Artikel Pelayanan Informasi Obat

DOSIS DOXORUBICIN PADA PASIEN PEDIATRI BARU DIDIAGNOSIS

LEUKEMIA LYMPHOBLASTIC AKUT

Maya Dwi Wulan Sari, S.Farm1), Mayang Biyan Pamungkas S.Farm1)

1
Universitas Setia Budi
e-mail: mayadwi123@gmail.com, mayangbiyan123@gmail.com

Abstrak
Insiden leukemia 2,5-4,0% per 100.000 anak dengan estimasi 2000-3200 kasus baru
jenis LLA tiap tahunnya. Pengobatan kanker pada anak-anak yang baru didiagnosi
Leukemia Lymphoblastic Akut efektif menggunakan doxorubicin dengan dosis 30 mg/m2.
Namun, terkait dengan aktivitasnya doxorubicin memiliki efek infeksi lebih besar
dibandingkan dengan donurubicin sehingga dapat doxorubicin dapat disubtitusi dengan
danurubicin dengan dosis 30 atau 40 mg/m2. Kedua obat ini termasuk ke dalam kelas
golongan Anthracyclines yang memiliki efek samping besar pada kardiomiopati segingga
dibutuhkan agen kuat chelasi besi yaitu dexrazoxane.

Keywords: Doxorubicin, Leukemia Lymphoblastic Akut, Dexrazoxane

I. PENDAHULUAN anak usia 0-14 tahun, dengan puncak

Penyakit kanker merupakan salah satu
penyebab kematian utama di seluruh dunia.
Pada tahun 2012, sekitar 8,2 juta kematian
disebabkan oleh kanker (DepKes RI, 2015).
Yayasan Onkologi Anak Indonesia
(YOAI) pada tahun 2018 memperkirakan
terdapat 650 pasien kanker anak per tahun
di Jakarta dan sekitarnya, dan kurang lebih
terdapat 11.000 kasus baru per tahun di
seluruh Indonesia (YOAI, 2018).
Leukemia merupakan kanker yang
paling sering ditemukan pada anak. Laki-
laki lebih sering ditemukan dibanding
perempuan, sesuai dengan laporan oleh
beberapa peneliti sebelumnya di negara-
negara lain (Tehuteru, 2011; Widiaskara,
2010).
Leukemia merupakan penyakit
keganasan sel darah yang ditandai dengan
sel darah putih abnormal dalam sumsum
tulang. Leukemia limfoblastik akut (LLA)
merupakan keganasan yang paling banyak
didiagnosis pada anak-anak, yang mewakili
lebih dari seperempat dari semua jenis
kanker pada anak. Kejadian tahunan LLA di
Amerika Serikat 3,7-4,9 kasus per 100.000
insidensi pada anak usia 2-5 tahun (Wolley
et al.,2016).
Di Indonesia, melalui penelitian yang
dilakukan di Rumah Sakit Cipto
Mangunkusumo (RSCM) ditemukan bahwa
leukemia merupakan jenis kanker yang
paling banyak terjadi pada anak dengan
umur di bawah 15 tahun (30-40%).
Data lain menyatakan bahwa di
Indonesia insiden leukemia 2,5-4,0 per
100.000 anak dengan estimasi 2000-3200
kasus baru jenis LLA tiap tahunnya. Dari
penelitian yang dilakukan di RS Dr.
Sardjito Universitas Gajah Mada,
Yogyakarta, 30-40 leukemia anak jenis
LLA didiagnosis setiap tahun (Wolley et
al.,2016).
Berdasarkan data rekam medik RSUP
Prof. Dr. R.D. Kandou Manado sepanjang
tahun 2008-2012 jumlah anak yang
menderita LLA sekitar 60 anak yang rawat
inap di bagian Estella Prof. Dr. R.D.
Kandou (Wolley et al.,2016).
Kemoterapi merupakan terapi sistematik
yang dapat digunakan untuk menghambat
pertumbuhan kanker atau untuk membunuh
sel-sel kanker dengan obat-obat sitostatika
(Sukardja, 2000).
II. KAJIAN LITERATUR
Leukemia akut adalah suatu keganasan
pada sel progenitor pembentuk sel darah.
Leukemia akut biasanya terjadi dengan
tanda dan gejala yang berhubungan dengan
menurunnya fungsi sumsum tulang.
Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) adalah
leukemia akut yang paling sering ditemukan
pada anak-anak, yang terdiri dari 80 - 85%
kasus. Puncak insiden LLA ini terjadi pada
anak berusia 2 - 4 tahun. Leukemia
Limfoblastik Akut meliputi kelompok sel-
sel tumor yang terdiri dari prekursor
