American J Hematol - 2022 - Jabbour CML

Machine Translated by Google
Diterima: 16 Juni 2022 Diterima: 18 Juni 2022
DOI: 10.1002/ajh.26642
UPDATE KLINIS TAHUNAN DI

KEganasan HEMATOLOGI
Leukemia myeloid kronis: pembaruan diagnosis tahun 2022,

terapi, dan pemantauan
Elias Jabbour | Hagop Kantarjian
Departemen Leukemia, Universitas

Pusat Kanker Texas MD Anderson, Abstrak
Houston, Texas, AS
Gambaran Umum Penyakit: Leukemia Myeloid Kronis (CML) adalah mieloproliferatif
Korespondensi neoplasma dengan insiden 1-2 kasus per 100.000 orang dewasa. Ini menyumbang sekitar
Elias Jabbour, Kotak 428, 1515 Holcombe Blvd
sekitar 15% dari kasus leukemia yang baru didiagnosis pada orang dewasa.
Houston, Texas 77030, AS.
Surel: ejabbour@mdanderson.org Diagnosis: CML ditandai dengan translokasi genetik yang seimbang, t (9;22) (q34;
q11.2), yang melibatkan fusi gen Abelson (ABL1) dari kromosom 9q34 dengan
gen breakpoint cluster region (BCR) pada kromosom 22q11.2. Ini mengatur ulang
ment dikenal sebagai kromosom Philadelphia. Konsekuensi molekuler dari hal ini
translokasi adalah generasi onkogen fusi BCR::ABL1, yang pada gilirannya trans
terlambat menjadi onkoprotein BCR::ABL1.
Terapi Garis Depan: Empat penghambat tirosin kinase (TKI), imatinib, dasatinib, bosuti
nib, dan nilotinib disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat
untuk pengobatan lini pertama CML yang baru didiagnosis dalam fase kronis (CML-CP). Klinis
uji coba dengan TKI generasi kedua melaporkan respons yang jauh lebih dalam dan lebih cepat
tetapi tidak berdampak pada perpanjangan kelangsungan hidup, kemungkinan besar karena adanya efek
terapi penyelamatan TKI yang efektif untuk pasien yang mengalami kekambuhan sitogenetik di garis depan
terapi TKI.
Terapi Penyelamatan: Untuk CML pasca kegagalan pada terapi garis depan, opsi lini kedua
mencakup TKI generasi kedua dan ketiga. Meski ampuh dan selektif, para TKI ini
menunjukkan profil farmakologis yang unik dan pola respons yang relatif berbeda
karakteristik pasien dan penyakit, seperti penyakit penyerta pasien, stadium penyakit, dan
BCR::Status mutasi ABL1. Pasien yang mengalami mutasi “penjaga gerbang” T315I
menunjukkan resistensi terhadap semua TKI yang ada saat ini kecuali ponatinib, asciminib, dan
Olverembatinib. Transplantasi sel induk alogenik tetap menjadi terapi yang penting
pilihan tic untuk pasien dengan CML-CP dan kegagalan (karena resistensi) setidaknya dua
TKI, dan bagi seluruh pasien penyakit fase lanjut. Pasien lanjut usia yang memiliki cyto
kekambuhan genetik pasca kegagalan pada semua TKI dapat mempertahankan kelangsungan hidup jangka panjang jika mereka melakukan hal yang sama
melanjutkan pemberian TKI harian yang paling efektif/paling tidak toksik, dengan atau tanpa penambahan TKI non-TKI
agen anti-CML (hidroksiurea, omacetaxine, azacitidine, decitabine, cytarabine,
busulfan dan lain-lain).
1236 © 2022 Wiley Berkala LLC. wileyonlinelibrary.com/journal/ajh Apakah J Hematol. 2022;97:1236–1256.

JABBOUR DAN KANTARJIAN 1237
1 | GAMBARAN UMUM PENYAKIT keadaan dan fase penyakit. Allo-SCT adalah hal yang penting
pilihan pengobatan pada CML fase kronis (CP) pasca kegagalan TKI dan
Leukemia Myeloid Kronis (CML) adalah neoplasma mieloproliferatif dalam fase CML lanjutan, dan perannya akan ditinjau. Tolok ukur sitogenetik dan
dengan insiden 1-2 kasus per 100.000 orang dewasa. Penyakit ini menyumbang sekitar molekuler untuk pasien yang menjalani terapi akan menjadi
15% dari kasus leukemia dewasa yang baru didiagnosis.1 Pada tahun 2022, diperkirakan dibahas. Terakhir, strategi pemantauan yang tepat untuk pasien
8.860 kasus CML baru akan didiagnosis di Amerika Serikat (AS), dan sekitar 1.220 mengenai TKI akan ditangani.
pasien akan meninggal karena CML (akibat penyakit leukemia).
prevalensinya yang tinggi saat ini). Sejak diperkenalkannya imatinib pada tahun 2000,
angka kematian tahunan akibat CML telah menurun dari 10–20% menjadi 1–2%.1 2 | MANIFESTASI DAN STAGING
Akibatnya, prevalensi CML di AS diperkirakan sekitar
30.000 kasus pada tahun 2000, meningkat sekitar 8600/tahun menjadi Sekitar 50% pasien yang didiagnosis dengan CML di AS tidak menunjukkan gejala.
diperkirakan 150.000+ kasus pada tahun 2022. Perkiraan awal menunjukkan hal tersebut Diagnosis CML sering kali terjadi saat pemeriksaan fisik rutin atau tes darah. CML dapat
Prevalensi CML akan mencapai puncaknya yaitu sekitar 180.000 kasus pada tahun diklasifikasikan menjadi tiga fase:
2030–2040.2 Namun, berdasarkan kejadian saat ini yang mendekati 9.000 kasus/ CP, fase akselerasi (AP), dan fase ledakan (BP). Sebagian besar (90–95%)
tahun di AS (perluasan populasi), dan perkiraan tahunan secara keseluruhan pasien hadir dalam CML-CP. Tanda dan gejala umum CML CP, jika ada, disebabkan
mortalitas 1-2%, prevalensinya stabil (insiden tahunan sama dengan oleh anemia dan splenomegali. Ini termasuk kelelahan, penurunan berat badan, malaise,
kematian tahunan sebesar 9000 kasus) sekarang diperkirakan mencapai 9.000 kasus mudah kenyang, dan rasa penuh atau nyeri di kuadran kiri atas. Manifestasi yang jarang
9000 100/2 = 400–450 000 kasus di AS, yang mungkin tidak termasuk perdarahan (berhubungan dengan jumlah trombosit yang rendah dan/atau
tercapai hingga tahun 2040–2050 dengan penanganan TKI yang optimal. Mengingat disfungsi trombosit),
populasi dunia yang berjumlah 8 miliar jiwa dan pengelolaan CML yang optimal di trombosis (berhubungan dengan trombositosis dan/atau leukosit yang nyata
seluruh dunia dengan ketersediaan inhibitor tirosin kinase (TKI) generik yang terjangkau, tosis), artritis gout (akibat peningkatan kadar asam urat), priapisme (biasanya disertai
maka prevalensi CML di dunia (25 kali lipat dari Amerika Serikat) leukositosis atau trombositosis), retinal
mungkin mencapai di atas 10 juta kasus. Proyeksi ini bergantung pada variabel yang perdarahan, dan ulserasi dan perdarahan saluran cerna bagian atas (akibat peningkatan
sulit diperkirakan seperti pertumbuhan populasi di AS dan seluruh dunia, serta penetrasi kadar histamin akibat basofilia). Gejala leukostatik
pengobatan TKI, optimalisasi, dan tom (dispnea, mengantuk, kehilangan koordinasi, kebingungan) karena
keterjangkauan. sel leukemia yang mengendap di pembuluh darah paru atau otak, jarang terjadi pada CP
Inti dari patogenesis CML adalah fusi gen Abelson murine leukemia (ABL1) pada meskipun jumlah sel darah putih (WBC) melebihi 100 109 /L. Splenomegali adalah tanda
kromosom 9 dengan gen breakpoint cluster region (BCR) pada kromosom 22. Hal ini fisik paling konsisten yang terdeteksi pada 20-40% kasus. Hepatomegali lebih jarang
menghasilkan ekspresi onkoprotein yang disebut BCR::ABL1,3 a tirosin kinase yang terjadi (<10%).
aktif secara konstitutif yang mendorong pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel CML Limfadenopati dan infiltrasi kulit atau jaringan lain jarang terjadi.
melalui jalur sinyal hilir seperti RAS, RAF, JUN kinase, MYC, dan STAT.4–10 Hal ini Saat ini, mereka lebih menyukai CML Ph-negatif atau AP atau BP dari CML.
memengaruhi leukemogenesis dengan menciptakan siklus sel yang tidak bergantung Sakit kepala, nyeri tulang, artralgia, nyeri akibat infark limpa, dan demam lebih sering
pada sitokin dengan sinyal apoptosis yang menyimpang di dalam sel. respons terhadap terjadi pada transformasi CML. Kebanyakan pasien
penarikan sitokin. berevolusi menjadi AP sebelum BP, tetapi secara historis (sebelum ketersediaan
TKI) 20% pasien mengalami tekanan darah mendadak tanpa sinyal peringatan AP.
Hingga akhir abad yang lalu, terapi obat untuk CML terbatas pada agen nonspesifik Perubahan mendadak menjadi tekanan darah yang menakutkan ini jarang terjadi pada
seperti busulfan, hidroksiurea, dan interferon-alfa (IFN-a).11 Terapi IFN-a mengakibatkan terapi TKI, sebagian besar terjadi dalam 1-2 tahun pertama terapi TKI, sering kali berupa
penekanan pada CML. tekanan darah limfoid pada pasien yang lebih muda.13 Sebaliknya, setelah 2 tahun terapi
Sel Ph-positif dan meningkatkan kelangsungan hidup, tetapi memiliki kemanjuran yang rendah dan TKI dan terjadi respons sitogenetik lengkap (CCyR), pasien biasanya menunjukkan
toksisitas yang signifikan. Transplantasi sel induk alogenik (allo-SCT) bersifat kuratif hilangnya respons sitogenetik (tingkat transkrip BCR::ABL1 meningkat hingga >1%),
namun memiliki risiko morbiditas dan mortalitas. Allo-SCT adalah hilangnya respons hematologi, dan temuan AP sebagai peringatan awal terhadap
merupakan pilihan bagi pasien muda dengan status kinerja dan fungsi organ yang baik, perkembangan tekanan darah.
serta memiliki donor yang sesuai. CML-AP mungkin berbahaya atau disertai dengan anemia, splenomegali, dan infiltrasi
Lanskap terapi CML berubah secara dramatis dengan pengembangan molekul kecil organ yang memburuk. CML-BP muncul sebagai leukemia akut (myeloid pada 60%,
BCR::ABL1 TKI yang ampuh limfoid pada 30%, megakariositik atau tidak berdiferensiasi pada 10%) dengan gejala
mengganggu interaksi antara onkoprotein BCR::ABL1 konstitusional yang memburuk, perdarahan, demam, dan infeksi.
dan adenosin trifosfat (ATP), menghalangi proliferasi sel klon ganas. Pendekatan
“bertarget” ini mengubah sejarah alami CML, meningkatkan tingkat kelangsungan hidup
10 tahun dari sekitar 20% menjadi 80–90%.1,2,12
3 | DIAGNOSA
Dalam tinjauan ini, kami akan menyoroti bukti-bukti yang mendukung penggunaan
masing-masing TKI yang tersedia di lini depan dan lini berikutnya Diagnosis CML yang khas adalah sederhana dan terdiri dari pendokumentasian, dalam
terapi, termasuk cara memilih agen dalam berbagai hal keadaan leukositosis persisten yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya (atau kadang-kadang)
1238 JABBOUR DAN KANTARJIAN
trombositosis), adanya kromosom Philadelphia (Ph). diikuti dengan tepat ketika menilai respons terhadap terapi TKI.
kelainan, t(9;22)(q34;q11), melalui sitogenetika rutin, atau kelainan molekuler terkait Translokasi khas BCR::ABL1 menghasilkan e13a2 atau e14a2
Ph BCR::ABL1 melalui hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) atau melalui studi transkrip, menghasilkan onkoprotein p210. Sekitar 1% pasien mungkin memiliki
molekuler.14–16 Analisis FISH mengandalkan pada co- transkrip e1a2/a3, sehingga menghasilkan protein onkoprotein p190 yang lebih
lokalisasi probe genom besar yang spesifik untuk gen BCR dan ABL1. pendek. Pasien-pasien ini mungkin memiliki prognosis yang lebih buruk. Sekitar 2–
Perbandingan sampel sumsum dan darah secara simultan dengan analisis FISH 5% pasien memiliki varian e13a3 atau e14a3 dari p210 BCR::ABL1 atau e19a2
menunjukkan kesesuaian yang tinggi. Studi FISH mungkin memiliki kisaran positif transkrip (p230) (jarang; lamban) yang dapat menghasilkan PCR negatif palsu
palsu 1% hingga 5% tergantung pada probe yang digunakan. melalui pemeriksaan rutin. Jika tidak diuji pada saat diagnosis, hal ini akan
memberikan kesan yang salah bahwa pasien mungkin memiliki respons molekuler yang lengkap
Reaksi berantai transkriptase-polimerase terbalik (RT-PCR) terapi TKI.
memperkuat wilayah di sekitar persimpangan sambungan antara BCR dan ABL1.
Ini sangat sensitif dalam mendeteksi sisa penyakit yang minimal. Pengujian PCR
dapat bersifat kualitatif (QPCR), memberikan informasi tentang keberadaan 4 | PERBEDAAN DIAGNOSA
transkrip BCR::ABL1, atau kuantitatif,
menilai jumlah transkrip BCR::ABL1. PCR kualitatif berguna untuk mendiagnosis CML harus dibedakan dari reaksi leukemoid, yang biasanya menghasilkan jumlah
CML; PCR kuantitatif sangat ideal untuk memantau sisa penyakit. QPCR darah tepi sel darah putih kurang dari 50 109 /L, vakuolasi granulositik toksik, dan badan
dan sumsum secara bersamaan Döhle di granulosit. Ini menunjukkan tidak adanya basofilia dan tingkat LAP normal
penelitian menunjukkan tingkat kesesuaian yang tinggi. Hasil positif palsu dan atau meningkat. Klinis
negatif palsu dapat terjadi dengan PCR. Hasil negatif palsu mungkin disebabkan riwayat dan pemeriksaan fisik umumnya menunjukkan asal mula reaksi leukemoid.
oleh kualitas RNA yang buruk atau kegagalan reaksi; positif palsu Kortikosteroid jarang menyebabkan neutro ekstrim
hasilnya dapat disebabkan oleh kontaminasi. Perbedaan 0,5–1 log pada beberapa philia dengan pergeseran ke kiri, tetapi kelainan ini bersifat sementara dan berumur pendek
sampel dapat terjadi tergantung pada prosedur pengujian, penanganan sampel, durasi.
dan pengalaman laboratorium.14–16 Untuk tujuan korelatif dan pemantauan tanpa CML mungkin lebih sulit dibedakan dengan myelopro lainnya
harus melakukan penelitian sumsum berulang, CCyR (0% Ph-positif metafase sindrom liferative atau myelodysplastic. Pasien dengan metaplasia mye loid
secara sitogenetik analisis) setara dengan tes FISH negatif (+/ 2%) dan transkrip agnogenik dengan atau tanpa myelofibrosis sering kali mengalaminya
BCR::ABL1 menurut Standar Internasional [IS] <1%. Respons sitogenetik parsial splenomegali, neutrofilia, dan trombositosis. Polisitemia vera disertai defisiensi zat
(metafase Ph-positif ÿ35%) setara dengan BCR::ABL1 besi, yang menyebabkan nilai hemoglobin dan hematokrit normal, dapat
bermanifestasi dengan leukositosis dan trombosit.
transkrip ÿ10% [IS]. kakak. Pasien seperti ini biasanya mempunyai skor LAP normal atau meningkat,
Kromosom Ph biasanya terdapat pada 100% metafase, jumlah WBC <25 109 /L, dan tidak ada kelainan Ph.
seringkali sebagai satu-satunya kelainan. Sepuluh hingga 15% pasien memiliki tambahan Kesulitan diagnostik terbesar terletak pada pasien yang memiliki splenomegali
kelainan kromosom biasanya terjadi bersamaan pada sel Ph-positif (evolusi klonal) dan leukositosis tetapi tidak memiliki kromo Ph. Pada beberapa kasus, gen hibrida
yang melibatkan trisomi 8, isokromosom 17, hilangnya materi tambahan dari 22q BCR::ABL1 dapat ditunjukkan meskipun pola sitogenetiknya normal atau atipikal.
atau Ph ganda, atau lainnya. Pasien dengan Ph negatif dan BCR::ABL1 negatif dianggap menderita CML Ph-
Sembilan puluh persen pasien memiliki t yang khas (9;22); 5% memiliki varian negatif atau leukemia myelomonocytic kronis. Jarang, pasien menderita mye
translokasi yang sederhana (melibatkan kromosom 9 dan kromosom selain
kromosom 22; yaitu, masih merupakan translokasi ABL1 hiperplasia loid, yang melibatkan hampir secara eksklusif neutrofil,
tion), atau kompleks (melibatkan satu atau lebih kromosom selain kromosom 9 dan eosinofil, atau garis keturunan sel basofil. Pasien-pasien ini digambarkan menderita
22). Pasien dengan varian Ph mempunyai respons terhadap leukemia neutrofilik, eosinofilik, atau basofilik kronis, dan tidak memiliki bukti
terapi dan prognosis seperti CML Ph-positif. Sekitar 2-5% pasien datang dengan adanya kromosom Ph atau gen BCR::ABL1.
gambaran morfologi CML tanpa Ph-positif berdasarkan studi sitogenetik. Jika studi Hiperplasia megakariositik terisolasi dapat dilihat pada sitemia trombo esensial,
FISH dan PCR mendokumentasikan Ph negatif BCR::ABL1 CML yang disusun dengan trombositosis dan splenomegali yang nyata. Kadang-kadang pasien yang
ulang, maka pasien tersebut memiliki respons dan hasil yang sama terhadap terapi datang dengan karakteristik klinis trom esensial
TKI seperti pasien dengan Ph bocythemia (trombositosis tetapi tanpa leukositosis) mungkin terjadi
CML positif. cml; studi sitogenetik dan molekuler yang menunjukkan kromosom Ph, penataan
Aspirasi sumsum tulang wajib dilakukan pada semua pasien ulang BCR::ABL1, atau keduanya, menghasilkan diagnosis yang tepat
CML dicurigai karena akan memastikan diagnosis (misalnya analisis sitogenetik), kakak dan pengobatannya.
dan akan memberikan informasi yang diperlukan untuk penentuan stadium dalam
hal persentase ledakan dan basofil. Analisis sitogenetik dasar akan membantu
memungkinkan deteksi evolusi klon, khususnya i (17)(q10)-7/ 5 | OPSI PENGOBATAN GARIS DEPAN
penataan ulang del7q, dan 3q26.2, dikaitkan dengan prognosis yang relatif buruk.17
Reaksi berantai transkriptase-polimerase balik dasar diperlukan untuk Keempat TKI yang tersedia secara komersial untuk penanganan garda depan
mengidentifikasi jenis penataan ulang spesifik yang dapat dilakukan CML meliputi imatinib, dasatinib, nilotinib, dan bosutinib. Saat ini
TABEL 1 Ringkasan uji coba penting fase III dari inhibitor tirosin kinase yang disetujui untuk pengobatan garis depan leukemia myeloid kronis
BCR::ABL1 <10% Terpanjang

Uji coba Perlakuan CCyR (%) MMR (%) pada 3 bulan (%) EFS/PFS (%) OS (%) Tindak lanjut (tahun)
Pada 10 tahun Pada 10 tahun
IRIS12 92 93 – 80 83 11
Imatinib (n = 304)
Pada usia 2 tahun Pada usia 5 tahun Pada 5 tahun
DASIS31–33 Dasatinib (n = 259) 86 76 84 85 91 5
Imatinib (n = 260) 82 64 64 86 90
Pada 2 tahun Pada 10 tahun Pada 10 tahun
ENESTnd45–47 Nilotinib 300 mg (n = 282) 87 78 91 86 88 10
Nilotinib 400 mg (n = 281) 85 80 89 90 90
Imatinib (n = 283) 77 63 67 87 88
Pada usia 2 tahun Pada usia 5 tahun Pada 5 tahun

BSEBELUM50,51 74 81 93 95 5
Bosutinib 400 mg (n = 268) 83
Imatinib (n = 268) 77 65 61 91 95
Singkatan: CCyR, respon sitogenetik lengkap; EFS, kelangsungan hidup bebas peristiwa; MMR, respon molekuler utama; PFS, kelangsungan hidup bebas perkembangan; OS, secara keseluruhan
bertahan hidup.
Pedoman ini mendukung keempat TKI sebagai pilihan untuk penatalaksanaan awal 5.2 | Obat generik Imatinib
CML dalam fase kronis (CML-CP) (Tabel 1).
Obat generik Imatinib memasuki pasar baru-baru ini setelah paten untuk Glee vec habis
masa berlakunya. Beberapa kelompok telah melaporkan kemanjuran dan keamanan

