1 Review Jurnal Bioanorganik

Radionuklida Anorganik
Al Fuadi, Muhammad dan Pratama, Jeesica Hermayanti
Program Studi Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas
Sebelas Maret, Jl. Ir. Sutami 36A, Surakarta, Jawa Tengah, 57126, Indonesia

Abstrak
Efek terapi dari radiasi telah diketahui sejak lama. Radiofarmasi merupakan molekul aktif
secara biologis yang dilabeli dengan radionuklida dan menghasilkan sumber ionisasi radiasi.
Secara keseluruhan, radionuklida berumur pendek, mengemisikan partikel β+ (positron) atau
sinar-γ yang digunakan dalam analisis, sedangkan emitor elektron Auger serta α dan β -
(elektron) digunakan dalam terapi. Terdapat berbagai radionuklida yang dapat dimanfaatkan
untuk obat-obatan dan aplikasi lain dalam dunia kimia. Pemanfaatan radionuklida umumnya
digunakan untuk penanganan dan pengobatan penyakit yang ganas dan mematikan,
misalnya berbagai jenis tumor dan kanker. Diagnosa adanya kanker maupun tumor dapat
dilakukan melalui aplikasi radinuklida anorganik. Terapi penyembuhan kanker maupun tumor
banyak memanfaatkan unsur-unsur anorganik yang termodifikasi, misalnya pada BNCT
(Boron Neutron Capture Therapy) yang memanfaatkan unsur Boron untuk terapi pasien
penderita kanker.

I. Pendahuluan

Modalitas pengobatan utama dalam mengobati kanker adalah pembedahan,

kemoterapi dan radioterapi. Penghancuran operasi sangat efisien pada tumor primer,
tetapi terbatas pada tumor yang cukup besar dan dapat didekati secara pembedahan
dan dengan demikian sel-sel kanker mungkin tidak dievakuasi secara menyeluruh.
Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan kimia untuk melawan kanker. Obat-
obatan yang diberikan secara sistemik bersirkulasi dalam tubuh untuk membunuh
sel-sel yang membelah dengan cepat, terutama sel-sel kanker. Ini biasanya memiliki
efek samping yang signifikan karena toksisitas obat terhadap sel-sel normal dan
tunduk pada pengembangan resistensi oleh sel-sel kanker. Radiasi menggunakan
partikel ionisasi energi tinggi seperti sinar-X, sinar gamma atau elektron, untuk
merusak sel pada tingkat molekuler dan sering digunakan sebagai pendekatan
integral, untuk memusnahkan sel kanker yang tersisa setelah operasi. Tapi, itu dapat
menyebabkan kerusakan pada jaringan hidup/sehat yang berdekatan dengan sel
kanker atau di jalur sinar radiasi (Nedunchezhian dkk., 2016).
Penggunaan radionuklida untuk obat-obatan dan aplikasi lain adalah salah satu
tujuan terpenting dari kimia nuklir dan industri nuklir (Zhuikov, 2014). Pengembangan
radiofarmasi yang efektif untuk terapi sangatlah penting untuk dasar pertimbangan
cermat terkait pilihan radionuklida yang sesuai dalam hubungannya dengan
lokalisasi in vivo dan sifat farmakokinetik dari radiotracer. Setiap agen radioterapi
digunakan untuk aplikasi spesifik yang membutuhkan penargetan in vivo dan
karakteristik pembersihan molekul pembawa dengan sifat peluruhan radionuklida
terlampir. Pemilihan radionuklida yang tepat untuk aplikasi terapeutik tertentu
berkaitan langsung dengan biolokalisasi molekul pembawa. Banyak faktor fisiologis
2 Review Jurnal Bioanorganik

dan biokimia yang mempengaruhi lokalisasi in vivo dan pembersihan pelacak yang
pada gilirannya menentukan dosimetri radiasi dan respons biologis sel target relatif
terhadap jaringan nontarget (Volkert dkk., 1991).
Efek terapi dari radiasi telah diketahui sejak lama. Terapi ini dapat diterapkan
pada pengobatan berbagai kondisi patologis melalui pendekatan yang berbeda
seperti memfokuskan sinar eksternal foton atau radiasi partikel pada keganasan
(terapi radiasi sinar eksternal) atau menanamkan sumber radiasi yang tidak disegel
(Rosch, 2007). Terapi radionuklida adalah salah satu modalitas pengobatan yang
menggunakan sumber radioaktif yang tidak disegel dari radionuklida terapeutik yang
dilekatkan pada vektor penargetan untuk memberikan dosis terapi radiasi pengion ke
lokasi penyakit tertentu. Keberhasilan terapi radionuklida tergantung pada
spesifisitas agen penargetan terapeutik berdasarkan interaksinya dengan spesies
molekuler yang ada atau tidak ada dalam jaringan penyakit untuk menghantarkan
radiasi baik untuk mengempis atau merusak melalui emisi energik (Dash dkk., 2015).
Radiofarmasi merupakan molekul aktif secara biologis yang dilabeli dengan
radionuklida dan menghasilkan sumber ionisasi radiasi. Secara keseluruhan,
radionuklida berumur pendek, mengemisikan partikel β+ (positron) atau sinar-γ yang
digunakan dalam analisis, sedangkan emitor elektron Auger serta α dan β - (elektron)
digunakan dalam terapi. Dalam beberapa kasus yang jarang terjadi, elemen yang
sama (misalnya radionuklida diagnosis 64Cu dan radionuklida terapi 67Cu) atau
bahkan beberapa radionuklida yang sama (misal 131I) digunakan untuk kedua tujuan.
Pencitraan radiodiagnostik adalah prosedur cepat, non-invasif di mana konsentrasi
yang sangat rendah (kisaran nano ke pico-molar) dari radiotracer diserap ke dalam
tubuh manusia tanpa menimbulkan efek farmakologis, dan dengan demikian
memberikan evaluasi fisiologi, deteksi dini penyakit dan pemantauan efek
pengobatan secara real-time. Strategi seperti itu, yang akhirnya memudahkan
penyebaran terapi dan mendukung upaya untuk mencapai "obat yang dipersonalisasi
dan terapi khusus" dengan kontrol dari respon individu terhadap pemberian obat,
yang telah menjadi praktik umum dalam kedokteran klinis (Crestoni, 2018).
Sebanyak 14 elemen dengan nomor atom antara 58 dan 71 disebut lantanida.
Secara kimiawi elemen-elemen tersebut serupa karena semua ion logam memiliki
radius yang hampir sama. Radiolantanida telah dipertimbangkan untuk digunakan
dalam terapi radionuklida sejak awal pengobatan nuklir. Elemen 153Sm, 149Pm, 161Tb,
166
Ho, dan 177Lu telah digunakan untuk antibodi dan peptida monoklonal untuk
berbagai jenis perawatan tumor. 177Lu memiliki radiolantanida pemancar elektron
berenergi rendah yang dapat digunakan sebagai pengganti 90L bermuatan energi
tinggi elektron nonlantanida (Uusijarvi dkk., 2017). Radioaktif lantanida seperti 143Pm,
161
Tb, 166Ho, dan177Lu, memiliki potensi yang sangat besar dalam radioterapi, karena
dapat mengemisikan beta atau elektron Auger dengan gamma yang cukup untuk
dapat menggambarkan, dimana waktu paruhnya cukup untuk dapat dilakukan
preparasi dan distribusi dari radiofarmasi, dan dapat dipreparasi pada aktivitas
khusus. Secara kimia, lantanida (Ln3+) memiliki kemampuan untuk menggantikan
Ca2+ dalam sistem biologis (misalnya enzim, protein, sel, sitoplasma). Ln3+ dapat
menghambat aktivasi kolagenase atau limfosit, stabilisasi serat kolagen, sekresi sel
bermediasi rangsangan, neutrofil kemotasis dan agregasi, dsb. Lantanida
menunjukkan oksipilisitas kuat dan membentuk kompleks dengan stabilitas
3 Review Jurnal Bioanorganik

