Radioprotektor alami dan pengaruhnya terhadap penemuan

obat kanker

Abstrak

Kanker adalah penyakit multifaset kompleks yang mempengaruhi

pasien yang berbeda dengan cara yang berbeda. Untuk sejumlah kanker,
penggunaan kemoterapi telah menjadi praktik standar. Kemoterapi
adalah penggunaan obat sitostatik untuk menyembuhkan kanker. Agen
sitostatik tidak hanya mempengaruhi sel kanker tetapi juga
mempengaruhi pertumbuhan sel normal; mengarah ke efek
samping. Karena itu, radioterapi menjadi penting dalam pengobatan
kanker. Pembantaian sel kanker dengan radioterapi bergantung pada
radiosensitivitas sel tumor. Upaya untuk meningkatkan rasio terapeutik
telah menghasilkan pengembangan senyawa yang meningkatkan
radiosensitivitas sel tumor atau melindungi sel normal dari efek
radiasi. Amifostine adalah satu-satunya radioprotektor kimia yang
disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS, namun karena
efek samping dan toksisitasnya, penggunaan senyawa ini juga
gagal. Oleh karena itu penggunaan radioprotektor herbal yang
mengandung sifat farmakologis terkonsentrasi karena toksisitas dan
kemanjurannya yang rendah. Khususnya, metode in silico dapat
mempercepat proses penemuan obat, untuk mengurangi senyawa
dengan sifat farmakologis yang tidak menguntungkan pada tahap awal
pengembangan obat. Oleh karena itu, perspektif terperinci dari sifat-
sifat ini, sesuai dengan prediksi dan pengukurannya, sangat penting
untuk keberhasilan identifikasi radioprotektor melalui proses
penemuan obat. untuk mengurangi senyawa dengan sifat farmakologis
yang tidak menguntungkan pada tahap awal pengembangan obat. Oleh
karena itu, perspektif terperinci dari sifat-sifat ini, sesuai dengan
prediksi dan pengukurannya, sangat penting untuk keberhasilan
identifikasi radioprotektor melalui proses penemuan obat. untuk
mengurangi senyawa dengan sifat farmakologis yang tidak
menguntungkan pada tahap awal pengembangan obat. Oleh karena itu,
perspektif terperinci dari sifat-sifat ini, sesuai dengan prediksi dan
pengukurannya, sangat penting untuk keberhasilan identifikasi
radioprotektor melalui proses penemuan obat.
Kata kunci: Radioterapi kanker, Radioprotektor, Radiosensitizer,
Hubungan struktur-aktivitas kuantitatif, Penemuan obat

Perkenalan

Penyebab penyakit serius di dunia sedang berubah. Infeksi sebagai

penyebab utama membuka jalan bagi penyakit tidak menular seperti
penyakit kardiovaskular dan kanker. Kanker merupakan salah satu
penyakit genetik yang kompleks dan tetap menjadi penyebab utama
kematian secara global. Ini melibatkan banyak perubahan dalam
ekspresi gen yang mengarah ke proliferasi sel, keseimbangan
deregulasi, akhirnya menghasilkan pertumbuhan sel abnormal yang
menghasilkan tumor ganas dengan potensi untuk menyerang atau
menyebar ke bagian lain dari tubuh. Semakin cepat laju pertumbuhan
tumor, semakin cepat sel-selnya berkembang biak. The International
Agency for Research on Cancer (IARC) melalui survei sekitar
melaporkan hampir 12,7 juta kasus kanker baru per tahun dan 7,6 juta
kematian dilaporkan di seluruh dunia dan pada tahun 2020
diperkirakan akan terjadi 12 juta kematian dan 20 juta kasus baru
kanker. Dekade terakhir telah menyaksikan kemajuan yang cukup besar
dalam memahami ciri-ciri penyebab kanker, bersama dengan kemajuan
dalam deteksi dini dan berbagai modalitas pengobatan.

Radioterapi digunakan sebagai modalitas pengobatan utama dalam

penyembuhan kanker. Penggunaan radioterapi dimulai pada awal abad
ke-20, sebelum kemoterapi, dan mendahului penggunaan uji klinis acak
skala luas, untuk menentukan efektivitas perawatan medis.

Delapan puluh persen pasien kanker membutuhkan radioterapi selama

pengobatan, baik untuk tujuan paliatif maupun kuratif. Dari sekitar 1,4
juta pasien kanker; satu juta orang akan menjalani radiasi. Setiap tahun
sekitar 10,9 juta orang dinyatakan menderita kanker di seluruh dunia,
di antaranya sekitar 60% orang dianjurkan untuk pengobatan
radioterapi dan 40% dari mereka pergi untuk pengobatan dengan
tujuan kuratif. Ini karena biayanya, terhitung hanya 5% dari total biaya
penyembuhan kanker. Selama pengobatan, radiasi menghasilkan
berbagai gangguan biologis dalam sel; karena toksisitas sel normal
membatasi dosis yang digunakan dalam pengobatan yang
efektif; metode dirancang untuk mencapai keseimbangan antara
menghilangkan sel kanker dan melindungi jaringan normal. Oleh karena
itu tujuan dari terapi radiasi adalah untuk mencapai pembunuhan sel
tumor secara maksimal sambil meminimalkan cedera pada jaringan
normal (rasio terapeutik). Kegagalan lokal dari penekanan tumor
adalah penyebab 40%–60% kematian akibat kanker dan dapat terjadi
pada 60%–80% pasien kanker. Oleh karena itu, modulasi indeks
terapeutik telah menjadi isu sentral dalam radioterapi selama beberapa
dekade.

