Current Recommendations and Recent Progress in

Endometrial Cancer

Rebecca A. Brooks, MD, Gini F. Fleming, MD, Ricardo R. Lastra, MD, Nita K. Lee, MD,
MPH, John W. Moroney, MD, Christina H. Son, MD, Ken Tatebe, MD, PhD, Jennifer L.
Veneris, MD, PhD

dr. Ikhwan (R5)

Pembimbing :
Dr.

Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi
Surakarta • 1
2022
 2
PICO

P Kanker endometrium

I Tidak ada intervensi

C Tidak ada komparasi

Pada stadium awal penyakit, terapi yang

O
digunakan adalah bedah dengan diikuti
radioterapi maupun kemoterapi.
Pada stadium lanjut, tidak dapat
disembuhkan, tetapi kemoterapi masih
menjadi terapi yang digunakan
 PENDAHULUAN 3

• Insidensi kanker endometrium di AS meningkat dengan cepat dalam beberapa

tahun terakhir, diduga karena terdapat penurunan tingkat histerektomi untuk
kasus dengan penyebab jinak.

• Pada 2013, terdapat perkiraan 49.560 kasus dan 8.190 kematian akibat kanker
uterus, pada 2018 terdapat perkiraan 63.230 kasus baru dan 11.350 kematian,
sehingga menyebabkan kanker uterus menjadi kanker paling banyak ke-4 pada
wanita dan penyebab kematian akibat kanker terbanyak ke-5 di Amerika
Serikat.
 PREDISPOSISI GENETIK 4

Sekitar 3% kanker endometrium terjadi pada wanita dengan

predisposisi autosomal dominan herediter terhadap kanker (Lynch
syndrome)  mutase 1 protein mismatch repair pada germline
(mutL homolog 1 [MLH1], mutS homolog 2 [MSH2], MSH6, PMS1
homolog 2 [PMD2] atau molekul adhesi sel epitel [EPCAM])

Pasien dengan Lynch syndrome memiliki peningkatan risiko

terhadap kanker multiple, termasuk kolorektal, endometrium,
ovarium dan gaster. Meski jarang, dapat juga menderita kanker
usus halus, kanker sel transisional traktus genitourinary, karsinoma
pancreas, adenoma sebaseus, dan gliolastoma multiforme.

Kanker colon dan endometrium merupakan keganasan terbanyak

pada Lynch syndrome dan terjadi pada rentang 40-60% kasus.

4
 FAKTOR PROGNOSIS 5

Meski insidensi kanker endometrium meningkat, kebanyakan pasien

diadiagnosis pada stadium awal penyakit  prognosis yang baik setelah
pembedahan

Baru-baru ini, hamper semua sistem stratifikasi risiko kanker endometrium

menggunakan gabungan stage, histologi dan grade.

Faktor genomic belum digunakan sebagai standard penilaian prognosis

Bokhamn (1983) :
1. Kanker endometrium tipe I (70%) dimediasi oleh sekuel obesitas dan
berhubungan dengan proliferasi sel endometrium yang berlebihan 
secara histologi didominasi tumor endometrioid berdiferensiasi baik
hingga sedang, dan 90% mengekspresikan reseptor estrogen kadar
sedang hingga tinggi
2. Kanker endometrium tipe 2 tidak berhubungan dengan
hiperestrogenemia atau hyperplasia endometrium  secara histologi
berdiferensiasi buruk, kebanyakan subtype serosa, clear cell, atau
karsinosarkoma
5
 FAKTOR PROGNOSIS 6

• Kanker endometrium  histologi

(A, B) endometrioid (75-80%), (C)
sel serosa (10%) dan (D) clear cell
(4%).

• Penilaian histomorfologi kombinasi

dengan analisis mutasi berbasis
IHC, fluorosensi in situ hibridisasi
dan PCR  membedakan subtype
kanker endometrium dan dapat
membantu memperkirakan perilaku
biologinya.

