Sindroma Mielodisplasia atau MDS

Posted on Agustus 24, 2012 by drdjebrut

Tidak terasa sudah sekitar 6 bulan blog ini saya telantarkan karena kesibukan main-main dengan si kecil yang baru saja lahir bulan Januari lalu :) Untuk mengawali lagi, saya coba menulis tentang Sindroma Mielodisplasia atau biasa disebut MDS ( Myelodysplastic Syndrome ) yang kebetulan beberapa waktu lalu diminta oleh salah satu pembaca. MDS merupakan suatu kumpulan kelainan dari sel punca ( stem cell ) darah yang ditandai dengan terganggunya proliferasi dan pendewasaan sel hematopoiesis. Sebagian besar sindroma ini mengenai penderita berumur lebih dari 50 tahun. Namun di RSSA Malang pernah juga saya jumpai pada pasien yang lebih muda. Penyebab MDS ini masih belum diketahui. Kemungkinan karena paparan bahan kimia atau akibat radioterapi dan kemoterapi penyakit yang lain. Karakteristik dari MDS adalah hematopoiesis (pembentukan sel darah) yang tidak efektif dan adanya displasia sel punca akibat proliferasi dan maturasi yang abnormal. Dua karakteristik inilah yang menyebabkan terjadinya anemia, leukopenia, dan/atau trombositopenia pada penderita MDS. Gejala dan tanda klinis yang dialami merupakan akibat dari turunnya jumlah sel darah, yaitu lemah lesu dan sesak (karena anemia), rentan terhadap infeksi (karena leukopenia), dan rentan terhadap perdarahan, ptekiae, purpura, ekimosis (karena trombositopenia). Meningkatnya resiko kematian pada MDS terutama karena perdarahan dan infeksi. Selain itu, penderita MDS memiliki resiko yang lebih tinggi untuk berkembang menjadi leukemia akut. Gambaran laboratorium yang biasa ditemukan adalah turunnya kadar Hb, jumlah leukosit, dan jumlah trombosit. Sebagian besar pasien menunjukkan gambaran eritrosit yang makrositik (MCV>102). Jumlah leukosit bisa saja normal atau turun dengan disertai perubahan displasia seperti netrofil hipogranulasi, hiposegmentasi, fragmentasi inti dan kelainan Pelger-Huet. Sedangkan jumlah trombosit bisa normal atau turun, namun dengan riwayat perdarahan yang berlebihan pada cedera yang ringan, menunjukkan telah terjadi kelainan fungsi trombosit.

gb 1. neutrofil hipersegmentasi

gb 2. kelainan Pelger Huet BMP (pungsi sumsum tulang) merupakan standar baku emas dalam mendiagnosa MDS, terutama di Indonesia, karena analisa sitogenetik maupun pemeriksaan imunofenotipe hanya tersedia di beberapa RS saja dan harganya pun masih mahal. Pada gambaran sumsum tulang dapat dijumpai gambaran sel yang hiperseluler dengan jumlah aktifitas hematopoiesis yang masih baik, berlawanan dengan temuan di darah tepi yang terjadi penurunan jumlah sel. Hal ini menunjukkan adanya ketidakefektifan hematopoiesis. Juga dapat ditemukan berbagai kelainan bentuk sel dan perubahan megaloblastik, seperti binukleasi, internuclear bridging , dankaryorrhexis pada seri eritrosit; neutrophil hipersegmen, hiposegmen, hipogranular, dan giant stab pada seri granulosit; dan hipo/hiperlobulasi dan mikromegakariosit pada seri megakariosit.

gb 3. binukleasi

gb 4. internuclear bridging

gb 5. neutrofil hipogranulasi

gb 6. mikromegakariosit dan hipolobulasi Pengobatan standar pada pasien MDS di Indonesia terutama adalah terapi suportif untuk mengatasi anemia dan trombositopenia, yaitu dengan transfusi sel darah merah dengan PRC dan transfusi trombosit. Juga dapat diberikan kemoterapi dengan dosis rendah. Sedangkan di negara maju sudah dilakukan transplantasi sumsum tulang, yang dikatakan sebagai pilihan terapi yang utama. Semoga bermanfaat Sumber: Manual of Clinical Hematology

Rabu, 16 Maret 2011

Myelodysplastic Syndrome [MDS]

