J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 59, No. 2, hlm. 348–352, 2004 Hak Cipta © 2004 Elsevier Inc.

Dicetak di AS. Semua hak dilindungi undang-undang

0360- 3016/04/$–lihat materi depan

doi:10.1016/j.ijrobp.2003.10.011

INVESTIGASI KLINIS Prostat

TERAPI PROTON UNTUK KANKER PROSTAT: PENGALAMAN AWAL UNIVERSITAS

LOMA LINDA

JERRY D. S LATER, M.D., C ARL J. R OSSI, J.R., MD, L ES T. YONEMOTO, M.D., D AVID A. B USH, M.D., B. R
ODNEY JABOLA, M.D., R ICHARD P. L EVY, M.D., P H.D., ROGER I. G ROVE , M.P.H., W ILLIAM PRESTON, E D.D.,
DAN JAMES M. S LATER, M.D., F.A.C.R.
Departemen Kedokteran Radiasi, Pusat Medis Universitas Loma Linda, Loma Linda, CA

Tujuan: Kami menganalisis hasil terapi radiasi proton konformal untuk kanker prostat lokal, dengan
penekanan pada kebebasan biokimia dari kekambuhan.
Metode dan Bahan: Analisis dilakukan untuk 1255 pasien yang dirawat antara Oktober 1991 dan Desember
1997. Hasil diukur terutama dalam hal kekambuhan biokimia dan toksisitas.
Hasil: Tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia secara keseluruhan adalah 73%, dan 90% pada
pasien dengan PSA awal <4.0; itu adalah 87% pada pasien dengan titik nadir PSA pasca perawatan <0,50. Tarif
turun dengan kenaikan nilai PSA awal dan titik nadir. Hasil kelangsungan hidup jangka panjang sebanding
dengan yang dilaporkan untuk modalitas lain yang dimaksudkan untuk penyembuhan.
Kesimpulan: Terapi radiasi proton konformal pada tingkat dosis yang dilaporkan menghasilkan tingkat
kelangsungan hidup bebas penyakit

sebanding dengan bentuk terapi lokal lainnya, dan dengan morbiditas minimal. Strategi eskalasi dosis sedang
diterapkan untuk lebih meningkatkan hasil jangka panjang. © 2004 Elsevier Inc.

Kanker prostat, Terapi sinar proton, Radioterapi konformal.

PERKENALAN
Terapi radiasi proton (PRT) telah digunakan sejak 1991 di
Loma Linda University Medical Center (LLUMC) untuk
mengobati kanker prostat. Kemampuan segala bentuk terapi
radiasi untuk memberantas penyakit lokal tergantung pada
faktor-faktor seperti status antigen spesifik prostat awal
(PSA), luas dan virulensi penyakit, dan kemampuan untuk
memberikan dosis yang efektif tanpa menyebabkan kation
compli terkait pengobatan yang tidak dapat diterima. PRT
telah menunjukkan kemampuan untuk melakukan yang
terakhir, seperti yang ditunjukkan oleh hasil LLUMC
sebelumnya (1). Di sini kami memperbarui data yang
ditawarkan dalam laporan sebelumnya.
PRT konformal mengeksploitasi karakteristik dosis
kedalaman fisik dari partikel bermuatan berat,
memungkinkan dokter untuk membuat daerah dosis tinggi
tiga dimensi yang dapat dibentuk agar sesuai dengan
volume target yang tidak teratur. Berbeda dengan sinar-X
dari setiapene rgy, sinar proton tunggal memiliki dosis
masuk yang rendah, dosis maksimal pada kedalaman yang
ditentukan pengguna ("puncak Bragg"), dan tidak ada dosis
keluar. Karakteristik ini memungkinkan pengurangan
substansial dalam dosis integral (yaitu, dosis dikirim
ke jaringan normal), dankeuntungan distribusi dosis
inh erent atas terapi foton konformal (2).
METODE DAN BAHAN
Antara Oktober 1991 dan Desember 1997, 1961 pasien
dengan kanker prostat lokal (Tahap Ia-III) diobati dengan
PRT konformal saja atau dengan kombinasiterapi radiasi p
roton- dan sinar foton. Studi ini meninjau 1255 pasien yang
tidak menerima operasi sebelumnya atau terapi hormon dan
tidak memiliki bukti metastasis jauh pada saat perawatan.
Sebelum perawatan, semua pasien menerima pemeriksaan
fisik; nilai PSA serum pretreatment diperoleh dan slide
patologi ditinjau bila memungkinkan. Studi pencitraan
tambahan, seperti pemindaian tulang dan pemindaian
pencitraan resonansi magnetik endorektal, diperintahkan
hanya jika dinilai sesuai (yaitu, jika ada pain tulang atau
jika pemeriksaan fisik menunjukkan penyebaran penyakit
ekstrakapsular yang substansial).
Persiapan pasien untuk perawatan mirip dengan yang
dijelaskan sebelumnya (1, 3). Pada tahun-tahun awal