termodinamika yang tinggi, terutama yang diturunkan dari asam poli

(aminokarboksilat), yang memungkinkan mereka untuk tetap utuh saat berdifusi ke
dalam ruang ekstraseluler dengan pembersihan cepat melalui ginjal. Di sisi lain,
semua lantanida memiliki sifat kimia yang sama mengenai pelabelan, oleh karena
itu, radiolantanida yang telah digunakan untuk terapi, seperti 153Sm dan 177Lu, dapat
dengan mudah diganti dengan radiolantanida lain sesuai dengan aplikasi mereka.
Misalnya, pemancar beta berenergi tinggi seperti 149Pm atau 166Ho efisien untuk
metastasis sedangkan pemancar elektron berenergi rendah seperti 161Tb dan 177Lu
mungkin cocok untuk terapi mikrometastasis (Monroy-Guzman dkk., 2015).

II. Pembahasan
2.1 Radionuklida
Radionuklida, yang disebut sebagai atom radioaktif atau radioisotop, adalah
atom dengan nukleus tidak stabil yang mengalami peluruhan radioaktif baik yang
memancarkan gelombang elektromagnetik atau partikel subatom yang dikenal
sebagai radiasi pengion yang menghasilkan pembentukan nuklida anak. Jenis
utama radiasi yang dipancarkan selama peluruhan radioaktif adalah partikel-α,
partikel-β, dan sinar-γ. Jenis radiasi yang dipancarkan dan energi yang terkait,
serta waktu paruh fisik, adalah karakteristik dari jenis zat radioaktif (Carini, 2012).
Terapi radiasi memanfaatkan energi radiasi untuk menginduksi kematian sel.
Dengan secara langsung mengirimkan sinar radiasi eksternal ke tumor pada
pasien, terapi radiasi eksternal menawarkan pendekatan yang relatif sederhana
dan praktis untuk menyebabkan kerusakan radiasi pada tumor. Meskipun
intensitas, lokasi dan waktu untuk radiasi eksternal dapat dikontrol dan
dimodulasi dengan baik, kerugian utamanya meliputi: 1) penghancuran jaringan
normal yang berdekatan dengan tumor dan di jalur berkas; 2) kebutuhan dosis
radiasi tinggi untuk menembus jaringan dengan bidang atau volume yang besar;
3) perawatan berkepanjangan dengan syarat kunjungan rumah sakit setiap hari
selama 5-6 minggu; dan 4) penggunaan hanya sumber radiasi terpilih karena
persyaratan teknis dan keterbatasan perangkat radiasi dan sumber radiasi
(misalnya, sinar-X energi tinggi) (Zhang dkk., 2010).

2.2 Pencitraan PET dan SPECT

Penggunaan nuklir di bidang kedokteran didasarkan pada dua alat
pencitraan yang kuat: tomografi terkomputasi emisi foton tunggal (single photon
emission computed tomography atau SPECT) dan tomografi emisi positron
(positron emission tomography atau PET). Keduanya merupakan modalitas
pencitraan klinis yang mapan yang menawarkan sensitivitas berkualitas tinggi
pada jaringan dalam. Dalam SPECT, radiofarmasi yang dilabeli dengan isotop
pemancar gamma disuntikkan ke dalam subjek hidup. Emisi gamma langsung
dari isotop radio dikumpulkan dalam kamera gamma, yang memungkinkan
rekonstruksi gambar dari mana sinar gamma berasal. Dari sini, dapat ditentukan
bagaimana organ atau sistem tertentu berfungsi. Radiofarmasi yang dilabeli
isotop pemancar positron telah digunakan dalam PET. Ketika radio-isotop
mengalami peluruhan, ia memancarkan positron yang bergerak untuk jarak
pendek dan berinteraksi dengan sebuah elektron. Pertemuan ini menghasilkan
sepasang gamma 511 keV foton yang bergerak dalam arah yang berlawanan
(180 derajat) satu sama lain. Begitu tiba di array melingkar detektor foton
4 Review Jurnal Bioanorganik

