Machine Translated by Google
UPDATE DALAM HEMATOLOGI/ONKOLOGI
Leukemia Myeloid Akut: Suatu Tinjauan
ARI PELCOVITS, MD; RABIN NIROULA, MD
ABSTRAK
Leukemia myeloid akut (AML) adalah keganasan prekursor sel induk
dari garis keturunan myeloid (sel darah merah, trombosit, dan sel
darah putih selain sel B dan T). Seperti penyakit ganas lainnya,
penyakit ini disebabkan oleh variasi genetik yang menyebabkan
perubahan neoplastik dan proliferasi klonal. AML masih merupakan
penyakit keganasan yang langka, hanya terjadi pada 1,2% dari
seluruh diagnosis kanker baru di Amerika Serikat setiap tahunnya,
namun penyakit ini menyumbang hampir sepertiga dari seluruh
diagnosis leukemia.* Pada sebagian besar paradigma pengobatan
pada abad ke-20 dan awal abad ke-21 tidak berubah. dengan kurva
kelangsungan hidup yang stagnan selama beberapa dekade.
Perubahan terkini dalam pemahaman kita mengenai variasi genetik
pada penyakit ini telah menghasilkan beberapa terapi baru yang
menjanjikan dengan harapan akan hasil yang lebih baik di masa depan.
Di bawah ini kami meninjau definisi, diagnosis dan klasifikasi AML
dan bagaimana hal ini mempengaruhi paradigma pengobatan AML
yang terus berkembang.
KATA KUNCI: leukemia myeloid akut, sumsum tulang, transplantasi sel
induk
DEFINISI/DIAGNOSA/KLASIFIKASI
AML adalah penyakit sumsum tulang, kelainan sel induk hematopoietik
akibat perubahan genetik pada prekursor sel darah yang mengakibatkan
produksi sel induk myeloid klonal neoplastik yang berlebihan. Meskipun
manifestasi ekstrameduler dapat terjadi (misalnya sarkoma myeloid,
leukemia cutis), penyakit yang mendasarinya disebabkan oleh kelainan
pada produksi sel hematologi. Sebagian kecil kasus telah mengidentifikasi
faktor penyebab seperti kemoterapi sebelumnya atau paparan bahan
kimia tertentu, namun sebagian besar disebabkan oleh perubahan genetik,
melalui kelainan kromosom atau mutasi gen yang terisolasi, tanpa agen
penyebab yang jelas.1 Menggambarkan kelainan genetik ini penting dalam
stratifikasi risiko pasien dan menentukan pengobatan yang tepat.
Pasien dengan AML awalnya akan muncul dalam berbagai cara.
Beberapa kasus penyakit dapat ditemukan melalui pemeriksaan darah
rutin, sedangkan kasus lain dapat muncul dengan gejala komplikasi seperti
infeksi, perdarahan, atau koagulasi intravaskular diseminata. Pemeriksaan
sumsum tulang sangat penting untuk menegakkan diagnosis dan juga
ARSIP RIMJ | HALAMAN WEB EDISI APRIL | RIM
memperoleh jaringan untuk dianalisis guna mengklasifikasikan subtipe AML dan
tingkat keparahan prognostik dengan lebih baik.
Organisasi Kesehatan Dunia dalam pedomannya yang diperbarui pada
tahun 2016 membedakan enam kelompok AML: (1) AML dengan kelainan
genetik berulang, (2) AML dengan perubahan terkait myelodyspla-sia, (3)
Neoplasma myeloid terkait terapi, (4) AML Tidak Dinyatakan Lain, (5)
Sarkoma myeloid, dan (6) Proliferasi myeloid berhubungan dengan
sindrom Down.2 Diagnosis ditegakkan dengan adanya ÿ20% ledakan di
darah tepi atau di sumsum tulang, atau melalui adanya kelainan genetik
unik yang ditemukan di sumsum tulang terlepas dari jumlah ledakan
[t(8;21), inv(16), atau t(15;17)].3
AML selanjutnya diklasifikasikan menjadi tiga kelompok risiko prognostik:
menguntungkan, menengah, dan merugikan [Tabel 1].3 Hal ini didasarkan
pada sitogenetika dan pengenalan subset penyakit molekuler yang relatif
baru yang berbeda dari kelompok risiko prognostik.