Sayangnya selama toksisitas akut terjadi sementara radioterapi klinis,

dosis radiasi yang lebih tinggi tidak dapat digunakan yang akan lebih
efektif. Oleh karena itu, meningkatkan rasio terapeutik untuk
mengurangi toksisitas ini (yaitu rasio toksisitas jaringan normal
terhadap pembunuhan sel kanker), diperlukan minat penelitian yang
luar biasa untuk mencari obat radioprotektif. Pada akhirnya
penggunaan radioprotektor untuk melindungi jaringan normal dan
radiosensitisasi jaringan kanker membatasi kemampuan untuk
memaksimalkan pengobatan bebas toksisitas pasien untuk bertahan
hidup.

Radiosensitizers terutama digunakan untuk radiosensitizaton sel

tumor. Radiosensitizer adalah senyawa yang bila dikombinasikan
dengan radiasi, membuat peka sel-sel tumor mencapai inaktivasi tumor
yang lebih besar dengan mempromosikan fiksasi radikal bebas yang
dihasilkan oleh kerusakan radiasi pada tingkat molekuler. Sebaliknya,
radioprotektor digunakan untuk melindungi sel normal; ini adalah
senyawa yang dirancang untuk mengurangi kerusakan pada jaringan
normal yang disebabkan oleh radiasi. Senyawa ini seringkali merupakan
antioksidan dan harus ada sebelum atau pada saat radiasi untuk
efektivitas. Bentuk lain dari agen juga hadir disebut mitigator, yang
terutama digunakan untuk meminimalkan toksisitas bahkan setelah
radiasi disampaikan. Terlepas dari penelitian lebih dari enam dekade
tentang pengembangan radioprotektor, tidak ada radioprotektor
nontoksik yang aman dan efektif yang tersedia untuk digunakan
manusia. Ini telah mendorong pencarian ekstensif untuk menemukan
radioprotektor yang efektif dan tidak beracun. Oleh karena itu minat
telah bergeser ke arah penggunaan produk alami dalam perlindungan
radio.

Radioprotektor

Di sisi lain, agen radioprotektif atau radioprotektor dapat berupa bahan

kimia atau obat yang mengurangi kerusakan akibat radiasi, setelah
diberikan pada organisme hidup. Identifikasi radioprotektor yang
efisien dan tidak beracun adalah tujuan vital bagi ahli onkologi radiasi
dan ahli biologi radiasi dasar. Radioprotektor paling protektif yang
dikembangkan sejauh ini adalah aminotiol dan turunannya
yaitu. cysteamine, aminoethanisothiuronium bromide hydrobromide
(AET) dan amifostine (WR-2721). Beberapa senyawa ini telah
digunakan untuk mencegah komplikasi terapi radiasi dengan sukses
pada pasien kanker dan secara bersama-sama dianggap melindungi
terhadap bahaya radiasi dalam penggunaan klinis dan dalam skenario
paparan radiasi yang tidak disengaja . Bourhis dan Rosine menemukan
bahwa amifostine secara spesifik ditemukan efektif pada pasien dengan
karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, tetapi penggunaan amifostin
dalam radioterapi terbatas karena toksisitasnya seperti mual, bersin,
diare, sulit tidur, hipotensi, pusing, hipokalsemia, dan
cegukan. . Terlepas dari aplikasi klinisnya saat ini, amifostin belum
disetujui untuk digunakan dalam pengaturan paparan nuklir/radiologis
klinis apa pun. Efek negatif dari amifostine meliputi; biaya, toksisitas,
perlindungan terbatas dari sistem saraf pusat, rute pemberian yang
terbatas dan jendela waktu yang sempit. Senyawa sintetik lainnya
adalah asam 5-aminosalisilat (5-ASA) dipelajari oleh Lans yang
mengamati bahwa pada pretreatment 5-ASA, penurunan yang signifikan
dalam pembentukan mikronuklei hingga 40%–50% jika dibandingkan
dengan kontrol radiasi, dengan faktor modifikasi dosis (DMF) 2,02–
2,53. Sulfasalazine (SAZ) adalah senyawa lain yang secara optimal
melindungi tikus pada pengobatan 120 mg/kg, tanpa toksisitas
apapun. Pada dosis ini, DNA plasmid yang dilindungi SAZ (pGEM-7Zf)
terhadap jeda yang diinduksi oleh reaksi Fenton, menyarankan
pemulungan radikal bebas sebagai salah satu mekanisme yang mungkin
untuk perlindungan radio tetapi ini juga ditemukan memiliki beberapa
tingkat toksisitas. Penerapan praktis sebagian besar senyawa sintetik
ini tetap terbatas karena toksisitasnya yang tinggi. Pelindung yang ideal
adalah pelindung yang memberikan perlindungan tingkat tinggi pada
jaringan normal, dengan sedikit atau tanpa perlindungan terhadap sel
tumor dan yang paling penting, harus tidak beracun.

Pemahaman tentang peristiwa yang terjadi selama dan segera setelah

penyinaran jaringan dan sel penting untuk memahami mekanisme kerja
radioprotektor dan mitigator. Gambar 1 menunjukkan urutan peristiwa
dalam sel dan jaringan setelah paparan radiasi.
Gambar 1
Urutan peristiwa dalam sel dan jaringan setelah paparan radiasi.