limfosit B atau limfosit T yang imatur.
Sebagian besar kasus LLA, sekitar 80%
kasus, berasal dari prekursor limfosit B
(Porth, 2005).
Klasifikasi LLA berdasarkan risiko7-8
Risiko standar
• Anak-anak berusia 1-9 tahun yang
memiliki jumlah sel darah putih kurang
dari 50.000/μL pada saat diagnosis
• Tidak ada sel-sel leukemia dalam cairan
serebrospinal (CSF)
• Respon yang baik pada tahap pertama
kemoterapi (induksi)
Risiko tinggi
• Anak-anak berusia 9 tahun dan anak-anak
yang memiliki jumlah sel darah putih
50.000 / µL atau lebih pada saat
diagnosis.
• Memiliki sejumlah besar sel-sel leukemia
dalam CSF
• Anak-anak dengan LLA risiko tinggi
biasanya menerima perawatan lebih
agresif daripada anak-anak dengan LLA
risiko standar.
Gejala Klinis
• Kegagalan sumsum tulang
• Anemia (pucat, letargi, dan dispnea)
• Neutropenia (demam, malaise, gambaran
infeksi mulut, tenggorokan, kulit, saluran
napas, perianus, atau bagian lain)
• Trombositopenia (memar spontan,
purpura, gusi berdarah, dan menoragia)
Infiltrasi organ
Nyeri tulang, limfadenopati,
splenomegali moderat, hepatomegali, dan
sindrom meningen (nyeri kepala, mual dan
muntah, penglihatan kabur, dan diplopia).
Terapi
Kemoterapi LLA dibagi menjadi
beberapa tahap induksi remisi, konsolidasi
atau intensifikasi, profilaksis susunan saraf
pusat (SSP), dan pemeliharaan jangka
panjang atau rumatan (maintenance)
(Fianza, 2009).
Terapi spesifik LLA ialah dengan
kemoterapi dan kadang radioterapi.
Protokol pengobatan sangat kompleks.
Terdapat beberapa fase dalam pengobatan
yang biasanya memiliki empat komponen.
Protokol-protokol ini disesuaikan dengan
risiko untuk mengurangi pengobatan yang
diberikan kepada pasien dengan prognosis
baik. Faktor yang menentukan pengobatan
mencakup usia, jenis kelamin, dan hitung
sel darah putih saat datang. Respon awal
terhadap pengobatan juga penting karena
lenyapnya blas dari darah atau sumsum
tulang yang berlangsung secara perlahan
satu atau dua minggu setelah terapi induksi
atau menetapnya minimal residual disease
(MRD) berkaitan dengan risiko
kekambuhan yang tinggi. LLA pada bayi (<
1 tahun) memiiki prognosis lebih buruk
dengan angka kekambuhan hanya 20-50%
(Hoffbrand et al., 2011).
Untuk mengatasi masalah resistensi sel
kanker dan meningkatkan efektivitas agen
kemoterapi salah satu cara yang dapat
ditempuh adalah kombinasi dengan agen
kemopreventif sehingga dapat memberikan
respon yang lebih baik dibandingkan
penggunaan tunggalnya (Fimognari et al.,
2006).
Induksi remisi
Saat datang, pasien dengan leukemia
akut memiliki beban tumor yang sangat
tinggi dan berisiko besar mengalami
komplikasi kegagalan sumsum tulang da
infiltrasi leukemia. Tujuan induksi remisi
ialah dengan cepat mematikan sebagian
besar sel tumor dan membawa pasien ke
dalam remisi. Deksametason, vinkristin,
dan asparaginase merupakan obat-obat yang
biasanya digunakan dan ketiganya sangat
efektif – mencapai remisi pada lebih 90%
anak (Hoffbrand et al., 2011).
Intentifikasi (konsolidasi)
Terapi ini menggunakan dosis tinggi
beragam obat kemoterapi untuk
mengeliminasi penyakit atau mengurangi
beban tumor ke tingkat yang sangat rendah.
Protokol tipikal berisi vinkristin,
siklofosfamid, sitosin arabinosid,
daunorubisin, doxorubicin, etoposid, atau
merkaptopurin yang diberikan sebagai blok
dalam berbagai kombinasi (Hoffbrand et
al., 2011).
Terapi yang ditujukan untuk susunan
saraf pusat (SSP)
Beberapa obat yang diberikan secara
sistemik mampu mencapai cairan
serebrospinal (CSS) dan untuk mencegah
