Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Genom Mamalia (2018) 29:843–865 https://

doi.org/10.1007/s00335-018-9777-0

Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker

Kelly J. McKelvey1,2,3 · Amanda L. Hudson1,2,3 · Michael Kembali2,4 · Tom Eade4 · Connie I. Diakos3,4

Diterima: 29 Maret 2018 / Diterima: 22 Agustus 2018 / Diterbitkan online: 3 September

2018 © Penulis 2018

Abstrak
Radiasi merupakan komponen penting dari pengobatan kanker dengan lebih dari setengah dari semua pasien menerima
radioterapi selama pengalaman kanker mereka. Sedangkan dampak radiasi terhadapmorfologi tumor diperiksa secara
rutin dalam pengaturan pra-klinis dan klinis, dampak radiasi pada lingkungan mikro tumor dan lebih khusus lagi, respon
inflamasi/kekebalan kurang ditandai dengan baik. Peradangan adalah kontributor utama untuk pemberantasan kanker
jangka pendek dan jangka panjang, dengan konsekuensi tumor dan jaringan normal yang signifikan. Oleh karena itu, peran
radiasi dalam memodulasi respon inflamasi sangat topikal mengingat gelombang pengobatan yang ditargetkan dan
imunoterapi untuk kanker saat ini. Ulasan ini memberikan gambaran umum tentang bagaimana radiasi memodulasi
respon inflamasi dan imun—(i) bagaimana radiasi menginduksi sistem inflamasi/kekebalan tubuh, (ii) perubahan seluler
yang terjadi, (iii) bagaimana pemberian dosis radiasi mempengaruhi respon imun, dan (iv) diskusi tentang arah penelitian
untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien, mengurangi efek samping, meningkatkan kualitas hidup, dan
mengurangi biaya keuangan dalam waktu dekat.

pengantar pengiriman ke target ini melalui perencanaan 3D terkomputerisasi

Penggunaan radiasi pengion (IR) dalam pengobatan kanker telah
ada sejak awal 1900-an, sejak kesadaran bahwa disposisi energi
dari foton, sinar-X atau sinar gamma ke dalam sel dan jaringan
menyebabkan kematian sel kanker. Sejak itu, penyertaan radiasi
dalam paradigma pengobatan telah melihat peningkatan dramatis
dalam kelangsungan hidup kanker. Hasil terapi radiasi (RT) dalam
20 tahun terakhir telah meningkat secara dramatis dengan
peningkatan penargetan dengan panduan gambar (Jaffray2012),
penggambaran volume target melalui positronemission-
tomography dan pencitraan resonansi magnetik tingkat lanjut
(McKay et al. 2018) dan perawatan yang lebih tepat
dan modulasi sinar (Nutting et al. 2011). Hal ini memungkinkan
dosis radiasi ditingkatkan, pengendalian tumor meningkat, dan
efek samping berkurang secara dramatis. Meskipun ada perbaikan
dalam hasil untuk sebagian besar kanker, biomarker yang
membantu dalam memilih pasien yang radiasinya akan berhasil,
dan dikaitkan dengan kualitas hidup dan bukan efek samping yang
membatasi pengobatan, tetap sulit dipahami. Perubahan di sini
akan tergantung pada pemahaman respons seluler dan molekuler
dari lingkungan mikro tumor terhadap radiasi.
Pentingnya peran peradangan pada pasien dengan keganasan
dicontohkan dengan dimasukkannya peradangan dalam "Hallmarks of
Cancer" yang direvisi (Hanahan dan Weinberg 2011). Dalam pengaturan
klinis dan penelitian, pemahaman yang komprehensif tentang IR dan
kemampuannya untuk menginduksi dan memodulasi peradangan dan

* Kelly J. McKelvey sistem kekebalan sebagian besar masih dalam masa pertumbuhan,
kelly.mckelvey@sydney.edu.au tetapi untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien, pemahaman
yang lebih baik sangat penting. Dengan demikian, kami mungkin dapat
1
Laboratorium Penelitian Kanker Terjemahan Bill
memilih pasien yang akan mendapat manfaat dari RT dengan lebih baik,
Walsh, Penelitian Distrik Kesehatan Lokal Sydney Utara
dan Sekolah Klinis Utara, Universitas Sydney, St memilih dosis RT yang optimal dan rejimen fraksinasi, atau dapat
Leonards, NSW 2065, Australia meningkatkan respons dengan mengubah lingkungan mikro dengan
2 terapi bertarget dan/atau imunoterapi yang muncul (Lan et al. .2018;
Sydney Neuro-Oncology Group, Rumah Sakit Swasta
North Shore, St Leonards, NSW 2065, Australia Zhang dan Niedermann2018).
3
Pusat Penelitian Terjemahan Vital Sydney, Rumah Sakit Di sini, kami membahas bagaimana IR memulai dan
Royal North Shore, St Leonards, NSW 2065, Australia memengaruhi sistem inflamasi/kekebalan dalam lingkungan
4
Pusat Kanker Sydney Utara, Rumah Sakit Royal North mikro tumor, dan memodulasi populasi sel imun. yang kritis
Shore, St Leonards, NSW 2065, Australia

Jil.:(0123456789)
844
peran yang dimainkan RT dalam aktivasi kembali respons imun untuk
pemberantasan kanker segera dan jangka panjang akan dibahas, dengan
perannya sebagai ajuvan utama untuk terapi target dan imunoterapi yang
akan datang, di mana pemahaman yang lebih besar diperlukan jika kita ingin
meningkatkan kanker global kelangsungan hidup.
Mediator imun yang diinduksi radiasi
Keadaan pengetahuan saat ini tentang faktor biologis yang
diinduksi radiasi yang dapat memulai respon imun pro-
inflamasi dalam lingkungan mikro tumor disajikan pada
(Gbr. 2). 1).
Kerusakan DNA, spesies oksigen/nitrogen reaktif,
stres ER dan hipoksia
kerusakan DNA
Pepatah lama bahwa radiasi menyebabkan kerusakan DNA
terutama melalui interaksi langsung dengan makromolekul
(asam nukleat, lipid, protein) telah lama diabaikan. Diperkirakan
hanya sepertiga dari kerusakan DNA disebabkan oleh interaksi
langsung sinar-X dan radiasi sinar- yang mengenai
makromolekul; dua pertiga sisanya disebabkan oleh efek tidak
langsung yang dimediasi oleh generasi spesies oksigen/
nitrogen reaktif (ROS/RNS) (Kang et al.2012). Kerusakan DNA
meliputi pemutusan untai DNA, ikatan silang DNA-DNA, ikatan
silang DNA-protein, dan modifikasi cincin deoksiribosa.
Gambar 1 Faktor yang diinduksi
radiasi yang memulai dan
memodulasi respons inflamasi/
kekebalan tubuh
13
KJ McKelvey dkk.
dan basis. Perkiraan jumlah DNA double-strand break (DSB)
dalam sel diploid normal mamalia per 1 Gy IR berkisar dari 25
hingga 40 (Lobrich et al.1994a, B; Zaitun1999) hingga 1815 per
sel (Buatti et al. 1992). Jumlah ini sangat bervariasi tergantung
pada jenis radiasi karena perbedaan transfer energi linier (LET)
dari foton/partikel penyinaran, ukuran jumlah energi deposit
partikel saat melintasi satuan jarak, dan selanjutnya relatif
biologis. efektivitas (RBE; Tabel1). Sinar-X dan sinar- jarang
terionisasi dengan LET/RBE rendah. Mereka menginduksi lebih
sedikit tunggal dan DSB, dan memungkinkan perbaikan DNA
yang lebih besar apakah itu homolog atau non-homolog
(Mitteer et al.2015). Sejalan dengan ini, sinar-X dan radiasi
membutuhkan dosis tinggi untuk menimbulkan kematian sel.
Sebaliknya, radiasi partikel dan ion berat (memancarkan
partikel dan ) terionisasi padat dengan LET/RBE tinggi yang
menginduksi DSB lebih banyak untuk dosis radiasi yang sama
(Tabel1). Dimana DSB melebihi kapasitas sel untuk mekanisme
kematian sel perbaikan DNA diaktifkan (lihat “Kematian sel dan
penuaan”).
Sebagai contoh, iradiasi limfosit darah tepi manusia
menginduksi sitotoksisitas tiga kali lipat lebih banyak dengan
radiasi proton (laju dosis [DR] 4,5 Gy/menit), dibandingkan dengan
iradiasi sinar-X (DR 9 Gy/menit) pada rentang dosis 0,3–4 Gy
(Miszczyk et al. 2018). Hasil serupa diperoleh dengan sel punca
glioma yang diturunkan dari pasien, di mana dosis iradiasi proton
0–10 Gy (DR 2 Gy/min) menginduksi lebih banyak tunggal dan DSB,
dan ~ 25% lebih besar apoptosis bila dibandingkan dengan radiasi
sinar-X (DR 2 Gy/mnt). Mirip dengan iradiasi foton, induksi
apoptosis oleh terapi proton sebagian dimediasi oleh a
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker 845

Tabel 1 Jenis IR historis dan saat ini digunakan untuk kanker RT (H2HAI2). Masing-masing dapat merusak makromolekul seluler
termasuk DNA, protein atau membran melalui tunggal dan
SumberA Energi rata-rata RBE
DSB, modifikasi cincin dan basa deoksiribosa, ikatan silang
Terapi sinar eksternal DNA-DNA intra dan antar-untai, dan ikatan silang DNA-protein.
-ray 60Bersama, 137Cs, 192Ir 0,4–1,3 MeV 1.0 Perubahan ini merusak jika sel tidak dapat memperbaiki
sinar-X W 4–18 MeV 1.0 kerusakan, atau salah memperbaiki kerusakan. Kemanjuran
Terapi partikel dan ion berat sitotoksik IR yang tinggi sebagian besar dikaitkan dengan ROS
Proton ion H 70–250 MeV 10–32 yang dihasilkan dalam 2 nm DNA dan pembentukan DSB
10B
neutron 50–70 MeV 10–32 kompleks. Pada sel punca glioma, peningkatan 50% (X-ray) dan
Ion berat ion C 450 MeV 20 200% (proton) pada generasi ROS/RNS mendukung kerusakan
Terapi radionuklida DNA dan perubahan siklus sel yang mengarah pada apoptosis
-partikel 4Dia, 213Dua, 223Ra, 5,5 MeV 10–20 yang diinduksi radiasi (Mitteer et al.2015). Proton dan ROS yang
225aku, 238pu
diturunkan dari iradiasi sinar-X menginduksi tunggal dan DSB,
-partikel 106Ru, 131SAYA, 177Lu 10–200 keV 1.0-1.7
fosforilasi histone 2AX dan pos pemeriksaan kinase-2,
Ac aktinium, B boron, Dua bismut, C karbon, Bersama kobalt, Cs sesium, pengurangan pemulihan siklus sel dari penangkapan G2, dan
H helium, Saya yodium, Ir iridium, keV kilovolt, Lu lutesium, MV pembelahan caspase-3 dan poli (ADP-ribosa) polimerase yang
megavolt, saya megaelektronvolt, pu plutonium, Ra radium, Ru diaktifkan yang menyebabkan kematian sel (Mitteer dkk.2015).
rutenium,RBE efektivitas biologis relatif, W tungsten
ROS yang diinduksi radiasi juga memodulasi
ANomor superskrip menunjukkan massa atom (jumlah proton dan
neutron) dari unsur
perubahan seluler melalui interaksi non-nuklir yang
dirangkum dalam (Gbr. 2b). 2) dengan (i) merusak
mitokondria, mengaktifkan jalur nikotinamida adenin
regulasi tujuh kali lipat spesies ROS 3 hari setelah dinukleotida fosfat oksidase-1/Rac-1 (Kang et al. 2012;
iradiasi (Mitteer et al. 2015). Hasil ini didasarkan pada Narayanan dkk.1997; Tateishi dkk.2008) atau oksidase
fraksinasi dosis tunggal (1fx). RBE radiasi tergantung lainnya; (ii) pelepasan protein pola molekul terkait
pada LET, dosis kumulatif, jumlah dan waktu fraksi dan kerusakan (DAMPs) dan molekul pensinyalan purinergik
radiosensitivitas dari sel atau jaringan yang ditargetkan. adenosin dan adenosin trifosfat (ATP)-dimediasi oleh
RT sinar eksternal, yang diberikan dalam rejimen yang difraksinasi, reseptor purinergik 2 × 7 (Ohshima et al.2010); (iii)
menginduksi akumulasi kerusakan untai DNA karena kegagalan untuk perubahan dalam fluks kalsium nukleus dan sitosol ([Ca
memperbaiki semua kerusakan setelah setiap fraksi, dan serupa pada 2+]F) homeostasis yang bertanggung jawab untuk

jaringan yang merespons akut dan lambat (Rube et al. 2010). Tikus sinar-
X yang diiradiasi dengan 6 Gy/3fx atau 10 Gy/5fx menunjukkan DSB 3-4
kali lipat lebih banyak dibandingkan dengan 2 Gy/1fx (DR 2 Gy/min)
(Rube et al.2010). Sel fibroblas manusia yang diiradiasi dengan 6 Gy/4fx
menunjukkan sitotoksisitas yang lebih besar daripada dosis tunggal 6 Gy
(Rezacova et al.2011). Sebaliknya, penyinaran sel leukemia limfositik
dengan 4 Gy/4fx, dibandingkan dengan 4 Gy/1fx, menunjukkan
kelangsungan hidup yang serupa. Ini mungkin menunjukkan bahwa
minimal 1,5 Gy per fraksi diperlukan untuk memperoleh respons
biologis, dan sel-sel dengan indeks proliferatif yang tinggi kurang
responsif terhadap pengobatan fraksinasi 'konvensional' karena
kemampuan untuk menjalani perbaikan DNA. Hipo-, hiper-fraksinasi dan
'ultra'-fraksinasi RT telah menunjukkan beberapa manfaat pra-klinis dan
klinis dibandingkan rejimen fraksinasi konvensi dalam modulasi respon
inflamasi, selain perubahan dalam perbaikan DNA (Barlow et al.2016;
Stuschke dan Thames1997; Whelan dkk.2010).
ROS/RNS
IR yang melewati jaringan hidup menghasilkan spesies
oksigen/nitrogen reaktif (ROS/RNS) dan sangat reaktif
hidroksil (OH·) dan nitrosil (NO·) radikal, superoksida
),
(HAI2 ·− peroksinitrit (ONOO-), dan hidrogen peroksida
perkembangan siklus sel (Todd dan Mikkelsen 1994); (iv)
aktivasi ROS responsive protein kinase seperti protein
kinase c (PKC), mitogen-activated protein kinase (MAPK),
apoptosis signal-regulating kinase-1, dan thioredoxin
redox-sensing system (Fujino et al.2006); (v) aktivasi
'kematian sel yang diinduksi sitokin' yang dimediasi oleh
anggota superfamili TNF, termasuk TNF-α/β, Fas, ligan
penginduksi apoptosis terkait TNF (TRAIL), penginduksi
apoptosis lemah seperti TNF (TWEAK), dan TNFSF15
(Shakibaei et al.2005); (vi) perubahan ekspresi molekul
adhesi, sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan, protease;
(vii) aktivasi inflammasom (lihat “Inflammasome"
bagian); dan (viii) aktivasi faktor nuklear eritroid-2 terkait
faktor-2 stres oksidatif dan jalur antioksidan (Bravard et
al.1999; McDonald dkk.2010; Tsukimoto dkk.2010).
Efek ROS diperkuat oleh interaksi ROS/RNS dengan
lipid, membran, dan oksigen, dan konvergensi
dengan jalur stres sitokin, DAMP, dan retikulum
endoplasma (ER) (Gbr. 4b). 2). Bersamaan, ini
menciptakan kaskade siklik dan memperkuat diri
yang berkontribusi pada lingkungan mikro tumor
pro-inflamasi, efek pengamat (lihat “Bystander dan
efek abscopal”), dan efek samping akibat radiasi.