5.1 | Imatinib imatinib generik dibandingkan dengan Gleevec. Leukemia Dewasa Polandia
Registri obat generik imatinib Group (PALG) melaporkan 726 pasien yang
Imatinib mesylate merupakan TKI pertama yang mendapat persetujuan dari Pangan memulai terapi dengan obat generik imatinib (beberapa produsen) setelahnya
dan Drug Administration (FDA) untuk pengobatan pasien dengan diagnosis CML (n = 99) atau yang dialihkan ke generik
CML-CP. Ia bekerja melalui penghambatan kompetitif di situs pengikatan ATP Gleevec (n = 627) dan diamati setidaknya selama 12 bulan.20 Diantaranya
onkoprotein BCR::ABL1, yang menghasilkan penghambatan fos pasien yang dirawat di garis depan, tarif parsial 3 bulan
fosforilasi protein yang terlibat dalam transduksi sinyal sel. Ini secara efisien respon sitogenetik (PCyR), CCyR 6 bulan, dan MMR 12 bulan
menghambat BCR::ABL1 kinase, dan juga memblokir trombosit masing-masing adalah 66%, 53%, dan 50%. Tarif ini serupa dengan
reseptor faktor pertumbuhan turunan (PGDFR) dan tirosin C-KIT tingkat yang diharapkan dicapai dengan Gleevec. Tingkat resistensi dan intol
kinase.18 kinerjanya juga serupa (masing-masing 26% dan 28%). Di antara pasien
Studi Acak Internasional Interferon dan STI571 yang mengganti terapi, sebagian besar respons tetap dipertahankan,
(IRIS) di CML19 mengacak 1.106 pasien di CML-CP untuk menerima imati nib 400 mg/ dengan hanya 0,3% dan 1% pasien yang masing-masing kehilangan CCyR dan MMR.
hari atau IFN-a plus cytarabine dosis rendah. Hasilnya Dalam sebuah penelitian di India, di antara 174 pasien yang diobati dengan imatinib
dengan terapi imatinib secara signifikan lebih baik, terutama angkanya obat generik, respon dan tingkat kelangsungan hidup sama seperti yang diamati
CCyR (74% vs. 9%, p <0,001), dan bebas dari perkembangan ke AP atau 1193 pasien yang diobati dengan Gleevec. Profil keamanannya serupa dengan
Tekanan darah pada 12 bulan (99% vs. 93%, p <0,001). Menyoroti tantangannya baik.21 Hasil serupa dilaporkan dari institusi kami.22
penggunaan IFN-a adalah tingkat crossover yang tinggi ke imatinib karena intoleransi.
Dengan rata-rata tindak lanjut hampir 11 tahun, diperkirakan
tingkat kelangsungan hidup keseluruhan pada terapi imatinib adalah 83,3% dengan kumulatif 5.3 | Imatinib dosis tinggi dan berbasis imatinib
Tingkat CCyR sebesar 83% dan respon molekuler utama (MMR) dalam 10 tahun; kombinasi
PCR <0,1% atau pengurangan 3-log tingkat BCR::ABL1 transkrip[IS])
93%.12 Meskipun tingkat persilangan yang tinggi di antara pasien yang ditugaskan Strategi lain untuk terapi garis depan termasuk penggunaan ujung pena imati dengan
menerima IFN-a plus cytarabine (66%) dan durasi terapi yang singkat dosis lebih tinggi atau menggabungkan TKI dengan agen tambahan, seperti IFN-a. Dalam
sebelum crossover (median, 0,8 tahun), tingkat kelangsungan hidup 10 tahun Studi Optimasi dan Selektivitas Inhibitor Tirosin Kinase (TOPS),
menyukai kelompok terapi imatinib (83,3% vs. 78,8%).12 Namun, hanya 48% yang pasien diacak untuk menerima imatinib 400 mg sekali sehari atau dua kali
pasien yang terdaftar tetap menjalani terapi pada 10 tahun masa tindak lanjut setiap hari (800 mg).23 Pasien dalam kelompok dosis tinggi mencapai CCyR lebih cepat
waktu. Hal ini menggarisbawahi perlunya pilihan pengobatan tambahan dan MMR, namun angkanya tidak berbeda secara signifikan pada 12 bulan.
pasien yang gagal atau tidak toleran terhadap imatinib. Hal ini menyebabkan Dalam penelitian acak fase III, pasien yang baru didiagnosis
pengembangan TKI generasi kedua yang rasional. CML-CP ditugaskan ke salah satu dari empat kelompok pengobatan (imatinib
400 mg sekali sehari, imatinib 600 mg sekali sehari, imatinib 400 mg sekali sehari ditambah 5.5 | dasatinib dosis rendah
peginterferon alfa-2a, atau imatinib 400 mg sekali sehari ditambah sitarabin subkutan).24Pada
usia 12 bulan, tingkat CCyR serupa di antara keempat kelompok. Pada uji klinis awal, dasatinib aktif pada dosis yang lebih rendah dengan profil keamanan
yang lebih baik.36 Dalam uji coba secara acak, dasatinib 100 mg setiap hari sama efektifnya
Studi CML IV mengeksplorasi apakah pengobatan dengan imatinib di dengan 140 mg setiap hari dengan profil keamanan yang lebih baik.37 Peneliti dari uji coba
400 mg/hari (n = 400) dapat dioptimalkan dengan menggandakan dosis (n = 420), atau DASISION melaporkan kemampuannya untuk mempertahankan efisiensi
dengan menambahkan IFN-a (n = 430) atau sitarabin (n = 158) atau dengan menggunakan kemungkinan dasatinib di antara pasien yang dosisnya dikurangi sekaligus meningkatkan
imatinib setelah kegagalan interferon (n = 128).25 Setelah waktu observasi rata-rata 9,5 profil keamanannya.38 Berdasarkan alasan ini, kami merawat 81 pasien dengan CML-CP
tahun, tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 10 tahun adalah dini dengan dasatinib 50 mg setiap hari. Dengan tindak lanjut minimal 12 bulan,39,40 tingkat
82%, tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) 10 tahun adalah 80%, dan kumulatif MMR,
tingkat kelangsungan hidup relatif 10 tahun adalah 92%. Meskipun respon lebih cepat dengan MR4, dan MR4.5 pada 12 bulan masing-masing adalah 81%, 55%, dan 49%
imatinib 800 mg, perbedaan kelangsungan hidup antara imatinib dosis standar dan dosis secara efektif. Dua puluh satu pasien (25%) mengalami penghentian pengobatan karena a
lebih tinggi hanya 3%. Dalam analisis multivariat, dosis standar imatinib setara dengan median 13 hari (kisaran, 4–64 hari). Lima pasien (6%) mengalami efusi pleura; 4 di
kelompok pengobatan lainnya. Pasien yang antaranya memerlukan pengurangan dosis. Dua pasien
mencapai transkrip BCR::ABL1 6 bulan [IS] <10% tonggak sejarah memiliki a (2%) gagal mencapai respons sitogenetik atau molekuler apa pun dan dikeluarkan dari
keuntungan kelangsungan hidup sekitar 6% setelah 10 tahun tanpa terapi. penelitian. Pada waktu tindak lanjut rata-rata selama 24 bulan, tidak ada pasien yang
Berdasarkan data di atas, kombinasi imatinib atau imatinib dosis tinggi (dengan IFN- mengalami transformasi penyakit menjadi AP atau BP.40 Tingkat bebas penyakit dan
a) tidak boleh digunakan sebagai standar perawatan di garis depan. kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam 2 tahun adalah 100%.40
Terapi CML-CP. Analisis skor kecenderungan dengan pencocokan 1:1 membandingkan
tanggapan dan hasil pasien dengan CML-CP yang diobati dengan front
line dasatinib 50 mg/hari atau 100 mg/hari (77 pasien diidentifikasi dalam setiap kohort).41
5.4 | Dasatinib Median tindak lanjut adalah 60 bulan. Pada 12 bulan,

Tingkat MMR adalah 82% dengan dasatinib dosis rendah dan 75% dengan standar
Dasatinib adalah TKI oral generasi kedua yang 350 kali lebih kuat dibandingkan imatinib in dosis dasatinib (p = 0,229). Dalam tahun pertama terapi, tingkat kumulatif MR4 yang lebih
vitro.26–28 Dasatinib juga menghambat keluarga kinase Src, yang mungkin penting dalam tinggi (63% vs. 43%, p = .009), MR4.5 (53%
menumpulkan jalur sinyal sel yang penting.29 vs 36%, p = 0,031), dan respon molekuler lengkap (CMR) (46%
Uji coba DASISION merupakan penelitian acak fase III (1:1) vs 33%, p = 0,060) diamati dengan dasatinib dosis rendah dibandingkan
membandingkan imatinib 400 mg sekali sehari dengan dasatinib 100 mg sekali sehari pada dengan dasatinib dosis standar. Dasatinib 50 mg/hari menghasilkan insiden efusi pleura
519 pasien yang baru didiagnosis dengan CML-CP.30–32 Hasil utama dikonfirmasi CCyR tingkat 3–4 yang jauh lebih rendah (3% vs. 10%,
(cCCyR) pada 12 bulan. Terapi Dasatinib p = 0,016). Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat pada tingkat EFS dan OS. Strategi
dikaitkan dengan tingkat cCCyR yang lebih tinggi pada 12 bulan (77% vs 66%, p = 0,007). seperti itu mungkin mempunyai dampak yang signifikan terhadap praktik kami di masa
Tindak lanjut selama lima tahun menunjukkan bahwa dasatinib menginduksi lebih banyak depan terutama karena kemanjuran yang setara, profil keamanan yang lebih baik, dan
respons yang cepat dan lebih dalam (CCyR 12 bulan, MMR, MR4.5) pada titik waktu awal biaya perawatan yang lebih rendah.
dibandingkan dengan imatinib.33 Transformasi ke CML-AP atau Studi DAVLEC fase II mengevaluasi dasatinib 20 mg setiap hari sebagai pengobatan
CML-BP lebih sedikit pada kelompok dasatinib dibandingkan imatinib (4,6% vs. 7,3%). garis depan CML-CP pada pasien berusia >70 tahun. Di antara 52 pasien yang dirawat (usia
Namun, perkiraan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun serupa dengan imatinib dan dasatinib rata-rata 77,5 tahun; rentang 73,5–83 tahun; median tindak lanjut 12 bulan), 38 pasien
(90% vs. 91%).33 (73%) menderita BCR::ABL1 IS
Uji coba multisenter kedua mengacak pasien dengan CML-CP hidung yang baru <10% dalam 3 bulan. Tingkat kumulatif MMR, MR4,
didiagnosis untuk diberi dasatinib 100 mg sekali sehari atau imatinib 400 mg sekali sehari.34 dan MR4.5 masing-masing sebesar 60%, 27%, dan 14%. Tiga pasien dis
Pasien yang diobati dengan dasatinib mencapai tingkat CCyR yang lebih tinggi (84% vs. melanjutkan terapi karena kegagalan pengobatan, dan satu pasien karena
69%, p = 0,04) . Ada lebih banyak toksisitas yang dialami efek samping terkait obat (sindrom QT panjang). Empat pasien mengalami efusi pleura
dengan dasatinib (efek samping Kelas 3–4 58% dengan dasatinib dan 35% imatinib), (Grade 1-2).42 Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan dasatinib 20 mg setiap
sebagian besar bersifat toksisitas hematologi.34 hari aman dan layak dilakukan pada pasien lanjut usia, seringkali dengan penyakit penyerta
Penelitian acak fase III ketiga, SPIRIT 2, membandingkan imatinib 400 mg setiap hari medis, sehingga memungkinkan pencapaian
dengan dasatinib 100 mg setiap hari.35 Hasil sementara menunjukkan tingkat MMR 12 remisi molekuler dengan insiden efek samping yang lebih rendah
bulan lebih tinggi dengan dasatinib (58% vs. 43%, p <0,001). Tarif CCyR 12 bulan adalah dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi.
51% dan 40%
(p <0,002), masing-masing. Tingkat perkembangan menjadi CML-AP adalah 0,5% dengan
dasatinib dan 0,7% dengan imatinib. Tingkat perkembangan menjadi CML BP adalah 1% 5.6 | Nilotinib
vs 1,7%. Efusi pleura lebih sering terjadi dengan
dasatinib (19% vs <1%). Efek samping lain dari dasatinib termasuk mye Nilotinib adalah analog struktural dari imatinib. Afinitasnya terhadap tempat pengikatan
losupresi (20%), dan hipertensi pulmonal yang jarang (1-2%). ATP pada BCR::ABL1 adalah 30–50 kali lebih besar dibandingkan imatinib in vitro.43
Nilotinib dibandingkan dengan imatinib sebagai CML-CP garis depan lebih sering diare (75%), mual (37,3%), trombositopenia
terapi dalam penelitian besar, internasional, dan acak (ENEST-nd). Dua dosis nilotinib (35,8%) dan peningkatan ALT (33,6%); sebagian besar pasien menggunakan imatinib
(300 mg atau 400 mg dua kali sehari) dibandingkan dengan imatinib 400 mg sekali melaporkan diare (40,4%), mual (42,3%), dan kejang otot
sehari.44–46 Titik akhir primer, MMR pada 12 bulan, secara signifikan lebih tinggi untuk (30,6%). Efek samping yang paling sering menyebabkan penghentian bosutinib adalah
kedua dosis nilotinib dibandingkan dengan imatinib (44% dan 400 mg dua kali sehari). peningkatan ALT (4,9%) dan diare (1,5%), sedangkan imatinib
43% vs 22%, p <0,001). Kumulatif terapi terutama dihentikan karena trombositopenia (1,5%) dan diare (1,1%).51
Insiden CCyR pada usia 24 bulan adalah 87% dengan nilotinib 300 mg dua kali sehari,
85% dengan nilotinib 400 mg dua kali sehari, dan 77% dengan imatinib 400 mg setiap
hari (p <0,001).46
Dengan median masa tindak lanjut selama 10 tahun,47,48 kejadian kumulatif MMR 5.8 | Pengalaman Pusat Kanker MD Anderson
dalam 10 tahun adalah 77,7% dengan nilotinib 300 mg dua kali sehari dan 62,5% dengan
imatinib (p <0,0001).47 Tingkat kumulatif 10 tahun MR4.5 masing-masing adalah 61% Kami menerbitkan tanggapan dan hasil jangka panjang pasien dengan CML-CP dan
dan 39,2% (p <0,0001).47 Tidak ada perbedaan hasil yang signifikan antara pasien yang memberikan perbandingan empat modalitas TKI yang umum digunakan.52 Berbeda
diobati dengan nilotinib dan imatinib.47 Perkiraan tingkat kelangsungan hidup bebas dengan laporan sebelumnya, penelitian kami memberikan analisis komparatif dari empat
perkembangan (PFS) dalam 10 tahun adalah 86,2%, 89,9%, dan 87,2% dengan nilotinib modalitas TKI setelah waktu tindak lanjut yang lama. Analisis ini melibatkan 482 pasien
300 mg dua kali sehari, nilotinib 400 mg dua kali sehari, dan imatinib, masing-masing.47 yang dirawat (Juli 2000–September 2013) di
Perkiraan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun masing-masing adalah 87,6%, 90,3%, uji klinis berturut-turut atau paralel, dengan imatinib 400 mg setiap hari (n = 68), imatinib
dan 88,3%.47 800 mg setiap hari (n = 200), dasatinib 50 mg dua kali sehari atau 100 mg setiap hari (n
= 106), atau nilotinib 400 mg dua kali sehari (n = 108).
Dalam uji coba acak kedua dengan desain yang sama yang melibatkan 267 pasien Lebih banyak pasien yang menerima imatinib 800 mg atau TKI generasi kedua (yaitu
Tiongkok, tingkat MMR adalah 52% dalam 12 bulan dengan nilo tinib dibandingkan dasatinib atau nilotinib) mencapai CCyR (87% dengan imatinib 400 mg; 90% dengan
dengan 28% dengan imatinib.49 Namun, tingkat keduanya imatinib 800 mg; 96% dengan dasatinib; dan 93% dengan niloti nib). Tingkat MMR
CCyR (84% vs. 87%) dan PFS (masing-masing 95%) serupa pada 24 bulan. keseluruhan adalah 76%, 86%, 90% dan, 91%, masing-masing
Secara keseluruhan, 6 pasien di setiap kelompok berkembang menjadi AP/BP. Pada kedua secara efektif. Tingkat MR4.5 secara keseluruhan adalah 57, 74%, 71%, dan 71%,
kelompok, perkiraan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun adalah 98%. masing-masing. Temuan ini konsisten dari waktu ke waktu (3–60 bulan), di mana pada
Meskipun terapi nilotinib secara keseluruhan dapat ditoleransi dengan baik, terdapat titik waktu mana pun, imatinib menginduksi tingkat respons sitogenetik dan molekuler
peningkatan risiko kejadian arterio-oklusif (AOEs) pada terapi. Itu yang lebih rendah. Penilaian penting ini kontras dengan
Tingkat kumulatif 10 tahun adalah 24,8%, 33,4%, dan 6,3% dengan nilotinib laporan sebelumnya yang hasilnya dilaporkan secara kumulatif (“oleh” bukan
300 mg dua kali sehari, masing-masing nilotinib 400 mg dua kali sehari, dan imatinib 400 “at”) dan dapat menyesatkan. Kelangsungan hidup bebas kejadian selama 5 tahun
mg setiap hari.40 Efek samping penting lainnya adalah sakit kepala dan berbeda secara signifikan antara kelompok imatinib 400 mg dan kelompok TKI lainnya
ruam kulit (umum—20–30%—tetapi ringan hingga sedang; dapat diatasi dengan (imatinib 800 mg p = 0,029, dasatinib p = 0,003, nilotinib p = 0,031). Namun, tidak ada
pengurangan dosis), peningkatan bilirubin tidak langsung yang terbatas (10%), ele perbedaan yang signifikan dalam tingkat FFS dalam 5 tahun, kelangsungan hidup bebas
perubahan gula darah (10–20%), dan pankreatitis (1–2%). transformasi, atau kelangsungan hidup secara keseluruhan. Di antara pasien yang
mencapai CCyR, tidak ada perbedaan hasil
diamati terlepas dari apakah respons MMR atau MR4.5 tercapai.52 Hasil jangka panjang
5.7 | Bosutinib dari terapi nilotinib dan dasatinib garis depan juga dilaporkan.53,54 Di antara 122 pasien
yang diobati dengan nilotinib dengan rata-rata masa tindak lanjut 78 bulan , itu
Bosutinib adalah penghambat kinase ganda SRC/ABL yang poten.14 Obat ini pertama
kali disetujui dengan dosis 500 mg setiap hari untuk mengobati CML-CP setelah resistensi tingkat CCyR dan MMR kumulatif masing-masing adalah 91%. Tujuh puluh lima per
dan/atau intoleransi terhadap terapi TKI sebelumnya. Baru-baru ini disetujui di persen dan 59% pasien mencapai MR4.5 dan MR4.5 berkelanjutan
400 mg setiap hari sebagai pengobatan lini pertama CML-CP. Dalam penelitian masing-masing lebih dari 2 tahun. Perkiraan EFS dan OS 5 tahun adalah
multinasional fase III, 536 pasien dengan diagnosis CML-CP yang baru didomisili dengan 89% dan 93%, masing-masing, dan angka yang sama pada 10 tahun masing-masing
bosutinib 400 mg sekali sehari (n = 268) atau imatinib (n = 268).50 Tingkat MMR pada 12 adalah 85% dan 88%.53 Di antara 149 pasien yang diobati dengan dasatinib dengan
bulan (titik akhir primer) adalah lebih tinggi dengan bosutinib (47% vs. 37%; p = 0,02), median tindak lanjut 6,5 tahun, CCyR kumulatif,
begitu pula tingkat CCyR dalam 12 bulan (77% vs. 66%; p = 0,0075). Hasil yang baik Angka MMR, dan MR4.5 pada 11 tahun adalah 92,6%, 88,2%, dan 79,5%
dengan bosutinib bertahan pada usia 2 dan 5 tahun.50 Pada usia 5 tahun, bosutinib (bertahan lebih dari 2 tahun 55%), masing-masing. Sur keseluruhan 10 tahun
menghasilkan tingkat MMR kumulatif yang lebih tinggi (73,9% vs. 64,4%), MR4 (58,2% tingkat kelangsungan hidup, kelangsungan hidup bebas transformasi, kelangsungan hidup bebas
vs. 48,1%), dan MR4,5 ( 47,4% vs. 36,6%) dibandingkan dengan imati peristiwa, dan FFS masing-masing adalah 89%, 95%, 86%, dan 65% (Tabel 2) .54
Dalam sebuah penelitian di Jepang, 454 pasien yang baru didiagnosis CML CP
ujung pena. Tidak ada peristiwa transformasi tambahan (AP/BP) yang tercatat diacak untuk menerima dasatinib 100 mg setiap hari atau nilotinib 300 mg BID.55 Tidak
masa tindak lanjut yang lebih lama ini (6 pasien pada kelompok bosutinib, dan 7 pasien ada perbedaan yang dicatat dalam tingkat CCyR dalam 3 tahun (79% vs. 78%), MR4 ,5
pada kelompok imatinib).51 Tingkat OS dalam 5 tahun serupa: 94,5% dengan (44% vs. 40%), atau kelangsungan hidup (99% vs. 99%). Diberikan
bosutinib dan 94,6% dengan imatinib. Pasien yang menggunakan bosutinib mengalami kemanjuran yang setara dan toksisitas yang lebih rendah dari dasatinib dosis rendah
TABEL 2 Terapi TKI Garis Depan:

% Kumulatif Imatinib 400mg Imatinib 800 Nilotinib Dasatinib 52
pengalaman MDACC
CCyR 87 90 93 96
MR4.5 57 74 71 73
Singkatan: CCyR, respon sitogenetik lengkap.
studi fase 2 kami, dasatinib garis depan 50 mg setiap hari telah menjadi standar Pedoman saat ini merekomendasikan salah satu dari empat TKI, imatinib,
perawatan kami untuk terapi garis depan pasien dengan CML-CP, dasatinib, nilotinib atau bosutinib sebagai pilihan terapi yang baik dengan rekomendasi
termasuk pasien dengan penyakit berisiko tinggi. kategori 1 untuk pengobatan awal CML-CP.
TKI generasi kedua menghasilkan tingkat respons optimal awal yang lebih tinggi namun
tidak berdampak pada kelangsungan hidup jangka panjang (mungkin karena tersedianya
5.9 | Menyelidiki kombinasi dasatinib dengan terapi penyelamatan yang efektif). Obat-obatan tersebut juga dikaitkan dengan tingkat
venetoclax atau decitabine oral efek samping serius yang lebih tinggi (tingkat kumulatif AOEs dalam 10 tahun dengan
nilotinib adalah 33%). TKI generasi kedua dapat bermanfaat bagi pasien dengan
Meskipun TKI efektif dalam CML, TKI mungkin tidak menghilangkan TKI yang tidak aktif penyakit berisiko tinggi; penurunan yang relevan dalam tingkat transformasi menjadi AP
Sel induk CML yang dapat menyebabkan kekambuhan penyakit setelah penghentian dan BP dicapai dengan nilotinib, dasatinib,
pengobatan.56 BCR::ABL1 tirosin kinase mengatur beberapa protein keluarga BCL-2 dan bosutinib. Menurut pendapat kami, rejimen imatinib dosis tinggi tidak boleh lagi
yang memberikan resistensi terhadap apoptosis pada sel CML.56 Menargetkan digunakan sebagai terapi CML-CP garis depan. Kombinasi
BCR::ABL1 dan BCL-2 dapat memiliki efek terapeutik bene cocok dengan sel CML pendekatan dalam pengaturan garis depan bersifat investigasi. Strategi ini juga bukan
CD34+ yang tidak sensitif terhadap TKI.57 merupakan intervensi yang baik, karena menambah beban ekonomi dan toksisitas pada
Carter dan rekannya menunjukkan peningkatan ekspresi BCL-2 pada tingkat keseluruhan rencana pengobatan. Allo-SCT atau lainnya
protein dalam sel sumsum tulang, khususnya pada sel Lin()Sca-1(+) cKit(+) dari CML agen kemoterapi tidak direkomendasikan sebagai terapi garis depan CML-CP, mengingat
yang dapat diinduksi pada tikus.57 Penghambatan selektif BCL-2 , hasil yang sangat baik dan kelangsungan hidup jangka panjang yang dicapai dengan
dibantu oleh penghambatan MCL-1 dan BCL-XL yang dimediasi TKI, secara nyata TKI. Bahkan dengan mempertimbangkan kemungkinan rendahnya biaya allo-SCT
penurunan jumlah sel leukemia Lin()Sca-1(+)cKit(+) dan frekuensi sel induk jangka sebagai prosedur satu kali di beberapa wilayah ($14.000–20.000 di India dan Meksiko),
panjang serta kelangsungan hidup yang lama pada model CML murine.57 Kombinasi imatinib generik sekarang berharga <$400–500 per tahun untuk terapi (total biaya
ini secara efektif memberantas CD34(+)CD38(), CD34(+) bahkan dengan 40 tahun terapi). harapan hidup
CD38(+), dan sel induk/progenitor CD34(+) diam dari sampel pasien CML fase ledakan.57 sekitar $20000), dengan alasan untuk selalu menunda allo-SCT ke terapi CML
postfrontline. Dasatinib dosis rendah (50 mg setiap hari) menunjukkan kemanjuran yang
Hasil ini menunjukkan bahwa BCL-2 adalah faktor kunci kelangsungan hidup sel berkelanjutan dibandingkan dengan dosis standar dan memiliki profil keamanan yang lebih baik.
induk/progenitor CML dan kombinasi penghambatan BCL-2 dan BCR::ABL1 tirosin Di MD Anderson, pasien saat ini ditawarkan terapi dengan dasati
kinase mempunyai potensi untuk meningkatkan kedalaman respons dan tingkat ujung pena 50 mg setiap hari +/ ASTX727. Karena tingginya tingkat respons molekuler
kesembuhan CML-CP. 57 Kami telah menyelesaikan penelitian yang menggabungkan dalam/lengkap yang tahan lama pada TKI generasi kedua (yang dapat menyebabkan
dasatinib 50 mg setiap hari dengan venetoclax yang ditambahkan 3 bulan setelah terapi. penghentian terapi TKI dan potensi
Hasilnya sedang dievaluasi. penyembuhan molekuler dibahas nanti), pertimbangan generasi kedua
Decitabine awalnya diuji sebagai monoterapi pada 123 pasien dengan CML: 64 TKI pada pasien CML yang lebih muda (misalnya, usia <50 tahun) dapat dilayani jika
pada BP, 51 pada AP, dan delapan pada CP. Tingkat respons obyektif masing-masing ditawarkan dengan biaya yang sesuai (harga paling banyak 3 kali lebih tinggi dari
adalah 28%, 51%, dan 63%.58 Kombinasi decitabine dan imatinib selanjutnya pada imatinib generik dan tidak melebihi $10.000–25.000 per tahun).
pasien
dengan AP atau BP aktif dan dapat ditoleransi dengan baik. Baru-baru ini, sebuah fase
Uji coba I/II dilakukan untuk mengetahui keamanan dan kemanjuran 6 | MEMILIH TKI DEPAN
kombinasi decitabine dan dasatinib di antara 30 pasien dengan CML di AP atau BP. TERAPI
Tingkat respons hematologi utama, respons sitogenetik utama (MCyR) dan MMR
masing-masing adalah 48%, 44%, dan 33%. Median OS adalah 13,8 bulan.59 6.1 | Tujuan terapi CML-CP garis depan
Berdasarkan hasil yang menjanjikan ini, kombinasi baru decitabine/cedazuridine oral
Pemilihan TKI tertentu sebagai terapi garda depan bergantung pada beberapa
(ASTX727) dengan dasatinib dosis rendah (50 mg/hari) sedang dalam evaluasi pada pertimbangan antara lain: (1) tujuan terapi, (2) usia pasien dan penyakit penyerta, (3)
CML-CP yang baru didiagnosis (NCT05007873). Strategi ini berpotensi menghasilkan biaya dan keterjangkauan TKI yang dipertimbangkan.
respons yang lebih dalam dan lebih cepat dibandingkan dengan TKI erasi, dan (4) profil risiko CML. Dua tujuan utama terapi CML adalah normalisasi
monoterapi, yang pada akhirnya dapat meningkatkan proporsi pasien yang memenuhi kelangsungan hidup dan mungkin pencapaian a
syarat untuk penghentian TKI dalam 3 tahun dan meningkatkan tingkat remisi bebas respons molekuler dalam yang tahan lama (DMR; MR4 atau MR4.5 bertahan selama
pengobatan (TFR). 2+ tahun) dan status TFR. Untuk perpanjangan/normalisasi kelangsungan hidup, di
setidaknya 16 uji coba acak telah menunjukkan rata-rata kesetaraan penyakit radang usus atau disfungsi ginjal.63 Untuk menghindari
imatinib dan TKI generasi kedua, dengan syarat pasien dirawat toksisitas gastrointestinal awal yang dapat disembuhkan sendiri (diare), direkomendasikan untuk
optimal, dan pengobatan segera diubah dari imatinib ke TKI generasi kedua bila terdapat memulai bosutinib dengan dosis 100 mg setiap hari selama 1 minggu, kemudian ditingkatkan menjadi
bukti kegagalan pengobatan (imati 200 mg setiap hari 1 minggu, 300 mg setiap hari 1-2 minggu, lalu menetap di
toksisitas ujung pena atau resistensi CML). Jika tujuan terapinya tahan lama 400 mg setiap hari dalam terapi garis depan atau pada dosis individu yang optimal.
DMR/TFR, TKI generasi kedua dapat mencapai hasil tersebut lebih cepat Terakhir, usia pasien memainkan peran penting dalam pengobatan
daripada imatinib. Oleh karena itu, obat ini mungkin dipertimbangkan untuk pasien yang lebih muda keputusan. Pasien yang berusia kurang dari 50 tahun diperkirakan hidup 30+ tahun
dengan CML-CP yang penghentian TKI dan status TFR tahun lagi. Oleh karena itu, berpotensi mendorong DMR-CMR yang tahan lama
penting. menyebabkan penghentian terapi. TKI generasi kedua menginduksi DMR yang jauh
lebih cepat dibandingkan dengan imatinib. Masalah awet
DMR-CMR dan potensi penghentian terapi tidak terlalu penting
6.2 | Usia pasien, penyakit penyerta, dan toksisitas TKI peran yang sama pada pasien yang lebih tua yang penghentian terapinya lebih sedikit
Profil relevan.
Meskipun banyak TKI tersedia untuk mengobati CML yang baru didiagnosis pada CP,
masing-masing memiliki profil toksisitas berbeda yang perlu dipertimbangkan ketika memutuskan 6.3 | Biaya dan keterjangkauan seorang TKI
obat apa. Sebagian besar TKI dapat ditoleransi dengan baik jika dilakukan pengawasan yang memadai
ing dan perawatan suportif. Harga obat kanker telah meningkat drastis selama dua tahun terakhir
Imatinib juga menyebabkan efek samping kualitas hidup yang mengganggu dekade.64,65 Semua agen antikanker yang disetujui dalam beberapa tahun terakhir telah disetujui
penambahan berat badan, kelelahan, edema perifer dan periorbital, nyeri tulang dan harga (Harga Jual Rata-Rata Seluruh [AWP]; berapa yang dibayar pasien
otot, mual dan lain-lain. Namun, sebagian besar bersifat ringan hingga sedang. rata-rata) dengan biaya lebih dari $120.000–270.000 per tahun.66–68 Berbeda dengan TKI di
Kurang dari 5–10% mengalami peningkatan kreatinin dalam jangka panjang CML, sebagian besar terapi ini tidak memberikan perbaikan yang berarti
terapi. Toksisitas neurologis yang jarang dilaporkan (memburuknya Par kinsonisme, ment dalam kelangsungan hidup atau tindakan obyektif lainnya untuk membenarkan biaya. Itu
temuan mirip demensia). BCR: TKI ABL1 mengubah CML dari kanker fatal menjadi kronis
Untuk pasien yang berisiko mengalami efusi pleura (paru-paru yang ada kanker dengan harapan hidup mendekati normal. Ketika internasional
cedera), dasatinib harus dihindari. Ini mungkin relevan untuk Kelompok pakar CML meminta perhatian terhadap tingginya harga TKI, yakni
pasien dengan riwayat penyakit paru-paru (misalnya penyakit paru obstruktif kronik), riwayat biaya imatinib (terapi bertarget molekul kecil pertama di
penyakit jantung (misalnya gagal jantung kongestif), atau kanker) digunakan untuk menggambarkan masalah dengan obat kanker yang tinggi
hipertensi yang tidak terkontrol. Hipertensi arteri pulmonal (PAH) adalah a harga.68,69 Saat pertama kali disetujui di AS, harga AWP imatinib
komplikasi dasatinib yang jarang namun penting,60 dan pasien dengan PAH yang adalah <$30.000/tahun, harga yang ditetapkan oleh perusahaan obat untuk membuatnya
sudah ada sebelumnya harus dipertimbangkan untuk TKI alternatif. Dasatinib juga pengembangan dan komersialisasi imatinib menguntungkan bila itu
menghambat fungsi trombosit,61 dan pasien yang memakai antikoagulan secara diharapkan sebagian besar pasien akan dirawat sesuai perkiraan
bersamaan mungkin berisiko lebih tinggi mengalami komplikasi hemoragik.62 5 sampai 10 tahun. Pasien dengan CML sekarang hidup mendekati normal dan
Nilotinib telah dikaitkan dengan hiperglikemia; harus hati-hati tetap menjalani terapi imatinib.68,69 Paradoksnya, angkanya lebih tinggi
dilakukan pada pasien dengan diabetes yang tidak terkontrol saat memulai pasien dan durasi terapi yang lebih lama, yang dimiliki AWP imatinib
terapi. Nilotinib harus dihindari atau diresepkan dengan hati-hati empat kali lipat menjadi $132.000/tahun. AWP ini berada dalam kisaran yang sama
pasien dengan diabetes atau riwayat pankreatitis. Selama praklinis dengan dasa tinib, nilotinib, dan bosutinib, semuanya dihargai di atas $200.000/tahun
Dalam perkembangannya, nilotinib terbukti berpotensi memperpanjang interval QT, dan terapi.
parameter diterapkan untuk memantau komplikasi ini Berdasarkan kekuatan pasar, ketersediaan 4–5 obat generik akan mencukupi
setelah obat tersebut disetujui. Pasien harus mengonsumsi nilotinib saat puasa umumnya mengurangi secara signifikan Harga Perolehan Grosir (WAP;
negara untuk menghindari paparan obat berlebih. Nilotinib juga dikaitkan dengan AOE, kira-kira harga yang akan dikenakan oleh produsen obat). Pada tahun 2022, 15 obat
seperti penyakit jantung iskemik, kejadian serebrovaskuler iskemik, dan penyakit oklusif generik ima tinib tersedia di AS. WAP mereka berkisar dari $1500
arteri perifer (PAOD).47 Dalam penelitian ini , hingga $55.600 per tahun pengobatan (median WAP 44400/tahun). Bagaimana
Tindak lanjut 10 tahun pada uji coba ENEST-nd,47 24,8% pasien mengalami AOE pernah, karena perantara pasar (pedagang grosir, Grup Pur
dengan nilotinib 300 mg BID. Penggunaan nilotinib harus dibatasi mengejar Organisasi, Manajer Manfaat Farmasi) yang menandai
atau dihindari pada pasien dengan faktor risiko seperti diabetes atau penyakit jantung koroner, harga obat sepanjang perjalanannya dari produsen obat ke
penyakit serebrovaskular atau arteri perifer. Menghindari nilotinib di sabar, AWP imatinib tetap sangat tinggi, di atas
pasien dengan riwayat AOE yang signifikan di masa lalu dibenarkan dengan $130.000/tahun untuk 12 dari 15 obat generik (tiga lainnya memiliki AWP
ketersediaan opsi lain yang layak. Bosutinib dan imatinib adalah safnya sebesar $5300, $54 700 dan 466 700/tahun, masing-masing). Di luar
est TKI terkait dengan AOE. Di AS, imatinib generik biasanya dihargai pada kisaran $400–8000/
Efek samping Boustinib adalah gastrointestinal, hati, dan ginjal. tahun. Dokter kemudian harus menilai “nilai pengobatan” dari detik
Di antara pasien dengan penyakit penyerta seperti itu, bosutinib harus dihindari TKI generasi kedua (dasatinib, nilotinib, bosutinib) berada di garda terdepan
atau digunakan dengan hati-hati. Bosutinib harus dihindari pada pasien dengan pengaturan terhadap imatinib generik dalam kaitannya dengan manfaat versus biaya.
TKI generasi kedua dapat ditawarkan untuk pasien dengan penyakit berisiko tinggi, TABEL 3 Kategori respons penting dalam CML
sedangkan imatinib dan/atau formulasi generiknya ditawarkan untuk pasien dengan Diterjemahkan menjadi:
Tanggapan
penyakit berisiko rendah dan menengah. TKI generasi kedua yang generik, ditawarkan
BCR::ABL1 ÿ 10% pada Meningkatkan kelangsungan hidup secara signifikan
dengan biaya lebih rendah (<$10.000/tahun) dapat menjadikan mereka
6 bulan; CCyR nanti
lebih hemat biaya sebagai terapi TKI garis depan pada pasien yang lebih muda MMR Peningkatan sederhana pada EFS; kemungkinan
berdasarkan berbagai model skenario yang dipertimbangkan.70–72
CCyR durasi lebih lama; tidak ada manfaat
Miliarder Mark Cuban mendirikan perusahaan generik, Cost Plus, yang kelangsungan hidup
menawarkan obat generik langsung kepada pasien (sehingga menghindari rantai DMR Kemungkinan penghentian terapi
pasokan obat klasik dari pemasok perantara) dengan biaya +15%.73 Oleh karena itu,
Singkatan: CCyR, respon sitogenetik lengkap; DMR, respons molekuler yang dalam
imatinib generik yang aman dan efektif kini tersedia di $47 per bulan ($565 per tahun) (pengurangan ÿ4,5-log menjadi ÿ4-pengurangan tingkat transkrip BCR::ABL1); EFS,
di AS melalui perusahaan generik yang memasok imatinib. Mengingat usia rata-rata 60 kelangsungan hidup bebas peristiwa; IS, skala internasional; MMR, respons molekuler
utama.
tahun saat diagnosis, total biaya terapi imatinib selama 30 tahun akan berada di bawah
$20.000. Karena kelangsungan hidup jangka panjang sebanding dengan imatinib
dibandingkan TKI generasi kedua, semua pasien dengan CML di seluruh dunia memiliki
akses terhadap pengobatan yang terjangkau. imatinib generik (setidaknya 350 kali lipat 7 | PEMANTAUAN RESPON PENGOBATAN:
lebih murah dibandingkan dasatinib, nilotinib atau TITIK AKHIR DAN MILESTONE PENGGANTI
bosutinib). Meningkatkan kesadaran dalam komunitas medis tentang “efek Mark Karena pasien CML yang menjalani terapi TKI diharapkan dapat hidup a
Cuban” ini dapat menghemat biaya yang harus dikeluarkan pasien kehidupan yang mendekati normal, penanda hasil akhir sangatlah penting (Tabel 3).
TKI generasi kedua, yang biaya pengobatannya bisa mencapai 20% hingga 25%.73 Secara umum, mencapai respons yang lebih dalam dan lebih cepat dikaitkan dengan
hasil yang lebih baik, meskipun hasil pengujian molekuler bergantung pada laboratorium
Pemberian dosis TKI dapat mempengaruhi biaya terapi, tergantung TKI yang dan teknik masing-masing. Karena kemajuan teknologi, pemeriksaan yang tersedia
digunakan. Menggunakan dasatinib dengan dosis lebih rendah yaitu 50 mg setiap hari untuk pemantauan tidak terlalu invasif dibandingkan pemeriksaan sumsum tulang
tidak hanya sama efektif dan kurang toksiknya dibandingkan 100 mg setiap hari,41 tradisional (kecuali ketika mengganti TKI; atau dalam situasi yang tidak biasa seperti
tetapi juga mengurangi biaya hingga setengahnya, dari rata-rata AWP $228.000 penekanan myelo yang tidak terduga untuk menyingkirkan transformasi atau
menjadi $127.000 per tahun. Sayangnya, pil ponatinib 45, 30, dan 15 mg memiliki AWP perkembangan penyakit.
yang sama. Namun, dalam mengobati CML yang bermutasi T315I, ponatinib AWP sindrom myelodysplastic atau kondisi sumsum lainnya).
adalah $270.000 dibandingkan $1,3 juta per tahun untuk asciminib 200 mg BID (dosis
efektif pada CML yang bermutasi T315I). Yang terakhir, munculnya TKI generik
generasi kedua mungkin menawarkan konteks yang lebih terjangkau bagi diskusi yang 7.1 | Poin penting untuk memantau dan
sedang berlangsung mengenai terapi CML di garis depan dan perlunya menentukan kegagalan pengobatan
mencapai TFR.
Pada awalnya, semua pasien harus menjalani pemeriksaan sumsum tulang untuk
menegakkan diagnosis, menilai persentase ledakan dan basofil, dan melakukan
6.4 | Status risiko CML-CP analisis sitogenetik untuk memastikan keberadaan kromosom Philadelphia dan untuk
menilai evolusi klon sitogenetik, khususnya i(17 )(q10)-7/del7q, dan 3q26.2 pengaturan
Untuk pasien dengan CML-CP, beberapa skor risiko (Sokal74 atau Hasford75) ulang.17 Rekomendasi saat ini bahwa pasien melakukan pemeriksaan sumsum tulang
membantu memprediksi hasil. Pasien dengan penyakit berisiko rendah atau menengah lanjutan pada 3, 6, dan 12 bulan setelah memulai terapi tidak diperlukan. Metode
diharapkan memberikan respon yang optimal dengan imatinib, dasatinib, nilo alternatif untuk menentukan respon sitogenetik adalah dengan menggunakan FISH
tinib, atau bosutinib. Namun, TKI generasi kedua sebagai terapi garis depan mungkin dan PCR pada darah tepi.76 Jika pasien memberikan respon optimal, dan hasil
lebih bermanfaat pada pasien dengan penyakit berisiko tinggi.31,46,50 Pasien dengan penelitian FISH negatif pada bulan ke 6 atau 12 dan atau transkrip BCR::ABL1 [IS] <
penyakit berisiko tinggi memiliki kemungkinan lebih rendah untuk mencapai tahap awal 1%, itu mungkin benar
CCyR dan MMR dan, khususnya, berisiko lebih tinggi.