atau mengobati penyakit di SSP diperlukan
terapi spesifik. Pilihannya ialah metotreksat
dosis tinggi yang diberikan secara
intravena, metotreksat atau sitosin
arabinosid intratekal, atau iradiasi kranial.
Iradiasi kranial kini dihindari sebisa
mungkin pada anak karena efek samping
yang substansial (Hoffbrand et al., 2011).
Pemeliharaan
Hal ini diberikan selama 2 tahun pada
anak perempuan serta untuk 3 tahun pada
anak laki-laki, dengan merkaptopurin oral
perhari dan metotreksat oral seminggu
sekali. Vinkristin intravena disertai
pemberian singkat (5 hari) deksametason
oral per bulan (Hoffbrand et al., 2011).
Regimen APO (doksorubisin dengan
dosis 30 mg/m2 sehari dikombinasi dengan
prednison, vincristin, 6-mercaptopurine,
dan metotreksat) telah terbukti menjadi
terapi yang efektif dan aman dalam
rangkaian penelitian studi kelompok
Onkologi Pediatrik (Alexander, et al.,
2014).
Doxorubicin adalah agen kemoterapi
yang umum dipakai untuk terapi kanker
payudara, namun efektivitas penggunaan
agen kemoterapi ini menjadi terbatas karena
munculnya masalah resistensi sel kanker
dan adanya efek toksik pada jaringan
normal tubuh (Fimognari et al., 2006).
DOXORUBICIN
Gambar 1. Struktur Kimia Doxorubicin
Daunorubisin dan turunan 14-hidroksi,
doksorubisin, adalah anthracycline
antibiotik yang diproduksi oleh jamur
Streptomyces peucetius. Rumus struktur
DNR dan DOX adalah sangat mirip, kecuali
substitusi atom hidrogen dengan gugus
hidroksil dalam radikal asetil dalam
doksorubisin (Escherich et al., 2012).
Berdasarkan sejarah daunorubisin,
pertama kali diisolasi pada tahun 1963 oleh
Grein et al., menjadi anthracycline pilihan
terapi induksi leukemia limfoblastik akut,
sedangkan doksorubisin, yang diisolasi 4
tahun kemudian oleh Arcamone et al.,
adalah anthracycline yang digunakan dalam
terapi reinduksi (Escherich et al., 2012).
Doxorubicin merusak DNA melalui
interkalasi anthracycline bagian, khelasi ion
logam, atau oleh generasi radikal bebas.
Doxorubicin mengikat langsung ke DNA
melalui interkalasi antara pasangan basa
pada heliks DNA. Doxorubicin juga
menghambat perbaikan DNA dengan
menghambat topoisomerase II. Tindakan ini
menghasilkan blokade DNA dan sintesis
RNA dan fragmentasi DNA.4 Doxoubicin
juga merupakan chelator besi yang kuat.
Kompleks besi-doxorubicin dapat mengikat
DNA dan membran sel yang menghasilkan
radikal bebas yang segera membelah DNA
dan membran sel. Meskipun secara
maksimal sitotoksik pada fase S,
doksorubisin bukan spesifik siklus sel.
Aktivitas sitotoksik adalah fase siklus sel
tidak spesifik (London Cancer, 2017; BC
Agent Cancer, 2017).
Golongan Anthracyclines yaitu
daunorubicin (DNR) dan doksorubisin
(DOX) adalah obat terpenting dalam
penanganan garis depan atau awal
leukemia limfoblastik akut masa kanak-
kanak, sedangkan mitoxantrone dan
idarubisin lebih utama digunakan dalam
refraktori atau kekambuh pasien.
Khususnya, pengenalan DNR dalam terapi
induksi meningkat baik tingkat remisi dan
durasi remisi (Escherich et al., 2012).
minggu (Drug Information Handbook
17th ed.)
Ada juga kecenderungan yang tidak
signifikan menuju kemanjuran antitumor
anthracyclines yang lebih besar pada anak
didiagnosis dengan ALL.
Namun, kelemahan yang paling
mengancam kelas obat ini adalah
kardiotoksisitas yang bergantung pada
akumulasi jumlah akhir dosis. Penggunaan
jangka panjang orang yang selamat dari
kanker masa kanak-kanak memiliki risiko
sekitar lima sampai enam kali lipat lebih
besar disfungsi jantung dibandingkan
dengan saudara mereka yang sehat.