terdaftar oleh PET dan dimungkinkan untuk menentukan sumbernya sepanjang

garis lurus kebetulan. Kebetulan ini diteruskan ke unit pemrosesan gambar untuk
menghasilkan gambar PET melalui prosedur rekonstruksi matematis. Dalam
PET, peluruhan positron tunggal menghasilkan dua foton gamma 511 keV yang
dipancarkan berlawanan arah. Oleh karena itu, pemindaian PET menawarkan
resolusi gambar yang jauh lebih baik daripada pemindaian SPECT. Tetapi
pemindaian SPECT relatif lebih murah karena ketersediaan isotop SPECT yang
hemat biaya dan berumur panjang (99mTc, 111In, dll.). Radionuklida PET (18F, 11C,
13
N, 15O) biasa digunakan dalam penelitian (baik klinis dan dasar) lebih karena
mereka berumur pendek dan memproduksi siklotron (Bhattcharyya dan Dixit,
2011).
Pencitraan SPECT adalah teknik yang saat ini paling banyak diterapkan,
terhitung sekitar 95% dari pemindaian radiodiagnostik di lebih dari 40 juta
prosedur yang dibuat setiap tahun di seluruh dunia. Saat ini, ada peningkatan
minat pada kombinasi PET dan SPECT yang sangat sinergis baik dengan
computed tomography (CT) atau teknik magnetic resonance imaging (MRI).
Agen radioterapi adalah nuklida yang memancarkan elektron Auger dan partikel
β atau α, radiasi sitotoksik non-penetrasi yang mampu membunuh sel target atau
untuk tujuan paliatif. Untuk mengurangi risiko toksisitas radiasi terhadap ginjal
dan sumsum tulang, dan mutasi DNA dalam sel normal, radiofarmasi terapeutik
harus memiliki penyerapan tumor yang hebat dan waktu tinggal yang berlarut-
larut, di samping emisi γ minimum. Representasi perbedaan SPECT dan PET

ditunjukkan oleh Gambar 1 (Crestoni dkk., 2018).

Gambar 1. Ilustrasi Teknik Pencitraan pada SPECT (atas) dan PET (bawah).
2.3 Radiologam untuk Diagnosa Radiofarmasi
Radiometrik dalam radiofarmasi diagnostik adalah pemancar γ atau positron.
Kriteria untuk memilih satu radiologam diagnostik tertentu dari yang lain adalah:
5 Review Jurnal Bioanorganik

gamma atau emisi positron, sedikit atau tidak ada emisi partikel (α atau β-)
radiasi, produk yang stabil, stabilitas in vivo yang memadai, waktu paruh yang
cocok, kimia chelation yang terkenal, dan kemudahan produksi. Dua radionuklida
yang biasa digunakan dalam pencitraan diagnostik adalah pemancar positron
non-logam 18F (PET), dan pemancar gamma ray 99mTc (SPECT) (Bhattcharyya
dan Dixit, 2011).
2.4 Radionuklida untuk SPECT
Hampir 80% dari seluruh radiofarmasi yang digunakan dalam studi klinis
adalah 99mTc karena ketersediaannya yang mudah (produksi tergenerasi), sifat
nuklir yang optimal, dan rendah biaya. Radiotracer SPECT umumnya adalah
molekul kecil (umumnya MW <2000) dilabeli dengan isotop pemancar gamma
untuk diagnosis, seperti 123I, 111In, 67Ga, dan 99mTc (Bartholoma dkk., 2010). Tabel
1 menunjukkan beberapa agen terapi dan SPECT yang tersedia dengan aplikasi
di bidang medisnya.
Tabel 1. Radiofarmasi untuk diagnosa atau terapi penyakit (Bhattcharyya dan
Dixit, 2011).
Nama
Radiofarmasi Kegunaan utama
dagang
Kompleks kecil
99m
Tc-Sestamibi Cardiolite® Pencitraan perfusi miokardial
99m
Tc-Tetrofosmin Myoview® Pencitraan perfusi miokardial
99m Pencitraan ginjal dan studi
Tc-Pentetate (DTPA) Technescan®
fungsi
99m
Tc-Bicisate (ECD) Neurolite® Pencitraan perfusi otak
99m
Tc-MDP Medronate® Skintigrafi kerangka
99m
Tc-Teboroxime Cardiotec® Pencitraan perfusi miokardial
111 Indium-111
In-Oxyquinoline Scintigraphy leukosit
oxine®
111 Indium-111
In-Pentetate Pencitraan kinetika CSF
DTPA®
153 Pengobatan nyeri tulang
Sm-EDTMP Quadramet®
(terapi)
188 Nyeri tulang metastatik
Re-HEDP -
(terapi)
Konjugat peptido- atau imuno-
99m Untuk mengevaluasi lesi
Tc-Depreotide Neo Tect®
paru-paru tertentu
99m
99m Tc-mAb untuk pencitraan
Tc-Arcitumumab CEA-Scan®
kanker kolorektal
111
In-Campromab pendetide ProstaScint® Pencitraan kanker prostat
111 Pencitraan tumor
In-Pentetreotide Octreoscan®
neuroendokrin
Pencitraan nyeri dada,
111
In-Imciromab pentetate MyoScint® diduga disebabkan oleh
infark miokard
Pencitraan penyakit
111
In-Satumomab pendetide OncoScint® metastasis yang
berhubungan dengan kanker
6 Review Jurnal Bioanorganik

kolorektal dan ovarium

90 Pengobatan limfoma non-
Y-Ibritumomab tiuxetan Zevalin®
Hodgkin (NHL)

2.4.1 Technetium-99m
Technetium adalah unsur dari grup 7 dari tabel periodik. 99mTc (t1/2 6.01
jam) adalah radioisotop metastable yang mengemisikan γ (143 keV) dan mampu
meluruh menjadi isotop anak yang sangat stabil 99Tc. Waktu paruh 6,01 jam
cukup lama untuk persiapan radiofarmasi dan prosedur pemindaian SPECT yang
tepat dan cukup singkat untuk menjaga agar paparan radiasi pada pasien tetap
rendah. Gambar 2 menunjukkan beberapa radiofarmasi diagnostik yang

didasarkan pada kompleks logam (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).

