Abstrak
Glioma derajat rendah difus meliputi oligodendroglioma dan astrositoma. Klasifikasi WHO 2016
baru-baru ini sekarang telah memperbarui definisi tumor ini untuk memasukkan karakterisasi
molekuler, termasuk adanya mutasi dan dehidrogenase isocitrate 1p / 19q codeletion. Dalam
klasifikasi baru ini, subtipe histologis oligoastrositoma campuran grade II telah dieliminasi.
Rekomendasi pengobatan saat ini berkembang, terutama karena perubahan faktor prognostik
yang didasarkan pada molekuler dan fitur sitogenetik. Standar perawatan termasuk reseksi bedah
aman maksimal. Percobaan klinis acak sebelumnya mengelompokkan lengan perawatan
berdasarkan tingkat reseksi dan usia, dengan pasien yang dikelompokkan ke dalam risiko rendah
(usia lebih muda dari 40 tahun dan reseksi total bruto) dan risiko tinggi (usia lebih dari 40 tahun
atau reseksi subtotal). Pasien yang berisiko rendah dapat menjalani pengawasan pencitraan
resonansi magnetik rutin setelah reseksi. Berdasarkan data yang baru-baru ini dipublikasikan,
sekarang direkomendasikan bahwa pasien berisiko tinggi menjalani kombinasi radiasi dan
kemoterapi setelah operasi. Studi-studi ini, bagaimanapun, tidak membahas manajemen pasien
dengan glioma tingkat rendah di era kedokteran genom. Perawatan ini juga dapat memiliki
dampak besar pada kualitas hidup, dan oleh karena itu rekomendasi perawatan harus dilakukan
secara individual dengan memperhitungkan klasifikasi pasiologi saat ini, usia, luasnya reseksi,
kualitas hidup, dan preferensi pasien.
Pendahuluan
Glioma derajat rendah diklasifikasikan sebagai tumor grade 2 WHO dan termasuk
oligodendroglioma dan astrositoma. Tumor ini relatif jarang, hanya 5% dari semua tumor otak
primer dan 15% dari semua glioma. Dibandingkan dengan glioma tingkat tinggi (WHO grade 3
dan 4 [glioblastoma]), pasien biasanya hadir pada usia yang lebih muda, dengan kejadian puncak
antara usia 35 dan 44 tahun. Presentasi yang paling khas adalah kejang, paling sering terjadi pada
pasien dengan oligodendroglioma. Defisit neurologis fokal lebih jarang terjadi daripada yang
terlihat pada glioma tingkat tinggi, kemungkinan sekunder akibat tingkat pertumbuhan yang
lambat dan sifat infiltrasi. Selain itu, pasien biasanya didiagnosis secara kebetulan selama
evaluasi radiografi untuk sakit kepala, vertigo, dan trauma kepala. Pasien dengan glioma tingkat
rendah memiliki ketahanan hidup lebih lama daripada pasien dengan glioma tingkat tinggi,
dengan rata-rata kelangsungan hidup 13 tahun dengan perawatan agresif. Glioma tingkat rendah
menimbulkan tantangan unik bagi dokter untuk kedua keputusan pengobatan tumor serta
manajemen tumor dan pengobatan terkait gejala sisa. Umur panjang yang terkait dengan tumor
ini sangat penting untuk pertimbangan toksisitas pengobatan dari modalitas klasik pengobatan
onkologis, termasuk pembedahan, radiasi, dan kemoterapi.