Dosis Terapi Doxorubicin

Saat ini doxorubicin merupakan terapi
yang poten digunakan hampir 60% dengan
harapan tinggi pada keberhasilan terapeutik.
Anthracyclines secara signifikan
meningkatkan umur harapan hidup untuk
sejumlah keganasan kanker pada anak-anak,
seperti limfoblastik akut leukemia (ALL),
leukemia myeloid akut, tumor Wilms,
sarkoma ewing, osteosarcoma, dan sarkoma
jaringan lunak (Voller et al., 2016).
Dalam uji coba CoALL DNR telah
menjadi anthracycline standar digunakan
dalam terapi induksi dengan dosis 36 mg/
m2 dan DOX telah digunakan dalam terapi (BC Agent Cancer, 2017).
reinduksi dengan dosis 30 mg/m2 selama Kejadian jelas kardiotoksisitas terkait
satu dekade terakhir (Escherich et al., dengan dosis kumulatif, dengan dosis lebih
2012). besar dari 300 mg / m2 menghasilkan risiko
Dosis biasa/tipikal untuk anak-anak kardiotoksisitas yang lebih tinggi.
pemberian IV : Dalam uji coba CoALL 06-97 tingkat
infeksi tertinggi komplikasi terjadi saat
 35-75 mg / m2 / dosis setiap 21 hari atau
terapi reinduksi, dimana digunakan
 20-30 mg / m2 / dosis sekali seminggu dosis.doksorubisin 30 mg/m2 dalam 2-4
 60-90 mg / m2 diberikan sebagai infus Sekitar dua pertiga dari pasien mengalami
kontinu selama 96 jam setiap 3-4 infeksi selama fase terapi ini dibandingkan
sepertiga selama terapi induksi. doxorubicin. Berdasarkan penelitian
Danurubicin memiliki efek samping atau Escherich et al., (2012) DNR dengan dosis
toksisitas yang lebih kecil dibandingkan 30 atau 40 mg/m2 menghasilkan penurunan
dengan doxorubicin, sehingga dapat blast yang serupa dibandingkan DOX
digunakan sebagai terapi substitusi diberikan dalam dosis 30 mg/m2.
 Risiko kardiotoksisitas dapat dikurangi doxorubicin dengan dosis 30 mg/m2.
namun tidak dihilangkan dengan Namun, terkait dengan aktivitasnya
penggunaan anthracyclines alternatif doxorubicin memiliki efek infeksi lebih
(misalnya, epirubicin atau liposomal besar dibandingkan dengan donurubicin
doxorubicin) atau dengan mengubah sehingga dapat doxorubicin dapat
frekuensi pemberian (sekali seminggu vs. disubtitusi dengan danurubicin dengan
sekali setiap 3 minggu, atau infus dosis 30 atau 40 mg/m2. Kedua obat ini
kontinyu). termasuk ke dalam kelas golongan
Terapi kardioprotektan dengan Anthracyclines yang memiliki efek samping
dexrazoxane dapat dipertimbangkan untuk besar pada kardiomiopati segingga
pasien yang mendapatkan dosis kumulatif dibutuhkan agen kuat chelasi besi yaitu
setara doksorubisin lebih besar dari 300 mg Dexrazoxane.
/ m2 (BC Agent Cancer, 2017). .
Anthracyclines menyebabkan
kardiomiopati diakibatkan oleh kemampuan IV. REFERENSI
untuk kompleks dengan logam berat Alexander, Sarah. MD, Jacqueline M.
(terutama besi, berasal dari feritin seluler), Kraveka, dkk. 2014. Advanced Stage
menghasilkan radikal bebas yang merusak Anaplastic Large Cell Lymphoma in
kardiomiosit membran dan struktur Children and Adolescents: Results of
intraselular. Dexrazoxane adalah senyawa ANHL0131, a Randomized Phase III
bis- dioxopiperazine yang mudah memasuki Trial of APO Versus a Modified