Gambar 2. Radiofarmasi diagnostik berdasarkan kompleks logam.
Selama beberapa dekade, beberapa struktur inti 99mTc yang kuat telah
dikembangkan untuk menstabilkan tingkat oksidasi yang lebih rendah
menggunakan chelator yang berbeda dan agen pereduksi. Struktur inti umum
untuk Tc diilustrasikan pada Gambar 3.
7 Review Jurnal Bioanorganik

Gambar 3. Struktur inti Technetium umum (BM adalah biomolekul target).

2.4.2 Indium-111
Indium termasuk dalam grup 13 dari tabel periodik. Satu-satunya keadaan
oksidasi air yang stabil dari indium adalah +3. Oleh karena ukurannya yang
besar, jumlah koordinasi In3+ adalah 7-8. Sifatnya adalah asam keras (pKa 4.0),
sehingga chelator memiliki atom donor kuat yang harus cocok untuk membentuk
kompleks logam yang stabil dengan In3+. 111In adalah radiologam SPECT paling
terkenal setelah 99mTc. Radiologam ini meluruh melaui penangkapan elektron,
memancarkan foton gamma 173 dan 247 keV, dan banyak digunakan dalam
skintigrafi gamma. Waktu paruh fisik selama 68 jam, menjadikan 111In cocok
untuk dikembangkan sebagai radiofarmasi berbasis antibodi untuk pencitraan
radioimuno (immuno-SPECT). 111In biasanya diisolasi dari bahan target Ag atau
Cd beserta kopresipitasinya dengan La(OH)3 atau Fe(OH)3.Selanjutnya, 111In
dipisahkan dari La(III) atau Fe(III) dengan kromatografi penukar ion. Meskipun
beberapa kompleks 111In sedikit tersedia secara komersial untuk pencitraan
SPECT, tetapi radionuklida ini utama digunakan untuk mengembangkan agen
pencitraan SPECT berbasis antibodi. Metode yang paling umum untuk
menambahkan 111In ke antibodi adalah melalui reaksi chelation dari BFC yang
sebelumnya telah terkonjugasi molekul antibodi (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.4.3 Galium-67
Sama seperti indium, keadaan oksidasi stabil dari galium adalah +3.
Sebagai kation asam keras, Ga(III) lebih suka berikatan dengan chelator yang
memiliki beberapa situs donor oksigen anionik (DFO, DOTA, dll.). 67Ga diproduksi
dalam siklotron oleh bombardir proton dari target natZn. 67Ga menggunakan 15-20
jam waktu siklotron per produksi. 67Ga(III) dipisahkan dengan kemurnian
radionuklida tinggi dari bahan target melalui pelarutan asam dan kromatografi
pada resin polimer organik yang tidak mengandung gugus penukar ion. 67Ga (t1/2
78,3 jam) meluruh menjadi 67Zn yang stabil melalui penangkapan elektron dan
banyak digunakan dalam kedokteran nuklir. Umumnya, 67Ga(III)-sitrat berikatan
dengan transferin plasma dan kemudian diangkut ke jaringan tumor. Radioisotop
ini digunakan secara luas untuk melokalisasi berbagai tumor ganas pada
manusia (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.5 Radionuklida untuk PET
Radionuklida 18F (t1/2 109 menit) dan 11C (t1/2 20 menit) sangat umum dan
banyak digunakan sebagai radionuklida pemancar positron untuk pencitraan
diagnostik. Kedua radionuklida ini memiliki waktu paruh yang relatif singkat, yang
menjadikannya dapat meminimalkan paparan radiasi pada tubuh. 18F dan 11C
juga memiliki karakteristik peluruhan yang menjadikannya optimal untuk
pencitraan PET. Namun, waktu paruh yang pendek dan kondisi pelabelan yang
khas (suhu tinggi, pelarut organik) menurunkan kesesuaiannya jika digunakan
untuk biomolekul (antibodi dan peptida). Radionuklida alternatif atau tidak
konvensional, yang semakin diperhatikan, yaitu pemancar positron 64Cu, 89Zr,
68
Ga, 86Y, dan 82Rb. Meskipun radionuklida tersebut memiliki waktu paruh
pendek, 68Ga dan 82Rb dapat dengan mudah dibuat karena termasuk radionuklida
yang diproduksi oleh generator. 68Ga dapat dengan mudah dilekatkan pada
8 Review Jurnal Bioanorganik

peptida kecil dengan suhu rendah menggunakan BFC yang sesuai (biasanya
DOTA atau NOTA) dan 82Rb digunakan dalam pencitraan diagnostik segera
setelah dielusi keluar dari generator (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.5.1 Galium-68
68
Ga adalah radionuklida PET yang diproduksi oleh generator yang
meluruh ke anak isotop 68Zn yang stabil. Sejumlah generator 68Ge/68Ga yang
berbeda telah dikembangkan berdasarkan komposisi fase diam (anorganik: TiO2,
Al2O3, SnO2 dll., atau polimer organik). Generator 68Ge/68Ga biasanya terdiri dari
kolom yang mengandung fase diam, yang isotop induknya, 68Ge diserap. 68Ga
radiofarmasi peptida PET dan analog somatostatin berbasis chelator lainnya
dapat digunakan untuk studi klinis. Protein reseptor somatostatin diketahui
berlimpah di permukaan beberapa tumor manusia, termasuk tumor
neuroendokrin (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.5.2 Rubidium-82
82
Rb digunakan dalam studi PET terutama mengenai perfusi miokard.
Oleh karena ion 82Rb+ dapat meniru perilaku ion K+, maka menjadi alternatif yang
hemat biaya untuk penggunaan siklotron [13N]-NH3 atau [15O] -H2O yang
diproduksi untuk pencitraan perfusi jantung. Pompa natrium-kalium yang
bergantung pada ATP tidak dapat membedakan antara kalium dan rubidium.
Seperti kalium, rubidium terkonsentrasi di dalamnya yokardium oleh pompa Na /
K ATPase. Selanjutnya, karena paruh pendek 82Rb, protokol pencitraan dan
farmakokinetik didominasi oleh karakteristik fisik nuklida. Pencitraan miokard
dengan 82Rb memerlukan akuisisi data yang cepat, karena waktu paruh fisik
isotop yang singkat. 82Rb+ juga telah digunakan untuk memberikan informasi
yang berguna tentang integritas barrier darah-otak, perubahan perfusi ginjal, dan
viabilitas membran sel miokard, dan lain-lain (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.5.3 Tembaga-64
Keadaan oksidasi utama dari radiotembaga dalam media berair adalah
sistem Cu(II), 3d9. Bergantung pada struktur chelat dan atom donor, jumlah
koordinasi Cu(II) berkisar antara 4 dan 6, dengan geometri yang mendekati
kuadrat persegi, piramida kuadrat, bipyramidal trigonal, dan oktahedral. Satu atau
lebih ligan terkoordinasi menjadi memanjang karena distorsi Jahn-Teller dari
sistem 3d9. Baru-baru ini, pentingnya bioreduksi in vivo Cu (II) semakin mendapat
perhatian. Bioreduksi Cu (II) / Cu (I) mungkin menjadi penyebab hilangnya
radiokopper secara in vivo pada banyak radiofarmasi berbasis 64Cu. Untuk
aplikasi in vivo, kemampuan inert dari kompleks Cu(II) mungkin lebih penting
daripada stabilitas termodinamiknya. 64Cu (t1/2 12,7 jam), diproduksi dalam
siklotron adalah positron dan beta emitor. Sifat-sifat ini membuat 64Cu
radionuklida yang menjanjikan baik untuk diagnostik PET dan radiofarmasi
terapeutik. Kualitas gambar dan resolusi spasial setara dengan 18F dan tidak
memerlukan penyesuaian besar dalam pemrosesan dan analisis gambar.
Radiofarmasi berlabel 64Cu dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori umum:
molekul kecil, peptida, dan antibodi. 64Cu-PTSM (pyruvaldehyde bis (N4-
dimethylthiosemicarbazone)) telah terbukti menjadi agen yang dapat mengukur
aliran darah di jantung dan otak. Studi klinis telah menunjukkan bahwa ketika
9 Review Jurnal Bioanorganik