Kegagalan untuk memperoleh radioprotektor yang lebih efektif dan

kurang toksik dari senyawa sintetis mendorong para peneliti untuk
fokus mengevaluasi potensi radioprotektif dari produk alami.

Radioprotektor Alami

Radioprotektor alami adalah senyawa tumbuhan yang melindungi sel

normal (non-kanker) dari kerusakan akibat terapi radiasi. Produk
tumbuhan alami tidak beracun dengan manfaat terapeutik yang
terbukti dan telah digunakan sejak zaman kuno untuk menyembuhkan
berbagai penyakit. Sekitar 60% dari 1.184 obat baru yang
dikembangkan selama 25 tahun terakhir berasal dari sumber
alami. Hingga saat ini, hampir 74 produk tumbuhan telah disaring
potensi radioprotektifnya dalam berbagai penelitian in vitro dan in
vivo. Penggunaan herbal dan modulator diet dalam kombinasi dengan
radiasi telah meningkatkan pembunuhan tumor dengan radiosensitisasi
sel tumor pada gilirannya melindungi sel normal terhadap radiasi.

Pertama membahas tentang radiosensitizer, penggunaan tanaman

tertentu sebagai radiosensitizer telah dilaporkan dalam
literatur. Laporan telah menunjukkan bahwa formulasi Ayurveda,
triphala diperoleh dari menggabungkan tiga tanaman, yaitu E.
officinalis , T. bellirica , dan T. chebula , dalam kombinasi dengan radiasi
gamma menyebabkan radiosensitisasi sel tumor, garis sel kanker
payudara MCF-7. Lebih lanjut ditemukan bahwa triphala terhindar dari
sel normal, seperti hepatosit tikus dan sel limpa pada konsentrasi yang
beracun untuk MCF-7, dengan mengaktifkan sinyal pro-apoptosis pada
xenografts neuroblastoma. Demikian pula Azadirachta indicaekstrak
daun menunjukkan efek radiosensitisasi ketika terpapar dosis tunggal
(10 Gy) atau fraksinasi (2 Gy/hari selama 5 hari) radiasi . Ekstrak
tanaman antera Ziziphus mauritiana dipelajari oleh Bache et
al. meningkatkan toksisitas seluler dengan penurunan kelangsungan
hidup klonogenik dalam kombinasi dengan radiasi (4 Gy) pada garis sel
karsinoma skuamosa kepala dan leher dan dalam kondisi hipoksia
menginduksi sitotoksisitas dan radiosensitivitas pada sel
glioma. Radiosensitizer yang ideal untuk digunakan sebagai tambahan
dalam radioterapi harus memiliki karakteristik seperti toksisitas
rendah, efisiensi radiosensitisasi tinggi untuk sel hipoksia, efek paling
sedikit pada sel normal dan interferensi minimal dengan terapi lain. Itu
juga harus terjangkau secara ekonomi.

Di sisi lain, radioprotektor dari sumber tanaman telah dipelajari untuk

melindungi sel normal. Misalnya tanaman Pilea microphylla ,
melindungi hati tikus yang diiradiasi dari penipisan antioksidan
endogen seperti superoksida dismutase (SOD), glutathione, tiol dan
katalase. Ini memberikan perlindungan radio secara keseluruhan
dengan melindungi sistem gastrointestinal dan hematopoietik seperti
yang dipelajari oleh Bansal et al. Beberapa tanaman herbal yang
digunakan sebagai radioprotektor tercantum dalamTabel 1.