13
846
Gambar 2. Gambaran skematis dari jaringan yang saling berhubungan
dari jalur respons inflamasi dan imun yang diaktifkan oleh IR. Zona
mewakili topik yang dibahas dalam ulasan ini; (1) sitokin, faktor
pertumbuhan, molekul adhesi (“Sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan,
molekul adhesi dan faktor koagulasi”), (2) kerusakan DNA, stres ER, ROS/
RNS, hipoksia (“Kerusakan DNA, spesies oksigen/nitrogen reaktif,
tekanan ER, dan hipoksia” bagian), (3) inflamasi
13
KJ McKelvey dkk.
masom (“Inflammasome”), (4) kematian dan penuaan sel (“Kematian sel
dan penuaan”), dan (5) koagulasi dan fibrinolisis (“Sitokin, kemokin,
faktor pertumbuhan, molekul adhesi dan faktor koagulasi" bagian).
Panah lurus menunjukkan aktivasi. Panah berkepala dua menunjukkan
aktivasi dua arah. Panah melengkung menunjukkan tindakan katalitik
atau enzimatik. Gambar disiapkan menggunakan Seni Medis Server (
https://smart.server.com/)
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
tekanan UGD
Selain interaksi nuklir, IR dapat menginduksi efek sitosol
yang mengubah fungsi normal ER seluler, mitokondria,
dan inflammasom.
Disfungsi pelipatan protein ER mengaktifkan protein kinase
RNA-like ER kinase (PERK), mengaktifkan faktor transkripsi 6
(ATF6), dan stres sel yang membutuhkan enzim 1 (IRE1) dan
jalur respons protein yang tidak dilipat (UPR). Jalur-jalur ini
bertujuan untuk meringankan cedera seluler tetapi jika
terlampaui memicu mekanisme kematian sel. 15 Gy137Cs
-iradiasi vena umbilikalis manusia dan sel endotel arteri
koroner (DR 3,51 Gy/min) mengaktifkan jalur sinyal PERK/faktor
inisiasi eukariotik 2α/ATF4 UPR (Kim et al. 2014).
137Cs -radiasi (DR 0,79 Gy/min) sel hepatoma HL-7702
mengaktifkan protein pengikat imunoglobulin (BiP)/PERK/
faktor inisiasi eukariotik 2α Jalur pensinyalan stres ER (Xie et
al. 2016). Radiasi sinar-X (DR 2.5 Gy/min) sel glioblastoma
D54 dan LN827 manusia mengaktifkan jalur stres ATF6/BiP/
NOTCH1 ER yang dimediasi oleh peningkatan 45-78% pada
level ROS (Dadey et al.2016). 2 Radiasi ion karbon Gy sel
S180 in vitro dan tikus pembawa tumor sarkoma S180 in
vivo menginduksi ekspresi CHOP dan BiP, dan aktivasi IRE1/
c-Jun N-terminal kinase (JNK)/limfoma sel B (Bcl) Jalur stres
-2/beclin-1/p62 ER yang mengarah ke pembentukan
autofagosom dan apoptosis (Zheng et al.2017). Efek ini juga
dicapai dengan penyinaran sinar-X 4 Gy. Data ini
menunjukkan bahwa sel dan/atau tipe radiasi dapat
menentukan jalur stres ER yang mengarah pada pemicu
mekanisme kematian sel (lihat “Kematian sel dan penuaan"
bagian). Menariknya, jalur stres PERK/eIF2a dan IRE1/JNK ER
dapat memicu apoptosis dan autophagy (Moretti et al.2007
).
Selain stres ER dan jalur UPR, iradiasi sel dan jaringan
mengubah fungsi mitokondria dan inflammasome. 4 Gy137
Cs -radiasi otak tikus menginduksi pemutusan untai DNA,
dan sitokrom c mitokondria dan aktivator caspases turunan
mitokondria kedua yang mengaktifkan caspases-3, -8 dan -9
(Li et al. 2014). 3 Gy137Cs -iradiasi (DR 0,83 Gy/min) sel
hepatosit HepG2 manusia menginduksi pelepasan sitokrom
c, NO, dan ROS yang bergantung p53 (He et al. 2011, 2012).
Domain pengikatan nukleotida dan pengulangan kaya
leusin (NLRP3) dan tidak ada dalam melanoma (AIM)-2
inflammasom membentuk bagian integral dari jalur dari
DAMP dan ROS/RNS yang diinduksi radiasi ke sitokin yang
diaktifkan dan dibahas dalam “Inflammasome" bagian.
Hipoksia
Daerah jaringan hipoksia yang umum pada tumor padat dan
dianggap berkontribusi terhadap resistensi radiasi. Iradiasi
menyebabkan hilangnya 20% sel endotel pada 24 jam (Pena et al.
847
2000) dan pengurangan 46,5% dalam perfusi tumor pada 3 hari
pasca-radiasi (El Kaffas et al. 2018). Namun, rejimen RT yang
difraksinasi dapat menyebabkan perfusi ulang, mengurangi
hipoksia dalam tumor yang mendukung fraksinasi 6 R;
perbaikan, repopulasi, reoksigenasi, redistribusi,
radiosensitivitas dan efek pengamat jarak jauh. Sel endotel
mengandung ceramide synthase dan acid-sphingomyelinase
yang sangat tinggi (Marathe et al.1998), yang mengikuti iradiasi
dosis tinggi (8-10 Gy) menyebabkan sejumlah besar produksi
ceramide yang diinduksi asam-sphingomyelinase dan apoptosis
sel endotel mikrovaskular (Paris et al. 2001; Pena dkk.2000).
Dosis radiasi yang lebih rendah, 0,5 Gy137Radiasi Cs, juga
menghasilkan apoptosis yang diinduksi ceramide pada sel
endotel aorta sapi (Haimovitz-Friedman et al. 1994). Hilangnya
mikrovaskuler darah dan oksigenasi menyebabkan
pembentukan daerah hipoksia yang dapat merekrut sel-sel
kekebalan dan meningkatkan sitotoksisitas 'pengamat'. Tumor
prostat TRAMP-C1 murine yang diradiasi dengan 25 Gy/1fx atau
60 Gy/15fx menunjukkan penurunan progresif dalam
kepadatan mikrovaskular terkait dengan penurunan CD31,
endoglin, dan tirosin kinase dengan ekspresi gen domain 1
seperti imunoglobulin dan seperti EGF. Daerah hipoksia
mengelilingi pembuluh darah yang melebar dan menunjukkan
infiltrasi dan agregasi CD68+ Mɸ terkait tumor (Chen et al. 2009
). Hipoksia tumor meningkatkan sitotoksisitas yang dimediasi
ROS. ROS dalam media yang dikondisikan dari sel hepatosit
HepG2 yang diiradiasi yang tumbuh dalam kondisi hipoksia
menunjukkan peningkatan pembentukan mikronukleus dan
apoptosis pada sel hepatoma HL-7702 yang tidak diiradiasi,
dibandingkan dengan kondisi normoksik (Xie et al.2016).
Sel-sel endotel pembuluh limfatik juga terluka oleh IR. 0, 15, atau
30 Gy menyebabkan hilangnya kapiler limfatik dan peningkatan
apoptosis sel endotel limfatik yang bergantung pada dosis
(Avraham et al.2010). Hipoksia meningkatkan kepatuhan yang
dimediasi CXCL12/CXCR4 dari sel karsinoma paru nonsmall cell ke
sel endotel limfatik (Irigoyen et al.2007), yang dapat berfungsi
sebagai sarana metastasis tumor. Sementara pembedahan
merupakan kontributor utama perkembangan limfedema pada
pasien kanker, RT juga merupakan faktor risiko independen dengan
peningkatan risiko sepuluh kali lipat pada beberapa pasien
(Hinrichs et al.2004; Petrek dkk.2001). Data ini menunjukkan bahwa
hipoksia dapat berkontribusi pada peningkatan kematian sel tumor,
tetapi juga telah terlibat dalam radio-resistensi tumor, metastasis
tumor dan limfedema sebagai efek samping akibat radiasi jangka
panjang.
Kematian sel dan penuaan
Sensitivitas sel terhadap kematian sel yang diinduksi radiasi
(kehilangan kapasitas klonogenik), serta jenis dan waktu/laju
kematian sel ditentukan oleh sistem perbaikan/respon kerusakan
DNA dan aktivasi kelompok gen tertentu yang mengontrol siklus
sel. pos pemeriksaan, penghambatan replikasi dan
13
848
transkripsi, induksi apoptosis, atau respon imun adaptif
(Szumiel 1998; Watter1999). Mungkin, sensor kerusakan DNA
yang paling banyak dilaporkan adalah penekan tumor p53, poli
(ADP-ribosa) polimerase, protein kinase yang bergantung pada
DNA, protein bermutasi telangiectasia ataksia, dan pada tingkat
yang lebih rendah BRAC1/2, faktor pengatur interferon-1,
retinoblastoma, dan penghambat cyclin kinase p21WAFI/CIP1
(Szumiel 1998; Watter1999). Iradiasi kanker menginduksi
rangkaian mekanisme kematian sel non-imunogenik/
tolerogenik dan imunogenik; autophagy, malapetaka
mitosis, apoptosis, nekrosis, 'cytokine atau bystander-
induced' dan 'penuaan-seperti' kematian sel yang
berdampak pada hasil klinis RT (Lauber et al.2012). Namun,
masih ada perdebatan mengenai imunogenisitas dari
berbagai jenis kematian sel ini (Gamrekelashvili et al.2015).
Terlepas dari mekanisme kematian sel, generasi kerusakan
DNA, penghentian siklus sel, sitokin, DAMPS, ROS/RNS,
keterlibatan pemicu reseptor kematian, dan aktivasi sel
penyaji antigen (lihat “Respon seluler sistem imun dan
inflamasi”) menginduksi lingkungan tumor pro-inflamasi
siklik (Gbr. 2).
Sangat menarik untuk dicatat bahwa mekanisme
kematian sel dipengaruhi oleh jenis radiasi sebanyak faktor
biologis di atas (Miszczyk et al. 2018). Ini kemungkinan
sebagian karena perbedaan LET/RBE (Tabel1) dan di
dalamnya jumlah untai DNA yang putus di antara dua jenis
radiasi. Studi yang lebih luas dan perbandingan tentang
bagaimana tumor dan sel sehat mati setelah iradiasi dari
berbagai jenis radiasi, fraksinasi, dan modulasi spasial saja
dan dalam kombinasi dengan berbagai adjuvant-
kemoterapi, terapi bertarget, imunoterapi, virus onkolitik,
dan vaksin diperlukan.
Autofagi
Autophagy adalah mekanisme sitoprotektif dan sitosidal, di
mana sel mencerna sebagian komponen sitoplasma untuk
mempertahankan metabolisme sel dan mengatasi kerusakan
radiasi pada makromolekul dan organel (Rubinsztein et al. 2007
). Autophagy diatur oleh satu set gen yang dilestarikan secara
evolusioner yang mengontrol induksi autophagy, pengemasan
kargo, nukleasi vesikel, dan ekspansi, pengambilan, docking
dan fusi, dan akhirnya pemecahan vesikel (Levine dan Klionsky
2004). Inaktivasi autophagy dan gen supresor tumor beclin 1
menginduksi pembentukan tumor spontan pada tikus (Qu et al.
2003; Yue dkk.2003) dan dihilangkan secara monoalel pada
40-75% kanker payudara, ovarium, dan prostat (Aita et al. 1999
).
Radiasi menginduksi kerusakan DNA, lipid dan protein
yang bergantung pada ROS dan tidak bergantung pada sel,
serta mengaktifkan jalur stres ER; keduanya mampu
menginduksi autophagy (Chaurasia et al.2016). 2–20 Gy137
Cs -radiasi (DR 3,8 Gy/mnt) dari glioma manusia ganas
13
KJ McKelvey dkk.
garis sel menunjukkan pola respon temporal dan tergantung
dosis autophagy dan apoptosis dari hari 1 sampai 5 pasca
radiasi (Jo et al. 2015). Autophagy yang diinduksi radiasi pada
hari 1-7 pasca-iradiasi selama 5-20 Gy, dan apoptosis dari hari
ke-3 dalam dosis mematikan (10 dan 20 Gy) dan hari ke-7 dalam
dosis sub-mematikan (2 dan 5 Gy). Data ini menunjukkan
bahwa ada perubahan temporal dalam mekanisme kematian
sel dengan upaya kelangsungan hidup/sitoproteksi sel non-
imunogenik (autophagy) yang dilakukan sebelum inisiasi
apoptosis, terutama dengan dosis yang difraksinasi (<5Gy). Hal
ini dapat membatasi respons inflamasi/imun awal karena relatif
tidak adanya antigen tumor imunogenik, dan mendukung
perkembangan dan kekambuhan tumor.
Bencana mitosis
Bencana mitosis tertunda atau mitosis menyimpang diikuti oleh
apoptosis, nekrosis atau fragmentasi lengkap inti interfase dengan
kematian sel akhirnya. Secara morfologis, bencana mitosis
dikaitkan dengan pembentukan sel raksasa berinti banyak dengan
kromosom yang tidak terkondensasi. Iradiasi menyebabkan
berbagai gangguan pada siklus sel. Selama ~ 6 jam setelah
penyinaran sinar-X 0,5–4 Gy, G . yang diaktifkan1–S checkpoint
gagal mencegah masuknya fase S secara efisien oleh sel dengan
DSB yang tidak diperbaiki dan kerusakan DNA lainnya. Pada > 6
jam, pos pemeriksaan dipertahankan secara tidak efisien yang
mengarah pada pembentukan pemutusan kromosom pada dosis
1-4 Gy selama Gy.2–M fase (Deckbar et al. 2010). Efek serupa
dengan G . yang bergantung p531–S checkpoint dapat ditemukan
dengan radiasi 5 Gy menggunakan kultur fibroblast embrionik tikus
(Cann dan Hicks 2006). Ketika sel-sel ini memasuki fase-M, mitosis
yang menyimpang secara langsung menginduksi kematian sel
melalui aktivasi caspase-2, dan/atau secara tidak langsung melalui
pelepasan sitokrom c mitokondria dan faktor penginduksi
apoptosis, dan aktivasi selanjutnya dari caspase-9 dan -3.
Sel menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kerentanan
pemutusan untai DNA terhadap radiasi, dan dalam kemampuan
untuk memperbaiki pemutusan ini selama fase yang berbeda dari
siklus sel. Konsep ini mendasari penggunaan RT terfraksionasi
dalam praktik klinis. Menggunakan 3,5 Gy137Cs -radiasi, McArt dan
rekan menunjukkan bahwa sel kanker serviks (HeLa) paling rentan
terhadap kerusakan DNA selama fase S, dan paling sedikit selama
fase M. Sebaliknya, perbaikan paling efisien selama fase G1 dan
paling sedikit selama fase M (McArt et al.2010). Tingkat DSB yang
diinduksi oleh radiasi sinar-X selama G1 atau fase M tidak
berkorelasi dengan pembunuhan sel (Iliakis dan Okayasu 1988)
dengan beberapa sel mitosis tidak lengkap menjalani apoptosis
pasca-mitosis; fraksi tunggal -radiasi menginduksi apoptosis pada
sel non-klonogenik tiga siklus sel setelah penyinaran fibroblas
manusia normal dan sel epitel (Linke et al.1997).
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
Apoptosis
'Kematian sel terprogram' tradisional ini diinduksi oleh radiasi
melalui mekanisme intrinsik—sensor kerusakan DNA, sitokin,
respons stres, DAMP, ceramide, dan jalur pensinyalan yang
diprakarsai ROS/RNS yang dibahas di tempat lain, atau
mekanisme ekstrinsik—peningkatan regulasi reseptor
kematian (Krysko et Al. 2012). Apoptosis yang diinduksi radiasi
dapat dimediasi oleh up-regulasi dan keterlibatan reseptor
kematian Fas ligan (FasL), TRAIL, dan ligan kematian
terprogram-1 (PD-L1) atau reseptor yang sesuai. 2.5–10 Gy
-radiasi menginduksi apoptosis tergantung dosis, peningkatan
ekspresi TRAIL, TRAIL-R2, Fas, p53, dan down-regulation protein
anti-apoptosis Survivin dalam sel punca neuroblastoma 6 jam
setelah RT (Ivanov dan Hei2014b). Dosis radiasi 8-20 Gy
mengatur Fas pada sel tumor (Chakraborty et al.2003; Garnet
dkk.2004) untuk menengahi CD8+ membunuh sel T sitotoksik
(CTL). 2–5 Gy -radiasi menginduksi tingkat apoptosis yang
rendah dan menginduksi 'efek pengamat' yang kuat pada sel
kanker yang tidak diiradiasi (Ivanov dan Hei2014b).
Investigasi 10 dan 20 Gy/1fx dosis iradiasi ekspresi permukaan
Fas yang diatur secara tergantung pada 10 dari 23 garis sel
karsinoma manusia yang berbeda (6/12 usus besar, 2/7 paru-paru,
dan 2/4 prostat) setelah 72 jam (Garnett et Al. 2004). Dalam studi
lain, pengulangan biopsi limfoma dan karsinoma sel skuamosa
setelah RT dosis kumulatif 4, 10, dan 20 Gy menunjukkan tidak
adanya ekspresi Fas yang sangat rendah pada 52 karsinoma sel
skuamosa, sedangkan 2/4 limfoma ganas menunjukkan ekspresi
Fas yang tinggi setelah 4 dan 10 Gy RT (Ogawa et al.1997). -iradiasi
menginduksi up-regulasi Fas dan induksi G1 penangkapan siklus sel
tergantung pada aktivitas p53 (Sheard et al. 1997). Gabungan, studi-
studi ini menunjukkan bahwa radiosensitivitas kanker adalah tipe
spesifik dan mungkin berhubungan dengan ekspresi Fas, di mana
ekspresi Fas/FasL dapat diregulasi pada beberapa kanker dengan
fraksi tunggal dosis tinggi atau RT fraksinasi dosis rendah (Ogawa
et al.1997; Sheard dkk.1997). Identifikasi jenis/subtipe kanker atau
pasien yang tidak mengatur ekspresi TRAIL/Fas setelah RT dapat
membantu pemilihan pengobatan radiasi secara langsung.
Nekrosis
Dari semua mekanisme kematian sel, nekrosis adalah yang
paling berbeda secara morfologis, dengan kerusakan seluler
yang parah termasuk penggumpalan dan degradasi DNA,
pembengkakan dan pecahnya membran plasma, degradasi
organel, pembengkakan mitokondria, peningkatan vakuolasi
dan pelepasan DAMP (Gamrekelashvili et al. . 2015). Kematian
sel nekrotik diamati pada dosis 0,3-4 Gy dari radiasi proton dan
sinar-X (Miszczyk et al.2018). Jenis radiasi mempengaruhi rasio
kematian sel apoptosis:nekrotik dengan 25:75% diamati untuk
terapi proton, dan 40:60% diamati untuk terapi sinar-X pada 4
jam pasca-iradiasi. Ini menunjukkan
849
kecenderungan yang lebih besar untuk nekrosis dengan terapi
proton. Iradiasi 5 Gy dari spheroid osteosarcoma MG-63 manusia
mati oleh apoptosis melalui pemicuan Bcl-2, Bax dan Bcl-xL dalam
jalur pensinyalan apoptosis, sementara dosis yang lebih tinggi dari
30 Gy menginduksi kematian sel nekrotik (Rainaldi et al.2003).
Menggabungkan data ini menunjukkan bahwa dosis dan jenis
radiasi mempengaruhi mekanisme kematian sel dalam sel tumor,
kemungkinan disebabkan oleh jumlah DSB. Ini memiliki implikasi
untuk pemilihan pasien untuk rejimen RT yang tepat. Misalnya,
serta pengurangan dosis masuk/keluar radiasi, tumor 'dingin/
imunogenik rendah' seperti glioblastoma dapat memperoleh
manfaat lebih banyak dari terapi proton daripada RT sinar eksternal
konvensional, karena apoptosis dianggap kurang imunogenik
daripada nekrosis.
'Sitokin'‑diinduksi, 'Bystander'‑diinduksi, dan
kematian sel 'Senescence‑like'
Keterlibatan reseptor sitokin pada sel tetangga dapat memicu
kaskade sitokin yang meningkatkan regulasi reseptor kematian
pada permukaan sel, dan/atau menginduksi kematian sel; IL-1α,
IL-6, IL-8, TGF-β1, TNF-α/β (Burdak-Rothkamm et al.2007; Dong dkk.
2015; Ivanov dan Hei2014a; Narayanan dkk.1999; Shao dkk.2007,
2008; Shareef dkk.2007). Jaringan sitokin pro-inflamasi yang saling
berhubungan, ROS, dan ligan apoptosis berkontribusi pada
kematian sel yang diinduksi 'sitokin' dan 'penonton'. Kematian sel
yang diinduksi oleh pengamat mencakup kisaran yang lebih luas
dari molekul-molekul inisiasi yang disekresikan oleh sel-sel
tetangga yang diiradiasi. Ini termasuk sitokin
tercantum di atas dan tanggapan ROS/RNS NO·, O ·− 2, H2HAI2
(Burdak-Rothkamm et al. 2007; Dia dkk.2012; Narayanan
dkk.1997; Shao dkk.2007, 2008, 2003); ER respon stres
sitokrom c (He et al.2011, 2012); dan jalur apoptosis
TRAIL, Fas, PDL-1, TWEAK dan TNFSF15 (Ivanov dan Hei
2014a, B; Lupu-Plesu dkk.2017; Shakibaei dkk.2005;
Shareef dkk.2007).
Sebagai alternatif kematian sel, sel-sel dengan kerusakan DNA
yang tidak dapat diperbaiki diprogram untuk mengalami penuaan
dini untuk menjaga integritas genom (disebut kematian sel
senescentlike) (Campisi dan d'Adda di Fagagna 2007). Sel
mengalami penghentian pertumbuhan ireversibel, tetapi proses
metabolisme tetap aktif. Respons semacam itu dapat mencegah
respons imunogenik terhadap kematian sel 'mensterilkan diri' ini.
Kematian sel seperti senescent lebih sering terjadi di antara sel-sel
yang berasal dari epitel (Suzuki et al.2001), dibandingkan dengan
sel hematopoietik yang sebagian besar mengalami apoptosis
karena radiosensitivitas relatif dari jenis sel (Ross 1999). IR
keratinosit manusia normal menginduksi penuaan dini yang
dimediasi ROS oleh peningkatan regulasi gen oksidaseLpo, p22-
phox, p47-phox dan gp91 (Dong dkk.2015). Sel diploid manusia
normal yang disinari dengan radiasi sinar-X menyebabkan
terhentinya pertumbuhan sel secara permanen melalui akumulasi
p53 dan induksi p21WAFI/CIP1 dan hal 16.
13
850
Keadaan seperti penuaan dikaitkan dengan ekspresi beta-
galaktosidase terkait penuaan, tetapi tidak pemendekan
telomer (Suzuki et al. 2001). Radiasi Four Gy menginduksi
apoptosis pada 65% sel sumsum tulang murine (Meng et al.
2003). Setelah 5 minggu, 33% sel sumsum tulang murine
selamat dari iradiasi tetapi menunjukkan fenotipe tua; ekspresi
beta-galaktosidase terkait penuaan, p53 dan p21WAFI/CIP1, p16,
dan p19 dan ketidakmampuan untuk membentuk unit
pembentuk koloni granulosit Mɸ (Meng et al. 2003). Sel endotel
dapat mengalami penuaan saat terkena IR. Sel endotel yang
diiradiasi menurunkan produksi NO dan ekspresi
trombomodulin (TM), dan meningkatkan kadar ROS, sitokin
inflamasi dan molekul adhesi. Secara fungsional, sel
menunjukkan ketidakmampuan untuk berproliferasi dan
membentuk struktur vaskular (Wang et al.2016).
Sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan,
molekul adhesi dan faktor koagulasi
Radiasi mengaktifkan jaringan sitokin, molekul adhesi, ROS/
RNS, dan DAMP yang saling berhubungan yang mengarah
ke kaskade selfamplified (Gbr. 1). 2), yang menghasilkan
lingkungan mikro tumor pro-inflamasi, pro-oksidan dan
akhirnya kematian sel tumor. Regulasi molekul-molekul ini
dikendalikan oleh faktor transkripsi, tirosin kinase dan
penekan tumor. Meja2 merangkum mediator inflamasi
dalam lingkungan mikro tumor yang dimodulasi oleh IR.
Dosis radiasi, DR dan fraksinasi memodulasi molekul
tersebut. Induksi sitokin pro-inflamasi membutuhkan 7-10
Gy (Hong et al.1995), seperti halnya NF-κB (Rho et al. 2005),
sementara up-regulasi ICAM-1 diamati dengan dosis
serendah 2 Gy (Hong et al. 1995). Fraksinasi rejimen radiasi
dapat mempengaruhi persistensi sitokin pro-inflamasi di
lingkungan mikro tumor. Iradiasi paru murine C3H/HeJ dan
C57BL/6J dengan dosis tunggal (20 Gy) dan dosis fraksinasi
(4 Gy/hari) meningkatkan IL-1β dalam 1 jam (dosis tunggal)
dan dalam 6 jam (setelah setiap dosis fraksinasi) ( Hong dkk.
1999). Radiasi terfraksinasi mempertahankan up-regulation
ekspresi gen sitokin yang berkelanjutan untuk periode yang
lebih lama (Hong et al.1999). Peran penting ICAM-1, IL-1β,
dan NF-kB dalam induksi respon imun yang diinduksi
radiasi digambarkan pada Gambar.2.
Koagulopati yang diinduksi radiasi termasuk perdarahan
dan trombosis mikrovaskular dilaporkan pada model hewan
praklinis, pasien kanker, dan korban bom atom Hiroshima dan
Nagasaki (Gutin et al. 2009; Krigsfeld dan Kennedy2013; Lai dkk.
2008; Robins dkk.2006; Stupp dkk.2005). Paparan 1,8–80 Gy137
Radiasi Cs menyebabkan oksidasi Met388 di situs pengikatan
trombin TM, yang menyebabkan kerusakan pembentukan
kompleks TM yang bergantung pada dosis radiasi, dan aktivasi
yang tidak memadai dari
13
KJ McKelvey dkk.
protein C (Ross et al. 2008). Iradiasi menyebabkan perubahan
kadar faktor koagulasi (TM, faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI dan XII)
dan fibrin terlarut, meningkatkan waktu pembekuan darah,
perdarahan, dan bekuan fibrin mikrovaskular di paru-paru, hati
dan ginjal hewan yang diiradiasi (Krigsfeld dan Kennedy2013;
Krigsfeld dkk.2012, 2013). Gangguan jalur koagulasi dan
fibrinolitik dipengaruhi secara berbeda oleh radiasi DR. DR
tinggi (0,5 Gy/min) meningkatkan waktu protrombin (PT)
karena Faktor VII. Sebaliknya, DR rendah (0,0083 Gy/min)
meningkatkan nilai PT karena Faktor II (protrombin), V, dan VII,
dan peningkatan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT)
yang dimediasi oleh Faktor IX (Krigsfeld et al.2012). Sebagai
bagian dari respon imun bawaan, koagulasi yang diinduksi
radiasi mendorong respon imun melalui aktivasi caspases.
Caspases membelah prositokin dan molekul pro-apoptosis
(misalnya pro-IL-1β dan Bid) mengaktifkan jalur kematian sel
dan memunculkan respons imun yang meluas (Gbr. 1).2).
Pelepasan antigen tumor, DAMP, dan generasi neo-
antigen
Iradiasi mendorong pelepasan ligan endogen, yang disebut
DAMP. Sinyal 'bahaya' ini mewakili berbagai molekul
termasuk adenosin, ATP, DNA, DNA mitokondria, reseptor
untuk ligan produk akhir glikasi lanjutan (misalnya protein
kejutan panas, protein S100, defensin, grup mobilitas tinggi
box-1 [HMGB1]) , hialuronan, fosfolipid teroksidasi dan
ester kolesterol teroksidasi, protein matriks ekstraseluler
(misalnya fibronektin, hialuronan, asam urat, dan protein
surfaktan) dan alarmin yang diturunkan dari neutrofil
polimorfonuklear (PMN) (Rosin dan Okusa2011; Schaue dkk.
2012a). Selama peradangan, pelepasan DAMP ke dalam
ruang ekstraseluler dapat terjadi melalui (i) ekspresi pada
sel apoptosis atau kebocoran dari sel nekrotik, (ii)
peningkatan sintesis dan modifikasi pasca-translasi, dan (iii)
degradasi prekursor tidak aktif menjadi reseptor seperti tol.
-produk degradasi mimetik (Mencin et al.2009). Setelah
terlibat dengan reseptor mereka, DAMP memulai kaskade
sitokin yang diperkuat sendiri yang mengarah ke aktivasi
mekanisme kematian sel imunogenik (Sridharan dan
Schoenfeld2015), respon imun bawaan (Miller et al. 2011),
dan jaringan inflamasi (Schaue dan McBride 2010).
Radiasi dapat mengubah imunogenisitas tumor dan
meningkatkan kerentanannya terhadap pengenalan dan
pembersihan imun. Setelah iradiasi, sel tumor dan sel
endotel terkait tumor mengekspresikan berbagai antigen
'baru' (disebut 'neoantigen') termasuk molekul pengatur
imun—major histocompatibility complex (MHC) kelas I,
CD80, CD20, CD94; reseptor kematian dan molekul terkait
apoptosis—Fas, FasL, TRAIL, phosphatidylserine; molekul
adhesi sel—integrin (2bβ3, α5β1), cadherin (E-cadherin dan
-catenin), P-selectin, E-selectin,
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker 851