sel dan terhidrolisis untuk membentuk Regimen With Vinblastine: A Report
chelator kuat berat logam, terutama besi, From the Children’s Oncology Group.
seng, dan tembaga sehingga dexrazoxane Pediatr Blood Cancer.
chelation besi dapat melindungi kerusakan Clinical Practice Guideline Lyhe-005
jantung akibat anthracycline (Asselin et at., Version 1. 2016. Acute Lymphoblastic
2015). Leukemia Effective. Alberta Health
Beberapa studi praklinis telah Services. This material is protected by
mengkonfirmasi efek perlindungan dari Canadian and other international
dexrazoxane, termasuk studi klinis awal copyright laws.
pada orang dewasa dengan kanker payudara
(Asselin et at., 2015). Fimognari, C., Nusse, M. N., Lenzi, M.,
Berdasarkan penelitian Asselin et at., Sciuscio, D., Cantelli-Forti, G., Hrelia,
(2015) dexrazoxane bersifat kardioprotektif P., 2006. Sulforaphane Increases the
dan tidak berkompromi dengan khasiat Efficacy of doxorubicin in mouse
antitumor, tidak meningkatkan frekuensi fibroblasts characterized by p53
toksisitas, dan tidak terkait dengan mutations, Mutation Research, 601,
92–101
peningkatan yang signifikan pada
keganasan kedua dengan rejimen Hoffbrand AV, Moss PAH. 2011. Kapita
kemoterapi yang mengandung selekta hematologi (6th ed). Jakarta:
doksorubisin. Dexrazoxane dapat EGC. p. 210-5. Dalam Wolley,
direkomendasikan sebagai kardioprotektan Nikmatiah G. A., Stefanus Gunawan, Sarah
untuk anak-anak dan remaja yang M. Warouw. 2016. Perubahan Status Gizi
mengalami kanker ganasan yang diobati pada Anak Dengan Leukemia Limfoblastik
dengan anthracyclines. Akut selama Pengobatan. Jurnal e-Clinic
(eCl), Volume 4, Nomor 1.
III. KESIMPULAN Porth C. M. 2005. Patophysiology Concepts
Pengobatan kanker pada anak-anak of Altered Health States. 7th Edition.
yang baru didiagnosi Leukemia Philadelphia: Lippincott Williams and
Lymphoblastic Akut efektif menggunakan
 Wilkins dalam Astriningrum, Mega. Recommendation for Doxorubicin in
2011. Hubungan Tahap Kemoterapi Current Opinion : Children. Clin
Pada Penderita Leukemia Limfoblastik Pharmacokinet.
Akut dengan Status Gizi di Bangsal Widiaskara IM, Purnomo B, Ugrasena IDG,
Ilmu Kesehatan Anak Rsud Dr. Ratwita M. 2010. Luaran pengobatan
Moewardi. Skripsi. Fakultas fase induksi pasien leukemia
Kedokteran Universitas Sebelas Maret. limfoblastik akut pada anak di Rumah
Tehuteru ES. Gambaran tingkat remisi pada Sakit Umum Dr. Soetomo Surabaya.
leukemia limfoblastik akut setelah fase Sari Pediatri, 12(2):130.
induksi di bangsal kanker anak RS Yayasan Onkologi Anak Indonesia. 2009.
kanker “Dharmais”. 2011. Indonesian Indonesian Childhood Cancer
Journal of Cancer. 5(4):160.
Foundation. Childhood Canceris
Tjay T. H dan Rahardja K., 2007, Obat – Curable (Online :,
Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, http://www.yoaifoundation.org/, diakses
dan Efek – Efek Sampingnya, edisi VI, tanggal 10 Maret 2011).
56, 208, Elex Media Komputindo,
Jakarta.
Voller, Swantje; Georg Hempel; dkk. 2016.
Towards a Model-Based Dose