Tabel 1.
Daftar tanaman herbal yang digunakan sebagai radioprotektor dan kegunaannya dalam
radioproteksi selama radioterapi kanker
Tanaman Keluarga Gunakan dalam perlindungan radio
Aegle marmelos (L.) Rutaceae Memberikan perlindungan terhadap penyakit dan
kematian akibat radiasi pada tikus.
Acanthopanax senticosus Araliaceae Memberikan efek radioprotektif pada sistem
Membahayakan (Shigoka) hematopoietik pada tikus yang diradiasi.
Acorus calamus Linn. Acoraceae Pemutusan untai DNA yang diinduksi radiasi
terlindungi dan meningkatkan proses perbaikan
DNA.
Adhatoda vasica Nees Acanthaceae Memberikan perlindungan terhadap perubahan
akibat radiasi pada parameter hematologis pada
tikus.
Allium cepa Amaryllidaceae Memberikan perlindungan terhadap
Tanaman
Tanaman lidah buaya
lidah buaya
Alstonia Scholaris L.
Angelica sinensis (Oliv.) Diels
Archangelica officinalis Hoffm. Umbelliferae
Amaranthus paniculatus Linn.
Aphanamixis polystachya Meliaceae
(Wall.)
Azadirachta indica (L.) Adelb.
Biophytum sensitivum (L.)
Boerhaavia diffusa (L.)
Brassica oleracea (cabbage)
Brassica oleracea (wild Brassicaceae
cabbage)
Caesalpinia digyna
Centella asiatica
Chelidonium majus
Chlorococcal algae (Ivastimul)
Coronopus didymus (L.)
Curcuma longa Linn.
Emblica officinalis
Keluarga Gunakan dalam perlindungan radio
penyimpangan kromosom yang diinduksi sinar-X.
Liliaceae Melindungi cedera kulit tikus yang disebabkan
oleh radiasi sinar-X yang lembut.
Xanthorrhoeaceae Memberikan perlindungan terhadap penyakit dan
kematian akibat radiasi pada tikus.
Apocynaceae Memberikan perlindungan terhadap perubahan
klastogenik dan biokimia yang diinduksi radiasi
pada tikus.
Apiaceae Provided protection against radiation-induced
pulmonary fibrosis in mice.
Provided protection against radiation-induced
sickness and mortality in mice.
Amaranthaceae Improved learning and also augmented
endogenous antioxidant enzymes in the liver of
irradiated mice.
Reduced radiation-induced chromosome damage.
Meliaceae Exhibited radiosensitizing effect by activating
pro-apoptotic signals in neuroblastoma xenografts
exposed to radiation.
Oxalidaceae Stimulated the production of cytokines such as
IL-1beta, IFNgamma and GM-CSF in irradiated
mice.
Nyctaginaceae Prevented radiation-induced DNA damage in
mice bone marrow.
Brassicaceae Provided protection against X-ray-induced
mortality.
Provided protection against UV radiation-induced
skin carcinogenesis in SKH-1 hairless mice.
Fabaceae Protected radiation-induced lipid peroxidation,
protein carbonylation and DNA damage in in
vitro studies.
Apiaceae Protected radiation-induced damage to DNA and
membranes both in vitro and in vivo.
Papaveraceae Increased the number of bone marrow cells,
spleen cells, GMCFC, and platelets in irradiated
mice.
Chlorophyceae Provided protection against radiation-induced
hematopoiesis in mice.
Brassicaceae Provided protection against acute radiation effects
on hematopoietic, GIT system and also
augmented the endogenous antioxidant enzyme
levels in the liver of mice.
Zingiberaceae Provided protection against acute radiation effects
on different organs of mice.
Euphorbiaceae Provided protection against acute radiation effects
on GIT system and also augmented the
endogenous antioxidant enzyme levels in the
intestine of mice.
Tanaman
Elaeocarpus sylvestris
Ficus racemosa
Ganoderma lucidum
Grewia asiatica
Genista sessilifolia DC. Leguminosae
and Genista tinctoria L
Ginkgo biloba Linn.
Glycyrrhiza glabra L.
Hemidesmus indicus
Hypericum perforatum Linn.
Hippophae rhamnoides Linn.
Isatis tinctoria (Indigowoad Brassicaceae
root)
Lycium chinense
Mentha arvensis Linn.
Mentha piperita Linn.
Mentha spicata Linn.
Moringa oleifera Lam.
Mangifera indica
Myristica fragrans Houtt
Nelumbo nucifera Gaertn.
Ocimum sanctum
Olea europaea L.
Panax ginseng Linn.
Keluarga Gunakan dalam perlindungan radio
Elaeocarpaceae Provided protection against radiation-induced
damage to hematopoietic system in mice.
Moraceae Deceased the percentage of micronucleated
binuclear in irradiated V79 cells assessed by
micronucleus assay.
Ganodermataceae Prevented radiation-induced DNA damage and
apoptosis in splenic lymphocytes.
Malvaceae Augmented the endogenous antioxidant enzyme
levels in cerebellum and liver of irradiated mice.
Both plant extract inhibited UV light and nitric
oxide-induced DNA damage on pBR322.
Cycadaceae Protected against the clastogenic factors in human
plasma exposed to irradiation.
Fabaceae Reduced the lipid peroxidation level in rat liver
microsomes and also protected plasmid DNA
from radia tion-induced strand breaks.
Apocynaceae Protected the DNA from radiation-induced strand
breaks.
Hypericaceae Enhanced the levels of enzymatic and non-
enzymatic enzymes in irradiated rat liver
microsomes in vitro and in vivo.
Elaeagnaceae Protected against radiation-induced mitochondrial
and genomic DNA damage.
Protected hematopoietic cells and modulates
inflammatory cytokines in irradiated mice.
Solanaceae Enhanced regeneration of the hematopoietic stem
cells in irradiated mice.
Lamiaceae Provided protection against radiation-induced
sickness and mortality in mice.
Lamiaceae Protected against radiation-induced testicular and
hematopoietic damage in mice.
Lamiaceae Offered behavioral radioprotection.
Moringaceae Prevented radiation-induced oxidative stress in
mice.
Anacardiaceae Mangiferin, a gluosylxanthone, present in
the Mangifera indica provided protection against
radiationinduced sickness and mortality in mice.
Myristicaceae Provided protection against radiation-induced
sickness and mortality in mice.
Nelumbonaceae Provided protection against radiation-induced
sickness and mortality in mice.
Lamiaceae Ocimum sanctum extract and its two flavonoids
orientin and vicenin, provided protection against
radiation-induced sickness and mortality in mice.
Oleaceae Oleuropein, main component, prevented UVB
radiation-induced skin damage and carcinogenesis
in hairless mice.
Araliaceae Provided protection against radiation-induced
haematological and biochemical changes in mice.
Tanaman
Phyllanthus amarus
Phyllanthus niruri
Podophyllum hexandrum
Pothomorphe umbellata var. Piperaceae
glabra (C. DC.)
Pilea microphylla (L.)
Pinus caribaea
Pinus maritima Lam.
Piper betle
Piper longum
Plumbago zeylanica Linn.
Prunus avium
Punica granatum Linn.
Rhodiola imbricata
Rosmarinus officinalis
Rubus spp.
Santalum album Linn.
Spirulina platensis
Syzygium cumini L. Skeels
Tephrosia purpurea (L.) Pers.
Terminalia chebula
Tinospora cordifolia
Keluarga Gunakan dalam perlindungan radio
Phyllanthaceae Provided protection against radiation-induced
damage to chromosomes and intestine in mice.
Phyllanthaceae Provided protection against radiation-induced
clastogenicity in mouse bone marrow.
Berberidaceae Provided protection against radiation-induced
sickness and mortality in mice.
Inhibited UVB-induced hyperplasic response and
increased p53-positive cells in hairless mouse
epidermis.
Urticaceae Provided protection against acute radiation effects
on hematopoietic, GIT system and also
augmented the endogenous antioxidant enzyme
levels in the liver of mice.
Pinaceae Provided protection against radiation-induced
DNA damage in Escherichia coli cells.
Pinaceae Provided protection against chronic UVB
radiation-induced skin damage and carcinogenesis
in melaninpossessing hairless mice.
Piperaceae Decreased the frequency of radiation-induced
micronucleated cells.
Piperaceae Provided protection against radiation-induced
alteration in hematological parameters in mice.
Plumbaginaceae Plumbagin, isolated constituent, inhibited
ultraviolet radiation-induced development of
squamous cell carcinomas.
Rosaceae Provided protection against radiation-induced
alteration in metabolic markers.
Lythraceae Protected against radiation-induced enteritis and
leukocyte apoptosis in rats.
Crassulaceae Provided protection against radiation-induced
alteration in hematopoietic system in mice.
Lamiaceae Augmented the endogenous antioxidant enzyme
levels in blood and liver of irradiated mice.
Rosaceae Inhibited NFkβ dependent radioprotection in
human breast cancer cells.
Santalaceae Prevented UV-B-induced skin cancer by
increasing in apoptosis proteins in mice.
Phormidiaceae Reduced the micronucleus frequencies induced by
gamma radiation in mice.
Myrtaceae Protected against the radiation-induced DNA
damage in mice and inhibits radiation-induced
free radical formation.
Fabaceae Exhibited free radical scavenging properties and
also protected mice against radiation-induced
hematopoietic injury.
Combretaceae Provided protection against radiation-induced
damage to DNA in lymphocytes.
Menispermaceae It prevented against radiation-induced testicular
injury in mice.
Tanaman Keluarga Gunakan dalam perlindungan radio
Vigna radiata (L.) Fabaceae Vitexin, active constituent, is been used in breast
cancer patients undergoing radiotherapy.
Viscum album L. Santalaceae Reduced the side effects of conventional
radiotherapy in cancer.
Withania somnifera Solanaceae 1-oxo-5beta,6beta-epoxy-witha-2-enolide,
konstituen terisolasi, mencegah karsinoma kulit
akibat radiasi UV pada tikus.
Xylopia aethiopica Annonaceae Memberikan perlindungan terhadap kerusakan
akibat radiasi gamma pada hati dan ginjal tikus
Wistar.
Zingiber resmi Zingiberaceae Memberikan perlindungan terhadap penyakit dan
kematian akibat radiasi pada tikus.