transformasi penyakit menjadi AP-CML atau BP-CML. dapat mengabaikan pemeriksaan sumsum tulang, karena pasien kemungkinan besar
Salah satu TKI yang saat ini disetujui untuk terapi CML garis depan akan
dapat dipilih. Ini termasuk imatinib, dasatinib, bosutinib, atau niloti menjalani CCyR.77 Pada tahun pertama terapi, pemantauan darah tepi dengan
ujung pena. Meskipun TKI generasi kedua telah menunjukkan keunggulan dibandingkan PCR setiap 3 bulan adalah hal yang wajar. Setelah pasien di konfirmasi
imatinib dalam kaitannya dengan penanda pengganti awal, imatinib masih sangat MMR (MMR 2-3 kali selama periode 6 bulan), maka pemantauan PCR setiap 6 bulan
efektif pada sebagian besar pasien CML. Di MD Anderson, ketika memilih TKI sudah memadai dan aman, asalkan kepatuhan pasien didokumentasikan.77 Untuk
BCR::ABL1, kami mempertimbangkan isu-isu seperti penyakit penyerta, usia pasien, pasien di CCyR, pencapaian dan pemeliharaan DMR masih bisa diperdebatkan.
profil efek samping, skor stratifikasi risiko, dan biaya. signifikansinya terhadap kelangsungan hidup (kecuali tujuan pengobatannya adalah
Profil mutasi domain Kinase tidak berperan dalam memilih TKI awal tetapi menjadi DMR dan TFR yang tahan lama). Beberapa penelitian mengevaluasi
relevan dalam keadaan kambuh. ing pasien yang menerima imatinib atau TKI generasi kedua telah ditemukan
TABEL 4 Persentase kelangsungan hidup berdasarkan respons molekuler awal TABEL 5 Kriteria MDACC untuk respons/kegagalan dan perubahan
terapi
Belajar Q-PCR <10% Q-PCR >10%
Waktu (bulan) Imatinib TKI generasi kedua
Inggris (8 tahun)80 93 57
98 94 3–6 MCyR; PCR ÿ10% [IS] CCyR; PCR ÿ1% [IS]