• Laporan karsinoma endometrium (2013)  4 kluster :

1. Ultramutated/polymerase Ɛ (POLE) sebanyak 7%
2. Hypermutated/MSI (MSI-H) sebanyak 30%
3. Copy number-low (microsatellite stable [MSS]) sebanyak 65%
4. Copy number-high (predominan histologi serosa) sebanyak 26%

6
 FAKTOR PROGNOSIS 7

Progression-free survival (PFS) berhubungan dengan kluster, dimana

tumor POLE menunjukkan hasil paling baik, dan copy number-high tumor
paling buruk

De Lair et. al melakukan tinjauan histopatologi dan sekuensing parallel

massif terhadap 32 karsinoma endometrium clear cell murni  penelitian
ini menggambarkan grup tumor yang heterogen baik secara histologi dan
genetic dengan berbagai luaran; seluruh subtype molecular yang diwakili
pada analisis TCGA (tumor serosa dan endometrioid) ditemukan juga pada
penelitian ini.

Karena berpotensi baik dalam kategorisasi prognosis, beberapa kelompok

menyederhanakan algoritma berbasis TCGA untuk penggunaan di klinik 
algoritma “Leiden” dan “the Proactive Molecular Risk Classified for
Endometrial Cancer (PRoMise)

7
 TERAPI-PEMBEDAHAN 8

• Terapi utama kanker endometrium adalah dengan pembedahan, dan

staging merupakan bagian dari manajemen awal kanker endometrium
baik untuk stratifikasi prognosis maupun untuk mengidentifikasi pasien
yang dapat membaik dengan kemoterapi/terapi radiasi.

• Standard  histerektomi ekstrafascial total dengan pengangkatan

uterus dan cervix, serta bilateral salpingo-oophorectomy (BSO).

• Penilaian limfonodi  pengangkatan limfonodi yang mencurigakan

• Omentektomi (biasanya dilakukan pada histologi clear cell, serosa dan

terkadang karsinosarkoma)  peningkatan risiko penyakit stadium lanjut
saat diagnosis dan relative rendah morbiditasnya terhadap prosedur

• Oophorectomi biasanya disertakan untuk mengidentifikasi metastasis

mikro pada ovarium serta untuk mengurangi produksi estrogen yang
bersirkulasi

8
 TERAPI-PEMBEDAHAN 9

• Apabila ovarium dipertahankan  mengurangi risiko gejala vasomotor

dan cardiovascular dan densitas tulang yang berhubungan dengan BSO,
serta memberikan pilihan fertilitas pada wanita muda

• Terapi konservatif (progestin) dapat digunakan pada pasien dengan

penyakit low-grade dan minimal serta memiliki keinginan untuk
mempertahankan fertilitas atau karena terdapat komorbiditas sehingga
tidak bisa dilakukan pembedahan

• Surgical staging kanker endometrium melibatkan limfadenektomi

paraaorta dan pelvis lengkap

• Pedoman European society for Medical Oncology tidak

merekomendasikan limfadenektomi untuk penyakit low-risk, grade 1 atau
2  dapat dipertimbangkan diseksi limfonodi sentinel (MMI > 50% untuk
grade 3). Limfadenektomi direkomendasikan untuk grade 3 MMI > 50%
dan seluruh stadium histologi non endometrioid

9
 LIMFADENEKTOMI: PRO 10

• Insidensi keterlibatan limfonodi berhubungan dengan grade tumor dan

kedalaman invasi tumor.

• Pada pasien dengan differensiasi buruk, pengangkatan >11 limfonodi

pelvis  perbaikan overall survival (OS) dan progression free survival
(PFS) dibandingkan dengan <11 limfonodi pelvis

10
 LIMFADENEKTOMI: PRO 11

Peran limfadenektomi paraaorta

• Penilaian nodus paraaorta masih kontroversial karena pola drainase dari
uterus sering ke limfonodi pelvis lalu ke paraorta, dan biasanya
metastasis ditemukan di limfonodi pelvis sebelum ke paraaorta.

