Help factors
Help factors
Eliminasi patogen
intraseluler
Gambar 8-2. Penangkapan dan presentasi antigen kepada sel T. Patogen difagositosis oleh sel dendririk dan makrofag, dihancurkan
lalu antigen protein dipresentasikan melalui kontak langsung kepada sel Th untuk mengaktifkan sel Th dan kepada
sel T sitotoksik untuk mengaktifkan keduanya (cross presentation atau cross priming). Sel T sitotoksik efektor (CMI)
membunuh sel yang mempresentasikan antigen yang sama (sel terinfeksi) untuk mengeliminasi patogen
intraraseluler.Sel Th efektor memberikan help factor kepada makrofag untuk lebih aktif mengeliminasi patogen yang
sudah difagositosis dan kepada sel T sitotoksik untuk lebih efektif membunuh sel terinfeksi.
PATOGEN
Eliminasi patogen
ekstraseluler
Gamba 8-3.Penangkapan dan presentasi antigen kepada sel T. Patogen difagositosis oleh sel dendririk dan
makrofag, dihancurkan lalu antigen protein dipresentasikan melalui kontak langsung kepada sel Th untuk
mengaktifkan sel Th. Sel Th efektor memberikan help factor kepada makrofag untuk lebih aktif mengeliminasi
patogen yang sudah difagositosis. Sel B juga menangkap patogen yang sama, dihancurkan lalu antigen protein (TD
antigen) dipresentasikan melalui kontak langsung kepada sel Th efektor. Sel Th efektor memberikan help factor
kepada sel B untuk menghasilkan antibodi mengeliminasi patogen ekstraseluler
Sel plasma B
Sirkulasi darah
Sel plasma
Sel T efektor
B Sumsum tulang
jaringan M T
limfonodus B
B limfa
jaringan M
T
Sel T efektor T
limfonodus
Sel plasma
timus
Gambar 8-4A. Sirkulasi limfosit . Sirkulasi limfosit naif dari organ limfoid primer (sumsum tulang dan timus) ke
organ limfoid sekunder (limfonodus dan limpa) untuk menjaga datangnya antigen dari jaringan lewat aliran
limfe dan darah. Demikian juga sirkulasi limfosit efektor menuju jaringan untuk mencari antigen (sel T efektor)
atau untuk melepaskan antibodi (sel B efektor) atau untuk tinggal dalam sumsum tulang (sel plasma)
TIMUS ORGAN/
SIRKULASI DARAH
JARINGAN LIMFOID PERIFER
Sel T naif
Sinus medullaris
Korteks
vena arteri
Parakorteks
T T Sel T naif
Vas afferen T
(pembuluh
limfe) T
T Sel T naif
homing
Vas efferen
(pembuluh limfe)
Gambar 8-4C Homing dan resirkulasi limposit T dalam limponodus. Sel T naif bersirkulasi ke seluruh tubuh untuk
masuk ke semua limponodus melalui arteri dan sampai di high endothelial venulae (HEV), Sel T naif akan keluar dari
HEV dan berada dalam daerah parakorteks (T zone) dimana sel T naif akan homing sejenak menunggu kedatangan
antigen yang dibawa oleh sel dendritik. Apabila tidak bertemu dengan antigen maka sel T naif akan bergerak masuk
ke sinus kortikal terus ke medulla dan meninggalkan limponodus melalui vas eferen untuk kembali ke sirkulasi darah
menuju limponodus yang lain.