Myelodysplastic Syndrome [MDS]

Latar belakang Insidensi sebenarnya MDS tidak diketahui. Penyakit ini pertama kali diketahui sebagai penyakit tersendiri pada tahun 1976 dan kejadiannya diperkirakan sekitar 1500 kasus baru per tahun. Pada waktu itu, hanya pasien dengan blas kurang dari 5% yang dianggap sebagai MDS. Persepsi bahwa insidensi MDS meningkat merupakan akibat dari kemajuan dalam mengenali penyakit ini dan kriteria diagnosisnya. Data statistik dari tahun 1999 menunjukkan bahwa 13.000 kasus baru terjadi per tahun (sekitar 1000 kasus per tahun pada anak-anak) sehingga

membuat leukemia limfositik kronik menjadi jenis leukemia yang paling sering terjadi di negaranegara barat.1 Data tahun 2001 hingga 2003 dari National Cancer Institute s Surveillance, Epidemiology & End Reports (SEER) menunjukkan 86% kasus MDS didiagnosis pada individu yang berusia >60 tahun (nilai tengah 76 tahun) dan lebih sering pada pria dibandingkan wanita (4,5 vs 2,7 per 100.000 kasus).2 Data lain dari SEER juga menunjukkan bahwa insidensi MDS diperkirakan meningkat sesuai usia yang berkisar dari 0,7 per 100.000 kasus selama dekade keempat hingga 20,8-36,3 per 100.000 kasus setelah usia 70 tahun. Terdapat perbedaan risiko 5 kali lipat antara usia 60 tahun dan >80 tahun. Prevalensi MDS sekarang diperkirakan berkisar antara 35.00055.000 kasus di Amerika Serikat.3,4 Angka yang tampak meningkat ini diyakini akibat meningkatnya angka harapan hidup untuk mencapai usia yang lebih tua. MDS ditemukan memiliki gambaran serupa di seluruh dunia. MDS lebih banyak terjadi pada laki-laki di semua usia dan usia primer mengalaminya adalah usia lanjut dengan median onset pada dekade ketujuh kehidupan. Usia tengah penyakit ini juga disebutkan pada usia 65 tahun dengan kisaran antara dekade ketiga kehidupan hingga usia >80 tahun. MDS dapat terjadi pada seseorang di semua usia, termasuk anak-anak.1 Definisi Sindroma mielodisplastik (myelodysplastic syndrome [MDS]) adalah sekelompok gejala heterogen akibat gangguan-gangguan pembelahan hematopoietik yang saling berkaitan erat. Semua gangguan tersebut ditandai oleh hiperselularitas maupun hiposeluleritas sumsum tulang disertai kelainan bentuk dan proses pematangan (dismielopoiesis) yang akhirnya menyebabkan sitopenia di sirkulasi perifer akibat produksi sel darah yang tidak efektif.5 Ketiga lini sel pada hematopoiesis myeloid dapat terlibat, yaitu lini sel eritrositik, granulositik, dan megakariositik. Meskipun MDS dianggap sebagai kondisi pra-keganasan