• Risiko metastasis limfonodi paraaorta yang terisolasi tanpa adanya

metastasis nodus pelvis tergantung pada grade, histologi, lokasi tumor
dan adanya invasi limfovaskular.

11
 LIMFADENEKTOMI: KONTRA 12

UK Medical Research Council – A Study in The Treatment of Endometrial

Cancer (MRC-ASTEC):
• 1408 pasien dengan stadium klinis I diacak untuk mendapat terapi
pembedahan (jika mencurigakan, limfonodi akan diangkat) atau
limfadenektomi pelvis
• Pasien dengan risiko sedang/tinggi diacak untuk EBRT
• Kelompok limfadenektomi, 8% tidak dilakukan limfadenektomi dan 35%
pasien dilakukan pengangkatan <10 nodus. Pada kelompok bedah, hanya
5% pasien yang diambil sampel nodusnya
• OS serupa pada kedua grup, serta tidak terdapat survival benefit
dengan limfadenektomi
• Keterbatasan : jumlah pengangkatan limfonodi rendah, serta tidak dilakukan
diseksi nodus paraaorta sistematik

Penelitan profspektif lainnya:

• 514 pasien dengan stadium klinis I diacak untuk limfadenektomi pelvis atau
tanpa limfadenektomi sistemik
• Kelompok limfadenektomi  median 26 limfonodi diangkat
• OS dan DFS 5 tahun tidak berbeda secara statistic pada kedua grup

12
 LIMFADENEKTOMI INDIVIDUAL 13

• Keterlibatan limfonodi meningkatkan grade tumor, histologi berisiko

tinggi, dan kedalaman invasi, sehingga banyak operator membuka
uterus setelah histerektomi dan melakukan staging individual
berdasarkan faktor risiko uterus intraoperatif  strategi frozen section
dan evaluasi secara kasar

• Kriteria yang dipakai untuk melakukan diseksi limfonodi di Amerika

Serikat antara lain:
1. Ukuran tumor > 2 cm, atau
2. Histologi endometrioid, serosa, atau clear cell grade 3, atau
3. Kedalaman MMAI > 50%

13
EVALUASI LIMFONODI SENTINEL 14

• Penelitian SENTI-ENDO
menjelaskan peningkatan
adjuvant radioterapi dan
kemoterapi serta tidak
terdapat perbedaan terkait
reccurence free survival
pada pasien yang
teridentifikasi dengan
limfonodi sentinel

• Penelitian FIRES  6 pasien

memiliki penyakit terisolasi
yang terdeteksi pada limfonodi
sentinel diluar bidang diseksi
standard (presacrum, illiaca
internal)  menunjukkan
manfaat terapi

14
 PENDEKATAN BEDAH 15

• Pembedahan minimal invasive menunjukkan masa rawat inap yang lebih

pendek, mengurangi rasa sakit dan penyembuhan yang lebih cepat pada
pasien, serta meningkatkan kualitas hidup, mengurangi kehilangan
darah meskipun memerlukan waktu operasi yang lebih lama.

• Penelitian LACE mengevaluasi luaran dan kualitas hidup 332 pasien

dengan kanker endometrium stage I yang melakukan laparoskopi vs
open hysterectomy kualitas hidup meningkat pada seluruh domain,
kecuali terkait emosional dan kesejahteraan hingga 6 bulan pasca
operasi; komplikasi intraoperatif pada laparoskopi serupa dengan open
hysterectomy

• Di banyak center, bedah robotik sekarang lebih sering dilakukan

daripada bedah laparoskopi pada kanker endometrium

• Bedah robotic lebih mahal, tetapi berhubungan dengan kehilangan darah

yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan laparoskopi

15
 PEMBEDAHAN JIKA TERDAPAT KETERLIBATAN CERVIX 16

• Metode yang dipakai adalah radical histerectomy

• Beberapa penelitian retrospektif menunjukkan manfaat survival dengan

histerektomi radikal pada kanker endometrium yang melibatkan servix

• Pasien kanker endometrium dengan keterlibatan cervix lebih cenderung

memiliki metastasis nodus atau lainnya, sehingga memerlukan terapi
adjuvant terlepas dari tipe histerektominya