Permintaan cetak ulang ke: Jerry D. Slater, MD, 11234

Anderson St., Loma Linda, CA 92354. Telp: (909) 558-4258;
Faks: (909) 5580295.
Didukung oleh Ken Venturi Endowed Chair untuk Proton Ther-
348
pengobatan, semua pasien dirawat dengan cara menggabungkan HASIL
d dengan proton dan foton. "Dorongan" konformal 30 CGE
dalam 15 fraksi dikirim ke prostat dan vesikula seminalis, Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 63 bulan; durasi
diikuti oleh 45 Gy terapi radiasi foton ke volume yang rata-rata adalah 62 bulan (kisaran, 1-132 bulan). Usia
mencakup limfatik eselon pertama dan kedua. Semua terapi X- pasien berkisar antara 44 hingga 90 tahun (median, 69
ray diberikan melalui con- tiga dimensi tahun). Karakteristik pasien pretreatment ditunjukkan pada
Tabel 1. Sebanyak 731 pasien menerima inasi sisir proton
penelitian apy . dan foton ke prostat dan kelenjar getah bening panggul, dan
Diterima 6 Maret 2003, dan dalam bentuk revisi 6 Oktober 2003. 524 menerima semua perawatan mereka dengan proton ke
Diterima untuk publikasi 15 Okt 2003. prostat dan vesikula seminalis saja.
Terapi proton untuk kanker prostat ● JD SKEMUDIAN dkk. 349
teknik formal, menggunakan pengaturan empat bidang dengan Tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia
semua bidang diperlakukan setiap hari. Karena kapasitas aktuaria 5 tahun dan 8 tahun secara keseluruhan masing-
pengobatan meningkat selama beberapa tahun pertama operasi, masing adalah 75%dan 73%, (Gbr. 1).
pasien dimasukkan ke dalam dua kelompok pengobatan. Tabel 1. Tahap, antigen spesifik prostat awal, dan karakteristik
Berdasarkan nomogram Partin, pasien dengan risiko 15% or kelas Gleason dari populasi yang diteliti
lebih besar untuk mikrometastasis di kelenjar getah bening % dari
panggul melanjutkan dengan pengobatan foton-proton Pasien Total
gabungan, sedangkan mereka yang berisiko lebih rendah diobati Tahap TNM
oleh proton saja. T1a/b 35 3
Semua pasien dirawat dengan proton menggunakan T1c 314 26
synchrotron LLUMC 70-250 MeV (4). PRT disampaikan T2a 291 24
melalui balok lateral yang berlawanan; dalam kebanyakan kasus T2B 248 20
satu bidang diperlakukan setiap hari dengan energi mulai dari T2C 283 23
225-250 MeV. Volume target perencanaan termasuk prostat, T3 50 4
vesikula seminalis dengan margin 5 mm untuk ketidakpastian PSA Awal 0–4.0
106 9
pengaturan. Do se yang diresepkanuntuk pasien yang menerima
4.1–10.0 606 51
proton hanya 74 CGE ke isocenter (setara kobalt-abu-abu,
10.1–20.0 339 29
menggunakan faktor kesetaraan biologis relatif 1,1), diberikan
dalam fraksi harian 2 CGE. Balon air dimasukkan ke dalam 20.0 133 11
rektum, seperti yang dijelaskan sebelumnya (1, 3). Posisi pasien Gleason 2–
4 204 18
diverifikasi sebelum setiap perawatan, melalui gambar digital.
5–7 868 75
Pasien dipantau setiap minggu selama perawatan untuk
8–10 86 7
menilai efek akut. Pemantauan postterapi meliputi penentuan
PSA serum dan pemeriksaan 4 bulan setelah apy, kemudian Efek PSA awal pada kebebasan biokimia dari
setiap3 sampai 6 bulan setelahnya sampai 5 tahun telah berlalu kekambuhan
setelah pengobatan, kemudian setiap tahun. Studi tambahan Efek PSA awal pada bNED aktuaria diilustrasikan (Gbr.
diperoleh untuk pasien yang kemudian mengembangkan PSA 2). Pretreatment PSA sangat memprediksi keberhasilan atau
naik, nodul prostat yang teraba secara klinis, atau tanda atau kegagalan biokimia akhir; pasien yang PSA awalnya adalah