diberikan dalam jumlah besar, 64Cu-ATSM dapat memprediksi respon tumor

terhadap terapi pada kanker serviks, kanker sel paru-paru yang tidak kecil, dan

sampai batas tertentu, kanker anus. Gambar 4 menunjukkan struktur dari Cu-
ASTM dan Cu-PSTM (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
Gambar 4. Struktur dari Cu-ASTM dan Cu-PSTM (Cu = 62Cu atau 64Cu)
2.5.4 Itrium-86
Aktivitas 86Y yang sangat spesifik dapat diproduksi dalam siklotron medis
dengan menyinari SrCO3 atau SrO yang menerapkan reaksi nuklir 86Sr(p,n)86Y.
Secara umum, turunan DOTA dan DTPA telah digunakan untuk mengembangkan
imunokonjugasi untuk 86Y-immuno-PET. Studi terapi dengan 90Y-DTPA-
imunokonjugat pada pasien menunjukkan bahwa 90Y dilepaskan dan disimpan
dalam tulang, menyebabkan keracunan radiasi. Di antara semua turunannya,
CHX – A’’ –DTPA, (bentuk enantiomerik dari CHX-DTPA) telah menunjukkan
stabilitas yang sangat baik secara in vitro dan in vivo. Stabilitas ditingkatkan lebih
lanjut dengan menggunakan turunan DOTA, seperti SCN-Bz-DOTA
(Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
2.5.5 Zirkonium-89
89
Zr adalah nuklida yang dihasilkan sikloton dan pemancar positron yang
berumur panjang (t1/2 78,4 jam) yang menjanjikan untuk memberi label mAb yang
digunakan dalam pencitraan immuno-PET. Pemindaian Immuno-PET diperoleh
hingga 144 jam setelah injeksi dan dibandingkan dengan hasil diagnostik
diperoleh dengan menggunakan PET 18F-FDG, CT, dan MRI pada pasien kanker
dengan tumor pada tonsil kiri dan metastasis kelenjar getah bening yang
ditunjukkan pada Gambar 5 berikut (Bhattcharyya dan Dixit, 2011).
10 Review Jurnal Bioanorganik