Pada saat yang sama sejumlah besar fitokimia yang diperoleh dari
sumber tanaman dilaporkan memiliki aktivitas radioprotektif pada
berbagai model hewan. Semua laporan ini mendukung argumentasi
bahwa produk tanaman dan isolatnya memiliki potensi besar untuk
dikembangkan sebagai radioprotektor. Berbicara tentang konstituen
produk tanaman, tanaman merupakan sumber polifenol yang kaya yang
meliputi antosianin, flavonoid, stilben, tanin, lignin, dll. Di antaranya,
senyawa fenolik tanaman seperti prekursor lignin dan flavonoid
merupakan konstituen penting dari makanan manusia. Senyawa ini
telah diakui sebagai antioksidan bermanfaat yang dapat mengais
spesies oksigen aktif yang berbahaya.

Sifat antioksidan dan anti-inflamasi kurkumin pada model tikus

didokumentasikan dengan baik oleh Conney et al. Lupeol telah diuji
untuk efek kardioprotektifnya dan ditentukan untuk memberikan
perlindungan 34,4% terhadap oksidasi LDL in vitro [ 39. Likopen
senyawa lain adalah karoten merah cerah dan pigmen karotenoid dan
fitokimia yang ditemukan pada tomat dan buah dan sayuran merah
lainnya, sejalan dengan satu studi pendahuluan, konsumsi pasta tomat
selama 3 bulan mengurangi kerusakan akibat sinar matahari oleh
radiasi UV selama 30 menit melalui aksi likopen . Resveratrol adalah
stilbenoid, senyawa polifenol yang ditemukan dalam anggur, anggur
merah, jus anggur ungu, kacang tanah, dan beberapa buah
beri. Xanthorrhizol mungkin merupakan senyawa seskuiterpenoid yang
diekstraksi dariCurcuma xanthorrhiza ditemukan memiliki aktivitas
antibakteri, antikanker dan antiinflamasi. Batangnya juga telah
digunakan untuk mengobati peradangan pada perdarahan uterus
postpartum. Studi terbaru juga membuktikan bahwa ia memiliki
aktivitas nefroprotektif. Perlu juga disebutkan bahwa fitokimia memiliki
keunggulan toksisitas rendah, oleh karena itu, fitokimia mungkin lebih
mudah dan aman digunakan pada pasien yang menjalani radioterapi
daripada bahan kimia radioprotektif lainnya. Berdasarkan status
radioprotektor herbal saat ini masa depan menjanjikan untuk
mengungkap potensi produk alami dalam penemuan obat
radioprotektif.