gejala metastasis. 4.0 menunjukkan peluang 90% untuk bebas dari penyakit
Pengukuran biokimia adalah cara utama untuk menilai secara biokimia pada usia 5 tahun. T kontras dengan tingkat
respons pasien. Kebebasan dari bukti biokimia penyakit (bNED) 84% (4,1– 10,0), 65% (10,1-20,0), dan 48% (20,0) untuk
diperkirakan menggunakan definisi konsensus dari American pasien dengan nilai PSA yang lebih tinggi (p 0,0001).
Society for Therapeutic Radiology and Oncology:
Pengaruh grade terhadap kebebasan biokimia dari
kegagalandisempurnakan sebagai tiga kenaikan berturut-turut
kekambuhan grade Gleason (Gbr. 3) terkait dengan hasil
dalam tingkat PSA dengan tanggal kegagalan berada di tengah-
bNED. Pasien yang Gleason sco res-nya8 atau lebih tinggi
tengah antara titik nadir dan kenaikan pertama (5).
memiliki hasil yang jauh lebih buruk (p 0,0001), tetapi skor
Estimasi bNED dilakukan dengan menggunakan metodologi
rendah (2-4) dan sedang (5-7) tidak membedakan hasil
Kaplan-Meier dengan analisis multivariat menggunakan model
dalam hal kelangsungan hidup bNED (p 0,08).
regresi Cox. bNED adalahssessed dalam hal PSA awal,
panggung, kelas Gleason, dan titik nadir PSA. Perkiraan Efek titik nadir PSA pada kebebasan biokimia dari
Kaplan-Meier tidak diperpanjang melampaui waktu ketika kekambuhan
kurang dari 9 pasien berisiko (6, 7).
Titik nadir PSA digunakan sebagaipengganti untuk
keberhasilan atau kegagalan pengobatan. Dampak titik
nadir PSA pada kelangsungan hidup bNED dievaluasi pada
1143 pasien yang telah diikuti setidaknya selama 24 bulan.
Pengaruh titik nadir PSA pada kelangsungan hidup bebas
penyakit tertinggi ditunjukkan (Gbr. 4). Patients yang tingkat
PSA-nya mencapai titik nadir pada atau di bawah 0,50 ng/mL
menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun dan 8 tahun
tertinggi masing-masing sebesar 88% dan 87%. Ini kontras
dengan tingkat 72% pada 5 tahun pada mereka yang tingkat
nadirnya antara 0,51 dan 1,00, dan 31% pada 5 tahun untuk titik
nadir di atas
1,00 ng/mL (p 0,0001).
Penjumlahan hasil yang signifikan
Analisis multivariat menunjukkan bahwa PSA awal (p
0,0001), kelas Gleason (p 0,001), dan titik nadir PSA (p
0,0001) semuanya merupakan prediktor independen dari hasil
pengobatan.
Morbiditas terkait pengobatan
Secara umum, terapi radiasi sinar proton konformal
350 I. J. Onkologi Radiasi ● Biologi ● Fisika
Gambar 1. Kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia. Angka-angka tersebut mewakili jumlah pasien di RISK.
ditoleransi dengan baik; tingkat Terapi Radiasi Onkologi
Kelompok Kelas 3 atau lebih besar morbiditas gastrointestinal
akut (GI) atau genitourinari (GU) kurang dari 1%. Terapi
Radiasi Onkologi Kelompok Grade 3 morbiditas akhir terlihat
pada 16 pasien (1%) dan Grade 4 pada 2 pasien (0,2%).
Toksisitas gastrointestinal yang terlambat termasuk perdarahan
dan nyeri Grade 3 pada 2 pasien, dan obstruksi usus yang
membutuhkan pengalihan kolostomi pada 1 pasien. Semua
toksisitas GI berat diitalia disajikan dalam 2,5 tahun pertama
setelah pengobatan. Tingkat aktuaria 5 tahun dan 10 tahun
untuk kebebasan dari toksisitas GI Kelas 3 dan 4 keduanya
adalah 99%.
Morbiditas GU akhir terlihat lebih sering daripada
morbiditas GI. Empat belas pasien mengembangkan
toksisitas akhir Grade 3, dengan 8 di antaranya memiliki
striktur uretra, diikuti oleh hematuria (4 pasien) dan disuria
(2 pasien). Tingkat aktuaria 5 dan 10 tahun untuk
kebebasan dari toksisitas GU Kelas 3 dan 4 keduanya