SIRKULASI DARAH ORGAN/
JARINGAN JARINGAN LIMFOID PERIFER JARINGAN
Sel T naif
Pengenalan
Eliminasi Aktifasi limfosit T patogen
patogen
intraseluler
Sinus medullaris
Korteks
vena
Parakorteks
T arteri
D T T
Vas afferen T Sel T naif
(pembuluh T
limfe) T Sel T efektor
T
T sel T memori
Vas efferen
(pembuluh limfe)
Follikel primer
KORTEKS PARAKORTEKS
Ekstravasasi
Pemerosesan
JARINGAN
MEDULLA
antigen Proliferasi dan
Sel T
differensiasi TERINFEKSI
efektor
patogen
SINUS SUBKAPSULER
Sel T
Sel Sel T memori
dendritik helper aktifasi
Kembali
Sel T naif
ke Sel T naif HEV
sirkulasi
Gagal homing
Sel endotel
Gambar. 8-5C. Aktifasi sel T naif oleh sel dendritik di limfonodus. Sel T naif berhenti dalam
HEV kemudian mengalami ekstravasasi untuk homing di daerah parakorteks limfonodus berkat
peran molekul adhesi dan kemokin antara sel endotel dan sel T naif. Sebagian sel T naif gagal
homing dan terus bersirkulasi dalam darah. Sel Dendritik yang sudah memfagositosis dan
mempresentasikan antigen di membran sel akan ekstravasasi dari sinus kortikal masuk parakorteks
limfonodus agar bertemu dengan sel T naif yang memiliki TCR yang spesifik untuk antigen yang
dipesentasikannya. Terjadi kontak langsung antara sel Dendritik dan sel T naif untuk presentasi
antigen. oleh sel Dendritik yang akan memicu aktifasi sel T naif (sel T CD4 dan sel T CD8)
berdiferensiasi menjadi sel T efektor (sel T CD4 dan sel T CD8) dan berproliferasi meningkatkan
jumlah kemudian dikirim ke seluruh tubuh melalui sirkulasi iuntuk mengeliminasi antigen. Sel T naif
yang telah diaktifkan oleh presentasi antigen akan berdiferensiasi juga menjadi sel T memori (Sel T
CD4 dan Sel T CD8) . Sebagian sel T helper bergerak masuk ke korteks untuk memicu aktifasi dan
mengendalikan isotype switching sel B aktif
Antigen asal mikroba Reseptor sitokin
Presentasi antigen
A fagolisosom
CD4
Signal 3
B7 CD28
Mikroba/Antigen Signal 2
mikroba ekstraseluler
diferensiasi
TCR proliferasi
MHC II
SEL DENDRITIK Signal 1 SEL T CD4 NAIF SEL T CD4 EFEKTOR
(APC) Reseptor sitokin (SEL T HELPER)
Antigen asal mikroba CD8
B Mikroba/Antigen mikroba B7 CD28 Signal 3
intraseluler
Signal 2
diferensiasi
TCR proliferasi
MHC I
SEL DENDRITIK
(APC) Presentasi antigen SEL T CD8 NAIF SEL T CD8 EFEKTOR (CTL)
Signal 1
Gambar 8-6. Aktivasi Limfosit T (terjadi di limfonodus). A. Sel dendritik mempresentasikan antigen
asal mikroba ekstraseluler menggunakan MHC kelas II yang akan dikenal oleh molekul CD4 dan
TCR dari sel T CD4 naif yang akan mengaktifkan sel T CD4 naif menjadi sel T CD4 efektor (sel T
helper). B. Sel dendritik mempresentasikan juga antigen intraseluler menggunakan MHC kelas I yang
akan dikenal oleh molekul CD8 dan TCR dari sel T CD8 naif yang akan mengaktifkan sel T CD8 naif
menjadi sel T CD8 efektor atau sel T sitolitik (CTL). Aktivasi terjadi oleh adanya signal 1 dari TCR
yang mengikat antigen dan signal 2 yang berasal dari kostimulator B7-CD28. Salah satu cara
penghentian signal aktivasi sel T adalah sel T mengespressikan molekul CTLA4 menggantikan
molekul CD28 sehingga signal 2 berubah menjadi signal penghambat. (tak terlihat pada gambar).
SEL DENDRITIK cSMAC pSMAC SEL B MAKROFAG SEL TARGET
(APC) (merah) (kuning) (APC) (APC)
Gambar 8-7. Immunological synaps atau supramolecular activation cluster (SMAC). Terbentuk antara dua sel
yang dapat berkontak langsung (nama sel lihat gambar) sebagai kumpulan molekul-malekul permukaan dari kedua
sel yang saling sambung menyambung (synaps) sesuai pasangannya untuk jalur signal aktifasi dan sebagai “pipa
saluran” molekul efektor (granzim dan perforin) dari CTL ke sel target. Di bagian tengah (cSMAC) ada kompleks TCR
(TCR, CD3 dan ζ chains), koreseptor CD4 atau CD8 , reseptor untuk kostimulator (mis CD28), enzim seperti PKC dan
adaptor protein yang terkait dengan cytoplasmic tails dari transmembrane receptors. Di bagian perifer (pSMAC)
terdapat integrin untuk stabilisasi kontak. ( arah aktivasi, arah eliminasi)
Kompleks TCR-CD3 dan koreseptor (CD4 atau CD8) saling
mendekat setelah TCR mengikat kompleks MHC-peptida
PLCγ memotong fosfatidilinositol bifosfat (PIP 2) menghasilkan diasilglicerol (DAG) dan inositol trifosfat (IP 3)
DAG mengaktifkan protein IP3 miningkatkan konsentrasi Ca++ DAG mengaktifkan RasGRP . Kemudian
kinase C-Ѳ intraseluler RasGRP mengaktifan kaskade MAP
Protein kinase C-Ѳ Kalsineurin mengaktifkan faktortranskripsi Kaskade kinase yang diaktifkan oleh Ras
mengaktifkan faktor NFAT (nuclear factor of activated T cells) mengaktifkan Fos, suatu komponen dari
transkripsi NFКB faktor transkripsi AP1
Faktor-faktor transkripsi (NFКB,NFAT dan AP1) memicu trenskripsi gen yang berfungsi spesifik untuk proliferasi dan diferensiasi sel T
Gambar 8-8. Jalur signal aktifasi sel T. Skema sederhana jalur pensignalan intraseluler yang dimulai oleh
kompleks TCR dengan koreseptornya dan berakhir dengan aktifnya gen-gen untuk proliferasi dan diferensiasi sel T
menjadi sel T efektor.