Tabel 2.
Status saat ini dari senyawa radioprotektor/radiosensitizer sintetik dalam pengembangan
klinis
Nama Menggunakan Status terkini
5-Nitroimidazol (nimorazol) Radiosensitizer Di bawah uji coba fase III
Tirapazamin (SR-4233) Radiosensitizer Di bawah uji coba fase III
Tempol (agen mimetik Mencegah rambut Dalam uji coba fase II (Mitos Pharma,
superoksida dismutase) rontok akibat radiasi Newport Beach, CA, USA)
Kalsipotriol (turunan sintetik dari Mencegah kerusakan Di bawah uji coba fase II
kalsitriol) kulit akibat radiasi
BIO 300 (penghambat protein Sindrom radiasi akut Dalam uji coba fase I (Humanetics
tirosin kinase) Corp., Edina, MN, USA)
Ex-Rad 4-carboxystyryl-4- Sindrom radiasi akut Dalam uji coba fase I (Onconova
chlorobenzylsulfone Therapeutics Inc., Newtown, PA, USA)
CBLB502 (pelindung; toll-like Sindrom radiasi akut Dalam uji coba fase I (Cleveland
receptor 5 agonist) BioLabs Inc., Buffalo, NY, USA)
5-Androstenediol (Neumune) Sindrom radiasi akut Sedang dalam pengembangan (Hollis-
Eden Pharmaceuticals, San Diego, CA,
AS)
EUK-189 (agen mimetik Sindrom radiasi akut Uji coba Fase I (Evaluate Pharma,
superoksida dismutase/katalase) London, UK)
JP4-039 (GS-nitroksida bertarget Sindrom radiasi akut Dalam pengembangan praklinis
mitokondria)
SB-415286 (penghambat GSK-3) Mencegah kerusakan Dalam pengembangan praklinis
usus akibat radiasi

Proses Penemuan Obat

Pencarian radioprotektor yang kuat dari sumber tanaman dapat diatasi

dengan menggunakan proses penemuan obat. Ini adalah proses
menghasilkan senyawa baru yang ditargetkan terhadap penyakit. Obat
dapat diidentifikasi dengan memahami proses penyakit secara
komprehensif. Ini adalah proses yang menantang dengan elemen coba-
coba yang signifikan. Ini memang proses yang mahal, membutuhkan 12-
15 tahun dan jutaan hingga dolar untuk merancang obat dan mencapai
pasar dari tahap penemuan awal. Sampai beberapa dekade terakhir,
ilmu penemuan obat sangat bergantung pada skrining sistematis obat
yang terkait dengan proses penyakit. Hal ini pada akhirnya membuka
jalan untuk meningkatkan penggunaan kimia medisinal dan disiplin
ilmu terkait di mana kimia obat-obatan potensial dipahami dan
dieksploitasi dengan sangat rinci untuk merancang molekul yang lebih
efektif. Faktanya, ada sejumlah obat yang digunakan secara klinis saat
ini, yang muncul dari pendekatan kimia medisinal tradisional yang
melibatkan sintesis organik dari calon obat potensial dan pengujian
farmakologis. Misalnya, taxanes, paclitaxel, dan docetaxel telah
menunjukkan aktivitas antitumor terhadap jenis tumor payudara,
ovarium dan lainnya dalam percobaan klinik. Paclitaxel menstabilkan
mikrotubulus dan menyebabkan penghentian mitosis. Selain itu,
turunan camptothecin irinotecan dan topotecan, masing-masing telah
menunjukkan aktivitas antitumor yang signifikan terhadap kanker
kolorektal dan kanker ovarium. Skenarionya, bagaimanapun, berubah
dengan cepat dan ilmu penemuan obat telah menyaksikan beberapa
pergeseran paradigma . Banyak dari ini dapat dikaitkan dengan
kemajuan dalam biologi molekuler, penggambaran basis molekuler dari
proses patologis, serta aksi obat dalam banyak kasus, yang mengarah ke
pergeseran fokus penemuan dari lead ligan ke molekul target. Dengan
kemajuan dalam teknik penyaringan throughput yang tinggi dan era
genomik dan pasca-genomik untuk menganalisis seluruh genom dan
proteom, sangat membantu dalam memberikan sejumlah besar
informasi, tidak hanya sehubungan dengan sekuens genom dan struktur
protein tetapi juga sehubungan dengan regulasi, ekspresi gen, dan
protein– interaksi protein (PPI). Ketersediaan informasi semacam itu
dalam database yang dapat diakses publik dan kemajuan dalam daya
komputasi serta metode komputasi untuk penambangan dan
pemodelan data, telah menyebabkan munculnya beberapa in
silico.pendekatan untuk secara sistematis menjawab beberapa
pertanyaan dalam biologi, dengan dampak nyata pada penemuan
obat. Pendekatan tingkat sistem untuk menemukan bantuan obat pada
beberapa tahap dalam jalur penemuan obat, khususnya dalam
identifikasi target dan dalam mengidentifikasi dasar molekuler penyakit
untuk penemuan obat yang rasional. Pemilihan target atau identifikasi
melibatkan pemilihan penyakit untuk diobati. Ini berarti pemilihan atau
penemuan target biologis seperti reseptor atau terutama enzim atau
saluran ion yang terkait dengan proses patologis. Identifikasi dan
validasi target obat dari ribuan calon makromolekul masih merupakan
tugas yang menantang. Banyak teknologi untuk mengatasi target telah
dikembangkan baru-baru ini. Pendekatan genomik dan proteomik
adalah alat utama untuk identifikasi target. Misalnya, pendekatan
proteomik untuk identifikasi protein pengikat untuk molekul kecil
tertentu melibatkan perbandingan profil ekspresi protein untuk sel atau
jaringan tertentu dengan ada atau tidak adanya molekul
tertentu. Metode ini belum terbukti sangat berhasil dalam penemuan
target karena melelahkan dan memakan waktu. Oleh karena itu
melengkapi metode eksperimental, serangkaian pendekatan komputasi
juga telah dikembangkan untuk identifikasi target obat, yang dapat
mempercepat seluruh komunitas biologi/kimia/medis, dan mengarah
pada throughput tinggi, biaya rendah, dan sarana untuk menghemat
waktu. dan energi. Saat ini, teknologi microarray digunakan untuk
mengidentifikasi penanda penyakit, proses biologis, dan kaskade
transkripsi baru. Teknologi ini direpresentasikan sebagai salah satu
platform genomik fungsional pertama yang mengeksploitasi data
sekuens genom untuk menganalisis proses biologis (transkripsi gen)
berdasarkan gen demi gen. Namun, alat ini juga menghadapi beberapa
masalah seperti konsistensi hasil percobaan dan juga perbandingan
data yang diperoleh dari platform yang berbeda.