Tabel 1. Kategori Profil Risiko yang Ditentukan oleh Kelainan Molekuler
dan Sitogenetik
Baik t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1;
inv(16)(p13.1q22) atau t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-
MYH11
NPM1 bermutasi tanpa FLT3-ITD/FLT3-ITD rendah
CEBPA bermutasi biallelik
NPM1 dan FLT3-ITD Bermutasi Menengah (tinggi)
NPM1 tipe liar tanpa FLT3-ITD/FLT3-ITD rendah (kariotipe
normal)
t(9;11)(p21.3;q23.3)MLLT3-KMT2A
Kelainan sitogenetik tidak diklasifikasikan sebagai
menguntungkan atau merugikan
Merugikan t(6;9)(hal23;q34.1); DEK-NUP214
t(v;11q23.3); KMT2A ditata ulang
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.3q26.2) atau t(3;3)(q21.3;q26.2);
GATA2,MECOM(EVI1)
-5 atau del(5q); -7; -17/abn(17p)
Kariotipe kompleks
Kariotipe monosom
NPM1 tipe liar dan FLT3-ITD tinggi
RUNX1 yang bermutasi
ASXL1 yang bermutasi
TP53 bermutasi
Diadaptasi dari Darah 2017 129:424-447
APRIL 2020 RHODEISLANDMEDICALJOU RNAL 38
Machine Translated by Google
kontribusi risiko sitogenetik. Subset molekuler yang baru dikenali ini memiliki
respons berbeda terhadap terapi standar. Kelompok prognostik
memprediksi respons terhadap terapi standar dan kelangsungan hidup
dalam satu analisis retrospektif besar pada pasien di bawah usia 55 tahun,
tingkat kelangsungan hidup keseluruhan pada 5 tahun adalah 44%, namun
jika dipecah berdasarkan profil risiko, tingkat kelangsungan hidup
keseluruhan adalah 64 %, 41%, dan 11% masing-masing untuk risiko
menguntungkan, menengah, dan merugikan.4 Kelangsungan hidup secara
keseluruhan menurun ketika orang lanjut usia dimasukkan tetapi stratifikasi
kelangsungan hidup tetap konstan.
PERLAKUAN
Pengobatan AML melibatkan terapi induksi awal dan terapi pasca remisi.
Tujuan terapi induksi adalah untuk mencapai remisi lengkap (CR) dengan
tidak adanya penyakit sisa yang dapat diukur (MRD). Penelitian telah
menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien yang mencapai
CR terlepas dari jenis terapi induksi.5 Pilihan pengobatan induksi awal
tergantung pada status fungsional pasien (yang paling baik diukur
berdasarkan status kinerja dan penyakit penyerta), status biologis penyakit.
(paling baik diukur berdasarkan kelompok risiko prognostik dan profil
molekuler sel leukemia yang baru-baru ini diketahui) dan tujuan pasien.
Dua terapi induksi yang umum digunakan pada leukemia myeloid akut
meliputi 1) Kemoterapi sitotoksik dengan atau tanpa terapi bertarget dan
2) Agen hipometilasi dengan atau tanpa terapi bertarget.
KEMOTERAPI INDUKSI
Penyakit Resiko Menguntungkan dan Menengah
Untuk semua pasien dengan AML dengan tujuan penyembuhan dan yang
secara medis cukup sehat untuk mentoleransi kemoterapi, tulang
punggung terapi tidak berubah selama 50 tahun, dengan pengobatan awal
yang terdiri dari infus sitarabin terus menerus selama 7 hari dengan
tambahan antrasiklin, biasanya daunorubisin, diberikan setiap hari selama
3 hari pertama. Terapi induksi ini, yang dalam bahasa sehari-hari dikenal
sebagai 7+3, menghasilkan respons penyakit menyeluruh pada 80% pasien
dengan risiko penyakit yang menguntungkan dan 50-60% respons lengkap
pada pasien dengan penyakit risiko merugikan sedang.6
Hasilnya telah membaik dengan penambahan berbagai obat yang
ditargetkan pada kemoterapi induksi 7+3 tradisional pada kelompok risiko
baik dan menengah. Gemtuzumab ozogomycin (GO) adalah antibodi
monoklonal terhadap CD-33 (protein yang diekspresikan dalam sel
leukemia myeloid).
