Leukemia myeloid akut: tinjauan komprehensif dan pembaruan 2016

Leukemia myeloid akut (AML) adalah leukemia akut paling umum pada orang dewasa, dengan
insiden lebih dari 20.000 kasus per tahun di Amerika Serikat saja. Translokasi kromosom yang
besar serta mutasi pada gen yang terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi hematopoietik
menghasilkan akumulasi sel-sel myeloid yang berdiferensiasi buruk. AML adalah penyakit yang
sangat heterogen; meskipun kasus dapat dikelompokkan ke dalam kelompok berisiko
menguntungkan, menengah dan berisiko merugikan berdasarkan profil sitogenetiknya,
prognosis dalam kategori ini sangat bervariasi. Identifikasi mutasi genetik berulang, seperti
FLT3-ITD, NMP1 dan CEBPA, telah membantu memperbaiki prognosis individu dan memandu
manajemen. Meskipun ada kemajuan dalam perawatan suportif, tulang punggung terapi tetap
merupakan kombinasi rejimen berbasis sitarabin dan antrasiklin dengan transplantasi sel induk
alogenik untuk kandidat yang memenuhi syarat. Pasien lanjut usia seringkali tidak dapat
mentolerir rejimen tersebut, dan memiliki prognosis yang sangat buruk. Di sini, kami meninjau
kemajuan utama terbaru dalam pengobatan AML.

PENDAHULUAN Acute myeloid leukemia (AML) adalah leukemia akut yang paling umum pada
orang dewasa, terhitung ~ 80 persen kasus dalam kelompok ini.1 Di Amerika Serikat, kejadian
AML berkisar dari tiga sampai lima kasus per 100.000 populasi. Pada tahun 2015 saja,
diperkirakan 20.830 kasus baru didiagnosis, dan lebih dari 10.000 pasien meninggal karena
penyakit ini.2 Insiden AML meningkat seiring bertambahnya usia, dari ~ 1,3 per 100.000
populasi pada pasien berusia kurang dari 65 tahun, menjadi 12,2 kasus per 100.000 penduduk
di atas 65 tahun. Meskipun kemajuan dalam pengobatan AML telah membawa perbaikan yang
signifikan pada hasil pasien yang lebih muda, prognosis pada orang tua yang menjadi
penyebab sebagian besar kasus baru tetap buruk.3 Bahkan dengan pengobatan saat ini,
sebanyak 70% pasien berusia 65 tahun atau lebih. akan meninggal karena penyakitnya dalam
waktu 1 tahun setelah didiagnosis.

PATOFISIOLOGI AML dapat timbul pada pasien dengan kelainan hematologi yang mendasari,
atau sebagai konsekuensi dari terapi sebelumnya (misalnya, paparan topoisomerase II, agen
alkilasi atau radiasi) .5 Namun dalam sebagian besar kasus, tampaknya sebagai keganasan de
novo pada individu yang sehat. Terlepas dari etiologinya, patogenesis AML melibatkan
proliferasi abnormal dan diferensiasi populasi klonal sel punca myeloid. Translokasi kromosom
yang dikarakterisasi dengan baik, seperti t (8:21) pada core-binding factor AML (CBF-AML) atau
t (15:17) pada leukemia promyelocytic akut (APL) menghasilkan pembentukan protein chimeric
(RUNX1-RUNX1T1) dan PML-RARA, masing-masing), yang mengubah proses pematangan
normal sel prekursor myeloid. Selain pengaturan ulang kromosom yang besar, perubahan
molekuler juga terlibat dalam pengembangan AML. 
Meskipun ada kemajuan yang signifikan, masih banyak yang harus ditemukan mengenai
kontribusi pasti dari mutasi individu ini terhadap perkembangan AML. Seperti yang disarankan
oleh 'model dua pukulan', patogenesis dan perilaku AML sangat bergantung pada interaksi
antara perubahan somatik yang berbeda dan penataan ulang kromosom. Jadi, mutasi c-KIT
telah dikaitkan dengan t (8; 21) atau inv (16), dan kehadirannya membawa implikasi yang
signifikan mengenai prognosis. Demikian pula, NMP1 (mutasi kelas II) sering terjadi bersamaan
dengan mutasi kelas I FLT3-ITD, atau mutasi pada gen epigenetik DNMT3A dan IDH-1 atau
IDH-2.