pada sekelompok pasien yang seringkali berkembang menjadi leukemia mieloid akut (acute myeloid leukemia [AML]) ketika terjadi kelainan genetik tambahan.1 Patofisiologi MDS dibagi menjadi tipe primer yang penyebabnya tidak diketahui dan tipe sekunder yang merupakan akibat komplikasi pengobatan agresif terhadap kanker lain, seperti radioterapi, agen alkilasi atau penghambat topoisomerase II, dan pasien yang menjalani transplantasi sumsum tulang otolog. Cedera sel stem hematopoietik awalnya merupakan akibat dari kemoterapi yang sitotoksik, paparan radiasi, infeksi virus, paparan zat kimia dari benzena serupa genotoksin, atau predisposisi genetik. Klon mutan kemudian akan mendominasi seluruh sumsum tulang dan menekan sel stem yang sehat. Pada tahap awal, penyebab utama sitopenia adalah peningkatan apoptosis (kematian sel terprogram). Seiring perkembangan penyakit menjadi leukemia, mutasi gen berikutnya akan terus terjadi (meskipun jarang) dan proliferasi sel leukemik akan mendesak sumsum tulang yang masih sehat.1 PembagianPerjalanan penyakit MDS sangat bervariasi. Beberapa pasien mengalami perjalanan penyakit yang lambat sedangkan beberapa lainnya sangat agresif dengan perjalanan klinis yang sangat singkat dan berubah menjadi leukemia akut. Perkumpulan ahli hematologi internasional, French-American-British (FAB) Cooperative Group, membagi penyakit ini menjadi 5 kelompok yang membedakannya dari leukemia mieloid akut. Perubahan displastik ketiga lini sel pada sumsum tulang pasien terdapat pada semua kelompok ini.6 Dua kelompok anemia refrakter (refractory anemia [RA]) yang ditandai oleh <5% mieloblas pada sumsum tulang adalah RA tunggal dan RA yang disertai cincin sideroblas (ringed sideroblasts [RARS]) (15% sel eritroid dengan kelainan cincin sideroblas) yang mencerminkan kelainan akumulasi besi di mitokondria. Kedua kelompok ini memiliki perjalanan klinis yang panjang dan prevalensinya rendah untuk berkembang menjadi leukemia akut.1 Sedangkan dua kelompok RA dengan mieloblas >5% adalah RA yang disertai blas berlebih (refractory anemia with excess blasts [RAEB]) dengan 6-20% mieloblas dan RAEB yang sedang bertransformasi (RAEB in transformation [RAEB-T]) dengan 21-30% mieloblas. Semakin tinggi persentase mieloblas, semakin pender perjalanan klinis dan semakin dekat penyakit ke fase akut mielogenik leukemia (AML). Transisi pasien dari tahap dini hingga tahap yang lebih lanjut mengindikasikan bahwa kelompok ini hanyalah sebuah tahapan penyakit, bukan penyakit