Penambahan GO pada kemoterapi standar pada pasien dengan penyakit
berisiko sedang dan sedang menurunkan risiko kekambuhan dan dalam
beberapa penelitian meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS).pasca remisi (seperti sitarabin dosis tinggi atau menengah) dengan atau
Besarnya manfaat lebih tinggi pada penyakit dengan risiko yang
menguntungkan dibandingkan dengan penyakit dengan risiko sedang.7
Hal ini menjadikan penelitian sitogenetik dan molekuler awal pada pasien
dengan diagnosis baru menjadi sangat penting seiring dengan ditambahkannya GO.
ARSIP RIMJ | HALAMAN WEB EDISI APRIL | RIM
UPDATE DALAM HEMATOLOGI/ONKOLOGI
hingga hari pertama terapi untuk pasien dengan penyakit berisiko tinggi
yang positif CD-33.
Midostaurin adalah inhibitor tirosin kinase multi-target oral yang aktif
pada pasien dengan mutasi FLT3. Mutasi FLT3 mengawali transduksi
sinyal onkogenik pada sekitar 25-30% pasien AML. Ada 2 jenis mutasi
FLT3; Duplikasi tandem internal dan domain tirosin kinase. Penambahan
midostaurin pada kemoterapi standar 7+3 pada pasien dengan mutasi
FLT3 telah meningkatkan kelangsungan hidup, dari rata-rata 25 menjadi
74 bulan.8
Penyakit Berisiko
Merugikan Penyakit beresiko merugikan merupakan kebutuhan yang
belum terpenuhi dalam AML. Hasil kemoterapi standar 7+3 masih belum
memuaskan. Tingkat remisi lengkap (CR) hanya sekitar 40% dan rata-rata
kelangsungan hidup secara keseluruhan berkisar antara 12-18 bulan.
Bahkan dengan transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (lihat di
bawah), hampir separuh pasien kambuh. Oleh karena itu, pasien biasanya
dirujuk untuk uji klinis jika tersedia, karena tingkat kelangsungan hidup
yang lebih rendah. Baru-baru ini dua terapi, CPX351 dan venetoclax
dengan agen hipometilasi, telah menunjukkan hasil yang lebih baik
dibandingkan terapi standar pada pasien dengan penyakit berisiko
merugikan.
CPX 351 adalah formulasi liposom sitarabin dan daunorubisin dengan
rasio molar sitarabin dan daunorubisin tetap 5:1. Enkapsulasi liposom
menyebabkan paparan kedua obat dalam waktu lama. CPX 351
menunjukkan tingkat respons yang meningkat secara signifikan dan
peningkatan kelangsungan hidup dibandingkan dengan kemoterapi 7+3
pada pasien dengan penyakit berisiko merugikan (yaitu AML terkait terapi,
AML dengan perubahan terkait MDS).9
Venetoclax adalah penghambat oral yang sangat selektif dari protein
anti-apoptosis BCL-2. BCL2 dianggap memediasi resistensi terhadap terapi
standar pada pasien dengan risiko buruk AML. Venetoclax dipelajari
dengan agen hipometilasi (decitabine dan azacitadine) sebagai tulang
punggung pada pasien dengan penyakit berisiko buruk. Bahkan pada
pasien lanjut usia dan pasien dengan sitogenetika yang buruk dan mutasi
molekuler yang merugikan, hasil yang diperoleh lebih baik jika diberikan
venetoclax plus agen hipometilasi dibandingkan dengan agen hipometilasi
saja.10 Median kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam penelitian
pendahuluan ini adalah sekitar 15 bulan, meningkat secara signifikan dari
sejarah -kelangsungan hidup rata-rata sekitar 10 bulan dengan penggunaan
agen hipometilasi saja.11
TERAPI PASCA REMISI
Tujuan terapi pasca remisi adalah untuk mencegah penyakit kambuh. Dua
strategi yang umum digunakan adalah kemoterapi sitotoksik tambahan
tanpa terapi yang ditargetkan, atau transplantasi sel induk hematopoietik
alogenik (Allo SCT). Pilihan terapi ditentukan oleh risiko dan manfaat unik
yang diberikan oleh setiap pengobatan
APRIL 2020 RHODEISLANDMEDICALJOU RNAL 39
Machine Translated by Google
lengan. Risiko kematian tidak kambuh (NRM) tinggi pada Allo SCT; namun,
risiko kambuhnya penyakit berkurang.