adalah 99%. Satu pasien lain mengembangkan nekrosis
simfisis, yang sebagian termasuk dalam bidang perawatan.
Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam toksisitas antara
mereka yang diobati dengan gabungan proton dan foton (11
dari 731) dan mereka yang memiliki proton saja (6 dari
524; hal 0,52). Karena insiden yang sangat kecil dari efek
samping Grade 3 dan 4, tidak ada variabel prognos tic yang
signifikan secara statistikuntuk toksisitas yang dapat
ditemukan. Hasil ini, ketika memperhitungkan lamanya
tindak lanjut, lebih baik dibandingkan dengan terapi foton
konformal dan terapi foton termodulasi intensitas (8, 9).
Volume 59, Nomor 2, 2004
DISKUSI
Seri ini mewakili salah satu kelompok individu terbesar
yang diobati dengan teknik konformal tiga dimensi untuk
kanker prostat di satu institusi. Semua pasien pada dasarnya
menerima dosis radiasi yang sama dan dirawat dengan
margin yang identik di sekitar tumor, menyediakan
database d standar besaruntuk menilai respons pengobatan
dan morbiditas terkait pengobatan. Data ini setan-
Gambar 2. Efek antigen spesifik prostat awal pada kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia.
Terapi proton untuk kanker prostat ● JD SKEMUDIAN dkk.
Gambar 3. Gleason grade dalam kaitannya dengan kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia.
strate bahwa terapi radiasi sinar proton konformal pada
tingkat dosis yang dilaporkan dapat mencapai tingkat
bNED equivalen dengan yang diperoleh dengan metode
pengobatan lain (10-13). Seperti yang telah dilaporkan
orang lain, faktor prognostik pretreatment signifikan untuk
hasil pengobatan yang terlambat, dan titik nadir
posttreatment juga terbukti terkait dengan kontrol PSA
jangka panjang.
Data ini juga mendukung konsep bahwa titik nadir PSA
adalah "titik akhir awal" yang berguna untuk pengobatan
kanker prostat. Dalam seri kami, pasien yang titik nadir
PSA-nya 1,00 ng/mL memiliki
perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat
bNED mereka dibandingkan dengan mereka yang titik
nadir PSA-nya tidak pernah turun ke tingkat seperti itu.
Apakah titik nadir PSA pada akhirnya akan menggantikan
definisi konsensus saat ini tentang kegagalan biokimia
masih harus dilihat; Namun, hasil our menunjukkan bahwa
itu harus dianggap sebagai alat untuk menilai respons
pasien.
351
Meskipun banyak pasien terus melakukannya dengan
baik, penyelidikan lebih lanjut sedang dilakukan untuk
terus meningkatkan hasil pasien yang dirawat karena
kanker prostat lokal. Studi numerous telah menunjukkan
bahwa dengan melokalisasi dosis ke target dan
meminimalkan jaringan normal yang disinari, dosis yang
lebih tinggi dapat diberikan tanpa peningkatan toksisitas
yang signifikan (14-16). Uji coba baru telah selesai; Uji
coba ini mengevaluasi efek dosis yang lebih tinggi pada
pasien dengan kanker prostat dini. Salah satu uji coba
tersebut, yang dilakukan oleh LLUMC dan Massachusetts
General Hospital, adalah studi eskalasi dosis acak
menggunakan proton dengan foton untuk kanker prostat
dini. Persidangan dimulai pada tahun 1995; itu acakized
390 pasien dengan kanker prostat T1-T2N0-XM0 dan
pretreatment PSA level 15 ng / mL untuk menerima dosis
70,2 atau 79,2 Gy. Akrual selesai pada tahun 1999; analisis
awal toksisitas mengungkapkan bahwa gabungan toksisitas
Grade 3 GU dan GI terlihat pada 6,6% dari mereka yang
 menerima 70,2 Gy dan 2,5% dari mereka yang diacak menjadi 79,2 Gy (data yang tidak dipublikasikan).