Manifestasi Klinis
Sebagian besar manifestasi klinis AML mencerminkan akumulasi sel-sel myeloid yang ganas
dan berdiferensiasi buruk di dalam sumsum tulang, darah tepi, dan terkadang di organ lain.
Mayoritas pasien datang dengan kombinasi leukositosis dan tanda-tanda gagal sumsum tulang
seperti anemia dan trombositopenia. Kelelahan, anoreksia, dan penurunan berat badan
merupakan keluhan umum; limfadenopati dan organomegali biasanya tidak terlihat. Jika tidak
diobati, kematian biasanya terjadi dalam beberapa bulan setelah diagnosis akibat infeksi atau
perdarahan. Diagnosis leukemia akut ditegakkan dengan adanya 20% atau lebih ledakan di
sumsum tulang atau darah perifer.17 AML didiagnosis lebih lanjut dengan menunjukkan asal
myeloid sel-sel ini melalui pengujian aktivitas myeloperoksidase, imunofenotipe atau
mendokumentasikan keberadaan Auer batang. Temuan terakhir terdiri dari badan inklusi
sitoplasma azurofilik, seringkali berbentuk jarum yang biasa terlihat pada APL, leukemia
myelomonocytic akut dan sebagian besar AML dengan t (8; 21). Diagnosis AML juga dapat
ditegakkan dengan adanya infiltrat jaringan ekstrameduler, atau t (8; 21), inv (16) atau t (15; 17)
yang terdokumentasi dalam pengaturan klinis yang sesuai, terlepas dari persentase ledakan.

KLASIFIKASI 
Sistem klasifikasi Prancis-Amerika-Inggris merupakan upaya pertama untuk membedakan
berbagai jenis AML. Didirikan pada tahun 1976, ia mendefinisikan delapan subtipe (M0 sampai
M7) berdasarkan karakteristik morfologi dan sitokimia dari sel leukemia. Pada tahun 2001,
sebagai bagian dari upaya untuk mengintegrasikan kemajuan yang dibuat dalam diagnosis dan
pengelolaan AML, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkenalkan sistem klasifikasi baru
yang diikuti dengan versi revisi pada tahun 2008.18 Kemudian pada tahun 2016 versi revisi
baru dirilis, the Klasifikasi WHO untuk AML membedakan dirinya dengan memasukkan
informasi genetik dengan morfologi, imunofenotipe dan presentasi klinis untuk menentukan
enam entitas penyakit utama: AML dengan kelainan genetik berulang; AML dengan fitur terkait
myelodysplasia; AML terkait terapi; AML tidak ditentukan lain; sarkoma myeloid; dan proliferasi
mieloid terkait sindrom Down (Tabel 1) .19 Di antara kasus LMA dengan kelainan genetik
berulang, 11 subtipe digambarkan lebih lanjut menurut translokasi kromosom yang berbeda.
Selain itu, entitas sementara AML dengan mutasi NPM1 dan AML dengan CEBPA bermutasi
diperkenalkan sebagai bagian dari revisi 2008, 18 sementara AML dengan BCR-ABL1 dan AML
dengan RUNX1 yang bermutasi diperkenalkan sebagai bagian dari revisi 2016.19 Kelainan
genetik juga menginformasikan diagnosis AML dengan perubahan terkait myelodysplasia:
bersama dengan riwayat MDS atau bukti morfologis displasia pada dua atau lebih garis
keturunan sel myeloid, adanya kelainan sitogenetik terkait myelodysplasia seperti monosomi 5
atau 7, dan penghapusan 5q atau 7q mengidentifikasi kasus AML dengan fitur terkait
myelodysplasia.

PROGNOSTIK 
Penilaian prognosis yang akurat sangat penting dalam penatalaksanaan AML. Dengan
mengelompokkan pasien sesuai dengan risiko resistensi pengobatan atau kematian terkait
pengobatan (TRM), faktor prognostik membantu memandu dokter dalam memutuskan antara
standar atau peningkatan intensitas pengobatan, kemoterapi konsolidasi atau transplantasi sel
induk hematopoietik alogenik, atau yang lebih mendasar dalam memilih antara yang sudah
mapan. atau terapi investigasi. Di antara faktor klinis, peningkatan usia dan status kinerja yang
buruk keduanya terkait dengan tingkat remisi lengkap (CR) yang lebih rendah dan penurunan
kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) .3,20 Status usia dan kinerja saat diagnosis
sama-sama membantu memprediksi risiko TRM, meskipun multivariat Model analisis
menunjukkan bahwa variabel lain seperti jumlah trombosit, kreatinin serum atau albumin
daripada usia itu sendiri bertanggung jawab atas sebagian besar peningkatan risiko TRM yang
terlihat pada pasien yang lebih tua.21 AML dan AML terkait terapi yang terkait dengan
keganasan hematologi sebelumnya juga membawa pengaruh yang signifikan. prognosis yang
lebih buruk.