MDACC (10 tahun)52
ENESTnd44 97 87 12 CCyR; PCR ÿ1% [IS] CCyR; PCR ÿ1% [IS]
DASIS30 96 86 Nanti CCyR; PCR ÿ1% [IS] CCyR; PCR ÿ1% [IS]
Singkatan: Q-PCR, reaksi berantai polimerase kuantitatif. Singkatan: CCyR, respon sitogenetik lengkap; IS, internasional
skala; MCyR, respon sitogenetik utama; PCR, reaksi berantai polimerase.
bahwa pasien di CCyR memiliki kelangsungan hidup yang sama terlepas dari apakah atau pencapaian CCyR atau MR2 (PCR <1% [IS]) dalam 12 bulan dan
bukannya mereka mencapai MMR atau DMR.78,79 untuk terus mempertahankan CCyR kapan pun setelah 12 bulan, khususnya
Respon molekuler awal telah terbukti memiliki nilai prognostik yang kuat (Tabel 4). terutama dengan terapi imatinib dosis standar. Untuk generasi kedua
Hal ini terlihat pada keempat TKI masing-masing TKI, CCyR mungkin perlu dicapai lebih cepat untuk mendapatkan hasil yang optimal,
digunakan dalam pengaturan garis depan. Transkrip BCR::ABL1 [IS] <10% pada 3– misalnya dalam waktu 6 bulan.86,87
6 bulan memisahkan pasien ke dalam kategori risiko tinggi dan rendah dalam waktu lama Pertanyaan penting adalah variabilitas hasil tes PCR dan
hasil jangka panjang (yaitu kemajuan, kelangsungan hidup).31,46,50,80 Yang penting kemungkinan perubahan pengobatan yang salah jika kita sangat bergantung pada hal tersebut
Pertanyaannya adalah: bagaimana kita harus menasihati pasien yang tidak memenuhi persyaratan tersebut hasil. Dalam laporan satu sampel dikumpulkan pada 3 bulan dan diuji
Patokan 3 bulan? Salah satu pilihannya adalah mengganti TKI lebih awal, namun ada 96 kali, nilai rata-ratanya adalah 11% (kisaran, 5–16%), dengan hanya 31% dari
tidak ada data yang menunjukkan hal ini akan mengubah hasil jangka panjang. Di DASCERN, tes menjadi ÿ10%.88 Pendekatan ini juga berlaku untuk pasien pada urutan kedua
uji coba fase 2b internasional secara acak, label terbuka, pada orang dewasa dengan generasi TKI, karena seperti disebutkan sebelumnya, perpindahannya sangat dini
CML-CP dengan CHR tetapi BCR::ABL1 > 10% IS pada 3 bulan setelah inisial belum terbukti mempengaruhi hasil jangka panjang.89 Sebuah penelitian mengacak pasien
pengobatan dengan imatinib 400 mg QD, pasien diacak yang menggunakan CCyR yang menggunakan imatinib selama minimal 2 tahun untuk
beralih lebih awal ke dasatinib 100 mg setiap hari atau imatinib ÿ400 mg setiap hari melanjutkan ima tinib atau beralih ke nilotinib.90 Peralihan ke nilotinib menginduksi lebih dalam
(pilihan untuk peningkatan dosis).81 Sementara peralihan awal menyebabkan peningkatan dosis yang lebih tinggi tanggapan molekuler, tetapi tidak berarti perbaikan
tingkat MMR 12 bulan (29% vs 13%; p = 0,005), tidak ada perbedaan pada OS dan PFS PFS atau hasil bermakna lainnya. Pembaruan ELN tahun 2020
dengan median tindak lanjut 30 bulan.81 A pedomannya rumit dan mungkin membingungkan atau tidak memungkinkan dokter untuk melakukannya
pengukuran tindak lanjut pada 6 bulan akan membantu mendefinisikan pasien dengan jelas menafsirkan pendekatan yang benar pada titik waktu tertentu.91 Rekomendasi kami
membutuhkan perubahan terapi. Strategi ini telah dilakukan secara retrospektif perbaikan yang dirangkum dalam Tabel 5 mencerminkan pendekatan praktis
dianalisis oleh beberapa kelompok.82–86 Hasil dua independen pada pengalaman klinis kami.
kelompok penelitian menyatakan bahwa semua pasien dengan transkrip BCR::ABL1 >10% Pasien yang memenuhi semua tolok ukur yang relevan pada tahap pertama
dalam 3 bulan belum tentu memiliki hasil yang lebih rendah.83,84 Pasien yang melanjutkan 12 bulan dipantau secara berkala menggunakan pengujian molekuler +/
terapi dan mencapai hasil yang memuaskan FISH (pengujian molekuler hanya jika transkrip BCR::ABL1 [IS] konsisten
tingkat transkrip <10% pada 6 bulan memiliki hasil jangka panjang yang sama baiknya di bawah 0,1%). Jika ada tanda-tanda jelas kemungkinan kegagalan, pasien harus melakukannya
dengan respons molekuler yang optimal pada 3 bulan. menjalani pemeriksaan sumsum tulang dengan analisis sitogenetik dan
Pasien dengan transkrip BCR::ABL1 [IS] >10% setelah 6 bulan memiliki a pengujian molekuler, termasuk analisis mutasi. Tingkat apa pun
hasil yang lebih buruk; masih bertahan hidup 4 tahun dengan transkrip BCR::ABL1 kekambuhan sitogenetik memerlukan perubahan terapi. Tingkat molekuler yang berfluktuasi
[IS] >10% versus <10% adalah 100% versus 74%. Studi CML IV selama CCyR berkelanjutan hanya akan mendorong pemantauan lebih dekat dan penilaian
menetapkan transkrip BCR :: ABL1 6 bulan [IS] <10% respons sebagai kepatuhan. Beberapa pakar CML menganjurkan a
sebuah tonggak sejarah yang optimal. Pasien yang mencapai tonggak sejarah 6 bulan perubahan terapi untuk kehilangan MMR yang konsisten setelah 3–
memiliki keunggulan kelangsungan hidup sekitar 6% setelah 10 tahun Terapi selama 4 tahun (transkrip BCR::ABL1 >0,1% [IS]), terutama jika
terapi.25 Oleh karena itu, mungkin masuk akal untuk mengubah TKI dari imatinib tingkat transkrip secara konsisten di atas 0,3–0,5%. Skenario ini bisa saja terjadi
ke TKI generasi kedua untuk transkrip BCR::ABL1 [IS] >10% setelahnya dibenarkan jika tujuannya adalah untuk mencapai DMR yang tahan lama untuk menawarkan a
6 bulan. Namun, situasi serupa pada pasien TKI generasi kedua tidak berarti pertimbangan Strategi TFR. Pedoman ELN 2020 mengusulkan tercapainya
allo-SCT, karena perkiraan TFR sebagai tujuan penting terapi pada CML. Ini akan dibahas
Kelangsungan hidup 5 tahun jika mereka melanjutkan terapi TKI adalah 81%.33 nanti secara rinci.
Dalam beberapa penelitian, pencapaian CCyR (Ph-positif meta
fase 0%; Transkrip BCR::ABL1 [IS] ÿ 1%) pada 12 bulan atau lebih
7.2 | Kapan harus mengganti terapi Terapi TKI dikaitkan dengan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan dibandingkan
dengan pencapaian tingkat respons yang lebih rendah. Pencapaian
Pencapaian CCyR pada usia 12 bulan dan mempertahankan status CCyR CCyR adalah titik akhir utama terapi TKI. Pencapaian
setelah itu dikaitkan dengan umur yang relatif normal. Untuk bertahan hidup sebagai Transkrip BCR::ABL1 [IS] ÿ 0,1% (MMR) dikaitkan dengan
titik akhir pengobatan pada CML, tujuan terapinya adalah peningkatan tingkat kelangsungan hidup bebas kejadian, kemungkinan durasi yang lebih lama
CCyR, tetapi tidak dengan manfaat kelangsungan hidup. Pencapaian DMR dinilai. Tingkat kepatuhan terhadap terapi imatinib berkisar antara
menawarkan kemungkinan penghentian pengobatan. Kurangnya pencapaian 75% hingga 90%. Tingkat kepatuhan yang lebih rendah berkorelasi dengan tingkat kepatuhan yang lebih buruk
Pemberian MMR atau DMR tidak boleh ditafsirkan sebagai suatu kebutuhan hasil.92–94 Dalam sebuah penelitian terhadap 87 pasien CML-CP yang diobati dengan
mengubah terapi TKI atau mempertimbangkan allo-SCT. Penilaian respons di imatinib 400 mg setiap hari, menghasilkan tingkat kepatuhan 90% atau kurang
Terapi TKI garis depan yang dilakukan sebelumnya (3–6 bulan) menunjukkan hasil yang lebih baik Tingkat MMR sebesar 28% dibandingkan dengan 94% dengan tingkat kepatuhan >90%.
hasil dengan pencapaian respons sitogenetik utama sebesar 3– (p < 0,001).92 Tingkat CMR adalah 0% berbanding 44% (p = 0,002), dan tidak ada
6 bulan menjalani terapi imatinib (metafase Ph-positif ÿ 35%; BCR :: tanggapan molekuler diamati ketika tingkat kepatuhan diamati
Transkrip ABL1 [IS] ÿ 10%). Bila TKI generasi kedua digunakan 80% atau lebih rendah. Tingkat kepatuhan yang lebih rendah telah dijelaskan pada Anda
dalam terapi garis depan, pencapaian respons sitogenetik lengkap pasien ger, mereka yang mengalami efek samping terapi, dan mereka yang
(BCR :: transkrip ABL1 [IS] ÿ 1%) pada 3-6 bulan terapi TKI telah memerlukan peningkatan dosis.92
telah dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.
Di MD Anderson, pencapaian pengobatan utama kami adalah pada usia 6 dan
12 bulan. Pasien dengan kekurangan PCyR (transkrip BCR::ABL1 [IS] 8.1 | TKI generasi kedua dan ketiga
> 10%) pada 6 bulan, atau tanpa transkrip CCyR (BCR::ABL1
[IS] ÿ 1%) pada 12 bulan, atau kehilangan respons kapan saja bisa Kajian klinis TKI lini kedua dan lini ketiga terangkum dalam
didates untuk perubahan terapi TKI. Pemilihan TKI didasarkan pada Tabel 6. Berdasarkan studi-studi ini, terdapat beberapa gagasan penting
profil mutasi dan penyakit penyerta pasien. Kami tidak menipu muncul. Pertama, pengobatan lini kedua dengan dasatinib, bosutinib, atau
sider perubahan terapi TKI pada pasien dengan CCyR tetapi tanpa MMR. nilotinib dapat memberikan tingkat respons yang tinggi pada pasien yang memiliki
Kami juga tidak mempertimbangkan perubahan terapi kapan pun respons yang tidak memadai terhadap imatinib, termasuk tingkat MMR yang tinggi.95–97 Kedua,
pasien yang tidak mencapai MR4 atau lebih dengan tujuan induksi peningkatan dosis imatinib dapat meningkatkan tingkat respons pada pasien
sebuah TFR. Strategi seperti ini tidak hemat biaya dan mungkin berhubungan dengan respons yang tidak memadai terhadap imatinib dosis standar,98 tetapi beralih
dengan efek samping baru yang serius. menjadi TKI lini kedua bisa lebih efektif.99 Beberapa penelitian yang mengevaluasi
nilotinib lini kedua,100,101 dasatinib,99,101 atau bosutinib,102 dan
imatinib dosis tinggi (400 mg BID) telah menunjukkan hasil yang signifikan
8 | PENGELOLAAN RESISTENSI TKI tingkat CCyR dan MMR yang lebih tinggi dengan TKI yang lebih baru dibandingkan
dengan imatinib dosis tinggi. Apalagi PFS lebih baik dengan TKI baru. Ketiga,
Dengan meluasnya penggunaan seluruh TKI yang tersedia secara komersial dan peralihan lebih awal ke TKI lini kedua mungkin lebih efektif dibandingkan nanti
peningkatan prevalensi CML, semakin banyak pasien yang mengalami resistensi obat. mengalihkan. Dalam studi TIDEL-II, pasien yang memiliki respon suboptimal
Mekanisme resistensi yang umum melibatkan mutasi titik ke imatinib dan dialihkan ke nilotinib memiliki tingkat CMR yang lebih tinggi pada
dalam domain kinase BCR::ABL1, yang mengganggu aktivitas 12 bulan dibandingkan pasien yang mengalami peningkatan dosis imatinib sebelumnya
TKI yang tersedia. TKI generasi kedua mengatasi sebagian besar mutasi yang dialihkan ke nilotinib.103 Dalam analisis gabungan retrospektif
menyebabkan resistensi terhadap imatinib, meskipun terdapat mutasi baru tiga studi klinis dasatinib lini kedua dengan CML dengan resi
menjadikan leukemia tersebut kebal terhadap TKI generasi kedua ance atau intoleransi terhadap imatinib, pasien beralih ke dasatinib setelahnya
muncul. Salah satu mutasi penting, T315I, yang dikenal sebagai “penjaga gerbang” hilangnya MCyR (kelompok intervensi dini) memiliki tingkat CCyR yang lebih tinggi
mutasi, menunjukkan resistensi terhadap seluruh TKI yang ada saat ini kecuali dan MMR, serta EFS, TFS, dan OS 24 bulan, dibandingkan pasien
ponatinib, asciminib, dan olverembatinib (HQP1351). beralih setelah hilangnya MCyR dan CHR (intervensi terlambat
Sebelum mendefinisikan pasien memiliki resistensi dan modifikasi TKI kelompok).104 Meskipun analisis ini termasuk penelitian dengan penelitian yang berbeda
terapi, kepatuhan pengobatan dan interaksi obat-obat harus dilakukan desain dan berbagai jadwal pemberian dosis dasatinib, yang penting
TABEL 6 Ringkasan TKI generasi ke-2 dan ke-3 pada resistensi postimatinib CML-CP
Tanggapan Dasatinib97 Nilotinib96 Bosutinib95 Ponatinib110 Asciminib117
Tindak lanjut (bulan) 72 ÿ48 ÿ108 60 15
CHR (%) 89 77 86 92 TIDAK
MCyR (%) 59 59 60 60 TIDAK
CCyR (%) 44 45 48 54 6 bulan, 41
MMR (%) 40–43* TIDAK 46 40 6 bulan, 25
Tingkat PFS (%) 6 tahun, 48–56* 4 tahun, 57 TIDAK 5 tahun, 53 2 tahun, 94
Tingkat OS (%) 6 tahun, 76 4 tahun, 78 9 tahun, 74 5 tahun, 73 2 tahun, 97
Singkatan: CHR, respon hematologi lengkap; CCyR, respon sitogenetik lengkap; MCyR, respon sitogenetik utama; MMR, molekuler utama
tanggapan; TIDAK, tidak tersedia; PFS, kelangsungan hidup bebas perkembangan; OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan.
A
Pada dosis dasatinib yang berbeda, berkisar antara 70 hingga 140 mg setiap hari.
Temuannya adalah peralihan lebih awal ke dasatinib dikaitkan dengan hasil yang lebih baik dosis dan durasi penyakit CML lebih lama. Berdasarkan hasil uji coba OPTIC tahap II,
hasil. label yang diperbarui diterbitkan pada
Bosutinib awalnya diteliti pada pasien dengan resistensi CML atau intoleransi Desember 2020 termasuk rejimen dosis ponatinib yang dioptimalkan dan berbasis
terhadap imatinib.102 Setelah periode peningkatan dosis, 500 mg sekali sehari dipilih respons, yang bertujuan untuk memaksimalkan kemanjuran sekaligus mengurangi risiko
sebagai dosis fase II. Sebanyak 288 pasien efek samping. Dalam penelitian ini, 283 pasien dengan CML-CP yang
terdaftar dalam uji coba fase II yang penting; lebih dari dua pertiganya memilikinya TKI sebelumnya yang gagal (55% menerima ÿ3 TKI sebelumnya) atau yang memiliki T315I
penyakit yang resisten terhadap imatinib. Titik akhir utama MCyR pada 6 bulan mutasi (24%), secara acak ditugaskan dalam rasio 1:1:1 untuk menerima dosis ponatinib
tercapai pada 31%; 41% mencapai CCyR. Bosutinib tampaknya sekali sehari 45 mg (kohort 45 mg), 30 mg (kohort 30 mg), atau 15 mg (kohort 15 mg)
mempertahankan aktivitas di sebagian besar mutasi yang diketahui yang menghasilkan imatinib .112 Setelah pencapaian BCR::ABL1 [IS] ÿ1%, dosis ponatinib dikurangi menjadi 15 mg
resistensi, kecuali T315I. Tanggapan tidak bergantung pada apakah atau tidak setiap hari. Sepertiga pasien memiliki setidaknya satu faktor risiko kardiovaskular pada
pasien memiliki resistensi atau intoleransi terhadap imatinib. Dalam fase tersebut awal.
4 studi BYOND, 163 pasien dengan CML-CP dan resistensi/ Tingkat BCR::ABL1 [IS] ÿ1% pada 12 bulan (titik akhir primer
intoleransi terhadap TKI sebelumnya mendapat bosutinib 500 mg sekali sehari. Tingkat penelitian) masing-masing adalah 44%, 29%, dan 23% pada kohort 45 mg, kohort 30
MCyR pada usia 12 bulan adalah 76% setelah satu atau dua TKI sebelumnya dan 62% mg, dan kohort 15 mg. Di antara pasien dengan mutasi T315I, dosis 45 mg menghasilkan
setelah tiga TKI sebelumnya.105 Tingkat kumulatif CCyR dan MMR pada usia 12 bulan tingkat BCR::ABL1 [IS] yang lebih tinggi ÿ1% dalam 12 bulan dibandingkan dengan
masing-masing adalah 80,6% dan 70,5%.105 dosis yang lebih rendah (60% vs. 25%).
Untuk mengoptimalkan keamanan dan kemanjuran bosutinib pada lansia vs. 10,5%, masing-masing). Tingkat MMR keseluruhan adalah 34,4% di
pasien dengan CML dan kegagalan pada terapi lini pertama, peningkatan dosis 45 mg kohort, 24,7% pada kohort 30 mg, dan 23,1% pada kohort 15 mg. Perkiraan PFS
digunakan dengan dosis awal 200 mg setiap hari ditingkatkan menjadi 300 mg setiap 24 bulan adalah 80%, 76%, dan 78% di
hari pada 2 minggu dan menjadi 400 mg setiap hari pada 3 bulan jika transkripnya di kohort 45, 30, dan 15 mg, masing-masing. OS median tidak tercapai di semua kelompok,
atas 1%.106 Enam puluh tujuh persen pasien mengalami perbaikan molekuler dan perkiraan OS 24 bulan berada di atas
dari awal. Pengobatan dapat ditoleransi dengan baik: terjadi diare 90% di ketiga kelompok. Insiden toksisitas serius berkurang secara signifikan dengan
pada 16% pasien, dengan 8% mengalami diare tingkat 3; 22% memiliki kelainan tes jadwal pemberian dosis yang lebih rendah. Insiden AOE yang disesuaikan dengan
fungsi hati (10% Kelas 3 dan 2% Kelas 4).106 paparan adalah 5,6% dengan 45 mg, 3,6% dengan 30 mg, dan 2,1% dengan 15 mg.
Ponatinib adalah TKI generasi ketiga, dan TKI pertama di kelasnya yang Saat membandingkan dinamika modifikasi dosis ponatinib dari uji coba PACE dan
menunjukkan aktivitas melawan CML dengan mutasi T315I.107 Ponatinib 500 kali lebih OPTIC, dosis berbasis respons
kuat dibandingkan imatinib dalam menghambat BCR::ABL1.108 Persetujuan ponatinib strategi pengurangan OPTIC menghasilkan hasil kemanjuran yang sebanding atau lebih
didasarkan pada PACE fase II percobaan, di mana 449 pasien baik, pengurangan dosis terkait AE yang lebih sedikit, paparan yang lebih sedikit
dengan CML berat atau leu kemia limfoblastik akut (ALL) positif Ph yang diobati.109 TE-AOE yang disesuaikan, selanjutnya menunjukkan manfaat rejimen dosis berbasis
Pasien dipertimbangkan untuk uji coba ini jika respons yang digunakan dalam OPTIC.113 Kami merekomendasikan penggunaan
mereka memiliki resistensi atau intoleransi terhadap dasatinib atau nilotinib, atau jika pona tinib 45 mg setiap hari pada CML yang bermutasi T315I dan 30 mg pada CML
mereka menderita CML dengan mutasi T315I. Dosis ponatinib adalah 45 mg sekali yang tidak bermutasi T315I, dengan pengurangan dosis menjadi 15 mg setiap hari
sehari, dan pasien dikelompokkan berdasarkan fase penyakit dan fase penyakit setelah BCR: transkrip ABL1 [IS] adalah ÿ1%.
ada tidaknya mutasi T315I. Di antara 267 pasien yang menerima ponatinib dalam CML- Pengalaman kehidupan nyata ponatinib dari Italia baru-baru ini dilaporkan
CP, 56% mencapai MCyR dalam 12 bulan, dimana 666 pasien dengan CML (515 CML-CP, 50 CML-AP,
yang mencakup 45/64 (70%) pasien dengan mutasi T315I. Pasien 101 CML-BP) diobati dengan ponatinib 45 mg setiap hari. Pada CML-CP, kejadian
akan lebih baik jika mereka menerima lebih sedikit TKI. Setelah CCyR, MMR dan MR4 adalah 90%, 74% dan 52%,
median tindak lanjut 5 tahun, 60% pasien mencapai MCyR (titik akhir primer) kapan masing-masing, Pengurangan dosis diterapkan pada 20% pasien
saja; 82% dari mereka tetap berada di MCyR selama 5 tahun.110 karena efek samping, dan 40% karena pilihan dokter. ponatinib
Selain itu, 40% pasien mencapai MMR atau lebih baik. Tingkat OS dalam 5 tahun dihentikan pada 22% pasien (intoleransi 7%, resistensi 9%).
adalah 73%.110 AOE terjadi pada 31% pasien (26% serius). Waktu rata-rata penghentian pengobatan pada CML-CP adalah
Insiden AOE baru yang disesuaikan dengan paparan (masing-masing 15,8 dan 4,9 per 47 bulan. Analisis ini menegaskan tingginya kemanjuran dan keamanan terapi ponatinib
100 pasien-tahun pada tahun 1 dan 5) tidak meningkat selama pada CML.114
waktu. Efek samping pengobatan tingkat umum yang paling umum terjadi pada ÿ40% Asciminib adalah inhibitor alosterik yang mengikat situs miristoil
pasien CP-CML adalah ruam (47%), sakit perut (46%), trombositopenia (46%), sakit protein BCR::ABL1, mengunci BCR::ABL1 ke dalam konformasi tidak aktif melalui
kepala (43%), kulit kering ( 42%), dan konstipasi (41%).110 Toksisitas penting lainnya mekanisme yang berbeda dari semua penghambat kinase ABL lainnya.115 Asciminib
termasuk kulit yang parah menargetkan BCR::ABL1 asli dan bermutasi, termasuk mutan penjaga gerbang T315I.
ruam (4–7%), pankreatitis (7%), dan hipertensi berat (20%). Dalam studi Fase I, peningkatan dosis, 141 pasien dengan CML-CP dan 9 pasien
Pada awal tahun 2014, pelabelan ponatinib mencakup revisi peringatan mengenai dengan CML-AP yang telah gagal dalam setidaknya dua TKI diobati.116 Asciminib
risiko AOE, gagal jantung, dan hepatotoksisitas.111 AOE lebih sering terjadi seiring diberikan satu kali
bertambahnya usia dan pada pasien dengan riwayat iskemia, infark miokard, atau atau dua kali sehari (dengan dosis 10–200 mg). Tindak lanjut rata-rata adalah 14 bulan.
penyakit vaskular sebelumnya. Di antara pasien dengan CML-CP, 34 (92%) dengan kekambuhan hematologi
kejadian, hipertensi, diabetes, atau hiperlipidemia, dan dengan lebih tinggi mengalami CHR; 31 (54%) tanpa sitogenetika lengkap
respons pada awal memiliki CCyR. MMR tercapai atau 8.2 | Terapi lini ketiga setelah kegagalan TKI
dipertahankan selama 12 bulan pada 48% pasien yang dievaluasi, termasuk delapan dari 14 generasi kedua
(57%) yang dianggap memiliki resistensi terhadap atau efek samping yang tidak dapat diterima
dari ponatinib. Di antara pasien dengan mutasi T315I, CCyR dicapai pada 11 pasien (44%) Rotasi TKI generasi kedua pada pasien yang gagal dalam dua lini terapi sebelumnya
tanpa CCyR pada awal, dan MMR (imatinib dan satu TKI generasi kedua) dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih rendah
dicapai atau dipertahankan selama 12 bulan pada lima pasien (28%). dibandingkan dengan penggunaan TKI generasi ketiga. Dalam tinjauan sistematis pasien
Efek toksik yang membatasi dosis termasuk peningkatan kadar lipase tanpa gejala dan dengan CML-CP dengan resistensi
pankreatitis klinis. Dosis fase 2 yang dianjurkan atau intoleransi terhadap TKI generasi kedua sebelumnya, pengobatan dengan TKI generasi
adalah 40 mg BID untuk CML yang tidak bermutasi T315I dan 200 mg BID untuk kedua yang berbeda pada lini ketiga dikaitkan dengan tingkat CCyR sebesar 22% hingga
Penyakit yang bermutasi T315I. 26%. Sebaliknya, pengobatan dengan
Uji coba ASCEMBL fase III mengacak 233 pasien (2:1) dengan ponatinib dikaitkan dengan tingkat CCyR yang lebih tinggi yaitu 60%. Dalam analisis
CML-CP pasca kegagalan 2+ TKI menerima asciminib 40 mg dua kali sehari atau bosutinib retrospektif terhadap 178 pasien yang gagal pada dua TKI sebelumnya, yaitu
500 mg/hari. Titik akhir primer adalah kejadian MMR setelah 6 bulan terapi, titik akhir Tingkat OS 5 tahun adalah 57%, 68%, dan 80% pada pasien yang dirawat di
primer yang baru pengaturan lini ketiga masing-masing dengan imatinib, TKI generasi kedua, dan ponatinib.
belum dikonfirmasi dikaitkan dengan manfaat kelangsungan hidup di CML Pada pasien yang sebelumnya resisten terhadap TKI generasi kedua, tingkat OS 5 tahun
menyelamatkan. Tingkat MMR 6 bulan adalah 25,5% dengan asciminib dibandingkan 13,2% masing-masing adalah 38%, 56%, dan 84%.
dengan bosutinib (p = 0,029). Tingkat MMR yang didapat sebesar 13,2%. (hal = 0,10). Dengan analisis multivariat, terapi ponatinib sebagai lini ketiga
dengan bosutinib berbeda dengan tingkat MMR sebesar 50+% yang diperoleh dalam uji TKI adalah satu-satunya faktor prognosis yang baik untuk kelangsungan hidup (rasio
coba bosutinib lainnya.105 Berdasarkan hasil tersebut, FDA menyetujui asciminib 40 mg bahaya, 0,36, 95% CI, 0,13–0,99, p = 0,047).124
dua kali sehari untuk pengobatan CML-CP pasca kegagalan 2+ TKI tanpa T315I atau V299L Berdasarkan pengamatan tersebut, ponatinib seharusnya diunggulkan sebagai yang terbaik
mutasi.117 Itu TKI pada pasien yang resisten terhadap salah satu TKI generasi kedua.
Tingkat CCyR 12 bulan pada pasien tanpa CCyR pada awal adalah
50,8% dengan asciminib dan 33,7% dengan bosutinib. Analisis yang diperbarui
studi pada pertemuan tahunan Asosiasi Hematologi Eropa (EHA) tahun 2022 mengkonfirmasi 8.3 | Inhibitor tirosin kinase baru
peningkatan MMR yang terus-menerus dalam 2 tahun (tingkat MMR 2 tahun 38% dengan
asciminib vs. 16% dengan asciminib Olverembatinib (sebelumnya HQP1351), TKI generasi ketiga baru yang aktif secara oral
bosutinib). Namun hal ini tidak berarti peningkatan PFS dengan afinitas rendah terhadap kinase lain telah menyelesaikan uji coba fase I pada 101
(PFS 2 tahun 94% vs. 91%) atau peningkatan kelangsungan hidup (kelangsungan hidup 2 tahun pasien (87 CML-CP, 14 CML-AP) yang pernah gagal dalam TKI sebelumnya dan/atau
97% vs. 99%).118 tertular T315I mutasi (63%).125 Obat ini diberikan dua hari sekali dalam siklus 28 hari
Asciminib juga disetujui untuk pasien dengan mutasi T315I dengan kohort ekspansi 30, 40,
berdasarkan laporan terpisah, dimana 52 pasien dengan CML-CP dan dan dosis 50 mg. Dengan median tindak lanjut selama 31 bulan, tingkat CHR, CCyR, dan
Mutasi T315I yang gagal ÿ2 TKI sebelumnya menerima asciminib 200 mg dua kali sehari MMR secara keseluruhan untuk pasien dengan CML-CP adalah 97%,
(31 pasien pernah terpapar ponatinib sebelumnya, 15 di antaranya memiliki resistensi masing-masing 62% dan 51%. Tingkat PFS 3 tahun adalah 96,3% pada tahun
ponatinib).119 Perkiraan tingkat MMR dalam 2 tahun adalah pasien dengan CML-CP dan 71,4% pada pasien dengan CML-AP. Kelas 3/4
57,8% pada pasien yang naif ponatinib dan 28,6% pada pasien yang diobati dengan ponatinib trombositopenia, pigmentasi kulit tingkat 1, dan mia hipertrigliserida merupakan efek
pasien. Kejadian oklusif arteri dilaporkan pada 5,8% pasien samping yang umum terjadi.126 Uji coba konfirmasi multisenter sedang berlangsung.
dengan tindak lanjut saat ini.
Pada pertemuan tahunan EHA 2022, dilaporkan hasil asciminib (suplai obat gratis)
pada pasien CML pasca 3+ TKI dari berbagai negara (Rusia, Kanada, Italia, Inggris,
Belanda). Pada lebih dari 200 pasien yang diobati, angka CCyR berkisar antara 57% 8.4 | Cara memilih opsi baris kedua atau ketiga
hingga 70%, angka MMR berkisar antara 22% hingga 53%, dan angka DMR/MR4 berkisar
antara 16% hingga 42%.120–123 Saat ini, tidak ada uji coba head-to-head acak yang Pada saat pengobatan gagal, pasien harus menjalani pemeriksaan sumsum tulang untuk
membandingkan ponatinib dan asciminib dalam memungkinkan penentuan fase CML dan
CML. Sebagai terapi lini ketiga, di antara 82 pasien yang diobati dengan asciminib 40 dokumentasi evolusi klon apa pun. Semua pasien harus menderita CML
mg BID, tingkat MMR adalah 30,5% dan tingkat CCyR adalah 40,8%.117 Dalam uji coba sel diuji untuk mutasi domain kinase BCR::ABL1, karena ini akan membantu memandu
PACE, dengan pona pemilihan TKI.127–130 Saat memilih antara dasati nib, bosutinib, dan nilotinib, data in vitro
dan in vivo telah diidentifikasi
terapi tinib, angka MMR adalah 45% dan angka CCyR adalah 65%. mutasi berbeda yang menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap masing-masing
Di antara 64 pasien dengan CML bermutasi T315I yang diobati dengan ponatinib, tingkat agen.127–130 Dokter mungkin memilih dasatinib atau bosutinib jika pasien mengalami
MMR adalah 58% dan tingkat CCyR adalah 70%. Berdasarkan mutasi berikut: Y253H, E255K/V, atau F359C/V. Sebagai alternatif, nilotinib mungkin lebih
di atas, penelitian yang membandingkan ponatinib dan asciminib dalam rangkaian disukai dengan adanya V299L dan
penyelamatan yang serupa (misalnya, terapi lini ketiga; CML yang bermutasi atau tidak Mutasi F317L. Untuk pasien yang tidak memiliki mutasi ini, pilihannya harus didasarkan
bermutasi T315I) diperlukan.50,56 pada kondisi yang sudah ada sebelumnya, profil toksisitas, dan biaya.
Untuk pasien dengan mutasi T315I, ponatinib harus menjadi pilihan tanggapan.137–143 Secara umum, menghentikan TKI setelah DMR yang bertahan lama
pilihan hari ini. Hal ini didasarkan pada pengalaman yang lebih besar dan berjangka panjang dari 2+ tahun telah dikaitkan dengan tingkat TFR 40% hingga 50%.
tindak lanjut dengan ponatinib dibandingkan dengan asciminib, pertimbangkan biayanya Dalam uji coba EURO-SKI, studi terbesar mengenai penghentian TKI,142
asi, dan jadwal ponatinib yang disesuaikan dengan dosis yang lebih aman. 728 pasien CML diobati dengan imatinib garis depan, nilotinib atau
dasatinib, yang telah mencapai setidaknya MR4 (BCR::ABL1 [IS] <0,01% pada
Skala Internasional) menghentikan terapi TKI. Dengan tindak lanjut dari
8.5 | Transplantasi sel induk alogenik 72 bulan, sur bebas kekambuhan molekuler dan pengobatan selama 3 tahun
tingkat kelangsungan hidup adalah 45%. Semua pasien yang memulai kembali TKI mendapatkan kembali MMR
Jumlah pasien yang menjalani transplantasi sel induk alogenik (allo-SCT) untuk CML-CP setelah rata-rata 5 bulan (kisaran, 1–5 bulan). Faktor prognosis
telah menurun secara signifikan sejak TKI untuk penghentian pengobatan yang sukses, dura pengobatan diidentifikasi
diperkenalkan tetapi akan mulai meningkat lagi seiring dengan prevalensi CML durasi DMR sama pentingnya. Temuan dari institusi kami
meningkat, karena sekitar 1-2% pasien menjadi resisten terhadap banyak TKI mengkonfirmasi dampak durasi DMR yang lebih lama terhadap keberhasilan TFR di antara
setiap tahun dan membutuhkan allo-SCT. Allo-SCT memiliki peran yang lebih penting 284 pasien yang menghentikan terapi.137 Oleh
ketika pasien berevolusi menjadi AP/BP (lihat di bawah).131,132 Allo-SCT tetap ada analisis multivariat, durasi MR4 ÿ 5 tahun dan MR4.5 ÿ 5 tahun
pilihan terapi penting bagi pasien pasca kegagalan CML-CP secara independen dikaitkan dengan tingkat kehilangan MMR yang lebih rendah. Setelah
paling sedikit dua orang TKI, atau mempunyai resistensi terhadap TKI generasi kedua tindak lanjut rata-rata 36 bulan, tingkat TFR 5 tahun adalah 87% dan
(dan tanpa mutasi penuntun) atau yang berpotensi menyembunyikan 76% pada pasien dengan MR4.5 ÿ 5 tahun dan MR4.5 < 5 tahun, masing-masing
Mutasi T315I (setelah uji coba terapi ponatinib).131132 Paparan TKI sebelumnya tidak secara efektif. Pasien dengan MR4 ÿ 5 tahun memiliki tingkat TFR 5 tahun sebesar 88%
berdampak negatif pada hasil transplantasi; pasien dibandingkan dengan 64% pada pasien dengan durasi MR4 <5 tahun. Dua
dirujuk transplantasi mungkin memiliki hasil yang lebih baik jika memasuki pengamatan penting tambahan dilaporkan dalam penelitian kami: (1) a
transplantasi dengan respons yang lebih baik (beban CML lebih rendah).133 fluktuasi RT-PCR tunggal pada kisaran MR4 pada pasien yang menghentikan terapi tidak
Biaya Allo-SCT versus biaya dan ketersediaan TKI harus dipertimbangkan berdampak negatif terhadap tingkat keberhasilan TFR; Dan
ered. Allo-SCT, prosedur kuratif satu kali membutuhkan biaya $500.000+ (2) frekuensi pemantauan molekuler setelah penghentian TKI (setiap 4 minggu vs. setiap 6-8
Amerika, namun hanya $20.000 di beberapa negara. Allo-SCT seharusnya tidak minggu setelah penghentian terapi) meningkat
ditawarkan sebagai terapi garis depan karena biaya imatinib generik bisa mahal tidak berdampak pada tarif TFR.137
serendah $400–1000/tahun. Dalam setting penyelamatan, nilai allo SCT versus TKI generasi Untuk meningkatkan proporsi pasien yang mungkin
kedua/ketiga dapat didiskusikan secara terkait disembuhkan secara molekuler dengan terapi TKI jangka panjang, strategi kombinasi
terhadap geografi, biaya perawatan, dan ketersediaan TKI generasi kedua. sedang dalam evaluasi. Ini fokus pada menginduksi molekuler yang lebih dalam
Misalnya, di beberapa wilayah geografis, allo-SCT pada penyelamatan pertama mungkin memerlukan biaya tanggapan dan menargetkan sel induk diam CML.144 Strategi
$20.000 versus $120.000–170.000/tahun untuk generasi kedua dan ketiga yang menambahkan IFN-a, inhibitor JAK2, antibodi anti-PD1 dan dendritik
TKI. Dalam keadaan seperti ini, allo-SCT dapat ditawarkan sebagai pilihan penyelamatan vaksin sel tidak meningkatkan hasil. Penelitian lain sedang menyelidiki penambahan
pertama di negara-negara dengan kendala keuangan.134,135 venetoclax atau agen hipometilasi.57,145–148
Kapan allo-SCT tidak dianggap pasca kegagalan TKI/detik Studi penghentian TKI pada pasien dengan DMR yang tahan lama
resistensi generasi TKI? Seiring bertambahnya pengalaman, dogma itu menyatakan bahwa penghentian terapi TKI dapat dilakukan, dan status TFR memang layak dilakukan
“pasien harus mencapai CCyR atau dipertimbangkan untuk allo-SCT” mungkin tidak mungkin terjadi pada sebagian besar pasien. Di MD Anderson, terapi
menjadi relevan pada pasien yang lebih tua. Shaya dan rekannya melaporkan hal itu penghentian ditawarkan kepada pasien dalam fase kronis dengan kuantitas
di antara pasien yang tidak mencapai CCyR dalam 2 tahun, 34% mencapainya transkrip kemampuan, yang telah menjadi TKI minimal 5–6 tahun, siapa
kemudian CCyR dengan terapi TKI lanjutan. Sementara hasilnya adalah telah mencapai DMR yang tahan lama setidaknya selama 3–4 tahun, dan di antaranya a
lebih buruk lagi, setelah rata-rata waktu tindak lanjut 8,1 tahun, perkiraan mereka sur tindak lanjut yang dekat dimungkinkan (Tabel 7). Setelah penghentian TKI, kami
kelangsungan hidup masih 85% berbanding 93% bagi mereka yang telah mencapai CCyR di merekomendasikan pemantauan molekuler yang ketat setiap 6-8 minggu selama
2 tahun.136 Oleh karena itu, pasien CML yang lebih tua (misalnya, usia > 65-70 tahun) mungkin mengalami hal ini 12 bulan pertama, setiap 2–3 bulan selama 2 tahun berikutnya, dan setiap 4–
mempertimbangkan untuk tidak menggunakan pilihan allo-SCT kuratif demi kehidupan yang 6 bulan setelahnya.
panjang dan mendekati normal dengan kelanjutan terapi TKI sementara
tidak di CCyR. Pasien-pasien ini mungkin tetap berada pada fase kronis yang optimal
Terapi TKI sendiri atau dengan tambahan agen lain untuk mempertahankan a 10 | CML TAHAP LANJUTAN
respon hematologi dengan atau tanpa respon sitogenetik.
Pasien dengan CML-AP atau CML-BP dapat menerima terapi awal dengan
TKI (TKI generasi baru seperti dasatinib atau ponatinib lebih disukai
9 | DURASI PENGOBATAN DAN imatinib) untuk mengurangi beban CML, dan dipertimbangkan untuk allo awal SCT.109,149–
PENGHENTIAN 154 Tingkat respons dengan kombinasi TKI dan
kemoterapi adalah 40% pada CML-BP non-limfoid dan 70-80% pada CML-BP limfoid.109,149–
Beberapa penelitian telah mengevaluasi apakah TKI dapat dihentikan penggunaannya dengan aman 154 Waktu kelangsungan hidup rata-rata adalah 6-12 dan
digunakan pada pasien yang telah mencapai molekuler dalam jangka panjang masing-masing 12–24 bulan. Penambahan TKI pada kemoterapi
TABEL 7 Persyaratan penghentian TKI dalam praktik klinis kasus, masing-masing. Studi lain terhadap 216 pasien CML menunjukkan
bahwa mutasi ASXL1 meluas pada transformasi BP dan secara independen dikaitkan
Penghentian TKI
dengan prognosis yang buruk.159 Dalam penelitian terbaru yang dilakukan di MD
Parameter Ya TIDAK
Anderson, pasien dengan CML-CP (n = 67), CML-AP
Resiko Sokal Rendah-menengah Tinggi (n = 15), dan CML-BP (n = 30) dievaluasi keberadaannya
BCR::ABL1 Dapat diukur (e13a2 atau Tidak dapat diukur mutasi non-ABL1. Kelainan genetik yang paling sering terjadi adalah
transkrip e14a2)
ASXL1 pada 13% dan 40% pasien dengan CML-CP dan CML-AP,
tahap CML Kronis Dipercepat/
masing-masing, dan RUNX1 pada 20% pasien dengan CML-BP. Dalam
fase ledakan
Pada kohort CML-CP, median EFS dan FFS secara signifikan lebih pendek
Respon TKI pertama Optimal Kegagalan
dengan adanya mutasi ASXL1. Temuan ini menunjukkan hal itu
Durasi seluruh TKI >6–8 tahun <3 tahun
pasien dengan CML-CP yang memiliki varian somatik, khususnya ASXL1
terapi
mutasi, mungkin memerlukan pemantauan ketat dan mungkin mendapat manfaat darinya
Kedalaman molekuler DMR Kurang dari MR4
TKI yang lebih manjur atau dari terapi kombinasi.160 Penelitian yang lebih besar
tanggapan
diperlukan untuk menilai secara lebih tepat peran mutasi tersebut dan
Durasi >3+ tahun <3 tahun
molekuler dampaknya pada CML.
tanggapan Allo-SCT harus dipertimbangkan sejak dini pada pasien AP berdasarkan
Pemantauan Ideal (setiap 2 bulan sekali Miskin; respons terhadap terapi TKI. Satu-satunya pilihan kuratif bagi pasien di BP
ketersediaan tahun 1–2) tidak patuh penyakitnya adalah allo-SCT. Kombinasi TKI dengan kemoterapi seharusnya
digunakan sebagai jembatan ke allo-SCT.