tersendiri. Pasien lanjut usia dengan MDS dengan displasia tiga lini sel dan >30% mieloblas yang berkembang menjadi leukemia akut seringkali dianggap memiliki prognosis buruk karena respon penyakit terhadap kemoterapi lebih buruk daripada pasien AML. Klasifikasi World Health Organization (WHO) tahun 1999 menentukan bahwa semua kasus RAEB-T (>20% mieloblas) terdapat di dalam kategori leukemia akut karena pasien-pasien ini memiliki keluaran prognostik yang serupa. Namun, respon terhadap terapi lebih buruk pada pasien dengan AML de novo, AML yang lebih tipikal lagi, atau leukemia non-limfositik.7 Kelompok kelima MDS yang paling sulit diantara lainnya disebut sebagai leukemia mielomonositik kronik (chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Kelompok ini dapat memiliki persentase mieloblas berapa pun tetapi bermanifestasi menjadi monositosis >1000/L. CMML dihubungkan dengan adanya splenomegali. Kelompok ini sering tumpang tindih dengan penyakit-penyakit mieloproliferatif (myeloproliferative disease [MPD]) dan dapat memiliki perjalanan klinis intermediet. CMML harus dibedakan dari leukemia mielositik kronik klasik (classic chronic myelocytic leukemia) yang ditandai oleh kromosom Ph(-). Klasifikasi WHO 1999 menentukan bahwa CMML juvenil dan proliferatif didaftar secara terpisah dari klasifikasi FAB di bawah kondisi MDS/MPD dengan splenomegali dan memiliki leukosit >13.000/uL. CMML dalam klasifikasi FAB pada MDS dibatasi menjadi monositosis yang memiliki leukosit <13.000/uL dan memerlukan displasia tiga lini sel.1 AnamnesisPerkembangan MDS terjadi dalam beberapa tahun dari anemia makrositik yang tidak jelas tanpa bukti anemia megaloblastik dan trombositopenia atau neutropenia ringan. Gejala klinis yang harus ditindaklanjuti dengan pemeriksaan penunjang untuk MDS berkaitan dengan rendahnya hitung sel darah tepi, biasanya dari anemia, neutropenia, atau trombositopenia. Rasa lemah, lesu, dan lelah secara umum berkaitan dengan anemia. Pasien dengan masalah jantung dapat mengalami gagal jantung kongestif, tergantung pada derajat anemia. Seringkali pasien-pasien ini memerlukan transfusi packed red cells (PRC) untuk menjaga kualitas hidupnya.1 Petekie, ekimosis, dan perdarahan hidung maupun gusi merupakan manifestasi yang sering terjadi oleh karena rendahnya hitung trombosit. Jika perubahan displastik yang mendasari tidak dikenali sejak awal, trombositopenia sebagai gejala yang muncul dapat dikira trombositopenia autoimun. Fungsi trombosit yang buruk merupakan penyebab lain terjadinya peningkatan risiko perdarahan. Demam, batuk, disuria, atau syok mungkin merupakan manifestasi infeksi bakteri atau jamur yang berkaitan dengan neutropenia. Sementara fungsi granulositik yang buruk dari neutrofil juga berperan dalam meningkatkan risiko infeksi.1 Pemeriksaan fisik Petekie atau ekimosis dapat ditemukan sebagai manifestasi perdarahan bawah kulit. Epistaksis dan perdarahan gusi umumnya berhubungan dengan trombositopenia yang berat. Hemoptisis, hematuria, dan darah di tinja dapat pula ditemukan. Warna kulit atau membran mukosa yang pucat maupun bukti adanya rasa lelah, takikardi, atau gagal jantung kongestif merupakan manifestasi dari anemia berat. Limpa yang membesar ditemukan pada pasien dengan CMML yang seringkali tumpang tindih dengan MDS. CMML harus dibedakan dari CML. Adanya demam dan infeksi, seperti pneumonia dan infeksi saluran kencing, mungkin berkaitan dengan neutropenia yang berhubungan dengan penyakit ini.1 Penyebab Berdasarkan temuan pemeriksaan sitogenetik pada MDS dan AML, pasien dapat memiliki kariotipe normal, kelainan kromosom seimbang yang menyebabkan terbentuknya fusi onkogen, dan kariotipe kompleks (biasanya >3 kelainan) pada kelompok ini menunjukkan prognosis dan respon terapi yang buruk. Prognosis buruk ini terjadi pada 30% MDS de novo (hanya 20% yang dalam bentuk AML de novo) dan 50% pada AML terkait terapi dan MDS dengan kebutuhan mendesak untuk memperbaiki sistem terapi pada kelompok ini. Kelainan translokasi yang berimbang menyebabkan terbentuknya fusi onkogen seperti Bcr-Abl pada CML dan PML-Rar alfa pada APL sedangkan aberasi rekurens yang tidak berimbang paling banyak pada lengan kromosom -5, 5q-,-7, 7q-, +8, 11q-, 13q-, dan 20q-, menunjukkan bahwa gen dalam regio ini berperan dalam patogenesis MDS/MPD yang didasarkan pada hilangnya gen supresor tumor atau gen haploinsufisiensi yang penting dalam mielopoiesis normal.1 Pasien yang bertahan terhadap terapi kanker dengan agen alkilasi, disertai radioterapi maupun