Meja 2 Mediator inflamasi lingkungan mikro tumor yang dimodulasi oleh IR

Mediator Sumber Dosis/fraksi Niche jaringan Referensi

Faktor transkripsi
NF-κB -partikel (241NS) 1 Gy/1fx Epitel bronkial manusia Fu dkk. (2016)
kondisi sel (Beas-2B)
media terionisasi pada
sel makrofag (U937)
NF-κB, AP-1, Sp-1, p53 sinar- (137Cs) 5–30 Gy/1fx Korteks serebral tikus Raju dkk. (2000)
NF-κB, AP-1, CREB sinar- (137Cs) 10 Gy/1fx otak tikus Lee dkk. (2010)
STAT-3 sinar- (60Bersama) 2–10 Gy/1fx Karsinoma alveolus manusia Gao dkk. (2014)
sel (A549)
NF-κB -partikel (3Dia) microbeam 0,5 Gy/1fx Kulit dan paru-paru manusia Zhou dkk. (2008)
fibroblas
NF-κB sinar-X 2–8 Gy/1fx Sel mikroglia murine Hwang dkk. (2006)
(BV-2)
Tirosin/protein kinase
PKCβII sinar- (137Cs) 1 Gy/1fx atau 10 Gy/1fx Fibroblas paru-paru manusia Baskar dkk. (2008)
(MRC-5)
Raf-1, MAPK, PKCγ, sinar- (60Bersama) 2 Gy/1fx Karsinoma skuamosa manusia Dent dkk. (2003)
PLC, IP3 sel noma (A431)
MAPK, JNK, ERK, p38 -partikel (241NS) 1 Gy/1fx Epitel bronkial manusia Fu dkk. (2016)
kondisi sel (Beas-2B)
media terionisasi pada
sel makrofag (U937)
Penekan tumor
hal.53 sinar- (137Cs) 5–30 Gy/1fx Korteks serebral tikus Raju dkk. (2000)
Sitokin pro-inflamasi
IL-1β, TNF-α, IL-16 ? ? hipo versus hiper fx Titik dua tikus Barlow dkk. (2016)
IL-1α, IL-1β, TNF-α X-ray versus -ray (137Cs) 7–25 Gy/1fx otak tikus Hong dkk. (1995)
IL-β, TNF-α sinar- (137Cs) 10 Gy/1fx otak tikus Lee dkk. (2010) Gao
IL-6 sinar- (60Bersama) 10 Gy/1fx Karsinoma alveolus manusia dkk. (2014)
sel (A549)
IL-1β, TNF-α -partikel (3He) microbeam 0,5 Gy/1fx Fibroblas paru-paru manusia Zhou dkk. (2008)
IL-6 -ray (60Co atau 137Cs) 9–10 Gy/1fx Plasma tikus dan paru-paru Van der Meeren dkk.
(2003)
TNF-α sinar- (192Ir) 10 Gy/1fx otak tikus (Kim dkk. 2002)
IL-1α, TNF-α sinar- (137Cs) 0–35 Gy/1fx otak tikus Moravan dkk. (2011)
TNF-α sinar-X 2–20 Gy/1fx versus otak tikus Gaber dkk.(2003)
10–40 Gy/5–20fx
IL-1α, IL-6 sinar-X 12 Gy/1fx Paru-paru tikus, saluran bronkial Ao dkk. (2009)
cairan usia, serum

IL-8 -partikel (238Pu) sinar- 0,036–0,19 Gy/1fx Fibroblas paru-paru manusia Narayanan dkk. (1999)
IL-1α, IL-1β, IL12p40, (60Bersama) 5–20 Gy/1fx Sumsum tulang murine- Liu dkk. (2017)
IL-18, TNF-α, IFN-γ makrofag turunan
Sitokin anti-inflamasi
TGF-β1 sinar- (192Ir) 10 Gy/1fx otak tikus Kim dkk. (2002)
IL-4, IL-5, IL-10 sinar- (60Bersama) 5 Gy/1fx Splenosit murine Han dkk. (2006)
hematopoietik
EPO, TPO sinar- (60Bersama) 7,5 Gy/1fx Plasma dan ginjal tikus Barshishat-Kupper dkk.
(2011)
G-CSF sinar-X 12 Gy/1fx Paru-paru tikus, saluran bronkial Ao dkk. (2009)
cairan usia, serum

EPO sinar- (137Cs) 4 Gy/1fx plasma tikus Peslak dkk. (2012)

CSF1, IL-34 sinar-X 12 Gy/1fx Xenograft yang diturunkan dari pasien Stafford dkk. (2016)
(U251, GBM12)

13
852 KJ McKelvey dkk.

Meja 2 (lanjutan)

Mediator Sumber Dosis/fraksi Niche jaringan Referensi

Prostanoid
PGE2 dan TXA2 sinar- (137Cs) 35 Gy/1fx otak tikus Moore dkk. (2004)
PTGES sinar- (137Cs) 0–35 Gy/1fx otak tikus Moravan dkk. (2011)
Faktor pertumbuhan

EGFR sinar- (137Cs) 2 Gy/1fx Payudara manusia (MDA- Dent dkk. (2003)
MB-231) dan squamous
sel karsinoma (A431)
EGFR sinar- (60Bersama) 10 Gy/1fx Karsinoma alveolus manusia Gao dkk. (2014)
sel (A549)
FGF dasar sinar- (137Cs) 10 Gy/1fx Korteks serebral tikus Raju dkk. (2000)
VEGF sinar-X 6 Gy/3fx Korteks serebral tikus Jin dkk. (2014) Ao
G-CSF sinar-X 12 Gy/1fx Paru-paru tikus, saluran bronkial dkk. (2009)
cairan usia, serum

Kemokin
CXCL10 ? ? hipo versus hiper fx Sel kanker usus besar tikus Barlow dkk. (2016)
(Kolon 38)
CCL2 sinar- (137Cs) 10 Gy/1fx otak tikus Lee dkk. (2010)
CXCL1 sinar- (60Co atau 137Cs) 9–10 Gy/1fx Plasma tikus dan paru-paru Van der Meeren dkk.
(2003)
CCL2 sinar- (137Cs) 0–35 Gy/1fx otak tikus Morawan dkk. (2011)
CXCL1, CCL2, CXCL10 sinar-X 12 Gy/1fx Paru-paru tikus, saluran bronkial Ao dkk. (2009)
cairan usia, serum

CCL2 sinar- (60Bersama) 5–20 Gy/1fx Sumsum tulang murine- Liu dkk. (2017)
makrofag turunan
Molekul adhesi
ICAM-1 X-ray versus -ray (137Cs) 2–25 Gy/1fx otak tikus Hong dkk. (1995)
P-selektin, PECAM-1 sinar- (60Co atau 137Cs) 9–10 Gy/1fx Endotel paru tikus Van der Meeren dkk.
sel (2003)
ICAM-1 sinar- (137Cs) 0–35 Gy/1fx otak tikus Morawan dkk. (2011)
ICAM-1 sinar-X 2–20 Gy/1fx versus otak tikus Gaber dkk. (2003)
10–40 Gy/5–20fx
P-selektin, VCAM-1 sinar- (137Cs) 9 Gy/1fx Sumsum tulang tikus Mazo dkk. (2002)
Enzim
COX-2, iNOS -partikel (3Dia) microbeam 0,5 Gy/1fx Kulit dan paru-paru manusia Zhou dkk. (2008)
fibroblas
COX-2 sinar-X 15 Gy/1fx Sel mikroglia murine Hwang dkk. (2006)
(BV-2)
COX-2 sinar- (137Cs) 35 Gy/1fx otak tikus Moore dkk. (2004)
COX-1, COX-2, HO-1, sinar- (137Cs) 0–35 Gy/1fx otak tikus Moravan dkk. (2011)
caspase-1, GSTP-1,
SOD2
SOD2, GST, GPX dan sinar- (137Cs) 0,02 Gy/fx Limfoblastoid manusia Bravard dkk. (1999)
katalase sel (AHH-1)
HO-1, GSTA-2 sinar- (137Cs) 2.5–20 Gy/5fx Fibroblas embrio murine, McDonald dkk. (2010)
sel fibroblas (NIH-
3T3) dan sel dendritik
(DC2.4)
HO-1 sinar- (137Cs) 0,1–2,5 Gy/1fx Sel makrofag tikus Tsukimoto dkk. (2010)
(RAW264.7)
Angiogenik/vaskular
VEGF sinar-X 6 Gy/3fx otak tikus Jin dkk. (2014)
HIF-1α dan HIF-2α sinar- (60Bersama) 7,5 Gy/1fx Plasma dan ginjal tikus Barshishat-Kupper dkk.
(2011)

13
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker 853

Meja 2 (lanjutan)

Mediator Sumber Dosis/fraksi Niche jaringan Referensi

FGF dasar sinar- (137Cs) 10 Gy/1fx Korteks serebral tikus Raju dkk. (2000)
Pro-fibrotik
TGF-β1 sinar- (192Ir) 10 Gy/1fx otak tikus Kim dkk. (2002)
TGF-β1 Proton (3Dia) microbeam 0,016–0,16 Gy/1fx Sel glioblastoma manusia Shao dkk. (2008)
(T98G)
Protein fase akut
Alfa 1-antichymotrypsin X-ray versus -ray (137Cs) 25 Gy/1fx otak tikus Hong dkk. (1995)
Protein penginderaan hipoksia
HIF-1α dan HIF-2α sinar- (60Bersama) 7,5 Gy/1fx Plasma dan ginjal tikus Barshishat-Kupper dkk.
(2011)
Pembekuan
Faktor II, V, VII, VIII, Proton 0–2 Gy/1fx tinggi versus plasma musang Krigsfeld dkk. (2012)
IX, X, XI, XII tingkat dosis rendah

TF, mikropar- sinar-X 20 Gy/1fx PBMC Manusia Goldin-Lang dkk. (2007)

tikel
TF, TM sinar- (60Co atau 137Cs) 9–10 Gy/1fx Plasma tikus dan paru-paru Van der Meeren dkk.
sel endotel (2003)
TM, PAR-1 sinar-X 33.6 Gy/8fx atau 67.2/16fx Pembuluh darah usus tikus dan Wang dkk. (2002)
sel otot polos

AP protein penggerak, PENGEMUDI siklooksigenase, siklus CREB protein pengikat elemen responsif adenosin monofosfat, CSF faktor stimulasi koloni,
EGF faktor pertumbuhan epidermis, EGR protein respons pertumbuhan awal, EPO eritropoietin, FGF faktor pertumbuhan fibroblas, G-CSF faktor
perangsang koloni granulosit, GM-CSF faktor perangsang koloni granulosit/makrofag, GPX glutation peroksidase, GST glutathione S-transferase, HIF
faktor yang diinduksi hipoksia, HO heme oksigenase, ICAM molekul adhesi sel antar sel, NF-κB faktor nuklir-κB, PECAMmolekul adhesi sel endotel
trombosit, PG prostaglandin, PI3K fosfoinositida 3-kinase, MERUMPUT superoksida dismutase, SP protein spesifisitas, STAT transduser sinyal dan
aktivator dari transkripsi, TPO peroksidase tiroid, TX tromboksan, VCAM molekul adhesi sel vaskular,VEGF faktor pertumbuhan endotel vaskular