Singkatan: CML, leukemia myeloid kronis; DMR, molekuler dalam
respon (pengurangan ÿ4.5-log menjadi ÿ4-pengurangan log transkrip BCR::ABL1 Di MD Anderson, pasien dengan CML-BP diobati dengan com
tingkat); MR4, respons molekuler 4 (reduksi 4-log BCR::ABL1 kombinasi kemoterapi (jenis tergantung pada immunophenotype)
tingkat transkrip); TKI, penghambat tirosin kinase.
dan ponatinib diikuti dengan allo-SCT setelah respons lengkap diperoleh
tercapai, kemudian diberikan terapi maintenance TKI pasca allo-SCT. Pasien
dengan de-novo CML-AP ditangani dengan garis depan generasi kedua
telah meningkatkan tingkat respons dan memperpanjang kelangsungan hidup pada CML TKI tanpa batas waktu jika respon optimal (transkrip CCyR; BCR::ABL1
BP.155 Dalam analisis terhadap 477 pasien dengan CML-BP, angka harapan hidup rata-rata [IS] <1%) dicapai dalam waktu 6 bulan setelah terapi. Semua pasien lain di
adalah 12 bulan. Analisis multivariat mengidentifikasi hal berikut sebagai CML-AP ditangani pada TKI generasi kedua/ketiga disusul dengan
menguntungkan: penggunaan kombinasi TKI dan kemoterapi, limfoid allo-SCT.
BP, dan peralihan ke allo SCT di CR.156 Kombinasi TKI dengan
kemoterapi intensif diikuti dengan transplantasi sel induk
tampaknya memberikan hasil terbaik. 11 | KESIMPULAN DAN MASA DEPAN