Klasifikasi
Glioma derajat rendah merupakan spektrum jenis tumor dengan berbagai fitur
histologis; Namun, analisis molekuler tumor baru-baru ini telah menjadi bagian penting dari
klasifikasi dan prognostikasi tumor. Pada tahun 2016, WHO memperbarui klasifikasi tumor otak
primer untuk memasukkan karakterisasi molekuler, sekarang mendefinisikan tumor baik pada
fenotipe dan genotipe (Gambar 1 dan 2). Oligodendroglioma pada hematoxylin tradisional dan
pewarnaan eosin memiliki nuklei bulat dan pembuluh bercabang halus tetapi sekarang juga
didefinisikan sebagai memiliki mutasi keluarga gen isocitrate dehydrogenase (IDH) dan
gabungan kehilangan seluruh lengan 1p dan 19q (1p / 19q codeletion). dicirikan oleh proses
protein asam glial fibrillary yang menonjol, biasanya juga memiliki mutasi pada IDH, tetapi
memiliki kromosom 1p dan 19q utuh serta hilangnya ATRX. Mutasi pada IDH1 atau IDH2
terjadi pada 80% glioma difus grade 2 dan 3 dan membawa prognosis yang lebih baik
dibandingkan dengan tumor tipe liar IDH. Beberapa penelitian sekarang telah melakukan
sekuensing seluruh genom skala besar pada glioma tingkat rendah. Cancer Genome Atlas
Research Network menganalisis 293 glioma tingkat lebih rendah dari orang dewasa,
menggabungkan sekuens exome, nomor salinan DNA, metilasi DNA, ekspresi messenger RNA,
ekspresi microRNA, dan ekspresi protein target, dan menemukan tiga subtipe prognostically
signifikan dari glioma grade lebih rendah(kelas 2 dan 3) yang lebih sesuai dengan status IDH, 1p
/ 19q, dan TP53 dibandingkan dengan kelas histologis. Pasien dengan glioma tingkat rendah
dengan mutasi pada IDH yang memiliki 1p / 19q codeletion memiliki prognosis yang paling
menguntungkan dan juga dikaitkan dengan mutasi pada CIC, FUBP1, NOTCH1, dan promotor
TERT. Pasien dalam kelas prognostik jangka menengah memiliki tumor yang ditandai oleh
mutasi IDH tanpa 1p / 19q codeletion dan dikaitkan dengan mutasi pada TP53 (94%) dan
inaktivasi ATRX (86%). Pasien dengan hasil yang paling tidak menyenangkan terdiri dari
glioma tingkat rendah tanpa mutasi IDH dan memiliki mutasi pada PTEN, EGFR, NF1, TP53,
PIK3Ca, PTPN11, dan PLCG1 dan secara molekul mirip dengan glioblastoma grade 4 WHO.
Dalam analisis terpisah oleh Mayo-University of California San Francisco, lima subtipe molekul
ditemukan berdasarkan IDH, 1p / 19q codeletion, dan status mutasi promotor TERT di 1.087
glioma: triplepositive (mutasi pada kedua TERT dan IDH ditambah 1p / 19q codeletion) , mutasi
pada TERT dan IDH, mutasi hanya dalam IDH, mutasi pada ketiganya, dan mutasi hanya pada
TERT. Dengan penambahan karakteristik molekuler ke dalam klasifikasi glioma derajat rendah,
juga telah terjadi perubahan dalam definisi mereka tentang transformasi ganas. Ketika
oligodendroglioma grade 2 berubah menjadi tumor tingkat tinggi, mereka dikategorikan sebagai
oligodendroglioma anaplastik grade 3 tetapi melakukan tidak menjadi glioblastoma berdasarkan
keberadaan codeletion 1p / 19q. Ketika astrositoma grade 2 berubah, mereka dapat menjadi
astrositoma anaplastik grade 3 atau glioblastoma grade 4. Semakin banyak penelitian yang
dilakukan, kemungkinan biomarker dan kombinasi baru akan digunakan untuk definisi dan
prognostikasi glioma tingkat rendah.