Gambar 4. Pengaruh kadar nadir antigen spesifik prostat terhadap kelangsungan hidup bebas penyakit biokimia.
I. J. Onkologi Radiasi ● Biologi ● Fisika Volume 59, Nomor 2, 2004

Fase I/II eskalasi dosis lainnya menggunakan

ini sedang diaktifkan di LLUMC dan Rumah Perkembangan teknologi terbaru dalam terapi proton
m Massachusetts. Satu studi akan memberikan semuanya akanberutang penggunaan proton yang
engan proton saja untuk kanker prostat dini, dimodulasi intensitas dalam waktu dekat. Cella dkk. telah
pasien dengan karsinoma pr ostate stadium melaporkan potensi manfaat modalitas ini pada kanker
akan diobati dalam uji coba eskalasi dosis Fase prostat. Mereka menemukan bahwa proton yang
n proton ke prostat dalam hubungannya dengan dimodulasi intensitas mengurangi dosis integral ke jaringan
kelenjar getah bening panggul dan terapi nontarget dengan factor 1,7 dibandingkan dengan foton
androgen. yang dimodulasi intensitas (17).
aan pelindung radiasi topikal sebagai
cting dinding rektal anterior memiliki potensi
untuk meminimalkan cedera terlambat. Studi KESIMPULAN
t ini sedang berlangsung di LLUMC untuk
asi penggunaan pelindung radiasi topikal Terapi radiasi sinar proton konformal kanker prostat
dengan balon untuk memindahkan rektum dapat mencapai tingkat kebebasan-fromrelapse biokimia
keluar dari bidang perawatan. Penggunaan yang sangat baik dengan morbiditas terkait pengobatan
distensi rektal dan pelindung topikal dapat minimal pada dosis yang dilaporkan. Studi tambahanonal
an toleransi mukosa rektal serta meminimalkan eskalasi dosis sedang dilakukan untuk menentukan lebih
tum yang dirawat. lanjut peran terapi proton dalam pengelolaan penyakit ini.
REFERENSI
1. Slater JD, Yonemoto LT, Rossi CJ Jr, dkk. Terapi proton 6. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimasi dari pengamatan
konformal untuk karsinoma prostat. Int J Radiat Oncol Biol yang tidak lengkap. J Am Stat Assoc 1958;53:457–481.
Phys 1998;42:299–304. 7. Cox D. Model regresi dan tabel kehidupan (dengan diskusi).
2. Archambeau JO, Bennett GW, Levine GS, dkk. Terapi J R Stat Soc 1972; B34:187–220.
radiasi proton. Radiologi 1974;110:445–457. 8. Ryu JK, Winter K, Michalski JM, dkk. Laporan sementara
3. Slater JD, Rossi CJ Jr., Yonemoto LT, dkk. Terapi proton toksisitas dari terapi radi ation konformal 3D (3D-CRT)
konformal untuk kanker prostat stadium awal. Urologi untuk kanker prostat pada 3DOG / RTOG 9406, level III
1999;53:978– 984. (79,2 Gy). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1036–