Untuk mengatasi kekurangan semacam itu, pendekatan in silico untuk

mempelajari PPI semakin penting dalam mengidentifikasi target
obat. Mengingat Hormozdiari et al. mengembangkan strategi untuk
mengidentifikasi target multi-obat potensial dalam jaringan PPI
patogenik dengan tujuan mengganggu jalur/kompleks yang diketahui
dan menunjukkan bagaimana jaringan interaksi protein terganggu saat
mengubah protein hub sehingga memaksimalkan jumlah
jalur/kompleks potensial . Akhirnya 28 target potensial diidentifikasi
(empat di antaranya target obat yang diketahui) pada jaringan E. coli
PPI yang pemindahannya menyebabkan partisi jaringan menjadi dua
sub-jaringan dengan ukuran relatif 1 sampai 5.

Setelah identifikasi target, validasinya menjadi kriteria penting; langkah

selanjutnya adalah mengembangkan terapi yang memengaruhi target
dengan cara yang mengganggu kemampuannya untuk meningkatkan
pertumbuhan atau kelangsungan hidup sel kanker. Ini melibatkan
demonstrasi relevansi protein target dalam proses penyakit. Misalnya,
terapi bertarget dapat mengurangi aktivitas target atau mencegahnya
berikatan dengan reseptor yang biasanya diaktifkan, di antara
mekanisme lain yang mungkin. Validasi target menjadi penting karena
selama uji klinis, validasi target gagal pada sekitar 50% pendekatan
terapeutik. Analisis retrospektif terhadap program pengembangan obat
di Pfizer mengungkapkan beberapa peluang untuk optimalisasi proses
pengembangan obat. Untuk mengatasi kegagalan seperti itu, tiga pilar
pengetahuan telah diidentifikasi, yang meningkatkan kemungkinan
kelangsungan hidup kandidat dalam uji coba fase II seperti: pemahaman
mendalam tentang paparan obat di tempat kerja, pengikatan target
obat, dan ekspresi aktivitas farmakologis fungsional yang jelas. Yang
terbaru mencapai signifikansi tertinggi untuk prediksi keberhasilan
dalam uji klinis. Oleh karena itu, diperlukan pemahaman biologis yang
mendalam tentang target molekuler sebagai salah satu langkah paling
awal dalam seluruh proses penemuan dan pengembangan obat yang
dapat menentukan keberhasilan atau kegagalan kandidat obat yang
muncul di kemudian hari.

Puluhan ribu zat obat potensial (diperoleh dari perpustakaan senyawa

besar) diuji terhadap protein target dalam proses robotik yang disebut
skrining throughput tinggi (HTS). Identifikasi agen pelindung radiasi
merupakan tujuan penting bagi ahli onkologi radiasi dan ahli biologi
radiasi dasar. Tumbuhan herbal menjadi sangat penting dalam mencari
agen radioprotektor.

Skrining virtual telah mencapai status teknologi yang dinamis dan

menguntungkan dalam menyelidiki senyawa seperti obat baru
(radioprotektor) atau yang disebut hits di industri farmasi. Berbagai
deskriptor fisiokimia, misalnya luas permukaan kutub, sifat
farmakokinetik yang diprediksi (ADME), permeabilitas transelular pasif
di usus atau di otak, digunakan untuk menyaring senyawa ini. Proses
ADME memainkan peran penting dalam menentukan kecenderungan
kandidat obat, dan dengan demikian kemanjuran
terapeutiknya. Analisis awal sifat ADME, misalnya agen anestesi pada
akhir abad ke-19, berfokus pada koefisien partisi (logP) antara air dan
minyak, pada dasarnya lipofilisitas senyawa tersebut. Ini telah berfungsi
sebagai salah satu prinsip dasar untuk penemuan dan desain
obat . Banyak obat dipengaruhi oleh lipofilisitas, senyawa yang sangat
lipofilik memiliki kelarutan yang rendah dan penyerapan yang
buruk. Peningkatan lipofilisitas meningkatkan kemungkinan mengikat
target protein hidrofobik daripada yang diinginkan yang mengarah ke
toksisitas. Metabolisme fase pertama memengaruhi bioavailabilitas oral
dan toksikologi obat Begitu senyawa memasuki aliran darah, mereka
harus sampai ke tempat target, yaitu tempat keganasan. Interaksi awal
senyawa akan dengan protein plasma, yang memberikan pengaruh
besar pada proses distribusi. Penghapusan cepat senyawa aktif dari
tempat aksi (atau) dari tubuh itu sendiri dapat sangat mempengaruhi
kemanjuran agen terapeutik apa pun. Rute eliminasi yang paling umum
adalah melalui ekskresi ginjal dan/atau empedu, ginjal menjadi organ
yang paling penting. Setelah pengetahuan tentang target tersedia.
Docking dan skoring kemudian akan diterapkan hanya pada senyawa
yang memenuhi kriteria penyaringan ini.

