

hidup pasien kanker dengan penurunan tekanan, ketidaknyamanan, rawat inap, dan mengancam kehidupan demam neutropenia. Pegylated G-CSF menyediakan pasien manfaat yang sama seperti filgrastim, tetapi dengan sederhana (sekali / kemoterapi siklus) dosis rejimen yang efisien dan hemat biaya Lain terapi langkah-langkah untuk obat-induced neutropenia meliputi (a) Inggris anti-Lewisite (BAL) atau penicillamine terapi, jika neutropenia adalah berasosiasi dengan emas atau paparan arsenik, dan (b) ivantibiotik terhadap spesifik bakteri atau

jamur patogen. Tranfusions dari granulosit konsentrat memiliki telah digunakan selama dua dekade terakhir untuk parah bakteri dan infeksi jamur pada pasien dengan neutropenia. Rendah efektivitas biaya, sering karena hidup singkat granulosit reinfusions, yang besar jumlah granulosit diperlukan untuk klinis khasiat, dan risiko attendent (misalnya, paru toksisitas, reaksi graft versus host, transmisi infeksi virus, dan reaksi demam) telah menyebabkan mengurangi klinis penggunaan transfusi granulosit untuk dewasa pasien dengan neutropenia. ini terapi Namun pilihan berguna pada neonatus dengan Gram neutropenia septicemia dan berat negatif [40].