PENGOBATAN YANG DIBERIKAN

Pasien yang memenuhi syarat menjalani terapi induksi terlebih dahulu untuk mencapai CR.
Sayangnya, penyakit sisa minimal sering menetap pada CR, dan
relaps pasti akan terjadi jika pengobatan dihentikan. Oleh karena itu, respons yang baik
terhadap terapi induksi harus diikuti dengan terapi konsolidasi untuk memberantas penyakit sisa
dan mencapai remisi yang bertahan lama. Terapi utama induksi terdiri dari rejimen '7 + 3', yang
menggabungkan 7 hari infus sitarabin terus menerus dengan 3 hari antrasiklin. Ini umumnya
ditawarkan kepada pasien dengan prognosis sedang hingga menguntungkan dan risiko TRM
rendah (misalnya, pasien yang lebih muda dengan status kinerja yang baik, kreatinin normal,
albumin dan jumlah trombosit) .23 Studi rejimen induksi menggunakan daunorubisin pada usia
60 atau 90 mg / m2, atau idarubisin pada 12 mg / m2 telah menunjukkan tingkat CR dan
kelangsungan hidup yang serupa.23,46,47 Sebagian pasien dengan mutasi DNMT3A dan
KMT2A, yang menunjukkan penanda prognostik yang buruk, namun mungkin mendapat
manfaat dari dosis daunorubisin yang lebih tinggi. .6 Dosis standar sitarabin terdiri dari 100-200
mg / m2 setiap hari yang diberikan sebagai infus terus menerus selama 7 hari. Meskipun
penelitian telah menunjukkan kemanjuran yang lebih besar pada dosis yang lebih tinggi,
manfaat tambahan ini kecil dan diperoleh dengan biaya peningkatan toksisitas; 23,48,49 terapi
induksi dengan sitarabin dosis tinggi umumnya disediakan untuk penyakit yang sulit
disembuhkan. Kombinasi fludarabine, cytarabine, G-CSF dan idarubicin (FLAG-IDA), yang
secara tradisional digunakan untuk pengobatan relaps, juga telah terbukti menjadi alternatif
yang masuk akal untuk regimen induksi standar dan menghasilkan tingkat CR dan OS yang
serupa secara keseluruhan. tetapi tingkat CR yang lebih tinggi setelah kursus tunggal
ditetapkan.

AGEN NOVEL
FLT3-ITD
Penghambatan reseptor tirosin kinase (TK) telah berhasil digunakan dalam berbagai keganasan
padat dan hematologi, termasuk leukemia positif kromosom Philadelphia. Mengingat dampak
prognostik dan tingkat mutasi FLT3 yang tinggi, penghambatan TK ini telah lama dikenal
sebagai target terapeutik potensial di AML. Agen yang diuji termasuk penghambat generasi
pertama sorafenib dan midostaurin, serta agen generasi kedua yang lebih baru seperti
quizartinib dan crenolanib.
KESIMPULAN AML adalah penyakit yang heterogen secara biologis dan klinis. Meskipun
kemajuan dalam perawatan suportif dan stratifikasi risiko prognostik telah mengoptimalkan
terapi yang sudah ada, kelangsungan hidup jangka panjang secara keseluruhan tetap buruk.
Pasien lanjut usia yang merupakan mayoritas dari kasus yang baru didiagnosis lebih cenderung
datang dengan profil sitogenetik yang merugikan. Pada saat yang sama, peningkatan risiko
TRM sering menghalangi populasi pasien ini untuk menerima kemoterapi atau transplantasi sel
induk yang optimal. Terapi bertarget baru menawarkan janji aktivitas anti-leukemia yang efektif
dengan toksisitas yang berkurang dari efek di luar target. Namun mengingat keragaman
molekuler AML, tidak mungkin terapi yang ditargetkan seperti penghambat FLT3 tirosin kinase
akan memberikan satu 'peluru ajaib' untuk melawan penyakit ini. Alih-alih pengembangan
pengobatan baru, bersama dengan profil genetik yang lebih baik dan stratifikasi risiko, dapat
diharapkan menghasilkan peningkatan remisi dan kelangsungan hidup secara bertahap. Selain
itu, selain enzim yang bermutasi dan jalur yang diatur lebih tinggi, identifikasi penanda
permukaan sel yang unik dapat memberikan target terapeutik untuk antibodi monoklonal
rekombinan atau reseptor antigen khimerik. Di sini, tantangannya terletak pada penargetan sel
myeloid leukemia secara selektif sambil menghemat prekursor myeloid non-ganas. Terakhir,
pengembangan terapi oral yang dapat ditoleransi dengan baik, seperti clofarabine, akan
semakin memperluas jangkauan pengobatan yang tersedia untuk pasien lanjut usia dengan
risiko kematian yang lebih tinggi dari rejimen kemoterapi standar. Kami mencari era baru dalam
pengobatan AML untuk dimulai dengan agen baru sehingga kami dapat mencapai respons
yang lebih baik dengan OS yang berkepanjangan terutama untuk pasien dengan penyakit
kambuh atau refrakter dan fitur sitogenetik yang buruk.