Kontrol pertumbuhan sel dan perilakunya telah lama dikenal

kompleks. Namun, kami semakin gentar dengan tepatnya, betapa besar
tantangannya untuk memahami atau memprediksi perilaku sel normal
dan pengkabelan ulang yang terjadi pada sel kanker. Ada beberapa
contoh baru-baru ini di mana penemuan seluruh tingkat regulasi
seluler, seperti microRNA, menambah lapisan kerumitan
lainnya. Radioterapi, salah satu pengobatan untuk kanker, menghadapi
kelemahan utama karena melibatkan pemaparan jaringan normal
terhadap efek merusak dari radiasi pengion. Kerusakan pada DNA dan
lipid membran, merupakan faktor penting dalam kerusakan sel akibat
radiasi dan kematian sel reproduksi. Efek samping yang parah dari
radioterapi dan kemoterapi melarang penerapan dosis yang cukup
tinggi untuk membunuh semua sel kanker, yang pada gilirannya
menyebabkan perkembangan jaringan kanker radio dan
kemoresistensi. Banyak strategi telah diusulkan untuk meningkatkan
radioterapi, sebagian besar didasarkan pada dua konsep utama:
pertama, sensitisasi jaringan tumor terhadap radiasi, yang
memungkinkan populasi tumor yang resistan terhadap radio dibunuh
dan/atau dosis radiasi dikurangi. Kedua, perlindungan jaringan normal
dari kerusakan radiasi oleh radioprotektor.

Radioprotektor adalah penangkal utama untuk cedera radiasi dan

sampai sekarang tidak ada radioprotektor yang dapat disangkal telah
mencapai tahap pengembangan obat. Oleh karena itu untuk
menemukan agen radioprotektif baru, pendekatan yang menarik adalah
dengan menggunakan kembali daftar panjang obat non radioprotektif
yang diterima, yaitu, dengan pendekatan komputasi, salah satu
contohnya adalah dengan membandingkan data ekspresi gen yang
tersedia untuk umum dari sampel yang diobati dengan radiasi pengion
dari Gene Expression Omnibus (GEO ) dengan penanda ekspresi gen
lebih dari 1.309 senyawa molekul kecil dari dataset Connectivity Map
(cmap) seseorang dapat menemukan radioprotektor baru secara in
silico.

Kesimpulan

Obat dirancang untuk tujuan tertentu atau terhadap target protein

tertentu; tetap saja mereka berinteraksi dengan protein berbeda yang
menunjukkan target mereka. Ini terkadang menghasilkan efek samping
untuk obat tertentu. Jenis interaksi obat dengan protein yang berbeda
disebut sebagai 'polifarmakologi obat'. Obat-obatan yang digunakan
untuk beberapa tujuan lain, jika menunjukkan keterkaitan beberapa
aktivitas baru, dapat digunakan kembali untuk aktivitas baru ini. Secara
khusus, jika suatu obat di pasar menunjukkan asosiasi target baru, obat
tersebut juga dapat digunakan untuk aktivitas baru tersebut. Fenomena
ini disebut sebagai 'reposisi obat atau repurposing'. Pendekatan in silico
dapat diadopsi sebagai langkah utama untuk mencapai proses tersebut,
yang dengan cepat memilah molekul yang berpotensi positif untuk titik
akhir tertentu. Pendekatan tersebut mungkin melibatkan studi
struktural dan/atau fungsional pada tingkat virtual. Strategi
repurposing obat dengan menghubungkan data GEO dan cmap dapat
digunakan untuk mengidentifikasi obat yang dikenal sebagai agen
radioprotektif potensial.

Dengan demikian, perlindungan manusia dan hewan dari pengaruh

radiasi infra merah merupakan tantangan besar dalam biologi radiasi
dan kedokteran. Telah dikemukakan bahwa berbagai struktur kimia
dapat melindungi terhadap toksisitas sel dan jaringan dan menunda
karsinogenesis yang disebabkan oleh radiasi.

Oleh karena itu ada kebutuhan untuk memahami mekanisme kerusakan

akibat radiasi dan kemungkinan pencegahannya dengan obat-obatan
seperti radioprotektor. Obat-obatan herbal semakin penting dalam
penemuan obat radioprotektif karena efek samping yang lebih rendah
sebagaimana ditinjau secara ekstensif oleh banyak penulis. Pendekatan
in silico menambah penyaringan dan identifikasi radioprotektor yang
kuat.

Referensi
1. Kuruba V, Gollapalli P. Natural radioprotectors and their impact on
cancer drug discovery. Radiat Oncol J. 2018;36(4):265–75.