• Histerektomi sederhana (pengangkatan uterus dan cervix) dan

Penggunaan radioterapi post operatif dapat menurunkan risiko
kekambuhan locoregional

• Histerektomi radikal (termasuk pengangkatan parametria dan pembuluh

darah lateral uterus) dipertimbangkan untuk pasien dengan keterlibatan
cervix yang sangat besar jika histerektomi sederhana akan memotong
tumor. Radioterapi preoperative juga dapat dipertimbangkan pada
kondisi tersebut.

16
 PEMBEDAHAN SITOREDUKSI UNTUK PENYAKIT LANJUT 17
ATAU KAMBUH

• 10-15% pasien menderita penyakit stadium lanjut dan prognosisnya buruk

• Kohort meta-analisis pada pasien yang mendapat bedah sitoreduksi  10%

peningkatan persentase pasien yang mendapat bedah sitoreduksi lengkap (vs
tidak lengkap) berhubungan dengan perbaikan overall survival 9.3 bulan

• Pasien yang tidak menjadi kandidad sitoreduksi, dapat dipertimbangkan untuk

dilakukan kemoterapi neoadjuvant sebelum pembedahan

17
 TERAPI ADJUVAN 18

TERAPI RADIASI
• Meski radioterapi postoperative dapat menurunkan risiko kekambuhan rekurensi
local, randomized prospective trial tidak menunjukkan adanya manfaat overall
survival pada kanker endometrium stadium awal

• Risiko rendah (terbatas pada endometrium atau dengan MMI yang terbatas) 
luaran baik dengan pembedahan saja, tanpa radioterapi

• Risiko sedang (MMI apapun, hingga stadium II occult, atau penyakit grade 2 atau
3) dan risiko sedang-tinggi (minimal 2 kriteria : usia > 60 tahun, penyakit grade 3,
atau MMI > 50%)  mendapat radioterapi adjuvant, jika tidak terdapat
kontraindikasi.
Pasien risiko sedang-tinggi dapat diberikan adjuvan dengan teknik radiasi vaginal
brachytherapy (lebih tidak toksik)

• Risiko tinggi (stage III atau stage apapun dengan histologi risiko tinggi [clear cell
dan serosa])  diterapi dengan teknik radiasi EBRT
Pada pasien dengan risiko tinggi, stadium awal karsinoma serosa atau clear cell 
VBT dikonjungsikan dengan kemoterapi (berdasarkan dta retrospektif)

18
 TERAPI ADJUVAN 19

KEMOTERAPI
• Regimen yang paling sering digunakan adalah carboplatin dan paclitaxel

• Risiko sedang-tinggi  radioterapi sering digunakan pada tumor risiko lebih

tinggi dengan histologi endometrioid, sedangkan kemoterapi digunakan
pada histologi serosa karena kecenderungan penyebaran jauh

• Risiko tinggi  luaran yang buruk pada percobaan dengan subjek stadium
lanjut, merekomendasikan kombinasi modalitas radioterapi dan
kemoterapi

• Sebagai kesimpulan, kemoterapi adjuvant umumnya digunakan pada wanita

dengan penyakit stadium III dan, meskipun buktinya masih kurang, sering
digunakan untuk stadium apapun pada kanker serosa

19
 TERAPI UNTUK PENYAKIT KAMBUH ATAU METASTASIS 20

TERAPI ENDOKRIN
• Pasien dengan grade yang lebih rendah, dan ER-positive akan mendapat manfaat
dengan terapi endokrin

• Meskipun pada beberapa penelitan acak tidak menunjukkan manfaat penggunaan

progestin sebagai terapi adjuvant, namun bermanfaat untuk penggunaan lini depan
pada metastasis

• Regimen yang sering digunakan adalah progestin saja dan progestin yang
bergantian dengan tamoxifen