Antigen mikroba Presentasi antigen
(antigen tumor) Antigen
CD8
Pengenalan sel
target oleh CTL
MHC I TCR
Gambar 8-9. Eliminasi sel target yang mengandung antigen (misalnya sel terinfeksi
mikroba dan sel tumor) oleh sel T CD8 efektor (CTL). CTL mengenal sel target karena
sel target mempresentasikan antigen menggunakan MHC kelas I sehingga keduanya
kontak langsung dan selanjutnya CTL membunuh sel target.
Antigen asal mikroba
fagolisosom CD4
B7 CD28
mikroba
A CD40 CD40L
MAKROFAG
(APC) INFγ SEL T CD4 EFEKTOR
Signal aktifasi
Antigen asal mikroba
CD4
endosom
B7 CD28
mikroba
B CD40 CD40L
SEL B
(APC) SEL T CD4 EFEKTOR
INFγ
Signal aktifasi
Gambar 8-10, Aktifasi makrofag dan sel B oleh sel T CD4 efektor (sel T helper). A. Makrofag sebagai APC
mempresentasikan antigen kepada Sel T CD4 efektor sehingga keduanya kontak langsung (di jaringan
inflamasi) dan Sel T CD4 efektor meresponinya dengan mengirim signal aktifasi ke makrofag melalui CD40L
yang akan diterima makrofag melalui CD40 dan melalui picuan sitokin INFγ, sehingga makrofag lebih aktif.
B. Sel B sebagai APC mempresentasikan antigen kepada Sel T CD4 efektor sehingga keduanya kontak
langsung (di limfonodus) dan Sel T CD4 efektor meresponinya dengan memgirim signal aktifasi ke sel B
melalui CD40L yang akan diterima sel B melalui CD40 sehingga sel B bisa menjadi sel B efektor
menghasilkan antibodi dan melalui picuan sitokin INFγ, sel B efektor bisa melakukuan isotype switching
Gambar 8-11. Differensiasi sel T helper menjadi sejumlah
subset. SEL T CD4 NAIF
Signal 3
(sitokin/ IL-12 (makrofag) IL-4 IL-1 dan IL-6 (sel dendritik) TGF-β IL-10
INFγ ( sel NK, sel Th1) (sel mast, sel Th2) TGFβ dan IL-17 (sel Th17)
sumber)
Subset
sel T helper
Sel T helper-1 Sel T helper-2 Sel T helper-17 Sel T reg Sel Tr-1 Sel Th-3
Sitokin yang
IL-2, INFγ IL-4, IL-5 IL-6, IL-17 TGFβ, IL-10
dihasilkan
Signal 1
IL-12
TNFα
INFγ
INFγ,IL-2
Gambar 8-12. Diferensiasi sel Th naif menjadi sel Th-1. Sel dendritik yang diaktifkan o;leh mikroba intraseluler
akan memicu aktifasi sel Th naif menjadi sel Th-1 dengan cara mensekresi TNFα dan IL-12 dimana IL-12 memicu
sekresi INFγ oleh sel NK. Sitokin TNFα dan INFγ memicu diferensiasi sel Th naif menjadi sel Th-1.