ICAM-1, dan VCAM-1; Molekul ER—BiP, calreticulin seperti yang
diulas oleh Corso et al. (2011). Sementara sebagian besar penelitian
yang diidentifikasi berbasis in vitro dan in vivo, beberapa penelitian
pada manusia tersedia yang menunjukkan pola serupa. Mukosa
mulut yang diiradiasi pasien kanker kepala dan leher (60 Gy/30fx)
menunjukkan peningkatan 2 integrin, ICAM-1 dan E-selectin, tetapi
tidak 1 integrin atau VCAM-1 (Handschel et al.1999). 100 Gy
137Cs -iradiasi (DR 2 Gy/min) dari tumor ovarium yang baru
diisolasi meningkatkan ekspresi MHCI dan ICAM-1 (Santin et al.
1996). Efek ini dapat ditingkatkan lebih lanjut dengan priming
dengan sitokin (TNF-α dan IFN-γ) sebelum iradiasi. Khususnya,
tingkat up-regulasi neo-antigen berbeda antara tumor ovarium
yang baru diisolasi dan garis sel ovarium berkelanjutan,
dengan up-regulasi MHCI lebih dari 5,5 kali lipat dalam sel
tumor ovarium segar (Santin et al.1996). Ini menunjukkan
bahwa neo-antigen yang diidentifikasi dalam studi in vitro dan
in vivo harus dikonfirmasi menggunakan jaringan manusia
sebelum berkembang menjadi pengembangan terapeutik.
Apakah neo-antigen di atas juga 'terungkap' dan sampai
tingkat berapa pada pasien yang menerima imunoterapi ajuvan
atau terapi target dengan RT masih harus dijelaskan.
Sebagai catatan, DAMPS juga dapat meniadakan imunogenisitas
tumor setelah IR dosis tinggi tunggal, tetapi tidak IR yang difraksinasi.
Dosis 12–18 Gy untuk sel kanker payudara dan kolorektal
garis menginduksi tiga endonuklease perbaikan utama (TREX1),
mengganggu produksi IFN tipe I (Vanpouille-Box et al.2017). Efek
hilirnya adalah penekanan respon imun adaptif dan kegagalan
untuk menghilangkan sel kanker. Di dalamnya TREX1 telah muncul
sebagai target terapi potensial untuk meningkatkan respons imun
yang diinduksi RT terhadap kanker.
Inflammasome
Inflammasom NLRP3 dan AIM2 berkontribusi pada jaringan
DAMP, ROS / RNS, jalur stres ER, dan sitokin yang diaktifkan
oleh IR (Gbr. 4b). 2). Aktivasi inflammasom NLRP3 atau
AIM2 oleh DNA untai ganda sitoplasma menginduksi
pelepasan sitokin pro-inflamasi dan mengaktifkan
apoptosis atau kematian sel piroptosis. Pyroptosis adalah
bentuk kematian sel pro-inflamasi dan litik yang berbeda
dari apoptosis karena bergantung pada caspase-1
(Bergsbaken et al.2009).
0,5–4 Gy 137Total iradiasi tubuh Cs menginduksi peningkatan
dosis tergantung dalam aktivasi inflammasome di Mɸ, sel
dendritik (DC), sel pembunuh alami (NK), sel T, dan sel B
(Stoecklein et al. 2015). Setelah radiasi, NLPR3/caspase-1
diaktifkan dari hari 1 dan dipertahankan sampai 7 hari pasca-
radiasi (Stoecklein et al.2015). 10–20 Gy
60Co -irradiated kultur primer yang diturunkan dari sumsum tulang