Gambar 5. Gambar Immuno-PET dengan 89Zr-cmAb dari pasien kanker

kepala dan leher dengan tumor pada tonsil kiri (panah besar) dan metastasis
kelenjar getah bening (panah kecil)
2.6 BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) untuk Kanker
BNCT didasarkan pada reaksi nuklir yang terjadi ketika boron 10, isotop non
radioaktif yang membentuk sekitar 20 persen dari boron alami, diiradiasi dengan
dan menyerap neutron. Neutron yang digunakan disebut neutron termal, atau
lambat. Neutron tersebut berenergi rendah (sekitar 0,025 volt elektron) sehingga
menyebabkan sedikit kerusakan jaringan dibandingkan dengan bentuk radiasi
lain seperti proton, sinar gamma, dan neutron yang lebih cepat. Ketika sebuah
atom boron 10 menangkap neutron, sebuah isotop yang tidak stabil, boron 11
terbentuk. Boron 11 langsung menghasilkan fisi, menghasilkan inti lithium 7 dan
partikel alfa yang energetik. Partikel-partikel berat ini, yang membawa 2,79 juta
volt elektron energi, adalah bentuk radiasi yang sangat mematikan. Jika
pengobatan berlangsung sebagaimana yang dimaksud, efek destruktif dari reaksi
penangkapan akan terjadi terutama pada sel-sel kanker yang telah
mengakumulasi boron. Sel-sel normal dengan konsentrasi rendah boron akan
terhindar. Satu faktor pembatas, bagaimanapun, adalah bahwa reaksi
penangkapan dengan boron juga terjadi dengan nitrogen dan hidrogen dalam sel
normal. Untungnya, penampang neutron-capture ini atom-atom, yang diukur
dalam satuan yang disebut lumbung (10-24 sentimeter persegi), lebih kecil
dibandingkan dengan boron 10, sehingga jumlah radiasi yang dihasilkan akan
sangat kecil (Barth dkk., 1990). BNCT mengintegrasikan persepsi pemfokusan
fundamental kemo-terapi dan proposisi pelokalan anatomi tradisional radioterapi
tradisional. Fitur luar biasa unik dari BNCT, adalah kemampuannya untuk
mendepositkan gradien dosis besar antara sel tumor dan sel normal. Ini berfungsi
sebagai dasar pemikiran untuk penerapan klinisnya dalam merawat sel-sel
ganas, sehingga menyelamatkan sel-sel sehat yang normal (Nedunchezhian
dkk., 2016).
Terapi penangkapan neutron boron (BNCT) menawarkan cara untuk
mengobati sel-sel tumor individu (misalnya beberapa tumor pleura, beberapa
tumor hati, tumor tulang belakang, glioblastoma dan tumor ekstrakranial,
keganasan kepala dan leher dan kanker mulut), mungkin sel-sel yang tidak
terhubung dengan massa tumor utama. Ini didasarkan pada reaksi nuklir ( 10B +
nth → [11B*] → α + 7Li + 2.79 MeV) bahwa partikel alfa dan lithium memiliki LET
tinggi dan RBE tinggi. BNCT menggunakan sinar iradiasi yang tidak ditetapkan
untuk praktik klinis dan yang menghasilkan distribusi dosis kompleks dengan
komponen LET tinggi dan rendah. Selain itu, BNCT membutuhkan pembawa
boron, yang harus melalui tes klinis standar seperti semua obat investigasi
lainnya. Untuk menghadapi meningkatnya jumlah kandidat untuk BNCT,
pengembangan sistem BNCT berbasis akselerator (AB-BNCT) merupakan
prasyarat. Reaksi Be (p, n) dengan energi proton rendah diterima secara luas
sebagai yang terbaik untuk generasi neutron epitermal. Pemendekan waktu
iradiasi memungkinkan untuk menyelesaikan iradiasi sambil mempertahankan
konsentrasi 10B yang tinggi dalam tumor, dan untuk mengurangi dosis latar
belakang non-selektif. Selain itu, memperpendek waktu iradiasi memberikan
kenyamanan kepada pasien selama iradiasi dan BNCT tunggal atau dua-
11 Review Jurnal Bioanorganik

fraksinasi memiliki manfaat ekonomi. Fitur penting lainnya dari sistem AB-BNCT
adalah kemampuannya memberikan dosis yang lebih besar untuk tumor yang
duduk di dalam daripada RB-BNCT (BNCT berbasis reaktor). Berbeda dengan

obat antikanker lainnya, senyawa untuk BNCT tidak memiliki efek terapeutik
dengan sendirinya tetapi ditujukan secara eksklusif untuk mengangkut 10B-atom
ke sel tumor. Kemanjuran BNCT yang dimediasi oleh Boronated phenylalanine
(BPA), GB-10 (Na210B10H10), (GB-10 + BPA) dan sodium mercaptoundecahydro-
closo-dodecaborane (BSH) (Gambar 6) mengobati tumor tanpa radiotoksisitas
jaringan normal (Sadhegi dkk., 2010).
Gambar 6. Struktur Na3(B20H17NH3).
III. Kristalografi dan Spektroskopi
3.1 Kristalografi
Radionuklida yang dimanfaatkan dalam berbagai radioterapi maupun
radiofarmasi umumnya memiliki bentuk kompleks, sehingga bukan merupakan suatu
padatan kristal yang dapat diketahui sistem kristalnya. Akan tetapi, pada BNCT
terutama saat preparasi, menggunakan 1-(N,N'-bis(t-Butoxycarbonyl)hydrazino)-1,2-
dicarba-closo-dodecaborane(11) yang memiliki struktur kristal. Struktur
kristalografinya dalam aplikasi BNCT dapat dilihat pada Gambar 7 berikut.
12 Review Jurnal Bioanorganik

Gambar 7. Struktur kristal 1-(N,N'-bis(t-Butoxycarbonyl)hydrazino)-1,2-dicarba-

closo-dodecaborane(11) (Sumber: ccdc.cam.ac.uk).
3.2 Spektroskopi
3.2.1 Teknik Kontrol Kualitas dari Radiofarmasi
Teknik analisis umum (NMR, IR, UV-Vis, X-ray, dll.) tidak berguna untuk
mengkarakterisasi radiofarmasi pada tingkat pelacaknya. Beberapa alat dan
teknik analitik (ITLC, HPLC, LC-MS, dll.) secara rutin digunakan di laboratorium
radiofarmasi. Baik dalam pengaturan praklinis dan klinis, teknik ini sangat penting
untuk kontrol kualitas obat radiolabeled.
3.2.1.1 Instant Thin Layer Chromatography (ITLC)
ITLC adalah salah satu teknik analitik termudah dan tercepat yang
digunakan untuk menentukan hasil radiokimia (yaitu persentase radiometrik
terikat) di radiofarmasi. Seluruh proses ITLC memakan waktu 5–15 menit.
Dalam ITLC, strip kertas atau pelat digunakan untuk memisahkan radiometal
bebas dan konjugat radiometal-BFC-BM. Untuk konjugasi radioimmuno (mis.,
111
In – CHXA' - DTPA-trastuzumab), fase gerak (buffer berair) sering dipilih
sedemikian rupa sehingga bebas radio-logam bermigrasi ke bagian depan
pelarut dan radiometrik terkonjugasi tetap di asal. Untuk molekul radiolabel
kecil, pelarut organik biasanya digunakan sebagai fase gerak di mana
radiofarmasi bermigrasi ke bagian depan pelarut dan radioisotop yang tidak
terikat tetap pada asalnya. Strip ITLC kemudian dipotong menjadi tiga bagian
(atas, tengah, dan bawah) dan jumlah radioaktivitas di setiap bagian diukur
(mis., penghitung gamma) untuk menentukan hasil radiokimia.
3.2.1.2 High Pressure Liquid Chromatography (HPLC)
HPLC sering digunakan untuk menentukan kemurnian radiokimia dari
biokonjugat radiometallabelled. Biasanya, detektor radiasi yang sangat sensitif
dipasang di garis cair tepat setelah detektor UV sehingga puncak radiasi
muncul bersama dengan puncak UV. Radio-HPLC sangat penting tidak hanya
untuk menentukan kemurnian radiokimia, tetapi juga untuk mengkarakterisasi
dan mengisolasi senyawa setelah radiosintesis, yang dapat menghasilkan
berbagai produk samping. HPLC juga dapat digunakan untuk menentukan
aktivitas spesifik (radioaktivitas mol-1) dari radiofarmasi. Ini adalah alat yang
sangat kuat untuk memisahkan epimers dan diastereomer. Pilihan kolom
HPLC tergantung pada sifat biomolekul yang melekat radiometalnya. Untuk
molekul atau antibodi protein besar, kolom eksklusi ukuran digunakan;
sedangkan, kolom C-18 ideal untuk peptida kecil atau molekul kecil. Radio-
HPLC juga memiliki keterbatasan. Tidak mungkin untuk menilai jumlah adanya
radiometal bebas (misalnya, kromatografi pengecualian ukuran) dalam
campuran reaksi. Oleh karena itu, metode ITLC diperlukan dalam kombinasi
dengan radio-HPLC untuk menentukan hasil radiokimia dan kemurnian dari
BM radiolabeled.
3.2.1.3 Liquid Chromatography – Mass Spectrometry (LC-MS)
LC–MS terutama digunakan untuk mempelajari metabolisme
radiofarmasi. LC-MS juga dapat membantu untuk menentukan stabilitas in
13 Review Jurnal Bioanorganik