Peran Pembedahan
Pembedahan tetap merupakan terapi andalan untuk glioma derajat rendah, tetapi pengambilan
keputusan lebih rumit daripada pada tumor tingkat tinggi. Jika seorang pasien jelas bergejala dari
tumor karena efek massa atau kejang yang tidak terkendali, keputusan untuk operasi adalah lurus
ke depan. Namun, banyak tumor tingkat rendah ditemukan secara kebetulan ketika pencitraan
dilakukan karena alasan lain, seperti trauma, sakit kepala, atau vertigo, dan karenanya tidak
menunjukkan gejala. Jika tumor asimptomatik, atau terletak di korteks fasih, keputusan untuk
operasi bisa lebih kompleks. Sulit untuk mendapatkan data terkontrol dalam pengaturan
kelangsungan hidup yang panjang secara keseluruhan dan beberapa prioritas yang bersaing,
termasuk kontrol kejang dan pelestarian fungsional, dan oleh karena itu pedoman yang jelas
tentang peran operasi belum ditetapkan. Beberapa penelitian observasional retrospektif telah
dilakukan dimana mengevaluasi pengamatan pencitraan serial dibandingkan bedah reseksi pada
pasien dengan tumor derajat rendah. Satu studi yang baru-baru ini diterbitkan dari Norwegia
menganalisis dua pusat yang berbeda, salah satunya mendukung biopsi dan pengamatan serial,
yang lainnya reseksi bedah awal.22 Mereka menemukan bahwa pusat yang menyukai reseksi
dini memiliki kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih lama secara signifikan, dengan
perkiraan kelangsungan hidup 5 tahun. 74% dibandingkan dengan 60% di pusat yang
mendukung biopsi dan observasi. Data menunjukkan bahwa ini juga merupakan kasus untuk
glioma tingkat rendah yang ditemukan secara tidak sengaja. Jelas bahwa ada manfaat yang
signifikan untuk prosedur debulking bedah dibandingkan dengan biopsi, karena biopsi jarum
memiliki tingkat kesalahan diagnosis akibat sifat heterogen dari glioma. Seperti dalam kasus
untuk glioma derajat tinggi, tingkatannya reseksi juga memiliki dampak signifikan pada hasil
kelangsungan hidup bebas dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Satu studi baru-baru ini
secara prospektif mengevaluasi 28 pasien dengan stratifikasi berdasarkan tingkat reseksi: total,
subtotal (tidak lengkap ketika total adalah tujuannya), parsial (cytoreductive menjadi tujuan), dan
biopsi. Mereka menemukan korelasi antara luasnya reseksi dan tingkat kekambuhan dan
transformasi ganas. Sebuah studi yang lebih besar dari 216 pasien dengan glioma tingkat rendah
menemukan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun sebesar 97% ketika tingkat reseksi.
90% dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 76% jika tingkat reseksi adalah 90%. Sebuah
penelitian terhadap 170 pasien dari Johns Hopkins juga menemukan hasil yang sama,
menunjukkan reseksi total bruto dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang
meningkat secara signifikan (P 5 0,017) serta keterlambatan perkembangan tumor dan
transformasi maligna terlepas dari usia, derajat kecacatan, atau subtipe histologis. Oleh karena
itu, direkomendasikan bahwa pasien dengan glioma derajat rendah menjalani tingkat reseksi
bedah terbesar yang dapat dilakukan dengan aman.
Tidak ada terapi kuratif yang dikenal untuk glioma tingkat rendah. Ketika glioma
derajat rendah kambuh, mereka mungkin merupakan tumor / tingkat asli atau mereka juga dapat
mengalami transformasi ganas menjadi tumor tingkat tinggi. Oligodendroglioma dapat berubah
menjadi oligodendroglioma anaplastik, dan astrositoma dapat berubah menjadi astrositoma atau
glioblastoma anaplastik. Pilihan pengobatan pada saat kekambuhan dapat mencakup
pembedahan lebih lanjut, terapi radiasi dan / atau kemoterapi, atau uji klinis. Jika reseksi bedah
dapat dilakukan dengan aman, dianjurkan lagi. Jika seorang pasien tidak menerima radiasi pada
diagnosis awal atau telah melewati waktu yang signifikan sebelum kambuh, terapi radiasi juga
bisa menjadi pilihan. Perawatan dengan kemoterapi juga biasanya merupakan suatu
kemungkinan. Pilihan bisa termasuk kemoterapi asli, jika aman dari perspektif toksisitas, versus
agen kemoterapi alternatif. Pada saat ini, ada beberapa data untuk mengarahkan keputusan
pengobatan saat rekurensi, tetapi laporan menunjukkan bahwa mungkin ada setidaknya beberapa
manfaat untuk pengobatan dengan kemoterapi dengan temozolomide atau PCV. Perawatan
setelah kegagalan kemoterapi berbasis alkylator sangat bervariasi, dan tidak ada opini konsensus
berdasarkan pedoman National Comprehensive Cancer Network and European Association of
Neuro-Oncology
Terapi Selanjutnya
Karena tidak ada obat untuk glioma tingkat rendah, ada penelitian aktif dalam pengembangan
terapi baru. Onefocus adalah pengembangan terapi bertarget yang efektif. Berlawanan dengan
kemoterapi tradisional yang bersifat sitotoksik terhadap semua sel yang membelah dengan cepat,
terapi target baru sedang diselidiki untuk menargetkan molekul atau jalur yang menyimpang
secara khusus dalam sel kanker. Contohnya adalah target fosfatidlinositol 3-kinase / Akt /
mamalia dari jalur rapamycin, yang mengatur proliferasi sel dan sering diaktifkan pada glioma
tingkat rendah, membuat penghambat target mamalia ofrapamycin, everolimus, kandidat yang
menarik untuk pengobatan glioma tingkat rendah. Everolimus saat ini digunakan dalam uji klinis
untuk pengobatan glioma tingkat rendah risiko tinggi, baik pada diagnosis awal maupun
kekambuhan. Ada juga penyelidikan penargetan jalur angiogenik, seperti penghambatan faktor
pertumbuhan endotel vaskular, menggunakan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi
tradisional untuk glioma derajat rendah yang berulang. Strategi potensial lain yang sedang
diselidiki aktif adalah menargetkan kompleks IDH yang sering bermutasi berdasarkan beberapa
data praklinis yang menjanjikan. Salah satu kejatuhan dari terapi yang ditargetkan adalah bahwa
penghambatan satu jalur molekuler tertentu sering dapat mengakibatkan pengaturan kompensasi
jalur terkait. Oleh karena itu, area lain dari penyelidikan aktif termasuk kombinasi rasional dari
inhibitor spesifik atau terapi kombinasi dengan perawatan standar.