13
854
Mɸ menunjukkan peningkatan proporsi piroptosis,
peningkatan ekspresi protein NLRP3 dan aktivasi caspase-1,
dan secara signifikan meningkatkan produksi IL-1β, IL-18, TNF-
α, IFN-γ, IL-1α, IL-12p40 dan CCL2 (Liu et al. 2017). 9.5 Gy
60Co -iradiasi tikus C57Bl/6 menginduksi pembelahan caspase-1
dalam sel zona marginal limpa (kaya akan Mɸ dan DC folikular),
IL-1β, dan menginduksi kematian pada tikus (Liu et al.2017).
Mirip dengan inflammasome NLRP3, radiasi menginduksi
aktivasi inflammasome AIM2 dan pyroptosis yang dimediasi
caspase-1 (Fernandes-Alnemri et al.2009; Lamkanfi dan Dixit
2014). AIM2/ASC/caspase-1 memediasi sel epitel usus dan
kematian sel sumsum tulang dari 14,2 Gy iradiasi tubuh
subtotal (Hu et al.2016). Data ini menunjukkan bahwa aktivasi
yang diinduksi radiasi dari inflammasom NLRP3 atau AIM2 akan
memicu mekanisme kematian sel imunogenik apoptosis dan
piroptosis.
Bystander dan efek abscopal
Jalur inflamasi yang saling berhubungan yang ditimbulkan oleh
iradiasi jaringan tumor dirangkum pada Gambar. 2. Pada
akhirnya, respons tumor terhadap IR ditentukan oleh sel-sel
yang berdekatan dalam respons multi-seluler ('efek pengamat')
dan secara sistemik di tempat yang jauh dari tempat iradiasi
('efek abscopal'). Bukti efek pengamat dimulai dengan
pengamatan bahwa 0,31 mGy238Iradiasi partikel pl sel ovarium
hamster Cina menginduksi pertukaran kromatid saudara
perempuan dalam 30% sel, namun hanya 1% sel yang diiradiasi
(Nagasawa dan Little 1992). Dalam iradiasi sinar-X, dosis 2 Gy
menimbulkan efek biologis yang serupa. Hal ini telah diulangi
oleh laboratorium lain dengan sumber radiasi yang berbeda
termasuk radiasi ion berat.3Iradiasi microbeam sel tunggal sel
glioblastoma T98G manusia menyebabkan 40% sel
menunjukkan peningkatan kadar NO, sementara hanya 1% inti
sel yang ditargetkan (Shao et al. 2003).
Efek pengamat
Komunikasi intraseluler melalui gap junction, dan pensinyalan
antar sel melalui berbagai faktor larut yang diturunkan dari sel
telah terlibat dalam memodulasi pengamat.
memengaruhi. Ini termasuk ROS NO·, O ·−2 , H2HAI2 (Burdak-
Rothkamm dkk. 2007; Dia dkk.2012; Narayanan dkk.1997
; Shao dkk.2003, 2007, 2008), [Ca2+]F (Shao dkk. 2006);
second messenger adenosine monophosphate siklik (He
et al.2014); sitokin IL-1α, IL-6, IL-8, TGF-β1, TNF-α
(Burdak-Rothkamm et al.2007; Dong dkk.2015; Ivanov
dan Hei2014a; Narayanan dkk.1999; Shao dkk.2007,2008
; Shareef dkk.2007); PGE prostanoid2 (Zhou dkk.2008);
faktor transkripsi NF-κB (Fu et al.2016; Zhou dkk.2008);
enzim siklooksigenase-2 (COX-2) (Zhou et al.2005, 2008);
tirosin kinase MAPK dan PKC (Baskar et al.2008; Fu dkk.
2016; Zhou dkk.2005); penekan tumor
13
KJ McKelvey dkk.
hal.53 (Dia dkk. 2011); Perbaikan kerusakan DNA ataksia
telangiectasia protein bermutasi (Burdak-Rothkamm et al.2008;
Hagelstrom dkk.2008), ataksia telangiektasia dan protein
terkait Rad3 (Burdak-Rothkamm et al. 2007), protein kinase
yang bergantung pada DNA (Hagelstrom et al. 2008); ligan
reseptor kematian TRAIL larut (Ivanov dan Hei2014a, B; Shareef
dkk.2007); dan sitokrom c (He et al.2011, 2012). Modulator ini
memulai kematian sel atau penuaan pada sel tumor tetangga.
Terapi grid, minibeam/microbeam RT dan modulasi spasial
(pengiriman radiasi ke area perawatan yang dibagi menjadi
beberapa bidang yang lebih kecil) dengan gradien dosis yang
tajam dapat memungkinkan sitotoksisitas tumor yang lebih
besar dan mengurangi cedera akibat radiasi pada jaringan
sehat di sekitarnya dengan meningkatkan efek pengamat
sambil menjaga sel endotel dan fungsi jaringan sehat di
sekitarnya (Asur et al.2015; Mackonis dkk.2007; Pelatih dkk.
2012; Zhang dkk.2014).
Efek Abskopal
Sementara efek pengamat lokal disebut-sebut sebagai cara untuk
membangkitkan aktivitas tumorisidal yang lebih besar sambil
menjaga jaringan normal yang sehat, dengan cara mengurangi
cedera akibat radiasi pada sel endotel dan parenkim, efek abscopal
sistemik telah menerima skeptisisme yang lebih besar dengan
laporan studi kasus anekdot. dan beberapa studi praklinis. Tahi lalat
pertama kali menggambarkan efek abscopal sebagai efek tumor
yang diinduksi radiasi "pada jarak dari volume yang diiradiasi tetapi
dalam organisme yang sama" (Mole1953). Sebuah studi meta-
analisis terbaru dari data praklinis yang tersedia hingga saat ini
menyimpulkan bahwa efek abscopal terkait dengan dosis radiasi
efektif biologis, di mana dosis 60 Gy memiliki probabilitas 50%
untuk mengamati efek abscopal (Marconi et al.2017). Mungkin
dukungan terbesar untuk efek abscopal berasal dari uji klinis bukti
prinsip tahun 2015. Pasien dengan kanker metastatik padat
menerima radiasi sinar-X 35 Gy/10fx untuk satu lesi metastatik dan
GM-CSF adjuvant (125 g/m2), sebelum mengulangi rejimen pada lesi
metastasis kedua. Dari 41 pasien yang terdaftar, 11 pasien
mencapai respon abscopal yang dilambangkan sebagai
pengurangan 30% pada diameter tumor maksimal pada lesi
dengan respon terbaik (Golden et al.2015).
Baik studi praklinis dan klinis yang disebutkan di atas melibatkan
berbagai jenis tumor payudara, usus besar, paru-paru,
fibrosarcoma, pankreas, melanoma, kanker kepala dan leher
(Marconi et al. 2017), paru-paru non-sel kecil, payudara dan timus
(Golden et al. 2015) menunjukkan bahwa efek abscopal masuk akal
dan dapat ditimbulkan pada banyak jenis kanker. Sebuah meta-
analisis serupa yang mencakup laporan kasus, studi retrospektif
dan data praklinis menduga bahwa isu-isu mengenai radiasi dan
dosis imunoterapi, waktu, pemilihan pasien dan toksisitas perlu
diselesaikan sebelum efek abstrak dapat menjadi relevan secara
klinis (Reynders et al.2015).
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
Efek abscopal dimediasi oleh sel penyaji antigen DC, Mɸ
dan CTL yang diaktifkan oleh mediator inflamasi (misalnya
sitokin, DAMP, ROS/RNS) dari lingkungan mikro tumor yang
diiradiasi dan berjalan ke kelenjar getah bening yang
mengeluarkan tumor dan tempat yang jauh dari non-
iradiasi. Di kelenjar getah bening, DC dan Mɸ mengaktifkan
populasi sel T efektor melalui presentasi MHC dan sekresi
molekul modulasi tumor terlarut yang dijelaskan untuk efek
pengamat di atas. Setelah aktivasi dan ekspansi di kelenjar
getah bening CTL, sel NK dan populasi sel Th berjalan ke
lokasi tumor yang jauh dan menimbulkan respons pro-
inflamasi yang mengarah pada pengurangan pertumbuhan
tumor di lokasi yang tidak diiradiasi (Demaria dan Formenti
2016; Rumput dkk.2016; Hu dkk.2017; Ng dan Dai2016; Siva
dkk.2015). Efek ini ditingkatkan oleh imunoterapi PDL-1/
PD-1 yang memblokir sinyal imunosupresif dari sel tumor,
memungkinkan lingkungan mikro pro-inflamasi dan tumor
yang persisten (Park et al.2015). Ringkasan studi praklinis
yang menunjukkan efek abstrak setelah kombinasi RT dan
imunoterapi dapat ditemukan dalam ulasan terbaru oleh
Ngwa et al. (2018).
Respon seluler sistem imun dan
inflamasi
Sampai saat ini tinjauan ini telah mencakup mediator inflamasi dan
mekanisme kematian sel yang diprakarsai dan ditimbulkan oleh IR.
Sementara populasi sel imun juga berkontribusi terhadap ROS/RNS,
DAMPS, sitokin/kemokin, dan aktivasi inflammasome dalam
lingkungan mikro tumor yang diiradiasi (Gbr. 4b).3), ini
Gambar 3 Peran sel imun bawaan dan adaptif setelah iradiasi sel
tumor. HPC sel progenitor hematopoietik. Teks tebal dan panah
menunjukkan jalur penting dari aktivasi imun yang diinduksi RT
oleh (i) langsung atau tidak langsung (dimediasi ROS-RNS)
855
Bagian ini berfokus pada efek IR pada perekrutan sel
imun bawaan dan adaptif, ekspansi, polarisasi /
diferensiasi, dan fungsi yang belum dibahas di tempat
lain dalam ulasan.
Sel imun bawaan
IR mengaktifkan residen Mɸ (termasuk mikroglia) melalui
ROS / RNS, DAMPS, sitokin / kemokin dan merangsang
pelepasan progenitor hematopoietik dari sumsum tulang
dan infiltrasi PMN, Mø dan DC di lingkungan mikro tumor
(Gbr. 4b). 3). Iradiasi sinar-X tubuh total dosis rendah (0,075
Gy) menginduksi perekrutan sel-sel progenitor
hematopoietik dari sumsum tulang ke dalam darah perifer
pada 48-72 jam pasca-radiasi. Ini dimediasi oleh pelepasan
G-CSF dan GM-CSF (Li et al.2004). Setelah penyinaran sinar-X
4 Gy, terjadi produksi sementara dari chemoattractants
PMN CXCL2 dan CXCL8, dan infiltrasi PMN (Uchimura et al.
2000). Mɸ direkrut ke dalam jaringan tumor yang diiradiasi
pada tahap akut dan akhir melalui Mø/Mɸ
chemoattractants CCL2, CCL5, CCL7, CCL8, CXCL12, VEGF
dan CSF-1 (Kioi et al.2010; Kozin dkk.2010; Sika dkk.2008; Xu
dkk.2013). Adapun PMN dan Mø, DC yang belum matang
direkrut oleh berbagai kemokin yang dihasilkan selama
respons pro-inflamasi di lingkungan mikro tumor yang
diiradiasi termasuk CCL3, CCL4, CCL7, CCL13, CCL15, CCL20,
CCL5, CCLZS dan CXCL12 (Caux et al.2000; Kioi dkk.2010;
Kozin dkk.2010; Vicari dkk.2004).
Radiasi mempolarisasi Mɸ menjadi fenotipe Mɸ tipe 1
(M1) pro-inflamasi dan imunosupresif Mɸ tipe 2 (M2).
Kerusakan DNA, (ii) presentasi antigen dan aktivasi oleh DC, dan (iii)
ekspansi dan spesifisitas dari respon imun adaptif. Gambar dimodifikasi
dari (Kamrava et al.2009) dan disiapkan menggunakan Servier Medical
Art (https://smart.server.com/)
13
856
Setelah radiasi, Mɸ mengaktifkan jalur ROS/ RNS yang
bergantung p53 (Lorimore et al. 2001), dan jalur COX-2 yang
dimediasi oleh TNF-α dan FasL (Rastogi et al. 2012b). Mɸ (TAMs)
terkait tumor dalam jaringan yang diiradiasi terpolarisasi
menjadi fenotipe M1 pro-inflamasi (iNOS+), menghasilkan ROS/
RNS dan sekresi sitokin pro-inflamasi IL-6, IL-12, TNF-α dan IFN-
γ (Farooque et al. 2016; Klug dkk.2013; Rastogi dkk.2013; Tsai
dkk.2007). Namun, sel tumor dan lingkungan mikro tumor yang
diiradiasi juga menghasilkan aktivator M2 (IL-4, IL-10, IL-13,
TGF-β, dan PGE).2). TAM di lingkungan mikro tumor yang
diiradiasi mengekspresikan tingkat penanda M2 yang lebih
tinggi (Arg-1, COX-2), dan mendorong pertumbuhan tumor
awal in vivo (Tsai et al.2007). TAMs memfagositosis sel-sel dan
puing-puing apoptosis yang diinduksi radiasi. Hal ini
menyebabkan aktivasi mereka, ditandai dengan ruffing
membran, peningkatan jumlah dan ukuran lisosom,
peningkatan aktivitas asam lisosom -galaktosidase Mɸ, dan
aktivitas iNOS/ROS/RNS (Lorimore et al.2001). Apoptosis sel
leukemia L1210 murine yang diinduksi radiasi atau sel T Jurkat
manusia meningkatkan engulfment/fagositosis oleh M1s ~
empat kali lipat (dan pada tingkat lebih rendah M2) (Rastogi et
al.2013). Menelan sel-sel apoptosis selanjutnya mempolarisasi
fenotipe M1 versus M2.
Fraksinasi radiasi mengubah garis waktu untuk keterlibatan
M1 dan M2. Setelah dosis sinar-X fraksi tunggal 25 Gy (DR 2–3
Gy/min) dalam sel prostat TRAMP-C1 murine, penanda M2 (Arg-
I dan COX-2) meningkat secara sementara pada 24 jam
sebelum infiltrasi persisten yang lebih besar berkembang dari
hari ke 3 (Tsai et al.2007). Marka M1 (iNOS) meningkat dari hari
ke 3 dan semakin meningkat hingga 3 minggu pasca iradiasi.
Sebaliknya, radiasi fraksinasi 60 Gy/15fx menunjukkan
peningkatan serupa pada M2 hingga 5 hari pasca-iradiasi,
tetapi kehadiran M1 tertunda—muncul setelah sepuluh fraksi (2
minggu pasca-iradiasi) (Tsai et al.2007). Beberapa perawatan
perlu diambil ketika menerjemahkan model murine untuk studi
manusia. Selain perbedaan regangan dalam radiosensitivitas,
respon stres oksidatif, perbaikan DNA, apoptosis dan produksi
sitokin, perbedaan dalam regulasi imun juga dicatat (Ao et al.
2009; Haston dkk.2005). In vivo, paparan radiasi 4 Gy murine
dikaitkan dengan aktivasi Mɸ yang diturunkan dari sumsum
tulang yang bergantung pada genotipe. Radiasi selanjutnya
menginduksi fenotipe CBA/Ca M1 (peningkatan iNOS, IL-6, TNF-
α, ROS/RNS) dan fenotipe C57Bl/6 M2 (penurunan iNOS,
peningkatan arginase dan TGF-β) (Coates et al.2008; Rastogi
dkk.2012a). Pada pasien, penyinaran 72-86Gy jaringan okular
ekstratumoural atau glioma dengan60Bersama, 106Ru atau 125I
ion berat meningkatkan CD68+ Mɸ menyusup, namun subtipe
M1/M2 tidak digambarkan (Julow et al. 2007; Toivonen dan
Kivela2012).
Mirip dengan Mɸ, DC mewakili spektrum fenotipe sel
yang terlibat dalam respon imun tumor dan diubah oleh
IR. Ini termasuk DC myeloid, DC plasmacytoid, sel
penekan yang diturunkan dari myeloid monositik
13
KJ McKelvey dkk.
(M-MDSC) dan PMN-MDSC. 20 Gy/1fx iradiasi tikus pembawa
tumor melanoma B16 menentukan bahwa radiasi
meningkatkan CD11c+ migrasi mDC ke kelenjar getah bening
yang mengeringkan tumor, dan mempromosikan
pematangannya (meningkatkan regulasi MHCII) (Lee et al. 2009
). Tidak ada efek yang terlihat pada DC plasmacytoid.
Sementara penanda spesifik sel MDSC masih dijelaskan (Bronte
et al.2016), kelas DC yang heterogen ini memberikan
penekanan kekebalan sel Th dan CTL di lingkungan mikro
tumor (Movahedi et al.2008; Solito dkk.2012). Kematian sel yang
diinduksi radiasi mengeksternalisasi DAMP seperti HMGB1,
ATP, dan calreticulin pada permukaan sel tumor dan pelepasan
ROS / RNS (Gbr. 2b).3) (Frey dkk. 2014; Inoue dan Tani2014;
Lotze dkk.2007). Ini mempromosikan pematangan DC dan
aktivasi respons sel T efektor melalui molekul dan sitokin
kostimulator yang diturunkan dari DC (Tan et al.2013). ROS/RNS
yang diinduksi radiasi meningkatkan aktivitas imunosupresif
dari MDSC melalui up-regulation dari Keap1/nuclear factor
erythroid—2 yang berhubungan dengan faktor-2 sensor stres
oksidatif (Beury et al.2016). Setelah iradiasi, sel karsinoma
ovarium murine 1D8 mengatur penanda aktivasi CD80 dan
menekan CD4+CD25+ sel T regulator (Tregs) melalui keterlibatan
CD152 (CTLA-4) (Yang et al. 2006). Imunosupresi M-MDSC dari
respons sel T bergantung pada M-MDSC STAT1 dan produksi
IFN-γ dan NO, sedangkan aktivitas imunosupresif PMN-MDSC
membutuhkan IFN-γ (Movahedi et al.2008). Radiasi sinar-X
dosis tinggi (30 Gy/1fx; DR 1,21 Gy/min) dari tikus pembawa
tumor usus besar CT26 atau MC38 dapat mengatasi aktivitas
supresi MDSC dan mengembalikan populasi CTL yang
diperlukan untuk pemberantasan tumor (Filatenkov et al.2015).
Perubahan ini didorong oleh CD8+ Presentasi silang DC dan
sekresi IFN-γ, dan CD40L yang mengekspresikan sel Th. Ini
menyoroti bahwa IR adalah aktivator penting sel imun bawaan
untuk penghilangan makrofag sel apoptosis, mendorong
respons spesifik antigen ke sel tumor melalui presentasi
antigen DC, dan untuk mengurangi pensinyalan imunosupresif
oleh MDSC di lingkungan mikro tumor (Gbr. 4b).3).
Sel imun adaptif
Polarisasi dan aktivasi Mɸ dan DCs oleh DAMP dan ROS/RNS di
lingkungan tumor yang diradiasi sangat penting untuk
mendorong respons imun adaptif (Frey et al. 2014; Inoue dan
Tani2014; Lotze dkk.2007). Setelah aktivasi, Mɸ dan DC
bermigrasi ke kelenjar getah bening yang mengeringkan tumor
dan menyajikan antigen spesifik tumor pada molekul MHCI
atau MHCII ke sel-T dan sel-B (Gbr. 2b).3).
IR dapat menginduksi ekspresi neo-antigen oleh sel tumor yang
dapat mengaktifkan sel NK secara langsung (NKGD dan MHCI), atau
secara tidak langsung melalui DAMP dan ROS/RNS yang dilepaskan
dari sel tumor yang sekarat. Penyinaran sinar-X 15 Gy dari tikus
pembawa tumor melanoma B16 murine meningkatkan
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
proporsi sel tumor apoptosis dan nekrotik, serta sel B, sel
NK, sel Th dan CTL dalam kelenjar getah bening yang
mengeringkan tumor ketika diradiasi bersamaan dengan
hipertermia (41,5 °C selama 1 jam) (Finkel et al. 2016). Pada
osteosarcoma anjing, dosis iradiasi 10-20 Gy meningkatkan
sitotoksisitas NK (Canter et al.2017). RT dosis rendah (2 Gy)
ditemukan pada sel NK utama dan peningkatan jumlah sel
NK dan sitotoksisitas tumor setelah transfer adopsi
autologus ke anjing (Canter et al.2017).
Mirip dengan sel NK, CTL adalah sel tumor yang kritis melalui
ekspresi reseptor kematian dan pelepasan butiran yang
mengandung perforin dan granzim. Radiasi 30 Gy/1fx tumor usus
besar murine meningkatkan infiltrasi CTL 3,7 kali lipat dan
bergantung pada presentasi silang antigen oleh CD8+ DC dan IFN-γ
(Filatenkov et al. 2015). Fraksinasi RT dari 30 Gy/10fx dikurangi CD8+
Sel-T menyusup 2,4 kali lipat dibandingkan dengan hewan yang
tidak diiradiasi dan meningkatkan kematian. Melanoma B16 murine
yang disinari dengan sinar-X 20 Gy/1fx mengurangi ukuran tumor
hingga ~ 30% dan meningkatkan kelangsungan hidup. Efek ini
membutuhkan CTL dan migrasi CD11c+ DC untuk mengalirkan
kelenjar getah bening ke sel T utama (Lee et al. 2009). Sebagai
catatan, penelitian ini selanjutnya menunjukkan bahwa kemoterapi
menghapuskan priming sel-T yang dimediasi DC dan
menghilangkan efek anti-metastasis yang diinduksi RT dari CTL, dan
fraksinasi 20 Gy/4fx gagal menginduksi regresi tumor (Lee et al.
2009). Para penulis berspekulasi bahwa RT yang difraksinasi dapat
membunuh CTL yang menginfiltrasi tumor, dan mengajukan
pertanyaan tentang efektivitas biologis relatif dari 20 Gy/1fx versus
20 Gy/4fx dalam mengaktifkan respons inflamasi/kekebalan.
Sel Th terdiri dari subset pro-inflamasi (Th1 dan Th17),
anti-inflamasi (Th2) dan imunosupresif (Treg). Subset
sebelumnya berperan dalam pemberantasan tumor,
sementara Treg mendukung pertumbuhan tumor terutama
melalui sekresi TGF-β yang menekan subset sel imun pro-
inflamasi dan tumor (Chen et al.2005). Selain itu, radiasi
meningkatkan hidrolisis Treg dari ATP sinyal DAMP
proinflamasi menjadi adenosin sinyal umpan balik
imunosupresif/negatif melalui ekspresi yang diinduksi dari
ekto-nukleotidase permukaan sel (CD39 dan CD73)
(Mandapathil et al.2009; Wennerberg dkk.2015). Secara
umum, TBI atau iradiasi lokal meningkatkan populasi Treg