vitro dan jalur dekomposisi yang mungkin, termasuk pertukaran ligan atau
transchelation. Teknik ini dapat memberikan informasi mengenai berat
molekul dari semua spesies yang ada dalam sampel bersama dengan
kromatogram cairnya. Informasi ini sangat berguna untuk menentukan struktur
yang mungkin, keadaan oksidasi, muatan spesies, dan kemungkinan jalur
dekomposisi radiotracer. Saat ini LC-MS dianggap sebagai teknik yang kuat
untuk karakterisasi mendalam dari radiotracer molekul kecil dan berbasis
peptida. Namun, biaya tinggi dan biaya layanan dari instrumen ini adalah
hambatan terbesar untuk digunakan secara luas di laboratorium radiofarmasi.
3.2.1.4 Gas Chromatography (GC)
GC terutama digunakan untuk menentukan ketidakmurnian pelarut
yang mudah menguap dalam radiofarmasi. Teknik ini biasanya digunakan di
laboratorium klinis untuk menganalisis persentase pelarut organik (asetonitril,
etanol, dll.) yang ada dalam dosis tertentu. Biasanya hanya beberapa mL
radiotracer yang disuntikkan dalam kolom pada suhu tinggi (100–250 ⁰C).
Persentase pengotor pelarut ditentukan dari luas puncak karakteristik setelah
membandingkan pengotor dengan kurva kalibrasi standar untuk pelarut
tertentu. Obat ini akan dilepaskan setelah tingkat ketidakmurnian pelarut
volatil yang dapat diterima telah dikonfirmasi. Teknik ini berguna untuk
radiofarmasi berbasis molekul kecil yang membutuhkan pelarut organik atau
toksik pada saat sintesis.
3.2.2 Analisis Spektroskopi
Analisa kristal suatu senyawa pada Gambar 6 dilakukan dengan 2 cara,
yaitu analisis sinar-X kristal tunggal dan spektroskopi NMR. Analisis sinar-X
kristal tunggal (Single-Crystal X-ray Analysis) dapat digunakan untuk mengetahui
panjang ikatan B-B, jarak ikatan, jenis ikatan, dan sebagainya. Sedangkan pada
spektroskopi NMR, derivatif carborane yang diproteksi menunjukkan spektra 1H
dan 13C NMR yang sangat kompleks, dapat ditentukan bahwa untuk masing-
masing senyawa Boc yang dilindungi ada dua spesies dominan yang dapat
diamati pada skala waktu NMR pada suhu kamar. Sebagai contoh, ada dua
resonansi 1H berbeda yang sesuai dengan gugus NH di masing-masing senyawa
yang dilaporkan. Sinyal-sinyal ini ditugaskan menggunakan eksperimen HMBC
dengan mencatat korelasi dengan gugus karbonil karbamat yang berdekatan.
Menariknya, terlepas dari kenyataan bahwa resonansi yang timbul dari kelompok
COOH terlihat jelas dalam spektrum 13C dari 3, 6, dan 9, kami tidak dapat
mengamati proton asam karboksilat dalam spektrum 1H NMR yang sesuai dalam
aseton/DMSO.
IV. Studi dan Mekanisme
Mekanisme pembentukan senyawa 1-(N,N'-bis(t-Butoxycarbonyl)hydrazino)-
1,2-dicarba-closo-dodecaborane(11) sebagai dasar BNCT dapat dijelaskan melalui
Gambar 8 dan 9 berikut ini (Valiant dkk., 2002).
14 Review Jurnal Bioanorganik