KEMOTERAPI SITOTOKSIK
• Penelitian GOG 177  paclitaxel, doxorubicin, dan cisplatin (TAP) lebih superior
dalam response rate dan overall survival dibandingkan dengan regimen
doxorubicin dan cisplatin (AP) saja

• Penelitian GOG 209  carboplatin dan paclitaxel lebih ditoleransi dengan baik
dibandingkan TAP, sehingga menjadi pilihan lini pertama kemoterapi untuk
penyakit kambuh atau metastasis

20
 TERAPI UNTUK PENYAKIT KAMBUH ATAU METASTASIS 21

TERAPI ANTI-HER2
• Penelitian terbaru menyebutkan 16% laju amplifikasi HER2 seta jumlah mutasi
HER2 yang lebih kecil pada seri kasus 197 kanker endometrium stadium
lanjut/metastasis. Laju amplifikasi lebih tinggi pada subtype serosa dan clear
cell

• Pasien kanker serosa dengan amplifikasi HER2 dilaporkan memiliki respons

yang lengkap terhadap trastuzumab emtansine.

IMUNOTERAPI
• Kanker endometrium dengan mutase POLE dan MSI berhubungan dengan
banyaknya tumor yang meninfiltrasi limfosit dan neoantigen load 
menunjukkan akan berespon baik terhadap imunoterapi

• FDA  pembrolizumab (antibody monoclonal anti-PD-1) digunakan pada

pasien dengan tumor tipe MSI  78% menunjukkan respons yang bertahan
hingga minimal 6 bulan

21
 PETUNJUK MASA DEPAN 22

TERAPI ANTIANGIOGENIK
• Agen antiangiogenik menunjukkan aktivitas dalam terapi kanker endometrium

• Bevacizumab  response rate 14% dan PFS rate 6 bulan pada 40% wanita
yang mendapat 1 atau 2 regimen sitotoksik utama, dibandingkan dengan
regimen lini kedua lainnya

• Meski demikian, sampai saat ini belum ada agen antiangiogenik yang disetujui
oleh FDA untuk terapi kanker endometrium

POLY (ADP-Ribose) POLYMERASE INHIBITORS

• Inhibitor PARP memiliki aktivitas pada kanker endometrium, sebagian
didasarkan pada mutasi ARID1A

• Defisiensi ARID1A merusak repair rekombinasi DNA homolog, yang

berhubungan dengan sensitivitas PARP

22
 PETUNJUK MASA DEPAN 23

JALUR PI3K/mTOR/Akt
• Baik mutase PTEN maupun PIK3CA sering terjadi pada kanker endometrium

• Penelitian GOG 3007 menyertakan pasien dengan kanker endometrium

kambuh dan tanpa atau dengan menerima 1 regimen sistemik utama
(everolimus [mTOR inhibitor[ + letrozole [aromatase inhibitor] atau megestrol +
tamoxifen)  24% pasien yang mendapat everolimus + letrozole, dan 22%
mendapat megestrol asetat bergantian dengan tamoxifen menunjukkan
respons  PFS 6.4 bulan vs 3.8 bulan

• Meski demikian, tidak terdapat manfaat dengan penambahan mTOR inhibitor

temsirolimus pada kemoterapi standard carboplatin dan paclitaxel.

23
 KESIMPULAN 24

Kanker endometrium semakin dikenal dengan tipe biologi tumor

yang berbeda

Pada penyakit stadium awal, diberikan terapi pembedahan diikuti

dengan radioterapi dan/atau kemoterapi, sesuai dengan parameter
histopatologi

Penyakit stadium lanjut saat ini tidak dapat disembuhkan,

kemoterapi tetap menjadi terapi utama pada kebanyakan pasien.

Perkembangan dalam imunoterapi menjadi pilihan terapi pada

wanita dengan tumor MSI, dan penelitian baru-baru ini memperluas
manfaat inhibisi checkpoint imun pada kelompok pasien kanker
endometrium yang lebih luas

24
TERIMA KASIH