pada tikus dan manusia (Billiard et al.2011; Kachikwu dkk.
2011; Schaue dkk.2008, 2012b; Tomura dkk.2010),
meskipun sebaliknya dicatat dalam beberapa penelitian
(Cao et al. 2009; Wennerberg dkk.2015).
Pada populasi sel Th lainnya, 2,5 Gy X-ray TBI (DR
1,3 Gy/min) meningkatkan sel Th2 dari hari ke 5 dan sel
Treg dan Th17 dari hari ke 8 pasca iradiasi, sedangkan sel
Th1 dan produksi IFN-γ berkurang (Zheng et al. 2015). Ini
tampaknya didorong oleh perubahan yang diinduksi radiasi
dalam ekspresi faktor transkripsi. 5 Gy60Co iradiasi
upregulated Th2 faktor transkripsi c-MAf dan GATA-3 dan
down-regulated mRNA interferon regulator factor-1
857
dan IFN-γ mRNA dan faktor transkripsi Th1 fosforilasi STAT1
dan STAT4 (Han et al. 2006). Iradiasi sinar-X seluruh dada
Murine 18 Gy (DR 0,54 Gy/min) menyebabkan perubahan
populasi sel T pada 6 jam, 24 jam dan 7 hari di jaringan paru-
paru, dengan populasi Th1 dan Th17 meningkat di jaringan
paru-paru tetapi lebih rendah di jaringan paru-paru. cairan
lavage bronchoalveolar (Paun et al.2015). Terutama perbedaan
tergantung regangan yang diamati. Perbedaan populasi sel Th
sebagian ditunjukkan oleh radiosensitivitas subset sel terhadap
radiasi yang dimediasi oleh kematian sel yang bergantung p53
(Yao et al.2011). Sel NK, sel T naif dan sel B sangat radiosensitif,
sedangkan sel T efektor dan sel NK/T lebih radioresisten (Belka
et al.1999; Kachikwu dkk.2011; Qu dkk.2010; Yao dkk.2011). Dari
populasi sel T efektor, sel Th lebih radioresisten daripada CTL
(Yao et al.2011). Namun, mungkin juga CTL:Th (CD8+:CD4+) rasio
dan keragaman repertoar TCR, daripada perbedaan yang
melekat pada radiosensitivitas sel T, yang sangat penting
dalam eliminasi sel kanker. Ini sangat relevan ketika
mempertimbangkan model mana yang akan digunakan untuk
studi pra-klinis kombinasi RT dan imunoterapi (Rudqvist et al.
2018).
Sel B sangat radiosensitif dan memiliki kapasitas yang
berkurang untuk presentasi antigen dan produksi antibodi setelah
iradiasi. Iradiasi 26 Gy/13fx yang terlokalisasi pada pasien dengan
seminoma menghasilkan penurunan CD19 5,7 kali lipat dan 11 kali
lipat+ B-sel setelah 7fx dan 13fx, masing-masing (Belka et al.1999).
Jumlah sel B tetap 2,4 kali lipat lebih rendah dari tingkat dasar
hingga 4 bulan setelah RT. Sel-B yang terpapar 10–33 Gy
137Radiasi Cs menunjukkan defisit dalam presentasi antigen
dan aktivasi sel T, meskipun menunjukkan MHCII fungsional
(Ashwell et al. 1988) dan peningkatan ekspresi antigen sel B
(CD20) (Kunala dan Macklis 2001). Paparan radiasi kerja
penambang untuk222Rn menurunkan kadar imunoglobulin
(Ig) IgG dan IgM serum setelah 1 tahun, tetapi setelah 2
tahun IgG meningkat dan melebihi kadar dasar. Kadar IgA
tidak berubah. Periode hipogammaglobulinemik (IgG
rendah) diikuti oleh peningkatan infeksi saluran pernapasan
(Andrlikova et al.1975). Perubahan serupa pada tingkat
antibodi serum telah diamati pada 5-15 tahun pasca radiasi
(Wagner et al.1978). Perubahan produksi Ig sensitif
terhadap IR dan memiliki implikasi untuk infeksi
oportunistik serta pasien kanker dengan gangguan
autoimun komorbiditas (Andrlikova et al.1975).
Pengaruh pengiriman radiasi pada
respon imun
Pengaruh IR pada peradangan dan respon imun ditentukan
oleh jenis radiasi, dosis, DR, intensitas/fraksinasi, metode
pemberian, ukuran lapangan, dan dosis kumulatif total.
Dalam ulasan ini, ini telah disorot jika tersedia dalam
literatur. Penjelasan lebih lanjut tentang bagaimana
13
858
faktor-faktor di atas mengubah efektivitas biologis relatif IR
pada kanker yang berbeda diperlukan (Gbr. 2). 4),
mengingat bahwa total radiasi atau dosis kumulatif itu
sendiri tergantung pada indikasi, lokasi tumor,
subklasifikasi kanker, radiosensitivitas jaringan/organ dan
status kinerja pasien.
Sementara mekanismenya masih harus dijelaskan sepenuhnya
Flash RT, penggunaan DR ultra-tinggi, merupakan prospek yang
menarik untuk lebih mengurangi toksisitas jaringan normal dan
mempertahankan fungsi jaringan (Durante et al. 2018). IR Thoracic
tikus menggunakan 15 Gy X-ray konvensional (DR 1,8 Gy/min) atau
20 Gy Flash RT (DR>2400 Gy/min; denyut nadi <500 ms)
memberikan kontrol tumor paru yang sebanding, tetapi Flash RT
menghasilkan lebih sedikit lesi fibrotik (Favaudon dkk.2014). Dalam
penelitian serupa, 10 Gy murine whole brain FLASH RT (DR>6000
Gy/min; denyut nadi 1 s) mempertahankan memori spasial dan
neurogenesis hipokampus bila dibandingkan dengan RT
konvensional (6 Gy/min) (Montay-Gruel et al.2017). Efeknya tidak
ada jika DR<1800 Gy/min digunakan.
Sementara studi in vitro dan in vivo memanfaatkan
dosis/fraksinasi radiasi klinis, implikasi biologis DR dan
perbedaan radiosensitivitas (rasio /β) dari garis sel yang
digunakan dalam penelitian, relatif terhadap tumor pasien,
perlu dipertimbangkan. . Misalnya, rejimen 1,8–2 Gy per
fraksi didasarkan pada sel kanker prostat manusia yang
memiliki rasio /β yang rendah. Penilaian terhadap 5.969
kanker prostat primer manusia menunjukkan = 0,009–0,061
Gy(− 1) dan /β = 0,9 hingga 2,2 Gy (Miralbell et al.2012),
sedangkan garis sel kanker prostat menunjukkan = 0,09–
0,35 Gy((− 1), dan /β = 1,09 hingga 6,29 Gy (Carlson et al.
2004). Jika tidak dipertimbangkan, rentang rasio /β yang
lebih luas dalam garis sel mungkin memiliki
Gambar 4 Aspek pengiriman radiasi yang memodulasi respon
inflamasi/ imun
13
KJ McKelvey dkk.
bantalan yang signifikan pada interpretasi modulasi radiasi
yang diinduksi dari respon inflamasi / kekebalan dan
efektivitas biologis relatif dari rejimen yang berbeda, dan
akhirnya terjemahan data ke pengaturan klinis.
Penutup
Jelas bahwa IR memulai dan memodulasi respon inflamasi dan
imun melalui berbagai faktor larut dan turunan sel dalam
lingkungan mikro tumor. Terbukti dari ulasan ini, detail yang
lebih besar dalam pelaporan jenis radiasi, dosis, DR dan
strategi validasi muncul dalam manuskrip. Namun, beberapa
perubahan dapat dilakukan pada strategi yang ada untuk
memberikan pemahaman yang lebih baik tentang respon
inflamasi dan imun terhadap IR, yang akan berdampak pada
kelangsungan hidup pasien dalam 5 tahun ke depan.
Bila memungkinkan, biopsi serial harus dimasukkan dalam
uji klinis untuk menilai tidak hanya karakteristik morfologi
tumor longitudinal (Ki67, vaskularisasi, perubahan subtipe
karena perubahan seluler) tetapi juga perubahan respons imun
dalam lingkungan mikro tumor sebelum, selama dan setelah RT
dengan/ keluar terapi adjuvant, untuk menyarankan di mana
rejimen terapi dapat ditingkatkan. Ini akan mengidentifikasi
pasien yang melakukan dan tidak menanggapi rejimen
pengobatan dan memandu pemilihan terapi bertarget dan
imunoterapi yang paling tepat pada populasi pasien yang
relevan.
Sementara efek samping terkait kekebalan yang diinduksi
RT berada di luar cakupan ulasan ini, harus disebutkan bahwa
sejumlah bukti muncul untuk kardiotoksisitas dari RT toraks
dan kombinasi RT dengan imunoterapi anti-PD-1 atau rejimen
kemoterapi (Contreras et al. . 2018; Du dkk.2018) dan
menyoroti perlunya pemahaman yang lebih besar tentang efek
samping akut dan jangka panjang dari RT/imunoterapi pada
kompartemen jaringan tumor dan non-tumor. Dalam
pengaturan praklinis, ketersediaan iradiator praklinis yang
memanfaatkan teknologi klinis dan sistem perencanaan
perawatan, SARRP™ oleh Xstrahl LifeSciences dan RAD SmART™
oleh Precision X-ray, akan meningkatkan pemahaman kita
tentang efek samping terkait kekebalan yang diinduksi RT,
serta akurasi dan reproduktifitas RT yang dilakukan tetapi
hanya jika prinsip radiobiologi/radionkologi juga diterapkan,
seperti radiosensitivitas rasio /β, susunan berkas sinar, dan
volume tumor dan target.
Akhirnya, masih harus dilihat apakah aktivasi efek pengamat
menggunakan bidang termodulasi spasial, dan/atau
memanfaatkan efek abscopal, adalah strategi pengobatan yang
layak. Bagaimana ini dan berbagai jenis radiasi, dan terapi
ajuvan bertarget gabungan dan imunoterapi mempengaruhi
respon inflamasi dan imun perlu dieksplorasi lebih lanjut dan
diintegrasikan ke dalam praktik klinis.
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
Ucapan Terima Kasih K. McKelvey didukung oleh Sydney Neuro-
Oncology Group, Sydney Vital Translational Cancer Centre, dan Matt
Callander Beanie for Brain Cancer HMRI Fellowship yang didanai
oleh Mark Hughes Foundation; dan A. Hudson oleh Sydney Neuro-
Oncology Group.
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan Atas nama semua penulis, penulis korespondensi menyatakan
bahwa tidak ada konflik kepentingan.
Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi
Internasional Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativeco
mmons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan
reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan Anda memberikan
kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke
lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan.
Referensi
Aita VM, Liang XH, Murty VVVS, Pincus DL, Yu W, Cayanis E,
Kalachikov S, Gilliam TC, Levine B (1999) Kloning dan
organisasi genomik Beclin 1, kandidat penekan tumor
Ggene pada kromosom 17q21. Genomik 59:59-65
Andrlikova J, Wagner V, Palek V (1975) Investigasi imuno-
kadar globulin (IgG, IgA, IgM) dalam serum darah penambang uranium
setelah paparan radiasi pengion yang lebih tinggi dan lebih rendah.
Strahlentherapie 149:212–218
Ao X, Zhao L, Davis MA, Lubman DM, Lawrence TS, Kong FM
(2009) Radiasi menghasilkan perubahan diferensial dalam profil sitokin
pada tikus yang sensitif dan resisten terhadap fibrosis paru-paru. J
Hematol Oncol 2:6
Ashwell JD, Jenkins MK, Schwartz RH (1988) Pengaruh radiasi gamma
tion pada limfosit B istirahat. II. Karakterisasi fungsional dari
defek antigen-presentasi. J Imunol 141:2536
Asur R, Butterworth KT, Penagaricano JA, Prize KM, Griffin RJ (2015)
Efek pengamat dosis tinggi dalam terapi radiasi fraksinasi
spasial. Kanker Lett 356:52–57
Avraham T, Yan A, Zampell JC, Daluvoy SV, Haimovitz-Friedman
A, Cordeiro AP, Mehrara BJ (2010) Terapi radiasi menyebabkan
hilangnya pembuluh limfatik dermal dan mengganggu fungsi
limfatik oleh fibrosis jaringan yang dimediasi TGF-β1. Am J Physiol
Cell Physiol 299:C589–C605
Barlow ML, Battaglia N, Gerber SA, Lord EM (2016) Hipofraksi-
pengobatan radioterapi yang dilakukan mempertahankan fungsi kekebalan
dan meningkatkan kontrol tumor vs pengobatan hiperfraksinasi. J Imunol
196:213.213
Barshishat-Kupper M, Mungunsukh O, Tipton AJ, McCart EA, Pan-
ganiban RA, Davis TA, Landauer MR, Day RM (2011) Captopril
memodulasi faktor-faktor yang dapat diinduksi hipoksia dan
respons eritropoietin dalam model murine dari total iradiasi
tubuh. Exp Hematol 39:293–304
Baskar R, Balajee AS, Geard CR, Hande MP (2008) Khusus isoform
aktivasi protein kinase c dalam fibroblas manusia yang diiradiasi
dan sel-sel pengamatnya. Int J Biochem Sel Biol 40:125–134 Belka
C, Ottinger H, Kreuzfelder E, Weinmann M, Lindemann M,
Lepple-Wienhues A, Budach W, Grosse-Wilde H, Bamberg M (1999)
Dampak radioterapi lokal pada jumlah sel kekebalan darah dan
fungsi pada manusia. Radiother Oncol 50:199–204 Bergsbaken T,
Fink SL, Cookson BT (2009) Pyroptosis: kematian sel inang
dan peradangan. Nat Rev Microbiol 7:99–109
859
Beury DW, Carter KA, Nelson C, Sinha P, Hanson E, Nyandjo M,
Fitzgerald PJ, Majeed A, Wali N, Ostrand-Rosenberg S (2016)
Kelangsungan hidup dan fungsi sel supresor yang diturunkan dari
myeloid diatur oleh faktor transkripsi Nrf2. J Immunol 196:3470–
3478 Biliar F, Buard V, Benderitter M, Linard C (2011) Perut
radiasi gamma menginduksi akumulasi sel T regulator yang
terganggu fungsi di usus kecil. Int J Radiat Oncol Biol Phys
80:869–876
Bravard A, Luccioni C, Moustacchi E, Rigaud O (1999) Kontribusi
tion enzim antioksidan untuk respon adaptif terhadap radiasi
pengion dari limfoblas manusia. Int J Radiat Biol 75:639–645
Bronte V, Brandau S, Chen SH, Colombo MP, Frey AB, Greten TF,
Mandruzzato S, Murray PJ, Ochoa A, Ostrand-Rosenberg S,
Rodriguez PC, Sica A, Umansky V, Vonderheide RH,
Gabrilovich DI (2016) Rekomendasi untuk standar
nomenklatur dan karakterisasi sel supresor turunan myeloid.
Nat Comm 7:12150
Buatti JM, Rivero LR, Jorgensen TJ (1992) DNA yang diinduksi radiasi
istirahat untai tunggal pada leukosit manusia yang baru diisolasi.
Radiat Res 132:200–206
Burdak-Rothkamm S, SC Pendek, Folkard M, Rothkamm K, Hadiah KM
(2007) fokus gamma H2AX yang diinduksi radiasi yang bergantung pada ATR
dalam astrosit manusia primer dan sel glioma pengamat. Onkogen 26:993–
1002
Burdak-Rothkamm S, Rothkamm K, Hadiah KM (2008) ATM bertindak
hilir ATR dalam pensinyalan respons kerusakan DNA sel
pengamat. Bisa Res 68:7059–7065
Campisi J, Fagagna FA (2007) Penuaan seluler: ketika hal-hal buruk
terjadi pada sel yang baik. Nat Rev Mol Sel Biol 8:729
Cann KL, Hicks GG (2006) Tidak adanya pos pemeriksaan G1/S langsung
dalam MEF primer setelah iradiasi gamma mengidentifikasi sakelar pos
pemeriksaan baru. Siklus Sel 5:1823–1830
Canter RJ, Grossenbacher SK, Foltz JA, Sturgill IR, Park JS, Luna JI,
Kent MS, Culp WTN, Chen M, Modiano JF, Monjazeb AM, Lee DA,
Murphy WJ (2017) Radioterapi meningkatkan sitotoksisitas dan
lokalisasi sel pembunuh alami dalam sarkoma anjing pra-klinis
dan uji klinis anjing pertama. J Imunother Cancer 5:98
Cao M, Cabrera R, Xu Y, Liu C, Nelson D (2009) Iradiasi gamma
mengubah fenotipe dan fungsi sel T regulator CD4+
CD25+. Sel Biol Int 33:565–571
Carlson DJ, Stewart RD, Li XA, Jennings K, Wang JZ, Guerrero M
(2004) Perbandingan rasio alfa/beta in vitro dan in vivo untuk
kanker prostat. Phys Med Biol 49:4477–4491
Caux C, Ait-Yahia S, Chemin K, de Bouteiller O, Dieu-Nosjean MC,
Nyaman B, Pembantai C, Vanbervliet B, Zlotnik A, Vicari A
(2000) Biologi sel dendritik dan regulasi perdagangan sel
dendritik oleh kemokin. Springer Semin Immunopathol
22:345–369
Chakraborty M, Abrams SI, Camphausen K, Liu K, Scott T, Coleman
CN, Hodge JW (2003) Iradiasi sel tumor mengatur Fas dan
meningkatkan aktivitas litik CTL dan imunoterapi adopsi
CTL. J Imunol 170:6338–6347
Chaurasia M, Bhatt AN, Das A, Dwarakanath BS, Sharma K (2016)
Autophagy yang diinduksi radiasi: mekanisme dan konsekuensi.
Res Radikal Bebas 50:273–290
Chen ML, Pittet MJ, Gorelik L, Flavell RA, Weissleder R, von Boe-
hmer H, Khazaie K (2005) Sel T regulator menekan
sitotoksisitas sel T CD8 spesifik tumor melalui sinyal TGF-beta
in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 102:419–424
Chen FH, Chiang CS, Wang CC, Tsai CS, Jung SM, Lee CC, McBride
WH, Hong JH (2009) Radioterapi menurunkan kepadatan pembuluh
darah dan menyebabkan hipoksia dengan agregasi makrofag pada
tumor prostat TRAMP-C1. Clin Cancer Res 15:1721–1729
Coates PJ, Rundle JK, Lorimore SA, Wright EG (2008) Mac tidak langsung
tanggapan rophage terhadap radiasi pengion: implikasi untuk pensinyalan
pengamat yang bergantung pada genotipe. Bisa Res 68:450–456
13
860
Contreras JA, Lin AJ, Weiner A, Speirs C, Samson P, Mullen D, Cam-
pian J, Bradley J, Roach M, Robinson C (2018) Dosis jantung dikaitkan
dengan imunosupresi dan kelangsungan hidup yang buruk pada
kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut lokal. Radiother Oncol.
https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.05.017
Corso CD, Ali AN, Diaz R (2011) tumor neoanti-radiasi yang diinduksi
gen: pencitraan dan implikasi terapeutik. Am J Cancer Res
1:390–412
Dadey DYA, Kapoor V, Khudanyan A, Urano F, Kim AH, Thotala
D, Hallahan DE (2016) Jalur ATF6 dari respons stres ER
berkontribusi pada peningkatan viabilitas pada glioblastoma.
Oncotarget 7:2080–2092
Deckbar D, Stiff T, Koch B, Reis C, Lobrich M, Jeggo PA (2010) The
keterbatasan pos pemeriksaan G1-S. Can Res 70:4412–4421
Demaria S, Formenti SC (2016) Can abscopal effects of local radio-
terapi diprediksi dengan pemodelan perdagangan sel T? J
ImmunoTher Cancer 4:29
Dent P, Yacoub A, Contessa J, Caron R, Amorino G, Valerie K,
Hagan MP, Grant S, Schmidt-Ullrich R (2003) Stres dan aktivasi
yang diinduksi radiasi dari beberapa jalur pensinyalan
intraseluler. Radiat Res 159:283–300
Dong C, He M, Tu W, Konishi T, Liu W, Xie Y, Dang B, Li W,
Uchihori Y, Hei TK, Shao C (2015) Peran diferensial makrofag
manusia dalam memicu efek pengamat sekunder setelah
iradiasi sinar gamma atau sinar karbon. Kanker Lett 363:92–
100
Du S, Zhou L, Alexander GS, Park K, Yang L, Wang N, Zaorsky
NG, Ma X, Wang Y, Dicker AP, Lu B (2018) PD-1 Memodulasi
Toksisitas Jantung yang Diinduksi Radiasi melalui Limfosit T
Sitotoksik. J Thorac Oncol 13:510–520
Durante M, Brauer-Krisch E, Hill M (2018) Lebih cepat dan lebih aman? KILATAN
tingkat dosis ultra-tinggi dalam radioterapi. Br J Radiol 91:20170628 El
Kaffas A, Al-Mahrouki A, Hashim A, Law N, Giles A, Czarnota
GJ (2018) Peran asam sphingomyelinase dan ceramide dalam
peningkatan mekano-akustik dari respons radiasi tumor. J
Natl Kanker Inst.https://doi.org/10.1093/jnci/djy011Farooque
A, Afrin F, Adhikari JS, Dwarakanath BS (2016) Polariza-
tion makrofag terhadap fenotipe M1 dengan kombinasi 2-
deoxy-d-glukosa dan radiasi: Implikasi untuk terapi tumor.
Imunobiologi 221:269–281
Favaudon V, Caplier L, Monceau V, Pouzoulet F, Sayarath M, Fouil-
lade C, Poupon MF, Brito I, Hupe P, Bourhis J, Hall J, Fontaine JJ,
Vozenin MC (2014) Iradiasi FLASH tingkat dosis sangat tinggi
meningkatkan respons diferensial antara jaringan normal dan
tumor pada tikus. Sci Transl Med 6:245ra293
Fernandes-Alnemri T, Yu JW, Datta P, Wu J, Alnemri ES (2009)