Presentasi antigen Antigen asal mikroba
fagolisosom CD4
Mikroba B7 CD28 Signal 2
ekstraaseluler
atau jamur
SEL DENDRITIK SEL Th NAIF
(APC) MHC II
TCR
Signal 1
IL-6 ,IL-1
MAKROFAG AKTIF
SEL T REGULATOR
IL-23,IL-21
Gambar 8-13. Diferensiasi sel Th naif menjadi sel Th-17. Sel dendritik yang diaktifkan oleh mikroba ekstraseluler akan memicu
aktifasi sel Th naif menjadi sel Th-17 dengan cara mensekresi IL-6 dan IL-1. Disamping memicu pembentukan
sel Th-17, kedua sitokin ini bersama-sama dengan TGFβ menghambat terbentuknya sel Th-1 dan sel Th-2. Sel
Th-17 sendiri mensekresi IL-23 dan IL-21 yang digunakan untuk memicu peoliferasi sehingga terbentuk subset
sel Th-17 yang banyak.
Presentasi antigen Antigen asal cacing
fagolisosom CD4 Cacing dan alergen
SEL MAST
Cacing atau B7 CD28 Signal 2
alergen
IL-4
SEL DENDRITIK
(APC) MHC II
TCR
SEL Th NAIF
Signal 1
IL-12 IL-4
TNFα
SEL NK INFγ
IL-4
SEL Th-2
SEL Th-1
Gambar 8-14. Diferensiasi sel Th naif menjadi sel Th-2. Sel dendritik yang diaktifkan o;leh cacing atau alergen akan
memicu aktifasi sel Th naif menjadi sel Th-2 karena sel dendririk tidak menghasilkan sitokin proinflamasi atau hanya
terjadi respon imunitas inet ringan sehingga diferensiasi menjadi sel Th-1 tidak terpicu. Selanjutnya sel mast yang terpicu
oleh antigen yang sama akan mensekresi IL-4 yang memicu terbentuknya sel Th-2 dan menghambat terbentuknya sel Th-
1. Sel Th-2 sendiri menghasilkan juga IL-4 yang digunakan terutama untuk proliferasi sehingga terbentuk subset sel Th-2
yang banyak.
Antigen asal mikroba MAKROFAG
Antigen asal mikroba
CD4 (APC) CD8
B7 CD28 Signal 2
CD40L CD40
Signal 1
MHC I
TCR MHC II
CD40 CD40L
INFγ
Signal aktifasi
SEL T CD4 EFEKTOR SEL T CD8 EFEKTOR
IL-2 Proliferasi
Gambar 8-15. Mekanisme partisipasi sel T CD4 efektor dalam mengaktifkan Sel T CD8 efektor. Sel T CD4
efektor mengirim signal stimulasi ke makrofag melalui molekul CD40L yang bersinap dengan CD40, signal ini
memicu meningkatnya ekspressi co-stimulator B7. Sel T CD4 efektor mensintesa sitokin INFγ yang juga memicu
meningkatnya ekspressi co-stimulator B7. Akibat meningkatnya ekspressi B7 maka signal 2 untuk aktifasi sel
TCD8 efektor bertambah kuat. Sel T CD4 efektor mensintesa sitokin IL-2 yang memicu proliferasi sel T CD8
efektor (clonal expansion dan sintesa IL-2).
Sel T CD4
efektor
Sel T CD8
efektor
NAIVE T CELLS
ACTIVATED T CELLS
Cytokine reseptor
T Cell T Cell
2-3 days
Cytokines MEMORY CELLS
APOPTOSIS
Fig. 7-13. The immunologic synaps
B Sel endotel C Sel endotel A
Sel T Proliferasi dan differensiasi
efektor Ekspresi Molekul
Adhesi
Sel T
Masuk sirkulasi efektor Sel T naif
antigen
Kemokin
Sel aktifasi
dendritik Ekstravasasi
Ekstravasasi
Sel (homing)
Sel T naif
dendritik
Sel T naif
presentasi antigen
Sel T naif
Sinus kortikal
Sinus medullaris
Korteks
vena arteri
Parakorteks
T
T Sel T naif
B
Vas afferen B Sel B naif
(pembuluh B T
B
limfe) B Sel B naif
T
Sel T naif
Vas efferen
(pembuluh limfe)
Follikel primer
Sinus kortikal
Parakorteks
Sinus medullaris
Korteks
vena arteri
B
B
Vas afferen B Sel B naif
(pembuluh B
B
limfe) B Sel B naif
Vas efferen
(pembuluh limfe)
Follikel primer