Selain itu, terdapat peningkatan morbiditas akibat Allo SCT (seperti
penyakit graft vs host kronis, keganasan sekunder, atau infeksi akibat
imunosupresi kronis).
Penurunan absolut dalam risiko kekambuhan penyakit harus lebih besar
dibandingkan risiko NRM untuk membenarkan Allo SCT sebagai terapi
pasca-remisi. Semua pasien dengan profil risiko merugikan dan sebagian
besar pasien dengan risiko sedang memenuhi kriteria ini.12,13 Namun,
pasien dengan profil risiko baik dapat tetap terbebas dari kekambuhan
dengan tingkat yang cukup tinggi hanya dengan kemoterapi sehingga risiko
penyakit Allo SCT tidak dibenarkan. Oleh karena itu, pada kelompok risiko
yang menguntungkan, terapi induksi diikuti dengan terapi konsolidasi
definitif dengan sitarabin dosis tinggi (HiDAC).14
ARAH MASA DEPAN
Selama dekade terakhir, terdapat kemajuan signifikan dalam pembuatan
profil genom AML. Hal ini menghasilkan peluang menarik untuk menciptakan
terapi target yang ditentukan secara genom untuk pasien AML. Beberapa
terapi seperti inhibitor FLT3, inhibitor Isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 dan
2 telah diuji dalam uji klinis dan kini menjadi standar perawatan pada
pasien yang memiliki mutasi ini.
Ada agen target lain yang ditujukan untuk melawan berbagai mutasi yang
terlihat pada AML dan saat ini sedang diselidiki dalam uji klinis. Salah satu
uji coba multisenter yang sedang berlangsung disponsori oleh Leukemia
and Lymphoma Society di Amerika Serikat dan dikenal sebagai uji coba
“BEAT AML”. Pasien ditugaskan untuk menjalani terapi bertarget
berdasarkan profil genom mereka, dengan harapan bahwa hasil penelitian
ini dan beberapa uji coba lainnya akan memberikan informasi penting
mengenai manfaat klinis dari terapi bertarget yang ditentukan secara
genom pada AML.
KESIMPULAN
Leukemia myeloid akut masih merupakan penyakit ganas yang jarang
namun mematikan. Pemahaman kita mengenai penyakit ini telah mengalami
kemajuan yang signifikan, dan terapi-terapi baru dan terus berkembang
memberikan harapan untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan
pengobatan yang tidak terlalu beracun. Diagnosis dini dengan analisis
cepat kelainan sitogenetik dan molekuler (misalnya NPM1, FLT-3) sangat
penting dalam menentukan terapi terbaik bagi pasien, terutama mengingat
modalitas pengobatan baru yang mengandalkan pengujian sitogenetik dan
molekuler. Kemoterapi tetap menjadi tulang punggung pengobatan dan
transplantasi sel induk masih menjadi harapan terbaik untuk kesembuhan
banyak pasien dengan profil risiko sitogenetik yang merugikan.
*Fakta Statistik Kanker SIER: Leukemia Myeloid Akut. Institut Kanker
Nasional. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/statfacts/
html/amyl.html
ARSIP RIMJ | HALAMAN WEB EDISI APRIL | RIM
UPDATE DALAM HEMATOLOGI/ONKOLOGI
Referensi 1.
Grimwade D HB, Ivey A. Lanskap molekul leukemia myeloid akut pada dewasa
muda dan relevansi klinisnya. Darah. 2016;127(1):29-41.
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, dkk. Revisi tahun 2016 terhadap klasifikasi
neoplasma myeloid dan leukemia akut Organisasi Kesehatan Dunia. Darah.
2016;127(20):2391-2405.