AIM2 mengaktifkan inflammasome dan kematian sel sebagai respons
terhadap DNA sitoplasma. Alam 458:509–513
Filatenkov A, Baker J, Mueller AM, Kenkel J, Ahn GO, Dutt S,
Zhang N, Kohrt H, Jensen K, Dejbakhsh-Jones S, Shizuru JA, Negrin
RN, Engleman EG, Strober S (2015) Radiasi tumor ablatif dapat
mengubah lingkungan mikro sel imun tumor untuk menginduksi
remisi lengkap yang tahan lama. Clin Cancer Res 21:3727–3739
Finkel P, Frey B, Mayer F, Bösl K, Werthmöller N, Mackensen A,
Gaipl US, Ullrich E (2016) Peran ganda sel NK dalam reaksi
antitumor yang dipicu oleh radiasi pengion dalam kombinasi
dengan hipertermia. OnkoImunologi 5:e1101206
Frey B, Rubner Y, Kulzer L, Werthmoller N, Weiss EM, Fietkau R,
Gaipl US (2014) Respon imun antitumor yang diinduksi oleh
iradiasi pengion dan stimulasi imun lebih lanjut. Kanker Immunol
Imunother 63:29–36
Fu J, Yuan D, Xiao L, Tu W, Dong C, Liu W, Shao C (2016) Cross-
berbicara antara sel Beas-2B yang disinari alfa dan sel U937
pengamatnya melalui jalur pensinyalan MAPK dan NF-kappaB.
Mutat Res 783:1–8
13
KJ McKelvey dkk.
Fujino G, Noguchi T, Takeda K, Ichijo H (2006) Thioredoxin dan pro-
kinase tein dalam pensinyalan redoks. Semin Cancer Biol 16:427–
435 Gaber MW, Sabek OM, Fukatsu K, Wilcox HG, Kiani MF, Merchant
TE (2003) Perbedaan ekspresi ICAM-1 dan TNF-alpha
antara fraksi tunggal besar dan iradiasi terfraksionasi di
otak tikus. Int J Radiat Biol 79:359–366
Gamrekelashvili J, Greten TF, Korangy F (2015) Imunogenisitas dari
kematian sel nekrotik. Ilmu Kehidupan Sel Mol 72:273–283
Gao L, Li FS, Chen XH, Liu QW, Feng JB, Liu QJ, Su X (2014)
Radiasi menginduksi fosforilasi STAT3 dengan cara yang
bergantung pada dosis dan waktu. Kanker Pac J Asia Sebelumnya
15:6161–6164
Garnett CT, Palena C, Chakraborty M, Tsang KY, Schlom J, Hodge
JW (2004) Iradiasi subletal dari sel tumor manusia memodulasi fenotipe
yang mengakibatkan peningkatan pembunuhan oleh limfosit T
sitotoksik. Bisa Res 64:7985–7994
Emas EB, Chhabra A, Chachoua A, Adams S, Donach M, Fenton-
Kerimian M, Friedman K, Ponzo F, Babb JS, Goldberg J, Demaria S,
Formenti SC (2015) Radioterapi lokal dan faktor perangsang koloni
makrofag granulosit untuk menghasilkan respons abscopal pada
pasien dengan tumor padat metastatik: uji coba bukti prinsip.
Lancet Oncol 16:795–803
Goldin-Lang P, Niebergall F, Antoniak S, Szotowski B, Rosenthal
P, Pels K, Schultheiss HP, Rauch U (2007) Radiasi pengion
menginduksi upregulasi prokoagulabilitas seluler dan ekspresi
faktor jaringan dalam sel mononuklear darah perifer manusia.
Resolusi Detak 120:857–864
Grass GD, Krishna N, Kim S (2016) Mekanisme kekebalan tubuh
efek abscopal dalam terapi radiasi. Curr Probl Cancer 40:10–
24 Gutin PH, Iwamoto FM, Beal K, Mohile NA, Karimi S, Hou BL,
Lymberis S, Yamada Y, Chang J, Abrey LE (2009) Keamanan dan
kemanjuran bevacizumab dengan iradiasi stereotaktik
hypofractionated untuk glioma ganas berulang. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 75:156-163
Hagelstrom RT, Askin KF, Williams AJ, Ramaiah L, Desaintes C,
Goodwin EH, Ullrich RL, Bailey SM (2008) DNA-PKcs dan ATM
mempengaruhi generasi sinyal pengamat yang diinduksi
radiasi pengion. Onkogen 27:6761–6769
Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, Persaud RS, McLoughlin
M, Fuks Z, Kolesnick RN (1994) Radiasi pengion bekerja pada
membran sel untuk menghasilkan ceramide dan memulai
apoptosis. J Exp Med 180:525–535
Han SK, Song JY, Yun YS, Yi SY (2006) Pengaruh radiasi gamma
pada ekspresi sitokin dan aktivasi STAT yang dimediasi reseptor
sitokin. Int J Radiat Biol 82:686–697
Hanahan D, Weinberg RA (2011) Ciri-ciri kanker: generasi berikutnya
tion. Sel 144:646–674
Handschel J, Prott FJ, Sunderkotter C, Metze D, Meyer U, Joos U
(1999) Iradiasi menginduksi peningkatan molekul adhesi dan
akumulasi sel pengekspres beta2-integrin pada manusia. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 45:475–481
Haston CK, Tomko TG, Godin N, Kerckhoff L, Hallett MT (2005)
Kandidat murine, bleomycin, menginduksi gen kerentanan fibrosis
paru yang diidentifikasi oleh ekspresi gen dan analisis urutan
daerah pertalian. J Med Genet 42:464–473
He M, Zhao M, Shen B, Hadiah KM, Shao C (2011) Radiasi-
menginduksi pensinyalan antar sel yang dimediasi oleh sitokrom-c
melalui jalur yang bergantung pada p53 dalam sel hepatoma. Onkogen
30:1947–1955
He M, Ye S, Ren R, Dong C, Xie Y, Yuan D, Shao C (2012)
Sitokrom-c memediasi respons pengamat yang bergantung pada sintase
oksida nitrat yang dapat diinduksi dalam sel hepatoma yang diiradiasi. Br J
Kanker 106:889
He M, Dong C, Xie Y, Li J, Yuan D, Bai Y, Shao C (2014) Timbal Balik
efek pengamat kal antara makrofag yang diiradiasi alfa dan
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
hepatosit dimediasi oleh cAMP melalui jalur sinyal
membran. Mutat Res 763–764:1–9
Hinrichs CS, Watroba NL, Rezaishiraz H, Giese W, Hurd T, Fassl
KA, Edge SB (2004) Limfedema sekunder akibat radiasi
pascamastektomi: kejadian dan faktor risiko. Ann Surg Oncol
11:573–580
Hong JH, Chiang CS, Campbell IL, Sun JR, Withers HR, McBride
WH (1995) Induksi ekspresi gen fase akut dengan iradiasi
otak. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:619–626
Hong JH, Chiang CS, Tsao CY, Lin PY, McBride WH, Wu CJ (1999)
Induksi cepat ekspresi gen sitokin di paru-paru setelah
dosis radiasi tunggal dan fraksinasi. Int J Radiat Biol
75:1421–1427
Hu B, Jin C, Li HB, Tong J, Ouyang X, Cetinbas NM, Zhu S, Strowig
T, Lam FC, Zhao C, Henao-Mejia J, Yilmaz O, Fitzgerald KA,
Eisenbarth SC, Elinav E, Flavell RA (2016) Inflammasome AIM2
penginderaan DNA mengontrol kematian sel yang diinduksi
radiasi dan cedera jaringan. Sains 354:765
Hu ZI, McArthur HL, Ho AY (2017) Efek abstrak radiasi
terapi: apa itu dan bagaimana kita bisa menggunakannya pada kanker payudara?
Curr Kanker Payudara Rep 9:45–51
Hwang SY, Jung JS, Kim TH, Lim SJ, Oh ES, Kim JY, Ji KA, Joe EH,
Cho KH, Han IO (2006) Radiasi pengion menginduksi gliosis
astrosit melalui aktivasi mikroglia. Neurobiol Dis 21:457–467
Iliakis G, Okayasu R (1988) Tingkat untai ganda DNA yang diinduksi
istirahat tidak berkorelasi dengan pembunuhan sel dalam sel CHO
mitosis dan fase G1 yang disinari X. Int J Radiat Biol 53:395–404
Inoue H, Tani K (2014) Kematian sel kanker imunogenik multimodal
sebagai konsekuensi dari pengobatan sitotoksik antikanker. Kematian Sel
Berbeda 21:39–49
Irigoyen M, Anso E, Martinez E, Garayoa M, Martinez-Irujo JJ, Rou-
zaut A (2007) Hipoksia mengubah sifat perekat sel endotel
limfatik. Sebuah studi transkripsi dan fungsional. Biochem
Biophys Acta 1773:880–890
Ivanov VN, Hei TK (2014a) Pensinyalan glioblastoma yang diinduksi radiasi
kaskade mengatur viabilitas, apoptosis dan diferensiasi sel
induk saraf (NSC). Apoptosis 19:1736–1754
Ivanov VN, Hei TK (2014b) Peran TRAIL/TRAIL-R2 dalam radiasi-
menginduksi apoptosis dan respons pengamat yang diinduksi radiasi
dari sel induk saraf manusia. Apoptosis 19:399–413
Jaffray DA (2012) Radioterapi dengan panduan gambar: dari konsep saat ini hingga
perspektif masa depan. Nat Rev Clin Oncol 9:688–699
Jin X, Liang B, Chen Z, Liu X, Zhang Z (2014) Perubahan dinamis
permeabilitas kapiler dan peningkatan regulasi VEGF pada
tikus setelah cedera otak akibat radiasi. Mikrosirkulasi 21:171–
177
Jo GH, Bogler O, Chwae YJ, Yoo H, Lee SH, Park JB, Kim YJ, Kim
JH, Gwak HS (2015) Autophagy yang diinduksi radiasi berkontribusi
pada kematian sel dan menginduksi apoptosis sebagian dalam sel
glioma ganas. Cancer Res Treat 47:221–241
Julow J, Szeifert GT, Balint K, Nyary I, Nemes Z (2007) Peran
sistem mikroglia/makrofag dalam respons jaringan terhadap
brakiterapi interstisial I-125 pada glioma serebral. Neurol Res
29:233–238
Kachikwu EL, Iwamoto KS, Liao YP, DeMarco JJ, Agazaryan N,
Economou JS, McBride WH, Schaue D (2011) Radiasi
meningkatkan representasi sel T regulator. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 81:1128–1135
Kamrava M, Bernstein MB, Camphausen K, Hodge JW (2009) Com-
radiasi bining, imunoterapi, dan agen antiangiogenesis dalam
pengelolaan kanker: Three Musketeers atau hanya kombinasi
pemurah lainnya? Mol Biosyst 5:1262-1270
Kang MA, So EY, Simons AL, Spitz DR, Ouchi T (2012) Kerusakan DNA
menginduksi generasi spesies oksigen reaktif melalui jalur
H2AX-Nox1/Rac1. Kematian Sel Dis 3:e249
861
Kim SH, Lim DJ, Chung YG, Cho TH, Lim SJ, Kim WJ, Suh JK (2002)
Ekspresi TNF-alpha dan TGF-beta 1 di otak tikus setelah
iradiasi dosis tinggi tunggal. J Korean Med Sci 17:242–248
Kim EJ, Lee YJ, Kang S, Lim YB (2014) Radiasi pengion aktif
Pensinyalan PERK / eIF2alpha / ATF4 melalui jalur bebas stres
ER dalam sel endotel vaskular manusia. Int J Radiat Biol
90:306–312
Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM
(2010) Penghambatan vaskulogenesis, tetapi tidak angiogenesis,
mencegah kekambuhan glioblastoma setelah iradiasi pada tikus. J
Clin Investig 120:694–705
Klug F, Prakash H, Huber PE, Seibel T, Bender N, Halama N,
Pfirschke C, Voss RH, Timke C, Umansky L, Klapproth K,
Schakel K, Garbi N, Jager D, Weitz J, Schmitz-Winnenthal H,
Hammerling GJ, Beckhove P (2013) Program iradiasi dosis
rendah diferensiasi makrofag ke iNOS (+)/M1 fenotipe
yang mengatur imunoterapi sel T yang efektif. Sel Kanker
24:589–602
Kozin SV, Kamoun WS, Huang Y, Dawson MR, Jain RK, Duda DG
(2010) Rekrutmen myeloid tetapi tidak sel prekursor endotel
memfasilitasi pertumbuhan kembali tumor setelah iradiasi lokal. Bisa
Res 70:5679–5685
Krigsfeld GS, Kennedy AR (2013) Adalah koagulasi intravaskular diseminata
Apakah penyebab utama kematian akibat radiasi pada dosis seluruh
tubuh yang relatif rendah? Radiat Res 180:231–234
Krigsfeld GS, Sanzari JK, Kennedy AR (2012) Efek proton
radiasi pada waktu protrombin dan tromboplastin parsial dari musang
yang diiradiasi. Int J Radiat Biol 88:327–334
Krigsfeld GS, Savage AR, Sanzari JK, Wroe AJ, Gridley DS, Kennedy
AR (2013) Mekanisme hipokoagulabilitas pada musang yang disinari
proton. Int J Radiat Biol 89:823–831
Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vande-
nabeele P (2012) Kematian sel imunogenik dan DAMP dalam
terapi kanker. Kanker Rev Nat 12:860–875
Kunala S, Macklis RM (2001) Radiasi pengion menginduksi permukaan CD20
ekspresi pada sel B manusia. Int J Kanker 96:178–181 Lai A,
Filka E, McGibbon B, Nghiemphu PL, Graham C, Yong
WH, Mischel P, Liau LM, Bergsneider M, Pope W, Selch M,
Cloughesy T (2008) Studi percontohan fase II bevacizumab dalam
kombinasi dengan temozolomide dan terapi radiasi regional
untuk pengobatan awal pasien dengan glioblastoma multiforme
yang baru didiagnosis: sementara analisis keamanan dan
tolerabilitas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1372-1380
Lamkanfi M, Dixit VM (2014) Mekanisme dan fungsi inflamasi
masom. Sel 157:1013–1022
Lan J, Li R, Yin LM, Deng L, Gui J, Chen BQ, Zhou L, Men MB,
Huang QR, Mo XM, Wei YQ, Lu B, Dicker A, Xue JX, Lu Y (2018)
Menargetkan MDSC dan PD-L1 memberikan keuntungan
terapeutik dari radioterapi hipofraksinasi ablatif dibandingkan
radioterapi fraksinasi konvensional. Int J Radiat Oncol Biol Phys
101:74–87
Lauber K, Ernst A, Orth M, Herrmann M, Belka C (2012) Sel sekarat
pembersihan dan dampaknya pada hasil radioterapi tumor. Oncol
Depan 2:116
Lee Y, Auh SL, Wang Y, Burnette B, Wang Y, Meng Y, Beckett M,
Sharma R, Chin R, Tu T, Weichselbaum RR, Fu YX (2009) Efek
terapi radiasi ablatif pada tumor lokal memerlukan sel T
CD8(+): mengubah strategi untuk pengobatan kanker. Darah
114:589–595
Lee WH, Sonntag WE, Mitschelen M, Yan H, Lee YW (2010) Irradia-
tion menginduksi perubahan spesifik regional dalam lingkungan pro-
inflamasi di otak tikus. Int J Radiat Biol 86:132–144 Levine B, Klionsky DJ
(2004) Pengembangan oleh pencernaan sendiri: molekul
mekanisme umum dan fungsi biologis autophagy. Sel Pengembang
6:463–477
13
862
Li W, Wang G, Cui J, Xue L, Cai L (2004) Radiasi dosis rendah (LDR)
menginduksi hormesis hematopoietik: mobilisasi sel progenitor
hematopoietik yang diinduksi LDR ke dalam sirkulasi darah
perifer. Exp Hematol 32:1088–1096
Li J, Wang YAN, Du L, Xu C, Cao JIA, Wang QIN, Liu Q, Fan F
(2014) Pelepasan sitokrom c yang diinduksi radiasi dan efek
neuroprotektif dari inhibitor pan-caspase z-VAD-fmk dalam
nukleus hypoglossal. Exp There Med 7:383–388
Linke SP, Clarkin KC, Wahl GM (1997) p53 menengahi penangkapan permanen
selama beberapa siklus sel dalam menanggapi iradiasi gamma. Bisa
Res 57:1171–1179
Liu Yg, Chen Jk, Zhang Zt, Ma Xj, Chen Yc, Du Xm, Liu H,
Zong Y, Lu Gc (2017) Aktivasi inflammasome NLRP3 memediasi
piroptosis yang diinduksi radiasi dalam makrofag yang diturunkan dari
sumsum tulang. Kematian Sel Dis 8:e2579
Lobrich M, Ikpeme S, Kiefer J (1994a) DNA double-strand break
pengukuran dalam sel mamalia dengan elektroforesis gel bidang
berdenyut: pendekatan menggunakan enzim restriksi dan penyelidikan
gen. Int J Radiat Biol 65:623–630
Lobrich M, Ikpeme S, Kiefer J (1994b) Pengukuran DNA double-
untai putus dalam sel mamalia dengan elektroforesis gel medan-berdenyut:
pendekatan baru menggunakan enzim restriksi yang jarang dipotong. Radiat
Res 138:186–192
Lorimore SA, Coates PJ, Scobie GE, Milne G, Wright EG (2001)
Respons tipe inflamasi setelah terpapar radiasi pengion in
vivo: mekanisme efek pengamat yang diinduksi radiasi?
Onkogen 20:7085–7095
Lotze MT, Zeh HJ, Rubartelli A, Sparvero LJ, Amoscato AA, Wash-
burn NR, Devera ME, Liang X, Tor M, Billiar T (2007) Orang
mati yang bersyukur: molekul pola molekul terkait kerusakan
dan reduksi/oksidasi mengatur kekebalan. Immunol Rev
220:60–81
Lupu-Plesu M, Claren A, Martial S, N'Diaye PD, Lebrigand K, Pons
N, Ambrosetti D, Peyrottes I, Feuillade J, Herault J, Dufies M,
Doyen J, Pages G (2017) Efek iradiasi proton versus foton pada
respons imun angiogenik, inflamasi, proliferatif dan anti-
tumor (limfa) di kepala dan leher karsinoma sel skuamosa.
Onkogenesis 6:e354
Mackonis EC, Suchowerska N, Zhang M, Ebert M, McKenzie DR,
Jackson M (2007) Respon seluler terhadap medan radiasi
termodulasi. Phys Med Biol 52:5469–5482
Mandapathil M, Szczepanski MJ, Szajnik M, Ren J, Lenzner DE, Jack-
putra EK, Gorelik E, Lang S, Johnson JT, Whiteside TL (2009)
Peningkatan ekspresi dan aktivitas ektonukleotidase dalam sel T
pengatur pasien dengan kanker kepala dan leher. Clin Cancer Res
15:6348–6357
Marathe S, Schissel SL, Yellin MJ, Beatini N, Mintzer R, Williams KJ,
Tabas I (1998) Sel-sel endotel vaskular manusia merupakan sumber
sfingomielinase sekretori yang kaya dan dapat diatur. Implikasi untuk
aterogenesis awal dan pensinyalan sel yang dimediasi ceramide. J Biol
Chem 273:4081–4088
Marconi R, Strolin S, Bossi G, Strigari L (2017) Sebuah meta-analisis dari
efek abscopal dalam model praklinis: Apakah dosis yang efektif secara
biologis merupakan pemicu fisik yang relevan? PLoS ONE 12:e0171559
Mazo IB, Quackenbush EJ, Lowe JB, von Andrian UH (2002) Total
iradiasi tubuh menyebabkan perubahan besar pada molekul lalu lintas
endotel untuk perekrutan sel progenitor hematopoietik ke sumsum
tulang. Darah 99:4182–4191
McArt DG, McKerr G, Saetzler K, Howard CV, Downes CS, Was-
son GR (2010) Sensitivitas komet dalam menilai kerusakan dan
perbaikan DNA pada berbagai tahap siklus sel. Mutagenesis 25:299–
303 McDonald JT, Kim K, Norris A, Vlashi E, Phillips TM, Lagadec C,
Donna LD, Ratikan J, Szelag H, Hlatky L, McBride WH (2010)
Radiasi pengion mengaktifkan respons antioksidan Nrf2. Bisa
Res 70:8886–8895
13
KJ McKelvey dkk.
McKay MJ, Taubman KL, Foroudi F, Lee ST, Scott AM (2018) Mole-
pencitraan ular menggunakan PET/CT untuk perencanaan radioterapi
kanker dewasa: status saat ini dan aplikasi yang berkembang. Int J
Radiat Oncol Biol Phys,https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.03.013
Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF (2009) Reseptor seperti tol sebagai target
pada penyakit hati kronis. Nyali 58:704–720
Meng A, Wang Y, Van Zant G, Zhou D (2003) Radiasi pengion dan
busulfan menginduksi penuaan dini pada sel hematopoietik
sumsum tulang murine. Bisa Res 63:5414–5419
Miller YI, Choi SH, Wiesner P, Fang L, Harkewicz R, Hartvigsen K,
Boullier A, Gonen A, Diehl CJ, Que X, Montano E, Shaw PX,
Tsimikas S, Binder CJ, Witztum JL (2011) Epitop spesifik
oksidasi adalah pola molekul terkait bahaya yang dikenali
oleh reseptor pengenalan pola imunitas bawaan. Lingkaran
Res 108:235–248
Miralbell R, Roberts SA, Zubizarreta E, Hendry JH (2012) Dosis-
sensitivitas fraksinasi kanker prostat disimpulkan dari hasil
radioterapi dari 5.969 Pasien di tujuh dataset institusional
internasional: /β = 1,4 (0,9-2,2) Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
82:e17–e24
Miszczyk J, Rawojć K, Panek A, Borkowska A, Prasanna PGS, Ahmed
MM, Swako J, Gałaś A (2018) Apakah proton dan sinar-X menginduksi
pembunuhan sel pada limfosit darah tepi manusia dengan mekanisme
yang berbeda? Clin Transl Radiat Oncol 9:23–29
Mitteer R, Wang Y, Shah J, Gordon S, Fager M, Butter PP, Jun Kim
H, Guardiola-Salmeron C, Carabe-Fernandez A, Fan Y (2015)
Radiasi sinar proton menginduksi kerusakan DNA dan apoptosis
sel dalam sel induk glioma melalui spesies oksigen reaktif. Rep Sci
5:13961
Tahi lalat RH (1953) Iradiasi seluruh tubuh; radiobiologi atau kedokteran?
Br J Radiol 26:234–241
Montay-Gruel P, Petersson K, Jaccard M, Boivin G, Germond JF,
Petit B, Doenlen R, Favaudon V, Bochud F, Bailat C, Bourhis J, Vozenin