Copland dan rekannya melaporkan hasil awal FLAG-IDA ARAH
dan ponatinib dengan dosis awal 30 mg pada 17 pasien yang dievaluasi
fase ledakan CML.157 Respons klinis diamati pada 17/11 Pada tahun 2022, para ahli CML dan pasien CML menjalani banyak pengobatan
pasien (65%); lima mencapai MMR. Dua belas pasien menerima subse pilihan ment dalam armamentarium terapeutik CML, termasuk enam
quent allo-SCT. Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 12 bulan. TKI (imatinib, dasatinib, bosutinib, nilotinib, ponatinib, asciminib),
Saat ini, allo-SCT adalah satu-satunya terapi kuratif untuk CML-AP atau omacetaxine (penghambat sintesis protein), dan beberapa agen lama
BP, dengan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang yang dilaporkan sebesar 15–40% dan 10–20%, (hydroxurea, IFN-a, busulfan, 6-mercaptopurine, cytarabine, hypo
masing-masing. Pasien dengan evolusi klon sitogenetik sebagai satu-satunya agen metilasi, lainnya). Kebanyakan pasien dengan CML akan mengalami hal tersebut
kriteria fase dipercepat memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas kejadian jangka panjang diharapkan memiliki masa hidup normal dan berpotensi berfungsi
sekitar 60%.133 De novo CML-AP memiliki hasil yang lebih baik pada bagian depan serta disembuhkan secara molekuler dengan terapi TKI yang optimal. Direktur masa depan
terapi TKI lini dibandingkan CML-AP yang berevolusi dari CML-CP. Perkiraannya tions akan fokus pada strategi untuk meningkatkan potensi molekuler
Tingkat kelangsungan hidup 8 tahun dengan terapi TKI in de novo CML-AP adalah 60– penyembuhan CML (yaitu, pencapaian DMR dan TFR yang tahan lama). Ini
80%.133 Pasien tersebut dapat melanjutkan terapi TKI untuk jangka panjang bukan persoalan sepele, dengan terapi TKI yang efektif dan pengobatan TKI yang lengkap
pengobatan jika mereka mencapai CCyR pada terapi TKI. penetrasi ment di seluruh dunia, prevalensi CML akan meningkat
Berbagai penelitian menyelidiki dampak perubahan genetik, setiap tahun dan dataran tinggi sekitar tahun 2040 dengan laju 35 kali inci
terutama mutasi domain kinase non-ABL1, pada risiko CML pro kesopanan. Hal ini mungkin merupakan tantangan besar dalam kaitannya dengan
regresi. Dalam sebuah penelitian, 15 dari 27 pasien (56%) dengan CML-CP yang ketersediaan obat, kepatuhan, efek samping jangka panjang, dan biaya. Itu
berkembang menjadi BP atau memiliki hasil yang buruk memiliki varian gen kanker, Angka TFR dapat meningkat jika diberikan hanya pada TKI generasi baru yang lebih
dibandingkan dengan tiga dari 19 pasien (16%) yang berespon optimal poten, atau dikombinasikan dengan terapi target lain yang tersedia. Pemahaman lebih
(p = 0,007).158 Gen yang paling sering bermutasi adalah ASXL1 (sembilan lanjut tentang kejadian patofisiologis
pasien), IKZF1 (enam pasien), dan RUNX1 (tiga pasien); pasien hilir BCR::ABL1 dapat membantu dalam pengembangan yang baru
dengan mutasi ini berkembang menjadi CML-BP pada 67%, 83%, dan 100% strategi untuk menargetkan mereka.
12 | PENDEKATAN MD ANDERSON Pasien dengan faktor risiko vaskular dan disfungsi metabolik tidak
kandidat untuk terapi nilotinib, sedangkan pasien dengan gangguan paru-paru bukan
Semua pasien yang diduga menderita CML menjalani pemeriksaan sumsum tulang yang kandidat untuk terapi dasatinib. Bosutinib mungkin merupakan pilihan terbaik
akan memastikan diagnosis dan memberikan informasi yang diperlukan untuk menentukan untuk pasien dengan masalah jantung. Pada pasien dengan CML-CP dengan T315I
stadium. PCR dasar dilakukan untuk mengidentifikasi jenis penataan ulang tertentu yang mutasi, ponatinib adalah pengobatan pilihan pertama. Pada pasien yang gagal
dapat diikuti dengan tepat ketika menilai respons terhadap terapi TKI. TKI generasi kedua, ponatinib lebih diutamakan dibandingkan rotasi kedua
generasi TKI kecuali pasien memiliki penyakit penyerta kardiovaskular yang parah atau
Menunggu konfirmasi, pasien diberikan terapi reduksi sitore sementara dengan mengalami mutasi spesifik yang mungkin sensitif terhadap detik lain
hidroksiurea. Profilaksis sindrom lisis tumor TKI generasi kedua. Asciminib mewakili TKI generasi ketiga alternatif pada pasien yang
dilaksanakan seperti yang ditunjukkan. gagal dalam dua lini terapi sebelumnya, termasuk mutasi T315I, meskipun dikaitkan
Pasien dikelompokkan menjadi penyakit risiko rendah/menengah dan risiko tinggi. dengan tingkat respons yang lebih rendah dibandingkan ponatinib.
Di luar uji klinis, pasien dengan penyakit berisiko rendah Namun, penelitian yang secara langsung membandingkan ponatinib dan asciminib di
diobati dengan imatinib; pasien dengan penyakit berisiko tinggi dapat diobati dengan tempat penyelamatan serupa sangat dibutuhkan. Juga pada pasien dengan T315I muta
imatinib atau TKI generasi kedua. TKI generasi kedua mungkin lebih disukai pada pasien Selain itu, ponatinib secara signifikan lebih hemat biaya dibandingkan asciminib dan
dengan penyakit berisiko tinggi untuk mengurangi laju transformasi menjadi AP atau BP. sebaiknya diutamakan dalam situasi ini. Allo-SCT tetap menjadi pilihan terapi penting
Pemilihan TKI generasi kedua didasarkan pada penyakit penyerta pasien. bagi pasien CML-CP dalam situasi berikut: pasien
yang gagal dalam setidaknya dua TKI atau berpotensi menyimpan mutasi T315I setelah
Di MD Anderson, pasien saat ini ditawarkan terapi dengan setidaknya uji coba terapi ponatinib. Pasien yang lebih tua pasca kegagalan
dasatinib 50 mg setiap hari +/decitabine oral. Dasatinib dosis rendah (50 mg setiap hari) beberapa TKI harus meneruskan TKI yang paling sesuai
sama efektifnya dan kurang toksik dibandingkan dasatinib 100 mg setiap hari. Karena status molekuler atau sitogenetik. Mereka dapat mempertahankan kelangsungan hidup jangka panjang
tingkat DMR tahan lama yang lebih cepat pada TKI generasi kedua, pertimbangan untuk jika mereka terus menggunakan TKI harian yang paling efektif/kurang beracun, dengan atau tanpa TKI
menggunakan TKI generasi kedua pada pasien CML yang lebih muda (misalnya, usia <50 penambahan agen anti-CML non-TKI (hidroksiurea, omacetaxine,
tahun) mungkin akan ditawarkan lebih banyak di masa depan setelah biayanya lebih azacitidine, decitabine, cytarabine, busulfan, lain-lain).
rendah (ketersediaan generik). Pasien dengan CML-BP diobati dengan kombinasi kemoterapi
Setelah pemantauan ketat untuk pengurangan tumor dan efek samping dalam 1-2 terapi (jenis tergantung pada immunophenotype) dan ponatinib fol
bulan pertama, pasien kemudian dimonitor (sebagai tambahan diturunkan oleh allo-SCT setelah respons lengkap tercapai dan ditempatkan
tes darah rutin) untuk kadar transkrip BCR::ABL1 setiap 3 bulan tentang terapi pemeliharaan TKI pasca allo-SCT. Pasien dengan de-novo
tahun pertama, dan sampai tercapainya MMR yang stabil dan terkonfirmasi CML-AP ditangani dengan TKI generasi kedua garis depan tanpa batas jika respons
selama 3–6 bulan, kemudian dipantau setiap 6 bulan. Yang utama optimal (CCyR; BCR::ABL1 transkrip [IS] <1%) adalah
tonggak pengobatan adalah pada 6 dan 12 bulan. Pasien yang tidak dicapai dalam waktu 6 bulan setelah terapi. Semua pasien lain di CML-AP
mencapai PCyR (transkrip BCR::ABL1 [IS] ÿ10%) pada 6 bulan, atau CCyR diobati dengan TKI generasi kedua/ketiga diikuti dengan allo-SCT.
(BCR :: transkrip ABL1 [IS] ÿ1%) pada 12 bulan, dan mereka yang memiliki Penghentian TKI ditawarkan hanya untuk pasien dengan CML-CP dengan
kekambuhan sitogenetik yang terjadi kemudian kapan saja merupakan kandidat untuk transkrip yang dapat diukur, yang telah mencapai DMR berkelanjutan selama di
perubahan terapi. Pemilihan TKI didasarkan pada profil mutasi dan kondisi pasien. setidaknya 3–4+ tahun, dan dapat dilakukan tindak lanjut yang cermat.
penyakit penyerta. Kami tidak mengubah terapi untuk pasien di CCyR tapi Setelah penghentian TKI, kami merekomendasikan pemantauan molekuler secara ketat
tanpa MMR/DMR. Pasien yang memenuhi semua tolok ukur yang relevan setiap 6-8 minggu selama 6 bulan pertama, kemudian setiap 3 bulan selama 3 tahun
dalam 12 bulan pertama dipantau secara berkala menggunakan pengujian molekuler berikutnya, dan setiap 6 bulan setelahnya.
(pengujian molekuler hanya jika transkrip BCR::ABL1 secara konsisten di bawah 0,1%
[IS]). Kami tidak mempertimbangkan perubahan terapi kapan pun INFORMASI PENDANAAN
pada pasien yang tidak mencapai DMR dengan tujuan menginduksi TFR. Para penulis menerima hibah penelitian dari BMS, Novartis, Takeda, Pfizer, dan Ascentage.
Strategi tersebut tidak hemat biaya dan mungkin berhubungan dengan efek samping yang
serius (misalnya, kejadian vaskular dengan nilotinib).
Pasca kegagalan imatinib, pasien harus menjalani pemeriksaan sumsum tulang KONFLIK KEPENTINGAN
dengan pengujian sitogenetik dan molekuler, termasuk analisis mutasi BCR::ABL1. Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Pemilihan TKI generasi kedua atau ketiga didasarkan pada fase penyakit, profil mutasi,
dan kondisi pasien PERNYATAAN KETERSEDIAAN DATA
penyakit penyerta. Di luar konteks mutasi T315I, jenisnya Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini karena tidak ada data baru yang dibuat atau
mutasi menentukan pilihan terapi. Pasien dengan respons buruk terhadap dianalisis dalam penelitian ini.
mutasi imatinib dan senyawa mungkin tidak merespons dengan baik terhadap gen kedua
erasi TKI, dan pemantauan ketat diindikasikan. Jika respons optimal tidak tercapai,
ORCID
diperlukan peralihan terapi ke TKI generasi ketiga dan/atau allo SCT. Pada pasien tanpa
Elias Jabbour https://orcid.org/0000-0003-4465-6119 Hagop Kantarjian
mutasi atau dengan mutasi sensi
https://orcid.org/0000-0002-1908-3307
Khusus untuk seluruh TKI generasi kedua, pilihannya didasarkan pada penyakit penyerta.
REFERENSI registri obat generik imatinib kelompok leukemia dewasa Polandia. Apakah J Hematol.
2017;92(7):E125-E128.
1. Masyarakat AC. Fakta dan Angka Kanker. Masyarakat Kanker Amerika;
2021. 21. Danthala M, Gundeti S, Kuruva SP, dkk. Imatinib generik dalam bentuk kronis
2. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimasi peningkatan prevalensi dan prevalensi leukemia myeloid: kelangsungan hidup yang termurah. Klinik Limfoma Myeloma
Leuk. 2017;17(7):457-462.
leukemia myeloid kronis di era tersebut
terapi inhibitor tirosin kinase. Kanker. 2012;118(12):3123- 22. Abou Dalle I, Kantarjian H, Burger J, dkk. Khasiat dan keamanan
3127. imatinib generik setelah beralih dari imatinib asli pada pasien
3. Rowley JD. Kelainan kromosom baru yang konsisten secara kronis dirawat karena leukemia myeloid kronis di Amerika Serikat. Kanker
med. 2019;8(15):6559-6565.
leukemia myelogenous diidentifikasi oleh fluoresensi quinacrine dan
Pewarnaan Giemsa. Alam. 1973;243(5405):290-293. 23. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, dkk. Fase III, acak, terbuka
4. Mandanas RA, Leibowitz DS, Gharehbaghi K, dkk. Peran p21 RAS studi label imatinib Mesylate harian 400 mg versus 800 mg in
pada transformasi p210 bcr-abl sel myeloid murine. Darah. 1993; pasien dengan myeloid kronis yang baru didiagnosis dan sebelumnya tidak diobati
82(6):1838-1847. leukemia dalam fase kronis menggunakan titik akhir molekuler: tirosin
5. Okuda K, Matulonis U, Salgia R, Kanakura Y, Druker B, Griffin JD. optimasi inhibitor kinase dan studi selektivitas. J Klinik Oncol.
2010;28(3):424-430.
Kemandirian faktor garis sel leukemia myeloid manusia dikaitkan dengan
peningkatan fosforilasi proto-onkogen Raf-1. 24. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, dkk. Imatinib plus Peginter
Exp Hematol. 1994;22(11):1111-1117. feron Alfa-2a pada leukemia myeloid kronis. N Engl J Med. 2010;
363(26):2511-2521.
6. Raitano AB, Halpern JR, Hambuch TM, Sawyers CL. Onkogen Bcr-Abl leu kemia
25. Hehlmann R, Lauseker M, Saußele S, dkk. Penilaian imatinib sebagai
mengaktifkan Jun kinase dan membutuhkan Jun untuk transformasi. Proc Natl
Acad Sci. 1995;92(25):11746-11750. pengobatan lini pertama leukemia myeloid kronis: kelangsungan hidup 10 tahun
7. Sawyers CL, Callahan W, Witte ON. Blok MYC negatif yang dominan hasil penelitian acak CML IV dan dampak non-CML
determinan. Leukemia. 2017;31(11):2398-2406.
transformasi oleh onkogen ABL. Sel. 1992;70(6):901-910.
8. Shuai K, Halpern J, sepuluh Hoeve J, Rao X, Sawyers CL. Pokok 26. Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, dkk. Penemuan N-(2-kloro 6-metil-fenil)-2-(6-(4-[2-
aktivasi STAT5 oleh onkogen BCR-ABL pada leukemia myeloge nous kronis. hidroksietil]- piperazin-1-il)-
Onkogen. 1996;13(2):247-254. 2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS 354825), penghambat
9. Carlesso N, Frank DA, Griffin JD. Fosforilasi tirosil dan DNA ganda Src/Abl kinase dengan aktivitas antitumor yang kuat dalam uji praklinis. J
aktivitas pengikatan transduser sinyal dan aktivator transkripsi med Kimia. 2004;47(27):6658-6661.
(STAT) protein dalam garis sel hematopoietik yang ditransformasikan oleh Bcr/Abl. 27. O'Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, dkk. Aktivitas in vitro dari penghambat Bcr
J Exp Med. 1996;183(3):811-820. Abl AMN107 dan BMS-354825 terhadap relevansi klinis
mutan domain Abl kinase yang resisten terhadap imatinib. Res Kanker. 2005;
10. Ilaria RL, van Etten RA. P210 dan P190 menginduksi fosforilasi tirosin fosforilasi
65(11):4500-4505.
dan aktivitas pengikatan DNA dari beberapa anggota keluarga STAT tertentu. J
Biol Kimia. 1996;271(49):31704-31710. 28. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, dkk. Struktur Dasatinib
(BMS-354825) yang terikat pada domain ABL kinase yang diaktifkan menjelaskannya
11. Perak RT, Woolf SH, Hehlmann R, dkk. Analisis berbasis bukti
aktivitas penghambatan terhadap mutan ABL yang resistan terhadap imatinib. Kanker
efek busulfan, hidroksiurea, interferon, dan alogenik
Res. 2006;66(11):5790-5797.
transplantasi sumsum tulang dalam mengobati fase kronis
leukemia myeloid kronis: dikembangkan untuk American Society of 29. Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Utama
resistensi imatinib dengan inhibitor ABL kinase baru. Sains. 2004;
Hematologi. Darah. 1999;94(5):1517-1536.
305(5682):399-401.
12. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, dkk. Hasil jangka panjang dari
pengobatan imatinib untuk leukemia myeloid kronis. N Engl J Med. 30. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, dkk. Respon awal dengan dasati
2017;376(10):917-927. nib atau imatinib pada leukemia myeloid kronis: tindak lanjut 3 tahun dari a
13. Jabbour E, Kantarjian H, O'Brien S, dkk. Transformasi blastik yang tiba-tiba uji coba fase 3 acak (DASISION). Darah. 2014;123(4):494-500.
tion pada pasien dengan leukemia myeloid kronis yang diobati dengan imatinib 31. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, dkk. Dasatinib versus imatinib
mesilat. Darah. 2006;107(2):480-482. pada leukemia myeloid kronis fase kronis yang baru didiagnosis. N Bahasa Inggris
J Med. 2010;362(24):2260-2270.
14. Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM. Pemantauan molekuler di
leukemia mieloid kronis. Kanker. 2008;112(10):2112-2118. 32. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, dkk. Dasatinib atau imatinib di
15. Kantarjian H, Schiffer C, Jones D, Cortes J. Memantau respon leukemia myeloid kronis fase kronis yang baru didiagnosis: 2 tahun
dan perjalanan leukemia myeloid kronis di era modern inhibitor tirosin kinase tindak lanjut dari uji coba fase 3 secara acak (DASISION). Darah. 2012;
119(5):1123-1129.
BCR ABL: saran praktis tentang penggunaan dan interpretasi metode pemantauan.
Darah. 2008;111(4):1774-1780. 33. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, dkk. Hasil akhir studi 5 tahun
16. Schoch C, Schnittger S, Bursch S, dkk. Perbandingan kromosom dari DASISION: studi Dasatinib versus imatinib dalam pengobatan Percobaan
analisis pita, interfase dan hipermetafase-FISH, kualitatif pasien leukemia myeloid kronis yang naif. J Klinik Oncol. 2016;
34(20):2333-2340.
dan PCR kuantitatif untuk diagnosis dan tindak lanjut leukemia mye loid kronis:
studi pada 350 kasus. Leukemia. 2002;16(1):53-59. 34. Radich JP, Kopecky KJ, Appelbaum FR, dkk. Sebuah uji coba secara acak
17. Wang W, Cortes JE, Tang G, dkk. Stratifikasi risiko kromosom dasatinib 100 mg versus imatinib 400 mg pada yang baru didiagnosis
kelainan pada leukemia myelogenous kronis di era tirosin leukemia myeloid kronis fase kronis. Darah. 2012;120(19):3898-
3905.
terapi inhibitor kinase. Darah. 2016;127(22):2742-2750.
18. Druker BJ, Lydon NB. Pembelajaran dari perkembangan an 35. O'Brien SG, Hedgley C, Adams S, dkk. Spirit 2: NCRI diacak
studi membandingkan Dasatinib dengan imatinib pada pasien dengan CML hidung
Abl penghambat tirosin kinase untuk leukemia myelogenous kronis.
yang baru didiagnosis. Darah. 2014;124(21):517.
J Clin Investigasi. 2000;105(1):3-7.
19. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, dkk. Imatinib dibandingkan dengan inter 36. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, dkk. Dasatinib dalam imatinib
feron dan Cytarabine dosis rendah untuk fase kronis yang baru didiagnosis leukemia kromosom-positif Philadelphia yang resisten. N Engl J
medis. 2006;354(24):2531-2541.
leukemia mieloid kronis. N Engl J Med. 2003;348(11):994-1004.
37. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, dkk. Dasatinib dalam imatinib
20. Sacha T, Gora-Tybor J, Szarejko M, dkk. Sebuah studi prospektif multisenter tentang
kemanjuran dan keamanan obat generik imatinib: laporan dari leukemia myeloid kronis fase kronis yang resisten atau tidak toleran
pasien: tindak lanjut studi 7 tahun CA180-034. Apakah J Hematol. 2016;91(9):869-874. 55. Matsumura I, Ohtake S, Atsuta Y, dkk. Nilotinib vs dasatinib dalam mencapai MR4.5
untuk leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis: hasil studi prospektif acak
38. Cortes JE, Hochhaus A, Kantarjian HM, dkk. Dampak pengurangan dosis pada fase 3, JALSG CML212. Darah. 2020;136(Tambahan 1):40-41.
kemanjuran 5 tahun pada pasien yang baru didiagnosis dengan leukemia myeloid
kronis dalam fase kronis (CML-CP) dari DASISION. J Klinik Oncol. 56. Elrick LJ, Jorgensen HG, Mountford JC, Holyoake TL. Hukumlah orang tuanya, bukan
2017;35(15_suppl):7051. keturunannya. Darah. 2005;105(5):1862-1866.
39. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, dkk. Hasil awal dasa tinib dosis rendah (50 mg setiap 57. Carter BZ, Mak PY, Mu H, dkk. Gabungan penargetan tirosin kinase BCL-2 dan BCR-
hari) sebagai terapi garis depan untuk leukemia myeloid kronis fase kronis yang ABL memberantas sel induk leukemia myeloid kronis. Terjemahan Sains med.
baru didiagnosis. Kanker. 2018;124(13):2740-2747. 2016;8(355):355ra117.
40. Naqvi K, Jabbour E, Skinner J, dkk. Tindak lanjut jangka panjang dari dasatinib dosis 58. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes J, dkk. Hasil terapi decitabine (5-aza-2?Deoxycytidine)
rendah (50 mg setiap hari) sebagai terapi garis depan pada leukemia myeloid kronis pada 130 pasien leukemia mye logenous kronis. Kanker. 2003;98(3):522-528.
fase kronis yang baru didiagnosis. Kanker. 2019;126(1):67-75.
41. Sasaki K, Jabbour EJ, Issa GC, dkk. Dasatinib dosis rendah 50 mg/hari versus 59. Abaza Y, Kantarjian H, Alwash Y, dkk. Studi fase I/II dasatinib dalam kombinasi
dasatinib dosis standar 100 mg/hari sebagai terapi garis depan pada leukemia dengan decitabine pada pasien dengan leukemia myeloid kronis fase akselerasi
myeloid kronis dalam fase kronis: analisis skor kecenderungan. Darah. atau ledakan. Apakah J Hematol. 2020;95(11):1288-
2021;138(Tambahan 1):631. 1295.
42. Murai K, Ureshino H, Kumagai T, dkk. Dasatinib dosis rendah pada pasien lanjut usia 60. Montani D, Bergot E, Günther S, dkk. Hipertensi arteri pulmonal pada pasien yang
dengan leukemia myeloid kronis dalam fase kronis (DAVLEC): uji coba fase 2 satu diobati dengan dasatinib. Sirkulasi. 2012;125(17): 2128-2137.
lengan, multisenter,. Lancet Hematol. 2021;8(12): e902-e911.
61. Quintás-Cardama A, Han X, Kantarjian H, Cortes J. Disfungsi trombosit yang diinduksi
43. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, dkk. Karakterisasi AMN107, penghambat inhibitor tyrosine kinase pada pasien dengan leukemia mye loid kronis. Darah.
selektif Bcr-Abl asli dan mutan. Sel Kanker. 2005;7(2):129-141. 2009;114(2):261-263.
62. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Ravandi F, dkk. Perdarahan diatesis pada pasien
44. Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, dkk. Respon molekuler awal memprediksi hasil dengan leukemia myelogenous kronis yang menerima terapi dasati nib. Kanker.
pada pasien dengan leukemia myeloid kronis pada fase kronis yang diobati dengan 2009;115(11):2482-2490.
nilotinib atau imatinib garis depan. Darah. 2014;123(9):1353-1360. 63. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Kim DW, dkk. Pengaruh Bosuti
pengobatan nib pada fungsi ginjal pada pasien dengan Leukemia kromosom positif
45. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, dkk. Nilotinib versus imatinib untuk pengobatan Philadelphia. Clin Limfoma Myeloma Leuk. 2017;17(10):684-695.e686.
pasien dengan fase kronis yang baru didiagnosis, leukemia mieloid kronis positif
kromosom Philadelphia: tindak lanjut minimum 24 bulan dari uji coba ENESTnd 64. Vokinger KN, Hwang TJ, Grischott T, dkk. Harga dan manfaat klinis obat kanker di
acak fase 3. Lancet Oncol. 2011;12(9):841-851. AS dan Eropa: analisis biaya-manfaat. Lan cet Oncol. 2020;21(5):664-670.
46. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, dkk. Nilotinib versus imatinib untuk leukemia myeloid 65.Bach PB. Wawasan tentang meningkatnya biaya obat kanker. Klinik Adv
kronis yang baru didiagnosis. N Engl J Med. 2010; 362(24):2251-2259. Hematol Onkol. 2019;17(5):287-298.
66. Kantarjian H, Mathisen MS, Lipton JH. Memiliki “skin in the game” dan mengizinkan
47. Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, dkk. Hasil jangka panjang dengan nilotinib impor obat lintas batas untuk menurunkan harga obat kanker yang tinggi. Onkologi
garis depan versus imatinib pada leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis JAMA. 2015;1(6):729.
dalam fase kronis: analisis ENESTnd 10 tahun. Leukemia. 2021;35(2):440-453. 67. Kantarjian H, Patel Y. Harga obat kanker yang tinggi 4 tahun kemudian-berkembang
dan prospek. Kanker. 2017;123(8):1292-1297.
48. Druker BJ, White BS, Obourn V, dkk. Tanda tangan ekspresi gen memprediksi 68. Kantarjian H, Rajkumar SV. Mengapa obat kanker begitu mahal di Amerika, dan apa
respons molekuler dalam (DMR) pada leukemia myeloid kronis (CML): analisis solusinya? Proc Mayo Clin. 2015; 90(4):500-504.
biomarker eksplorasi dari ENESTnd. Darah.
2019;134(Suppl_1):665. 69. Harga obat leukemia myeloid kronis (CML) merupakan cerminan dari harga obat
49. Wang J, Shen ZX, Saglio G, dkk. Studi fase 3 nilotinib vs imati nib pada pasien kanker yang tidak berkelanjutan: dari sudut pandang sekelompok besar ahli CML.
Tiongkok dengan leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis dalam fase Darah. 2013;121(22):4439-4442.
kronis: ENESTchina. Darah. 2015;125(18):2771-2778. 70. Shih Y-CT, Cortes JE, Kantarjian HM. Nilai pengobatan inhibitor tirosin kinase BCR-
50. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, dkk. Bosutinib versus imatinib ABL1 generasi kedua dibandingkan dengan ima tinib untuk mencapai remisi bebas
untuk leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis: hasil dari uji coba BFORE pengobatan pada pasien dengan leukemia myeloid kronis: studi pemodelan. Lancet
secara acak. J Klinik Oncol. 2018;36(3):231-237. Hematol. 2019;6(8): e398-e408.
51. Brümmendorf TH, Cortes JE, Milojkovic D, dkk. Bosutinib (BOS) versus imatinib untuk
leukemia mye loid kronis (CML) fase kronis (CP) yang baru didiagnosis: hasil akhir 71. Yamamoto C, Nakashima H, Ikeda T, dkk. Analisis efektivitas biaya strategi
5 tahun dari uji coba Bfore. Darah. pengobatan untuk CML dengan penggabungan penghentian pengobatan. Adv
2020;136(Tambahan 1):41-42. Darah. 2019;3(21):3266-3277.
52. Jain P, Kantarjian H, Alattar ML, dkk. Respons molekuler dan sitogenetik jangka 72. Padula WV, Conti R, Larson R. Strategi apa yang paling hemat biaya
panjang serta hasil kelangsungan hidup dengan imatinib 400 mg, imati nib 800 bagaimana cara mengobati leukemia myeloid kronis setelah imatinib kehilangan
mg, dasatinib, dan nilotinib pada pasien dengan leukemia myeloid kronis fase eksklusivitas patennya di Eropa? Nilai Kesehatan. 2014;17(7):A636.
kronis: analisis retrospektif data pasien dari lima uji klinis. Lancet Hematol. 73. Jones GH, Carrier MA, Silver RT, Kantarjian H. Strategi yang menunda atau mencegah
2015;2(3):e118-e128. ketersediaan obat generik yang terjangkau secara tepat waktu di Amerika Serikat.
53. Masarova L, Cortes JE, Patel KP, dkk. Hasil jangka panjang dari uji coba fase 2 Darah. 2016;127(11):1398-1402.
nilotinib 400 mg dua kali sehari pada pasien yang baru didiagnosis dengan leukemia 74. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, dkk. Diskriminasi prognostik pada leukemia
myeloid kronis fase kronis. Kanker. 2020;126(7): 1448-1459. granulositik kronis "berisiko baik". Darah. 1984;63(4):
789-799.
54. Maiti A, Cortes JE, Patel KP, dkk. Hasil jangka panjang dasatinib garis depan pada 75. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, dkk. Skor prognostik baru untuk kelangsungan
leukemia myeloid kronis. Kanker. 2020;126(7):1502-1511. hidup pasien dengan leukemia myeloid kronis yang diobati dengan interferon Alfa
menulis Komite untuk Collaborative CML
kelompok proyek faktor prognostik. J Natl Kanker Inst. 1998;90(11): 850-859. 92. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, dkk. Kepatuhan adalah faktor penting untuk mencapai
respons molekuler pada pasien dengan leukemia myeloid kronis yang mencapai
76. Testoni N, Marzocchi G, Luatti S, dkk. Leukemia myeloid kronis: perbandingan respons sitogenetik lengkap pada imatinib.
prospektif hibridisasi fluoresensi in situ interfase dan analisis pita kromosom untuk J Klinik Oncol. 2010;28(14):2381-2388.
definisi respons sitogenetik lengkap: studi tentang GIMEMA CML WP. 93. Darkow T, Henk HJ, Thomas SK, dkk. Gangguan pengobatan dan
ketidakpatuhan terhadap imatinib dan biaya perawatan kesehatan terkait. Far
Darah. 2009;114(24):4939-4943. ekonomi makro. 2007;25(6):481-496.
77. Kantarjian H, Cortes J. Pertimbangan dalam Penatalaksanaan Pasien dengan 94. Noens L, van Lierde MA, de Bock R, dkk. Prevalensi, determinan, dan hasil
Leukemia Myeloid Kronis Kromosom Positif Philadelphia yang Menerima Terapi ketidakpatuhan terhadap terapi imatinib pada pasien dengan leukemia myeloid
Inhibitor Tirosin Kinase. J Klinik Oncol. 2011;29(12):1512-1516. kronis: studi ADAGIO. Darah. 2009;113(22): 5401-5411.
78. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, dkk. Tolerabilitas 95. Brümmendorf TH, Cortes JE, Goh YT, Yilmaz M, Klisovic RB, Purcell S, Viqueira A,
mengadaptasi imatinib 800 mg/hari versus 400 mg/hari versus 400 mg/hari ditambah Leip E, Gambacorti-Passerini C Bosutinib (BOS) untuk fase kronis (CP) leukemia
interferon-ÿ pada leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis. J Klinik Oncol. myeloid kronis (CML) setelah imatinib (IMA ) kegagalan: pembaruan ÿ8 tahun dari
2011;29(12):1634-1642. studi fase I/II. J Clin Oncol 2020;38- (15_suppl):7549–7549.
79. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, dkk. Signifikansi peningkatan tingkat penyakit sisa
minimal pada pasien dengan leukemia Myelogenous kronis kromosom positif 96. Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, dkk. Nilotinib pada pasien yang resisten
Philadelphia dalam respon sitogenetik lengkap. J Klinik Oncol. 2009;27(22):3659-3663. imatinib atau intoleransi imatinib dengan leukemia myeloid kronis dalam fase
kronis: hasil tindak lanjut studi fase II selama 48 bulan.
80. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, dkk. Penilaian tingkat transkrip BCR-ABL1 pada 3 Leukemia. 2012;27(1):107-112.
bulan adalah satu-satunya persyaratan untuk memprediksi hasil akhir pada pasien 97. Shah NP, Guilhot F, Cortes JE, dkk. Hasil jangka panjang dengan dasati
dengan leukemia myeloid kronis yang diobati dengan inhibitor tirosin kinase. J Klinik ujung pena setelah kegagalan imatinib pada leukemia myeloid kronis fase kronis:
Oncol. 2012;30(3):232-238. tindak lanjut dari studi fase 3. Darah. 2014;123(15):2317-2324.
81. Cortes JE, Jiang Q, Wang J, dkk. Dasatinib vs. imatinib pada pasien dengan leukemia 98. Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D, dkk. Peningkatan dosis imatinib mesylate dikaitkan
myeloid kronis dalam fase kronis (CML-CP) yang belum mencapai respons optimal dengan respons yang tahan lama pada pasien dengan leukemia myeloid kronis
terhadap terapi imatinib selama 3 bulan: studi acak DASCERN. Leukemia. setelah kegagalan sitogenetik pada terapi imatinib dosis standar. Darah.
2020;34(8):2064-2073. 2009;113(10):2154-2160.
82. Jain P, Kantarjian H, Nazha A, dkk. Respons awal memprediksi hasil yang lebih baik 99. Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, dkk. Dasatinib atau imati nib dosis tinggi untuk
pada pasien dengan leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis: hasil dengan leukemia myeloid kronis fase kronis yang resisten terhadap imatinib dengan dosis
empat modalitas penghambat tirosin kinase. Darah. 2013;121(24):4867-4874. 400 hingga 600 miligram setiap hari. Kanker. 2009;115(18): 4136-4147.
83. Neelakantan P, Gerrard G, Lucas C, dkk. Menggabungkan tingkat transkrip BCR- 100. Garcia-Gutierrez JV, Herrera P, Abalo LL, dkk. Dampak kedua
ABL1 pada 3 dan 6 bulan pada leukemia myeloid kronis: implikasi untuk strategi generasi inhibitor tirosin kinase sebagai pengobatan lini kedua untuk pasien dengan
intervensi dini. Darah. 2013;121(14):2739-2742. leukemia myeloid kronis. Darah. 2011;118(21):3780.
101. Goh HG, Jootar S, Kim HJ, dkk. Kemanjuran nilotinib versus imatinib dosis tinggi
84. Nazha A, Kantarjian H, Jain P, dkk. Penilaian pada 6 bulan mungkin diperlukan untuk pada pasien CML fase kronis awal yang memiliki respons molekuler suboptimal
pasien dengan leukemia myeloid kronis tanpa respon sitogenetik utama pada 3 terhadap imatinib dosis standar (studi multipusat RE-NICE). Darah.
bulan. Hematologi. 2013;98(11): 1686-1688. 2011;118(21):2765.
102. Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, dkk. Keamanan dan kemanjuran
85. Branford S, Yeung DT, Parker WT, dkk. Prognosis untuk pasien dengan CML dan bosutinib (SKI-606) pada fase kronis pasien leukemia myeloid kronis kromosom-
BCR-ABL1 >10% setelah 3 bulan penggunaan imatinib bergantung pada kecepatan positif Philadelphia dengan resistensi atau intoleransi terhadap imatinib. Darah.
penurunan BCR-ABL1. Darah. 2014;124(4):511-518. 2011;118(17):4567-4576.
86. Jabbour E, Kantarjian HM, O'Brien S, dkk. Terapi lini depan dengan inhibitor tirosin 103. Yeung DT, Osborn M, White DL, dkk. Terapi imatinib dimuka pada pasien CML dengan
kinase generasi kedua pada pasien dengan leukemia myeloid kronis fase kronis peralihan cepat ke nilotinib karena kegagalan mencapai target molekuler atau
awal: apa respons optimalnya? J Klinik Oncol. 2011;29(32):4260-4265. intoleransi mencapai tingkat respons molekuler yang tinggi secara keseluruhan dan
risiko perkembangan yang rendah: pembaruan dari uji coba TIDEL-II. Darah.
87. Sasaki K, Kantarjian HM, Issa GC, dkk. Dampak respons molekuler pada titik waktu 2011;118(21):451.
tertentu pada pasien dengan leukemia myeloid kronis yang baru didiagnosis dan 104. Quintás-Cardama A, Cortes JE, O'Brien S, dkk. Dasatinib awal antar
diobati dengan inhibitor tirosin kinase generasi kedua. Darah. 2020;136(Tambahan intervensi setelah resistensi sitogenetik atau hematologi terhadap imatinib pada
1):42-44. pasien dengan leukemia myeloid kronis. Kanker. 2009;115(13): 2912-2921.
88. Branford S. Memantau dan menentukan respons awal: arah yang harus diambil
garis? Praktik Terbaik Res Clin Haematol. 2016;29(3):284-294. 105. Hochhaus A, Gambacorti-Passerini C, Abboud C, dkk. Bosutinib untuk pasien yang
89. Cortes JE, de Souza CA, Ayala M, dkk. Beralih ke peningkatan dosis nilotinib versus belum diobati dengan leukemia myeloid kronis fase kronis: hasil utama dari studi
imatinib pada pasien dengan leukemia myeloid kronis dalam fase kronis dengan fase 4 BYOND. Leukemia. 2020;34(8): 2125-2137.
respons suboptimal terhadap imatinib (LASOR): uji coba label terbuka secara acak.
Lancet Hematol. 2016;3(12):e581-e591. 106. Rosti G, Baccarani M, Pane F, dkk. Optimalisasi dosis pada pasien CML lanjut usia
yang diobati dengan bosutinib setelah intoleransi atau kegagalan inhibitor tirosin
90. Hughes TP, Leber B, Cervantes F, dkk. Respon molekuler dalam yang berkelanjutan kinase lini pertama. Darah. 2019;134(Suppl_1):496.
pada pasien yang beralih ke nilotinib karena BCR ABL1 yang persisten pada 107. O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, dkk. AP24534, penghambat pan-BCR-ABL untuk
imatinib: hasil uji coba acak ENESTcmr akhir. Leuke leukemia myeloid kronis, berpotensi menghambat mutan T315I dan mengatasi
mia. 2017;31(11):2529-2531. resistensi berbasis mutasi. Sel Kanker. 2009;16(5):401-412.
91. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, dkk. Rekomendasi European LeukemiaNet 2020
untuk mengobati leukemia myeloid kronis. Leukemia. 2020;34(4):966-984. 108. Zhou T, Komodor L, Huang WS, dkk. Mekanisme struktural ponatinib inhibitor pan-
BCR-ABL (AP24534): pelajaran untuk
mengatasi resistensi inhibitor kinase. Obat Kimia Biol des. 2011; 77(1):1-11. pengobatan berurutan dengan beberapa inhibitor tirosin kinase. Darah.
2007;110(12):4005-4011.
109. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, dkk. Uji coba ponatinib fase 2 pada leukemia positif 128. Jabbour E, Branford S, Saglio G, Jones D, Cortes JE, Kantarjian HM.
kromosom Philadelphia. N Engl J Med. 2013;369(19):1783-1796. Saran praktis untuk menentukan peran mutasi BCR-ABL dalam memandu terapi
inhibitor tirosin kinase pada pasien dengan leukemia myeloid kronis. Kanker.
110. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, dkk. Kemanjuran dan keamanan ponatinib pada 2011;117(9):1800-1811.
leukemia positif kromosom Philadelphia: hasil akhir uji coba PACE fase 2 selama 5 129. Müller MC, Cortes JE, Kim DW, dkk. Pengobatan Dasatinib leukemia myeloid kronis fase
tahun. Darah. 2018;132(4):393-404. kronis: analisis respon berdasarkan mutasi BCR-ABL yang sudah ada sebelumnya.
111. Cambridge MAP, Inc. Iclusig (ponatinib) [informasi peresepan] Darah. 2009;114(24): 4944-4953.
2014.
112. Cortes J, Apperley J, Lomaia E, dkk. Studi rentang dosis ponatinib pada leukemia 130. Hughes T, Saglio G, Branford S, dkk. Dampak mutasi BCR-ABL awal terhadap respons
myeloid kronis fase kronis: uji klinis fase 2 label terbuka secara acak. Darah. terhadap nilotinib pada pasien leukemia myeloid kronis dalam fase kronis. J Klinik
2021;138(21):2042-2050. Oncol. 2009;27(25):4204-4210.
113. Jabbour EJ, Deininger MW, Abruzzese E, dkk. Dinamika modifikasi dosis Ponatinib pada 131. Jabbour E, Cortes J, Santos FPS, dkk. Hasil transplantasi sel induk hemato poietik
pasien dengan leukemia mye loid kronis fase kronis (CP-CML) dari uji coba PACE alogenik untuk pasien leukemia myelogenous kronis yang gagal dalam inhibitor tirosin
dan Optik. Darah. kinase setelah mengembangkan mutasi domain BCR ABL1 kinase. Darah.
2021;138(Tambahan 1):2550. 2011;117(13):3641-3647.
114. Breksi M, Olimpieri PP, Celant S, dkk. Ponatinib dalam set kehidupan nyata 132. Nicolini FE, Basak GW, Kim DW, dkk. Kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan ponati
ting: analisis retrospektif dari pencatatan pemantauan badan obat Italia (AIFA). transplantasi ujung pena versus sel induk alogenik pada leukemia positif kromosom
HemaSfer. 2022;6. Philadelphia dengan mutasi T315I. Kanker. 2017;123(15):2875-2880.
115. Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, dkk. Inhibitor alosterik ABL001 memungkinkan
penargetan ganda BCR – ABL1. Alam. 2017; 543(7647):733-737. 133. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, dkk. Dampak imatinib mesylate sebelumnya pada hasil
transplantasi sel hematopoietik untuk leukemia myeloid kronis. Darah.
116. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, dkk. Asciminib pada leukemia myeloid kronis setelah 2008;112(8):3500-3507.
kegagalan inhibitor ABL kinase. N Engl J Med. 2019; 381(24):2315-2326. 134. Ruiz-Argüelles GJ, Tarin-Arzaga LC, Gonzalez-Carrillo ML, dkk.
Pilihan terapi pada pasien dengan CML Ph-positif yang tinggal di Meksiko pada era
117. Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, dkk. Fase 3, label terbuka, dijalankan penghambat tirosin kinase: SCT atau TKI? Transplantasi baris Bone Mar.
studi dodomisasi asciminib, penghambat STAMP, vs bosutinib dalam CML setelah 2 2008;42(1):23-28.
atau lebih TKI sebelumnya. Darah. 2021;138(21):2031-2041. 135. Jaime-Pérez JC, Heredia-Salazar AC, Cantú-Rodríguez OG, dkk.
118. Rea D, Hochhaus A, Mauro MJ, dkk. Hasil kemanjuran dan keamanan dari ASCEMBL, Struktur biaya dan hasil klinis dari program transplantasi sel induk di negara
studi fase 3 asciminib vs bosutinib pada pasien dengan leukemia myeloid kronis dalam berkembang: pengalaman di timur laut Meksiko. Ahli onkologi. 2015;20(4):386-392.
fase kronis setelah ÿ2 inhibitor tirosin kinase sebelumnya: pembaruan minggu 96.
HemaSfer. 2022;6:56-57. 136. Shaya J, Pettit K, Kandarpa M, Bixby D, Mercer J, Talpaz M. Terlambat
tanggapan pada pasien dengan leukemia myeloid kronis awalnya refrakter terhadap
119. Cortes JE, Hughes TP, Mauro MJ, dkk. Asciminib, penghambat STAMP kelas satu, inhibitor tirosin kinase. Clin Limfoma Myeloma Leuk. 2022;22(1):17-23.
memberikan respons molekuler yang tahan lama pada pasien (pts) dengan leukemia
myeloid kronis (CML) yang mengandung mutasi T315I: kemanjuran dan keamanan 137. Haddad FG, Sasaki K, Issa GC, dkk. Remisi bebas pengobatan pada pasien dengan
primer dihasilkan dari uji coba fase 1. leukemia myeloid kronis setelah penghentian inhibitor tirosin kinase. Apakah J
Darah. 2020;136(Tambahan 1):47-50. Hematol. 2022;97:856-864.
120. Breksi M, Rossi AVR, Martino B, dkk. Program akses terkelola Asciminib Italia: profil 138. Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, dkk. Remisi bebas pengobatan fol
kemanjuran pada pasien CML yang banyak diobati sebelumnya. menurunkan nilotinib garis depan pada pasien dengan leukemia myeloid kronis dalam
HemaSfer. 2022;6:607-608. fase kronis: hasil dari studi ENESTfreedom. Leukemia. 2017;31(7):1525-1531.
121. Innes A, Orovboni V, Claudiani S, dkk. Penggunaan Asciminib di CML: the
Pengalaman Inggris. HemaSfer. 2022;6. 139. Mahon FX, réa D, Guilhot J, dkk. Penghentian imatinib di
122. Khadadah F, Turkina AG, Lomaia E, dkk. Pengalaman asciminib di Kanada dan Rusia pasien dengan leukemia myeloid kronis yang telah mempertahankan remisi molekuler
pada pasien leukemia myeloid kronis (CML) yang gagal dalam beberapa lini terapi lengkap selama minimal 2 tahun: uji coba prospektif multi center stop imatinib (STIM).
penghambat tirosin kinase (TKI). Lancet Oncol. 2010;11(11):1029-1035.
HemaSfer. 2022;6:603-604.
123. Kockerols CCB, Janssen JJWM, Blijlevens NMA, dkk. Keluar secara klinis 140. Ross DM, Branford S, Seymour JF, dkk. Keamanan dan kemanjuran imati
datang dari pengobatan asciminib dalam CML multi-resisten di dunia nyata penghentian nib untuk pasien CML dengan penyakit sisa minimal yang stabil dan
populasi pasien. HemaSfer. 2022;6:604-605. tidak terdeteksi: hasil dari studi TWISTER. Darah. 2013; 122(4):515-522.
124. Sasaki K, Jabbour E, Issa GC, dkk. Hasil pasien dengan leukemia myeloid kronis yang
diobati dengan inhibitor tirosin kinase lini ketiga. Darah. 2020;136(Tambahan 1):25-26. 141. Ross DM, Masszi T, Gomez Casares MT, dkk. Remisi bebas pengobatan yang tahan
lama pada pasien dengan leukemia myeloid kronis dalam fase kronis setelah nilotinib
125. Zhai Y, Yang D, Hou Y, dkk. Hasil keamanan dan kemanjuran terbaru dari studi fase 1 garis depan: pembaruan studi kebebasan ENEST selama 96 minggu. J Kanker Res
HQP1351, penghambat tirosin kinase (TKI) BCR-ABL generasi ke-3 yang baru, pada Clin Oncol. 2018;144(5):945-954.
pasien dengan leukemia myeloid kronis yang resisten terhadap TKI. Darah 142. Saussele S, Richter J, Guilhot J, dkk. Penghentian terapi penghambat tirosin kinase
2019;134(Suppl_1):493–493. pada leukemia myeloid kronis (EURO-SKI): analisis sementara yang telah ditentukan
126. Qian J, Shi D, Li Z, dkk. Hasil keamanan dan kemanjuran terbaru dari studi fase 1 sebelumnya dari uji coba prospektif, multisenter, non-randomized. Lancet Oncol.
olverembatinib (HQP1351), penghambat tirosin kinase (TKI) BCR-ABL generasi ketiga 2018;19(6):747-757.
yang baru, pada pasien dengan leukemia myeloid kronis (CML) yang resisten 143. Spentchian M, Cayuela JM, Besson C, Delord M, Loiseau C, Rousselot P. Laporan
terhadap TKI. Darah. 2021;138(Tambahan 1):311. tentang 114 pasien yang mengalami remisi bebas pengobatan di satu institusi selama
periode 15 tahun: tindak lanjut jangka panjang, kekambuhan molekuler lambat dan
127. Cortes J, Jabbour E, Kantarjian H, dkk. Dinamika mutasi domain kinase BCR-ABL pada upaya kedua. Darah 2019;134(Suppl_1):27–27.
leukemia myeloid kronis setelahnya
144. Holyoake TL, Vetrie D. Sel induk leukemia myeloid kronis: 154. Ohanian M, Kantarjian HM, Quintas-Cardama A, dkk. Tirosin
membendung gelombang kegigihan. Darah. 2017;129(12):1595-1606. inhibitor kinase sebagai terapi awal untuk pasien dengan myeloid kronis
145. Erika Dipegang S, Heine A, Mayer K, Kapelle M, Friedrich Wolf D, leukemia dalam fase akselerasi. Clin Limfoma Myeloma Leuk. 2014;
Brossart P. Kemajuan dalam imunoterapi leukemia myeloid kronis CML. Target 14(2):155-162.e151.
Obat Kanker Saat Ini. 2013;13(7):768-774. 155. Strati P, Kantarjian H, Thomas D, dkk. HCVAD ditambah imatinib atau
146. Gallipoli P, Masak A, Rhodes S, dkk. Penghambatan JAK2/STAT5 oleh niloti dasatinib pada leukemia myeloid kronis fase limfoid blastik. Kanker.
ujung pena dengan ruxolitinib berkontribusi pada penghapusan CML CD34+ 2014;120(3):373-380.
sel in vitro dan in vivo. Darah. 2014;124(9):1492-1501. 156. Jain P, Kantarjian HM, Ghorab A, dkk. Faktor prognostik dan sur
147. Ko TK, Chuah CTH, Huang JWJ, Ng KP, Ong ST. Inhibitor BCL2 ABT-199 secara hasil hidup pada pasien dengan leukemia myeloid kronis pada ledakan
signifikan meningkatkan kematian sel yang diinduksi imatinib fase di era penghambat tirosin kinase: studi kohort
nenek moyang leukemia myeloid kronis. target onco. 2014;5(19):9033- 477 pasien. Kanker. 2017;123(22):4391-4402.
9038. 157. Copland M, Slade D, McIlroy G, dkk. Ponatinib dengan fludarabine,
148. Schnekenburger M, Grandjenette C, Ghelfi J, dkk. Paparan berkelanjutan terhadap sitarabin, idarubisin, dan faktor perangsang koloni granulosit
agen demetilasi DNA, 20 -deoxy-5-azacytidine, mengarah kemoterapi untuk pasien dengan leukemia myeloid kronis fase ledakan
terhadap kematian sel apoptosis pada leukemia myeloid kronis dengan mempromosikan (MATCHPOINT): uji coba satu lengan, multisenter, fase 1/2. Lan cet Hematol.
diferensiasi, penuaan, dan autophagy. Farmakol Biokimia. 2022;9(2):e121-e132.
2011;81(3):364-378. 158. Branford S, Wang P, Yeung DT, dkk. Analisis genom integratif
149. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, dkk. Dasatinib dalam pengobatan mengungkapkan mutasi terkait kanker pada diagnosis CML pada pasien
leukemia myeloid kronis dalam fase dipercepat setelah kegagalan imatinib: dengan penyakit berisiko tinggi. Darah. 2018;132(9):948-961.
MULAI percobaan. J Klinik Oncol. 2009;27(21):3472-3479. 159. Ochi Y, Yoshida K, Huang YJ, dkk. Evolusi klonal dan klinis
150. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, dkk. Nilotinib pada pasien dengan implikasi kelainan genetik dalam transformasi blastik
Leukemia mieloid kronis Ph+ dalam fase akselerasi setelah resistensi atau leukemia mieloid kronis. Nat Komuni. 2021;12(1):2833.
intoleransi ujung pena imati: hasil tindak lanjut dalam 24 bulan. Leukemia. 160. Nteliopoulos G, Bazeos A, Claudiani S, dkk. Varian somatik pada pengubah
2011;26(6):1189-1194. genetik epi dapat memprediksi kegagalan respons terhadap imatinib tetapi tidak
151. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H, dkk. Inhibi tirosin kinase baru menjadi inhibitor tirosin kinase generasi kedua. Hematologi.
terapi tor sebelum transplantasi sel induk alogenik pada pasien 2019;104(12):2400-2409.
dengan leukemia myeloid kronis. Kanker. 2007;110(2):340-344.
152. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, dkk. Efek pengobatan terlambat imatinib mesy
sebelum transplantasi alogenik untuk myeloid kronis
leukemia. Darah. 2006;109(4):1782-1789.
Cara mengutip artikel ini : Jabbour E, Kantarjian H. Chronic
153. Tukang Kayu PA, Snyder DS, Bunga MED, dkk. Pemberian profilaksis imatinib
leukemia myeloid: update 2022 tentang diagnosis, terapi, dan
setelah transplantasi sel hematopoietik untuk leukemia positif kromosom
Philadelphia risiko tinggi. Darah. 2006; pemantauan. Apakah J Hematol. 2022;97(9):1236ÿ1256. doi:10.
109(7):2791-2793. 1002/ajh.26642