3. Doner H EE, dkk. Diagnosis dan penatalaksanaan AML pada orang dewasa:
Rekomendasi ELN 2017 dari panel ahli internasional.
Darah. 2017;129:424-427.
4. Grimwade D WH, Oliver F, dkk. Pentingnya Sitogenetika Diagnostik pada Hasil
AML: Analisis 1.612 Pasien yang Diikuti Uji Coba MRC AML 10. Darah.
1998;92(7):2322-2333.
5. Othus M SM, dkk. Remisi Lengkap (CRs) dengan Regimen Azacitidine
Dibandingkan dengan Crs dengan Kemoterapi Induksi 7+3 dan Pengaruhnya
terhadap Kelangsungan Hidup Secara Keseluruhan. Darah. 2016;128:1613.
6. Fernandez HF SZ, Yao X, dkk. Intensifikasi Dosis Antrasiklin pada Leukemia
Myeloid Akut. NEJM. 2009;361(13):1249-1259.
7. Castaigne S, Pautas C, Terré C, dkk. Pengaruh gemtuzumab ozo-gamicin
terhadap kelangsungan hidup pasien dewasa dengan leukemia my-eloid
akut de-novo (ALFA-0701): studi fase 3 secara acak, label terbuka. Lancet.
2012;379(9825):1508-1516.
8. Batu RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, dkk. Midostaurin plus Kemoterapi untuk
Leukemia Myeloid Akut dengan Mutasi FLT3. N Engl J Med.
2017;377(5):454-464.
9. Lancet JE UG, dkk CPX-351 (cytarabine dan daunorubicin) Lipo-some untuk
Injeksi versus Cytarabine Plus Konvensional Dauno-rubicin pada Pasien
Lansia Dengan Leukemia Myeloid Akut Sekunder yang Baru Didiagnosis. J
Klinik Oncol. 2018;36(26):2684-2692.
10. Jonas B PD, Pratz K, dkk. Venetoclax dalam Kombinasi dengan Agen Hy-
pomethylating Menginduksi Respons yang Cepat, Mendalam, dan Tahan
Lama pada Pasien dengan AML yang Tidak Memenuhi Syarat untuk Terapi Intensif.
Darah. 2018;132(Tambahan 1):285.
11. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, dkk. Studi fase 3 internasional tentang
azacitidine vs rejimen perawatan konvensional pada pasien lanjut usia dengan
AML yang baru didiagnosis dengan ledakan >30%. Darah. 2015;126(3):291-299.
12. Suciu S, Mandelli F, de Witte T, dkk. Alogenik dibandingkan dengan
transplantasi sel induk autologus dalam pengobatan pasien berusia kurang
dari 46 tahun dengan leukemia myeloid akut (AML) dalam remisi lengkap
pertama (CR1): analisis niat untuk mengobati percobaan EORTC/
GIMEMAAML-10. Darah. 2003;102(4):1232-
1240.
13. Burnett AK WK, Goldstone AH, dkk. Nilai transplantasi sumsum tulang
alogenik pada pasien dengan leukemia myeloid akut dengan risiko
kekambuhan yang berbeda: hasil uji coba UK MRC AML 10. Br J Hematol.
2002;118(2):385-400.
14. Bloomfield CD LD, Byrd JC, dkk. Frekuensi Durasi Remisi yang Diperpanjang
setelah Intensifikasi Sitarabin Dosis Tinggi pada Leukemia Myeloid Akut
Bervariasi berdasarkan Subtipe Sitogenetik. Res Kanker.
1998;58(18):4173-4179.
Penulis
Ari Pelcovits, MD; Alpert Medical School of Brown University, Divisi
Hematologi-Onkologi, Rumah Sakit Rhode Island, Providence, RI.
Rabin Niroula, MD; Alpert Medical School of Brown University, Divisi
Hematologi-Onkologi, Rumah Sakit Rhode Island, Providence, RI.
Korespondensi
Rabin Niroula, MD
Rumah Sakit Rhode Island, 593 Eddy Street, Providence, RI, 02903
844-222-2881
Faks 401-444-2330
rabin_niroula@coklat.edu
APRIL 2020 RHODEISLANDMEDICALJOU RNAL 40