MC (2017) Iradiasi dalam sekejap: Penghematan memori yang unik
pada tikus setelah penyinaran seluruh otak dengan laju dosis di atas
100 Gy/s. Radiother Oncol 124:365–369
Moore AH, Olschowka JA, Williams JP, Paige SL, O'Banion MK
(2004) Edema yang diinduksi radiasi bergantung pada aktivitas
siklooksigenase 2 di otak tikus. Radiat Res 161:153–160 Moravan
MJ, Olschowka JA, Williams JP, O'Banion MK (2011) Cra-
iradiasi awal menyebabkan peradangan saraf akut dan persisten
dengan peningkatan infiltrasi sel-T yang tertunda dan ekspresi
CD11c di otak tikus C57BL/6. Radiat Res 176:459–473 Moretti L,
Cha YI, Niermann KJ, Lu B (2007) Beralih di antara pop-
tosis dan autophagy: stres retikulum endoplasma yang diinduksi
radiasi? Siklus Sel 6:793–798
Movahedi K, Guilliams M, Van den Bossche J, Van den Bergh R,
Gysemans C, Beschin A, De Baetselier P, Van Ginderachter JA
(2008) Identifikasi subpopulasi sel supresor turunan myeloid
yang diinduksi tumor dengan aktivitas supresi sel T yang
berbeda. Darah 111:4233–4244
Nagasawa H, Little JB (1992) Induksi kromatid saudara perempuan
pertukaran dengan dosis partikel alfa yang sangat rendah. Bisa Res
52:6394–6396
Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE (1997) Partikel alfa ini-
tiate produksi biologis anion superoksida dan hidrogen peroksida
dalam sel manusia. Bisa Res 57:3963–3971
Narayanan PK, LaRue KE, Goodwin EH, Lehnert BE (1999) Alpha
partikel menginduksi produksi interleukin-8 oleh sel manusia.
Radiat Res 152:57–63
Ng J, Dai T (2016) Terapi radiasi dan efek abstrak: sebuah konsep
datang dari usia. Ann Terjemahan Med 4:118
Ngwa W, Irabor OC, Schoenfeld JD, Hesser J, Demaria S, Formenti SC
(2018) Menggunakan imunoterapi untuk meningkatkan efek abstrak.
Kanker Rev Nat 18:313–322
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark
C, Miles EA, Miah AB, Newbold K, Tanay M, Adab F, Jefferies SJ,
Scrase C, Yap BK, A'Hern RP, Sydenham MA, Emson M, Hall E,
atas nama Ptmg (2011) Parotid- intensitas hemat termodulasi
versus radioterapi konvensional pada kanker kepala dan leher
(PARSPORT): uji coba terkontrol acak multisenter fase 3.
Lancet Oncol 12:127–136
Ogawa Y, Nishioka A, Hamada N, Terashima M, Inomata T, Yoshida
S, Seguchi H, Kishimoto S (1997) Ekspresi antigen fas
(CD95/ APO-1) yang diinduksi oleh terapi radiasi untuk
limfoma sel B difus: studi imunohistokimia. Clin Cancer
Res 3:2211–2216
Ohshima Y, Tsukimoto M, Takenouchi T, Harada H, Suzuki A, Sato
M, Kitani H, Kojima S (2010) Gamma-iradiasi menginduksi P2 ×
(7) pelepasan ATP yang bergantung pada reseptor dari sel melanoma
B16. Biochem Biophys Acta 1800:40–46
Olive PL (1999) Kerusakan dan perbaikan DNA dalam sel individu: aplikasi
kation uji komet dalam radiobiologi. Int J Radiat Biol
75:395–405
Paris F, Fuks Z, Kang A, Capodieci P, Juan G, Ehleiter D, Haimovitz-
Friedman A, Cordon-Cardo C, Kolesnick R (2001) Apoptosis
endotel sebagai lesi utama yang memulai kerusakan radiasi
usus pada tikus. Sains 293:293
Park SS, Dong H, Liu X, Harrington SM, Krco CJ, Grams MP, Mans-
bidang AS, Furutani KM, Olivier KR, Kwon ED (2015) PD-1 menahan
efek abscopal yang diinduksi radioterapi. Kanker Immunol Res
3:610–619
Paun A, Kunwar A, Haston CK (2015) Imunitas adaptif akut
respon berkorelasi dengan fibrosis paru yang diinduksi radiasi akhir
pada tikus. Radiat Oncol 10:45
Pena LA, Fuks Z, Kolesnick RN (2000) Apoptosis yang diinduksi radiasi
sel endotel dalam sistem saraf pusat murine: perlindungan oleh
faktor pertumbuhan fibroblast dan defisiensi sphingomyelinase.
Bisa Res 60:321–327
Peslak SA, Wenger J, Bemis JC, Kingsley PD, Koniski AD, McGrath
KE, Palis J (2012) Ekspansi yang dimediasi EPO dari progenitor
eritroid tahap akhir di sumsum tulang memulai pemulihan dari
stres radiasi subletal. Darah 120:2501–2511
Petrek JA, Senie RT, Peters M, Rosen PP (2001) Limfedema di a
kohort penderita karsinoma payudara 20 tahun setelah diagnosis.
Kanker 92:1368–1377
Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J,
Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y, Cattoretti G, Levine B
(2003) Promosi tumorigenesis oleh gangguan heterozigot dari
gen autophagy beclin 1. J Clin Investig 112:1809–1820 Qu Y,
Jin S, Zhang A, Zhang B, Shi X, Wang J, Zhao Y (2010)
Resistensi sinar gamma sel CD4 + CD25 + Foxp3 + T regulator
pada tikus. Radiat Res 173:148-157
Rainaldi G, Ferrante A, Indovina PL, Santini MT (2003) Induksi
apoptosis atau nekrosis oleh radiasi pengion bergantung pada dosis
pada spheroid multiseluler osteosarcoma MG-63. Antikanker Res
23:2505–2518
Raju U, Gumin GJ, Tofilon PJ (2000) Transkripsi yang diinduksi radiasi
aktivasi faktor tion di korteks serebral tikus. Int J Radiat Biol
76:1045–1053
Rastogi S, Boylan M, Wright EG, Coates PJ (2012a) Interaksi dari
sel apoptosis dengan makrofag dalam pensinyalan pengamat yang
diinduksi radiasi. Radiat Res 179:135–145
Rastogi S, Coates PJ, Lorimore SA, Wright EG (2012b) Tipe pengamat
efek yang dimediasi oleh pensinyalan inflamasi berumur panjang di sumsum
tulang yang diiradiasi. Radiat Res 177:244–250
Rastogi S, Boylan M, Wright EG, Coates PJ (2013) Interaksi dari
sel apoptosis dengan makrofag dalam pensinyalan pengamat yang
diinduksi radiasi. Radiat Res 179:135–145
863
Reynders K, Illidge T, Siva S, Chang JY, De Ruysscher D (2015)
Efek abstrak radioterapi lokal: menggunakan imunoterapi untuk membuat
peristiwa langka yang relevan secara klinis. Pengobatan Kanker Rev 41:503–
510
Rezacova M, Rudolfova G, Tichy A, Bacikova A, Mutna D, Have-
lek R, Vavrova J, Odrazka K, Lukasova E, Kozubek S (2011)
Akumulasi kerusakan DNA dan kematian sel setelah iradiasi
fraksinasi. Radiat Res 175:708–718
Rho HS, Kim SH, Lee CE (2005) Mekanisme aktivasi NF-kappaB
diinduksi oleh iradiasi gamma dalam sel limfoma B: peran Ras. J Toxicol
Kesehatan Lingkungan A 68:2019–2031
Robins HI, Won M, Seiferheld WF, Schultz CJ, Choucair AK, Brach-
man DG, Demas WF, Mehta MP (2006) Uji coba fase 2 radiasi
ditambah tamoxifen dosis tinggi untuk glioblastoma multiforme:
protokol RTOG BR-0021. Neuro-Onkologi 8:47–52
Rosin DL, Okusa MD (2011) Bahaya dalam: DAMP tanggapan terhadap
kerusakan dan kematian sel pada penyakit ginjal. J Am Soc Nephrol
22:416–425
Ross GM (1999) Induksi kematian sel dengan radioterapi. Hubungan Endokr
Kanker 6:41–44
Ross CC, MacLeod SL, Plaxco JR, Froude JW, Fink LM, Wang J, Stites
WE, Hauer-Jensen M (2008) Inaktivasi trombomodulin oleh
radiasi pengion dalam sistem bebas sel: kemungkinan
implikasi untuk respons radiasi pada endotel vaskular. Radiat
Res 169:408–416
Rube CE, Fricke A, Wendorf J, Stutzel A, Kuhne M, Ong MF, Lipp P,
Rube C (2010) Akumulasi untai ganda DNA pecah dalam
jaringan normal setelah iradiasi fraksinasi. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 76:1206–1213
Rubinsztein DC, Gestwicki JE, Murphy LO, Klionsky DJ (2007) Potensi
aplikasi terapeutik utama autophagy. Nat Rev Drug Discov
6:304–312
Rudqvist NP, Pilones KA, Lhuillier C, Wennerberg E, Sidhom JW,
Emerson RO, Robins HS, Schneck J, Formenti SC, Demaria
S (2018) Radioterapi dan Blokade CTLA-4 Membentuk
Repertoar TCR Sel T Infiltrasi Tumor. Kanker Immunol Res
6:139–150
Santin AD, Rose GS, Hiserodt JC, Fruehauf J, Eck LM, Garcia RI,
Schranz V, Disaia PJ, Pecorelli S, Granger GA (1996) Efek sitokin
yang dikombinasikan dengan iradiasi gamma dosis tinggi pada
ekspresi molekul kompleks histokompatibilitas utama dan molekul
adhesi antar sel-1 pada kanker ovarium manusia. Kanker Int J
65:688–694
Schaue D, McBride WH (2010) Hubungan antara imunitas bawaan dan
radiobiologi jaringan normal. Radiat Res 173:406–417 Schaue D,
Comin-Anduix B, Ribas A, Zhang L, Goodglick L, Sayre
JW, Debucquoy A, Haustermans K, McBride WH (2008) T-sel tanggapan
untuk bertahan hidup pada pasien kanker yang menjalani terapi
radiasi. Clin Cancer Res 14:4883–4890
Schaue D, Kachikwu EL, McBride WH (2012a) Sitokin dalam radiobio-
tanggapan logis: review. Radiat Res 178:505–523 Schaue D,
Ratikan JA, Iwamoto KS, McBride WH (2012b) Maximiz-
ing kekebalan tumor dengan radiasi fraksinasi. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 83:1306-1310
Shakibaei M, Schulze-Tanzil G, Takada Y, Aggarwal BB (2005) Redoks
regulasi apoptosis oleh anggota superfamili TNF. Sinyal
Redoks Antioksidan 7:482–496
Shao C, Stewart V, Folkard M, Michael BD, Prize KM (2003) Nitric
pensinyalan yang dimediasi oksida dalam respons pengamat dari sel glioma
yang ditargetkan secara individual. Bisa Res 63:8437–8442
Shao C, Lyng FM, Folkard M, Hadiah KM (2006) Modul fluks kalsium
memperlambat respons pengamat yang diinduksi radiasi dalam sel glioma dan
fibroblas yang ditargetkan. Radiat Res 166:479–487
13
864
Shao C, Folkard M, Hadiah KM (2007) Peran TGF-β1 dan oksida nitrat
dalam respons pengamat sel glioma yang diiradiasi. Onkogen
27:434
Shao C, Prize KM, Folkard M (2008) Faktor sinyal untuk iradiasi
sel glioma menginduksi respons pengamat dalam fibroblas. Mutat Res
638:139–145
Shareef MM, Cui N, Burikhanov R, Gupta S, Satishkumar S, Shajahan
S, Mohiuddin M, Rangnekar VM, Ahmed MM (2007) Peran tumor
necrosis factor-alpha dan TRAIL dalam pensinyalan pengamat yang
diinduksi radiasi dosis tinggi pada adenokarsinoma paru. Bisa Res
67:11811–11820
Sheard MA, Vojtesek B, Janakova L, Kovarik J, Zaloudik J (1997)
Peningkatan regulasi Fas (CD95) dalam sel kanker tipe liar p53 manusia yang
diobati dengan radiasi pengion. Kanker Int J 73:757–762
Sica A, Allavena P, Mantovani A (2008) Kanker terkait peradangan:
koneksi makrofag. Cancer Lett 267:204–215 Siva S,
MacManus MP, Martin RF, Martin OA (2015) Efek abstrak
terapi radiasi: Sebuah tinjauan klinis untuk ahli radiobiologi.
Kanker Lett 356:82–90
Solito S, Pinton L, Damuzzo V, Mandruzzato S (2012) Sorotan tentang
mekanisme molekuler dari penekanan kekebalan yang dimediasi
MDSC: membuka jalan bagi hipotesis kerja baru. Investasi Imunol
41:722–737
Sridharan V, Schoenfeld JD (2015) Efek kekebalan dari radiasi yang ditargetkan
terapi untuk kanker. Discov Med 19:219–228
Stafford JH, Hirai T, Deng L, Chernikova SB, Urata K, West BL,
Brown JM (2016) Penghambatan reseptor faktor 1 yang merangsang
koloni menunda kekambuhan glioblastoma setelah radiasi dengan
mengubah rekrutmen dan polarisasi sel myeloid. Neuro-onkolologi
18:797–806
Stoecklein VM, Osuka A, Ishikawa S, Lederer MR, Wanke-Jellinek L,
Lederer JA (2015) Paparan radiasi menginduksi aktivasi
jalur inflamasi dalam sel imun. J Immunol 194:1178–1189
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B,
Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U,
Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe
D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO (2005) Radioterapi
ditambah temozolomide yang menyertai dan tambahan untuk
glioblastoma. N Engl J Med 352:987–996
Stuschke M, Thames HD (1997) radioterapi hiperfraksinasi dari
tumor manusia: gambaran uji klinis acak. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 37:259–267
Suzuki K, Mori I, Nakayama Y, Miyakoda M, Kodama S, Watanabe
M (2001) Penangkapan pertumbuhan seperti penuaan yang diinduksi radiasi
membutuhkan fungsi TP53 tetapi tidak pemendekan telomer. Radiat Res
155:248–253
Szumiel I (1998) Pemantauan dan pensinyalan kerusakan akibat radiasi
usia pada sel mamalia. Radiat Res 150:S92–S101
Tan SM, Kapp M, Flechsig C, Kapp K, Rachor JE, Eyrich M, Loeffler
J, Einsele H, Grigoleit GU (2013) Merangsang molekul permukaan,
sitokin polarisasi Th1, terbukti perdagangannya—protokol baru
untuk generasi sel dendritik tingkat klinis. Sitoterapi 15:492–506
Tateishi Y, Sasabe E, Ueta E, Yamamoto T (2008) Iradiasi pengion
tion menginduksi kerusakan apoptosis sel asinar kelenjar ludah melalui
generasi superoksida NADPH oksidase 1-dependent. Biochem Biophys
Res Commun 366:301–307
Todd DG, Mikkelsen RB (1994) Radiasi pengion menginduksi transien
peningkatan sitosolik bebas [Ca2+] dalam sel tumor epitel manusia.
Bisa Res 54:5224–5230
Toivonen P, Kivela T (2012) Infiltrasi makrofag di ekstratumoural
jaringan setelah brachytherapy melanoma uveal. Acta Oftalmol
90:341–349
Tomura M, Honda T, Tanizaki H, Otsuka A, Egawa G, Tokura Y, Wald-
mann H, Hori S, Cyster JG, Watanabe T, Miyachi Y, Kanagawa O,
Kabashima K (2010) Sel T regulator yang diaktifkan adalah
13
KJ McKelvey dkk.
tipe sel T utama yang beremigrasi dari kulit selama respon
imun kulit pada tikus. J Clin Investig 120:883–893 Pelatih C,
Butterworth KT, McGarry CK, McMahon SJ, O'Sullivan
JM, Hounsell AR, Prize KM (2012) respons kerusakan DNA
setelah terpapar medan radiasi termodulasi. PLoS ONE
7:e43326
Tsai CS, Chen FH, Wang CC, Huang HL, Jung SM, Wu CJ, Lee CC,
McBride WH, Chiang CS, Hong JH (2007) Makrofag dari tumor yang
diiradiasi mengekspresikan tingkat iNOS, arginase-I dan COX-2
yang lebih tinggi, dan mendorong pertumbuhan tumor. Jurnal
Internasional Radiasi Onkologi Biologi Fisika 68:499–507
Tsukimoto M, Tamaishi N, Homma T, Kojima S (2010) Dosis rendah
iradiasi sinar gamma menginduksi translokasi Nrf2 menjadi
nukleus dalam sel RAW264.7 makrofag tikus. J Radiat Res
51:349–353
Uchimura E, Watanabe N, Niwa O, Muto M, Kobayashi Y (2000) Trans-
infiltrasi neutrofil ke dalam timus yang berhubungan dengan
apoptosis yang diinduksi oleh iradiasi X seluruh tubuh. J Leukoc
Biol 67:780–784
Van der Meeren A, Vandamme M, Squiban C, Gaugler MH, Mouthon
MA (2003) Reaksi inflamasi dan perubahan ekspresi protein
koagulasi pada sel endotel paru setelah iradiasi tubuh total
pada tikus. Radiat Res 160:637–646
Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, Sarfraz Y, Diamond JM,
Schneider RJ, Inghirami G, Coleman CN, Formenti SC, Demaria S
(2017) DNA exonuclease Trex1 mengatur imunogenisitas tumor
yang diinduksi radioterapi. Nat Comm 8:15618
Vicari AP, Treilleux I, Lebecque S (2004) Peraturan perdagangan
ing sel dendritik infiltrasi tumor oleh kemokin. Semin
Kanker Biol 14:161–169
Wagner V, Andrlikova J, Palek V, Wagnerova M (1978) Level
imunoglobulin (IgG. IgA. IgM) di bawah pengaruh usia dan
paparan lingkungan pertambangan di industri uranium.
Strahlentherapie 154:406–412
Kekurangan Wang J, Zheng H, Ou X, Fink LM, Hauer-Jensen M (2002)
trombomodulin mikrovaskular dan peningkatan regulasi reseptor-1
yang diaktifkan protease di usus tikus yang diiradiasi: kemungkinan
hubungan antara disfungsi endotel dan fibrosis radiasi kronis. Am J
Pathol 160:2063–2072
Wang Y, Boerma M, Zhou D (2016) Induksi radiasi pengion
penuaan sel endotel dan penyakit kardiovaskular. Radiat Res
186:153-161
Watters D (1999) Mekanisme molekuler dari radiasi pengion yang diinduksi
apoptosis. Biol Sel Imunol 77:263
Wennerberg E, Kawashima N, Demaria S (2015) Adenosin mengatur
kekebalan anti-tumor yang diinduksi terapi radiasi. J Kanker
Imunother 3:P378–P378
Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, Julian JA, MacKenzie R, Parpia
S, Shelley W, Grimard L, Bowen J, Lukka H, Perera F, Fyles A,
Schneider K, Gulavita S, Freeman C (2010) Hasil jangka panjang
dari terapi radiasi hipofraksinasi untuk kanker payudara. N Engl J
Med 362:513–520
Xie Y, Ye S, Zhang J, He M, Dong C, Tu W, Liu P, Shao C (2016) Pro-
efek tective stres retikulum endoplasma ringan pada efek
pengamat radiasi diinduksi dalam sel hepatosit. Sci Rep 6:38832
Xu J, Escamilla J, Mok S, David J, Priceman S, West B, Bollag G,
McBride W, Wu L (2013) Blokade pensinyalan CSF1R menahan sel-sel
myeloid yang menginfiltrasi tumor dan meningkatkan kemanjuran
radioterapi pada kanker prostat. Bisa Res 73:2782–2794
Yang R, Cai Z, Zhang Y, Yutzy WH, Roby KF, Roden RB (2006) CD80
dalam penekanan kekebalan oleh sel Gr-1 + CD11b + sel myeloid
terkait karsinoma ovarium tikus. Bisa Res 66:6807–6815
Yao Z, Jones J, Kohrt H, Strober S (2011) Perlawanan selektif dari
Sel T CD44hi hingga kematian sel yang bergantung p53 menghasilkan
persistensi memori imunologis setelah penyinaran total tubuh. J
Imunol 187:4100–4108
Radiasi, peradangan dan respon imun pada kanker
Yue Z, Jin S, Yang C, Levine AJ, Heintz N (2003) Beclin 1, dan
gen autophagy penting untuk perkembangan embrio awal, adalah
penekan tumor haploinsufficient. Proc Natl Acad Sci USA
100:15077–15082
Zhang X, Niedermann G (2018) Efek abstrak dengan hipofraksi-
jadwal diperpanjang ke fase efektor dari respon sel T
tumorspesifik. Int J Radiat Oncol Biol Physhttps://doi. org/
10.1016/j.ijrobp.2018.01.094
Zhang L, Yuan H, Burk LM, Inscoe CR, Hadsell MJ, Chtcheprov P,
Lee YZ, Lu J, Chang S, Zhou O (2014) Iradiasi microbeam yang dipandu
gambar ke tikus bantalan tumor otak menggunakan array sumber
sinar-X nanotube karbon. Phys Med Biol 59:1283-1303
Zheng X, Guo Y, Wang L, Zhang H, Wang S, Wang L, An L, Zhou X,
Li X, Yao C (2015) Profil pemulihan subset sel T berikut
865
iradiasi tubuh total dosis rendah dan perbaikan dengan kayu
manis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 93:1118–1126
Zheng X, Jin X, Li F, Liu X, Liu Y, Ye F, Li P, Zhao T, Li Q (2017)
Menghambat autophagy dengan chloroquine meningkatkan efek anti-
tumor dari ion karbon LET tinggi melalui apoptosis terkait stres ER. Med
Oncol 34:25
Zhou H, Ivanov VN, Gillespie J, Geard CR, Amundson SA, Bren-
ner DJ, Yu Z, Lieberman HB, Hei TK (2005) Mekanisme efek
pengamat yang diinduksi radiasi: peran jalur pensinyalan
siklooksigenase-2. Proc Natl Acad Sci USA 102:14641–14646
Zhou H, Ivanov VN, Lien YC, Davidson M, Hei TK (2008) Mitochon-
fungsi drial dan pensinyalan yang dimediasi faktor-kappaB nuklir dalam
efek pengamat yang diinduksi radiasi. Bisa Res 68:2233–2240
13