Ciri khas sel kanker adalah penghindaran deteksi oleh sistem kekebalan tubuh. Oleh
karena itu, imunoterapi adalah fokus lain dari penelitian saat ini, dan ada beberapa strategi
berbeda yang sedang dilakukan. Salah satunya adalah terapi vaksin, yang merupakan terapi yang
menarik khususnya pada tumor tingkat rendah karena tingkat pertumbuhannya yang lebih
lambat, memungkinkan untuk beberapa imunisasi dan tingkat kekebalan antiglioma yang
mungkin lebih tinggi. Beberapa uji coba vaksin sedang berlangsung atau dalam pengembangan,
termasuk yang menggunakan vaksin GBM6-AD-poli-ICLC dan vaksin yang dibuat dari sel
dendritik autolog yang berdenyut. Selain itu, penghambat pos pemeriksaan kekebalan spesifik
juga sedang dievaluasi untuk memanfaatkan sistem kekebalan tubuh sendiri untuk menargetkan
sel kanker. Namun, sebagian besar uji klinis dengan terapi ini dilakukan pada tumor tingkat
tinggi. Dengan penelitian lebih lanjut, kita akan memiliki pemahaman yang lebih baik tentang
karakterisasi molekul glioma, dan pemilihan perawatan yang tepat yang lebih rasional dapat
dilakukan untuk pasien dengan profil tumor spesifik
Kualitas Hidup
Prognosis pasien dengan glioma derajat rendah dipengaruhi oleh banyak variabel dan
sangat bervariasi, dari 2 tahun hingga beberapa dekade. Karena itu, kualitas hidup dan
neurokognisi menjadi faktor yang semakin penting dalam pengambilan keputusan pengobatan.
Percobaan RTOG 0925 yang sedang berlangsung saat ini mengevaluasi fungsi neurokognitif,
kualitas hidup, dan kontrol kejang pada pasien dengan glioma tingkat rendah risiko rendah
setelah operasi. Ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa ada tingkat kerusakan
kognitif yang lebih tinggi pada pasien yang menerima radiasi dibandingkan dengan mereka yang
tidak menjalani modalitas pengobatan lain. Ketika lebih banyak pilihan pengobatan untuk glioma
tingkat rendah menjadi tersedia, langkah-langkah kualitas hidup dan hasil akan memainkan peran
kunci dalam rekomendasi manajemen.
Sebagai kesimpulan, standar perawatan untuk glioma tingkat rendah termasuk reseksi
aman maksimal, diikuti oleh pengawasan MRI pada pasien berisiko rendah atau kemoterapi dan
radiasi pada pasien berisiko tinggi. Namun, bidang ini berkembang dalam definisi tumor ini,
stratifikasi risiko, dan rekomendasi perawatan. Terapi masa depan akan difokuskan tidak hanya
pada peningkatan kelangsungan hidup tetapi juga pada kualitas hidup. Ketika profiling molekul
yang lebih baik dari tumor ini tersedia, perawatan yang lebih tepat sasaran dan personal akan
digunakan, dan paradigma pengobatan kemungkinan akan digeser.