4. Slater JM, Archambeau JO, Miller DW, dkk. Pusat 1046.
perawatan proton di Pusat Medis Universitas Loma Linda: 9. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, dkk. Terapi radiasi
Alasan dan deskripsi perkembangannya. Int J Radiat Oncol termodulasi intensitas dosis tinggi untuk kanker prostat:
Biol Phys 1992;22:383–389. Toksisitas dini danhasil b iokimia pada 772 pasien. Int J
5. Masyarakat Amerika untuk Radiologi Terapeutik dan Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1111–1116.
OnkologiConsensus Panel. Pernyataan konsensus: Pedoman 10. Han M, Partin AW, Pound CR, dkk. Kelangsungan hidup
untuk PSA mengikuti terapi radiasi. Int J Radiat Oncol Biol bebas penyakit biokimia jangka panjang dan spesifik kanker
Phys 1997;37:1035–1041. setelah prostatektomi retropubik radikal anatomi.
 Pengalaman Johns Ho pkins selama 15 tahun. Urol Clin
Utara Am 2001;28:555–565.
11. Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC. Faktor
prognostik untuk karsinoma prostat yang terlokalisasi secara
klinis: Analisis 938 pasien yang diiradiasi di era antigen
spesifik prostat. Kanker 1997;79:1370–1380.
12. Pollack A, Zagars GK, Antolak JA, dkk. Status biopsi
prostat dan tingkat titik nadir PSA sebagai pengganti awal
untuk kegagalan pengobatan: Analisis uji coba eskalasi
dosis radiasi acak kanker prostat. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2002;54: 677–685.
13. Hanlon AL, Diratzouiann H, Hanks GE. Antigen spesifik
prostat posttreatment nadir sangat prediktif kegagalan jauh
dan kematian akibat kanker prostat. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2002;53:297–303.
14. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, dkk. Eskalasi dosis
dengan terapi radiasi konformal 3-D mempengaruhi hasil
pada kanker prostat. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1998;41:491– 500.
15. Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss TE, dkk. Eskalasi dosis
dengan pengobatan konformal 3-D: hasil 5 tahun,
optimalisasi pengobatan, danarah fu ture. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998;41:501–510.
16. Huang EH, Pollack A, Levy L, dkk. Toksisitas rektal akhir:
efek dosis-volume radioterapi konformal untuk kanker
prostat. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:1314–1321.
17. Cella L, Lomax A, Miralbell R. Peran potensial
intensitasmodulasi berkas proton dalam radioterapi kanker
prostat. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:217–223.