Gambar 8. Skema I

Gambar 9. Skema II
Turunan para-carborane hidrazin, 2 (Skema 1), dibuat dengan
mendeprotonasi karborane yang sesuai dengan n-BuLi pada 0 °C diikuti dengan
menambahkan larutan anion ke larutan halus di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD)
Penyusunan asam, diikuti dengan pemurnian kromatografi, menghasilkan isolasi
hidrazin terlindungi, 2, dalam hasil yang sangat baik (91%). IR produk jelas
menunjukkan kehadiran kelompok Boc (vCO) pada 1743, 1726 cm-1 dan simpul-
simpul BH carborane (vBH) pada 2630 cm-1). 11B NMR, yang memperlihatkan
sepasang doublet, konsisten dengan struktur yang diusulkan, sedangkan spektrum
massa electrospray menunjukkan nilai m/z yang diharapkan dan distribusi isotop.
Penambahan 2 ekuivalen n-BuLi ke 2 menghasilkan deprotonasi gugus karborane
CH yang tersisa, dan perlakuan selanjutnya dengan CO 2 kering menghasilkan,
setelah pengerjaan asam ringan, dalam pembentukan 3. Setiap reaksi pada amida
terdeprotonasi akan menghasilkan pembentukan asam karbamat, yang akan mudah
terurai, untuk menghasilkan produk yang diinginkan, pada saat dikerjakan. Spektrum
massa electrospray dari produk reaksi utama menunjukkan nilai m/z dan distribusi
isotop yang diharapkan untuk 3 sedangkan spektrum 13C dengan jelas menunjukkan
adanya tiga gugus karbonil, yang sesuai dengan dua karbamat dan satu asam
karboksilat. Senyawa 3 juga disiapkan dalam prosedur satu-pot, dengan
mereaksikan monoanion para-carborane dengan DBAD diikuti dengan penambahan
setara basa lain dan kelebihan CO2. Dalam prosedur ini diperlukan untuk
menambahkan THF kering untuk membantu melarutkan garam litium 2, yang hanya
sedikit larut dalam eter pada suhu rendah (-72 °C). Prosedur yang digunakan untuk
mempersiapkan 3 diulangi menggunakan metacarborane, dan seperti yang
diharapkan, 1,7-C-hydrazino-C-carboxycarborane diisolasi dalam hasil keseluruhan
yang masuk akal (55%). Berdasarkan sintesis analog orto-carborane, dengan
mempertahankan konsentrasi reaksi di bawah 0,1 M, 20 produk monosubstitusi (8,
Skema 2) diisolasi secara istimewa dalam hasil 84%. Langkah karboksilasi yang
melibatkan ortho-carborane menghasilkan lebih rendah (65%) dibandingkan dengan
isomer carborane lainnya, yang mungkin merupakan konsekuensi masalah
hambatan sterik. Selain itu, senyawa 9 menunjukkan tanda-tanda degradasi ketika
dibiarkan dalam larutan (Valiant dkk., 2002).
V. Kesimpulan
Pemanfaatan radionuklida sangatlah luas untuk berbagai aplikasi radioterapi dan
radiofarmasi. Radionuklida memiliki pengaruh yang besar dalam dunia kesehatan
dan medis, terutama dalam pengobatan penyakit yang ganas seperti tumor ataupun
kanker. Pengembangan radiofarmasi yang efektif untuk terapi sangatlah penting
untuk dasar pertimbangan cermat terkait pilihan radionuklida yang sesuai dalam
hubungannya dengan lokalisasi in vivo dan sifat farmakokinetik dari radiotracer.
15 Review Jurnal Bioanorganik

Teknik pencitraan radionuklida yaitu SPECT dan PET bermanfaat dalam diagnosa
penyakit atau gangguan pada organ dalam tubuh. Selain itu, terdapat pula
pemanfaatan radionuklida anorganik lain seperti dalam BNCT (Boron Neutron
Capture Therapy) untuk pengobatan kanker.

VI. Referensi
Barth, R.F., Soloway, A.H., dan Fairchild, R.G. 1990. Boron Neutron Capture
Therapy for Cancer. Scientific American,10: 100 – 108.
Bartholoma, M.D., Louie, A.S., Valliant, J.F., dan Zubieta, J. 2010. Technetium and
Gallium Derived Radiopharmaceuticals: Comparing and Contrasting the
Chemistry of Two Important Radiometals for the Molecular Imaging Era.
Chemical Reviews, 110(5): 2903 – 2920.
Bhattacharyya, S., dan Dixit., M. 2011. Metallic radionuclides in the development of
diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals. Dalton Trans, 40: 6112 –
6128.
Carini, F. 2012. Radionuclides. Chemical Analysis of Food: Techniques and
Applications, 23: 757 – 783.
Crestoni, M.E. 2018. Radiopharmaceuticals for Diagnosis and Therapy. Reference
Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, 1: 1 –
12.
Dash, A., Chakraborty, S., Pillai, M.R.A., dan Knapp, F.F. 2015. Peptide Receptor
Radionuclide Therapy: An Overview. Cancer Biotherapy and
Radiopharmaceuticals, 30(2): 1 – 25.
Monroy-Guzman, F., Barreiro, F.J., Salinas, E.J., dan Trevino, A.L.V. 2015.
Radiolanthanides Device Production. World Journal of Nuclear Science and
Technology, 5: 111 – 119.
Nedunchezhian, K., Aswath, N., Thiruppath, M., dan Thirugnanamurthy, S. 2016.
Boron Neutron Capture Therapy – A Literatur Review. Journal of Clinical and
Diagnostic Research, 10(12): 1 – 4.
Rosch, F. 2007. Radiolanthanides in endoradiotherapy: an overview. Radiochimi
Acta, 95: 303 – 311.
Sadhegi, M., Enferadi, M., dan Shirazi, A. 2010. External and internal radiation
therapy: Past and future directions. Journal of Cancer Research and
Therapeutics, 6(3): 239 – 248.
Uusijarvi, H., Bernhardt, P., Rosch, F., Maecke, H.R., dan Forssell-Aronsson, E.
2017. Electron- and Positron-Emitting Radiolanthanides for Therapy: Aspects
of Dosimetry and Production. The Journal of Nuclear Medicine, 47(5): 807 –
814.
Valliant, J.F., Sogbein, O.O., Morel, P., Schaffer, P., Guenther, K.J., dan Bain, A.D.
2002. Synthesis, NMR, and X-ray Crystallographic Analysis of C-Hydrazino-C-
Carboxyboranes: Versatile Ligands for the Preparation of BNCT and BNCS
Agets and 99mTc Radiopharmaceuticals. Inorganic Chemistry, 41: 2731 –
2737.
Volkert, W.A., Goeckeler, W.F., Ehrhardt, G.J., dan Ketring, A.R. 1991. Therapeutic
Radionuclides: Production and Decay Property Considerations. Journal of
Nuclear Medicine, 32: 174 – 185.
16 Review Jurnal Bioanorganik

Zhang, L., Chen, H., Wang, L., Liu, T., Yeh, J., Lu, G., Yang, L., dan Mao, H. 2010.
Delivery of therapeutic radioisotopes using nanoparticle platforms: potential
benefit in systemic radiation therapy. Nanotechnology, Science and
Applications, 3: 159 – 170.
Zhuikov, B.L. 2014. Production of medical radionuclides in Russia: Status and future
– a review. Applied Radiation and Isotopes, 84: 48 – 56.