American J Hematol - 2022 - Jabbour CML

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

American J Hematol - 2022 - Jabbour CML

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Machine Translated by Google

Machine Translated by Google

Diterima: 16 Juni 2022 Diterima: 18 Juni 2022

UPDATE KLINIS TAHUNAN DI

Leukemia myeloid kronis: pembaruan diagnosis tahun 2022,

Elias Jabbour | Hagop Kantarjian

Departemen Leukemia, Universitas

terlambat menjadi onkoprotein BCR::ABL1.

agen anti-CML (hidroksiurea, omacetaxine, azacitidine, decitabine, cytarabine,

busulfan dan lain-lain).

1236 © 2022 Wiley Berkala LLC. wileyonlinelibrary.com/journal/ajh Apakah J Hematol. 2022;97:1236–1256.

pasien akan meninggal karena CML (akibat penyakit leukemia).

10 tahun dari sekitar 20% menjadi 80–90%.1,2,12

BCR::ABL1 <10% Terpanjang

Pada 10 tahun Pada 10 tahun

Pada usia 2 tahun Pada usia 5 tahun Pada 5 tahun

DASIS31–33 Dasatinib (n = 259) 86 76 84 85 91 5

Pada 2 tahun Pada 10 tahun Pada 10 tahun

ENESTnd45–47 Nilotinib 300 mg (n = 282) 87 78 91 86 88 10

Nilotinib 400 mg (n = 281) 85 80 89 90 90

Pada usia 2 tahun Pada usia 5 tahun Pada 5 tahun

masa berlakunya. Beberapa kelompok telah melaporkan kemanjuran dan keamanan

Dengan rata-rata tindak lanjut hampir 11 tahun, diperkirakan

Terapi CML-CP. Analisis skor kecenderungan dengan pencocokan 1:1 membandingkan

5.4 | Dasatinib Median tindak lanjut adalah 60 bulan. Pada 12 bulan,

(90% vs. 91%).33 (73%) menderita BCR::ABL1 IS

51% dan 40%

(p <0,002), masing-masing. Tingkat perkembangan menjadi CML-AP adalah 0,5% dengan

= 106), atau nilotinib 400 mg dua kali sehari (n = 108).

mencapai CCyR, tidak ada perbedaan hasil

TABEL 2 Terapi TKI Garis Depan:

Singkatan: CCyR, respon sitogenetik lengkap.

lebih cepat dibandingkan dengan imatinib. Masalah awet

DMR-CMR dan potensi penghentian terapi tidak terlalu penting

$20.000. Karena kelangsungan hidup jangka panjang sebanding dengan imatinib

menegakkan diagnosis, menilai persentase ledakan dan basofil, dan melakukan

CCyR dan MMR dan, khususnya, berisiko lebih tinggi.

98 94 3–6 MCyR; PCR ÿ10% [IS] CCyR; PCR ÿ1% [IS]

ENESTnd44 97 87 12 CCyR; PCR ÿ1% [IS] CCyR; PCR ÿ1% [IS]

Dalam beberapa penelitian, pencapaian CCyR (Ph-positif meta

dengan pencapaian tingkat respons yang lebih rendah. Pencapaian

telah dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.

Di MD Anderson, pencapaian pengobatan utama kami adalah pada usia 6 dan

nilotinib lini kedua,100,101 dasatinib,99,101 atau bosutinib,102 dan

Tanggapan Dasatinib97 Nilotinib96 Bosutinib95 Ponatinib110 Asciminib117

Tindak lanjut (bulan) 72 ÿ48 ÿ108 60 15

CHR (%) 89 77 86 92 TIDAK

MCyR (%) 59 59 60 60 TIDAK

CCyR (%) 44 45 48 54 6 bulan, 41

MMR (%) 40–43* TIDAK 46 40 6 bulan, 25

Tingkat PFS (%) 6 tahun, 48–56* 4 tahun, 57 TIDAK 5 tahun, 53 2 tahun, 94

Tingkat OS (%) 6 tahun, 76 4 tahun, 78 9 tahun, 74 5 tahun, 73 2 tahun, 97

dengan tindak lanjut saat ini.

dan in vivo telah diidentifikasi

Skala Internasional) menghentikan terapi TKI. Dengan tindak lanjut dari

pertama di negara-negara dengan kendala keuangan.134,135 venetoclax atau agen hipometilasi.57,145–148

panjang dan mendekati normal dengan kelanjutan terapi TKI sementara

tanggapan Allo-SCT harus dipertimbangkan sejak dini pada pasien AP berdasarkan

digunakan sebagai jembatan ke allo-SCT.

tercapai, kemudian diberikan terapi maintenance TKI pasca allo-SCT. Pasien

dengan de-novo CML-AP ditangani dengan garis depan generasi kedua

menguntungkan: penggunaan kombinasi TKI dan kemoterapi, limfoid allo-SCT.

BP, dan peralihan ke allo SCT di CR.156 Kombinasi TKI dengan