tidak, memiliki risiko tunggi berkembangnya MDS atau leukemia akut sekunder. Sekitar 60-70% pasien yang tidak memiliki riwayat paparan yang jelas maupun penyebab MDS diklasifikasikan sebagai MDS primer. MDS sekunder digambarkan sebagai perkembangan dari MDS atau leukemia akut setelah diketahui paparan terhadap kemoterapi yang dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang. Obat-obat ini dihubungkan dengan tingginya prevalensi kelainan kromosom (setelah paparan dan saat terdiagnosis MDS atau leukemia akut).1 MDS primer atau idiopatik merupakan bentuk yang paling sering terjadi. Namun, riwayat paparan yang tidak spesifik terhadap zat kimia atau radiasi pada 10-15 tahun sebelum onset penyakit mungkin dapat ditemukan dalam sekitar 50% pasien. Kaitan hal ini dengan patogenesis masih belum terbukti. Zat kimia lain bersifat leukemogenik. Zat seperti benzena dicurigai berperan dalam hal ini. Insektisida, pembasmi rumput, dan fungisida merupakan penyebab yang mungkin mengakibatkan MDS dan leukemia sekunder. Bukti yang mendukung predisposisi genetik masih sangat kurang tetapi insidensi familial masih cukup tinggi. Infeksi virus juga dicurigai memainkan peran dalam patogenesis MDS.8 Pemeriksaan laboratoriumPerubahan signifikan ditemukan pada hitung darah tepi dan morfologi pasien MDS serta kelainan sumsum tulang. Hitung darah tepi mencerminkan sitopenia tunggal (anemia, trombositopenia, atau neutropenia) pada tahap awal atai bisitopenia (2 lini sel) dan pansitopenia (3 lini sel) pada tahap akhir. Derajat anemia bervariasi dari ringan hingga berat. Biasanya makrositik (mean cell volume [MCV] >100 fL) dengan eritrosit berbentuk oval (makro-ovalosit). Biasanya dimorfik (>2 populasi) yang terdiri atas beberapa eritrosit yang normal atau mikrositik hipokromik bersama dengan eritrosit yang makrositik. Bentukan seperti koma yang basofilik juga ditemukan pada eritrosit.1 Neutropenia dapat bervariasi dari ringan hingga berat. Kelainan morfologik seringkali ditemukan pada granulosit. Semuanya dapat memiliki inti dengan dua lobus atau tidak tersegmentasi (kelainan pseudo-Pelger-Huet) atau hipersegmentasi pada inti sel (6-7 lobus) yang mirip dengan penyakit megaloblastik. Kelainan granulasi dapat bervariasi dari tidak ada granul hingga kelainan distribusi di sitoplasma (badan Dohle). Hitung trombosit menurun (jarang meningkat) dan menunjukkan kelainan ukuran morfologik dan sitoplasma, seperti trombosit hipogranular raksasa dan fragmen megakariosit.1 Pada kebanyakan kasus, perubahan sumsum tulang mencakup hiperselularitas dengan perubahan displastik ketiga lini sel darah. Sejumlah kecil pasien mungkin memiliki sumsum tulang yang hiposeluler. Hal ini sering tumpanh tindih dengan anemia aplastik. Peningkatan fibrosis sumsum tulang dapat dikacaukan oleh jenis MPD lain. Perubahan displastik pada lini eritrosit (diseritropoiesis) merupakan tanda yang sangat khas. Tanpa adanya defisiensi vitamin B12 atau folat, sumsum tulang berubah biasanya bermanifestasi berupa perubahan yang serupa dengan maturasi asinkron inti dan sitoplasma sel sebagaimana digambarkan pada anemia megaloblastik. Perubahan lain mencakup binuklearitas atau multinuklearitas pada sel prekursor sel eritroid dan adanya cincin sideroblas (akulasi besi di mitokondria). Hal ini digunakan oleh FAB untuk mengklasifikasikan 2 tipe RA, yaitu tipe dengan cincin sideroblas (RARS0 dan tipe tanpa cincin sideroblas.1 Perubahan displastik pada lini leukosit (dismielopoiesis) menunjukkan adanya hiperplasia mieloid dengan peningkatan jumlah mieloblas dan meluasnya populasi mielosit maupun metamielosit (tahap pertengahan). Hal ini memisahkannya dari leukemia akut (hiatis leukemik atau ketiadaan tahap pertengahan). Persentase mieloblas telah digunakan oleh klasifikasi FAB dalam membedakan RA(<5%), RAEB (5-20%), RAEB dalam transformasi (>20%, <30%), dan AML (>30%).[8] Kelainan morfologik diakibatkan oleh disosiasi inti maupun sitoplasma dalam hal maturasi dan ketikan bentuk pseudo-Pelger juga terdapat di sumsum tulang. Distrombopoiesis dalam produksi trombosit terdiri atas mikromegakariosit (bentuk dwarf) dengan lobulasi yang buruk pada inti sel dan pertunasan trombosit raksasa dari sitoplasmanya.1 Pemeriksaan sitogenetik sel-sel di sumsum tulang mengindikasikan adanya mutasi pada lini sel klon dengan kelainan kromosom pada 48-64% pada berbagai seri pemeriksaan. Dengan menggunakan teknik resolusi tinggi (hibridisasi in situ fluoresen), beberapa praktisi mengklaim 79% tingkat kelainan kromosom pada MDS primer pasien. kelainan kromosom merupakan klon dan mencakup lengan kromosom 5q-, monosomi 7 (-7) atau 7q-, trisomi 8 (+8), dan beberapa lainnya yang kurang sering terjadi. Kombinasi multipel yang timbul mengindikasikan programnya memiliki prognosis yang sangat buruk. Keyakinan tunggal, kecuali dalam situasi dengan kromosom 7 yang biasanya mengindikasikan prognosis yang baik maupun angka

harapan hidup.1 Pemeriksaan histopatologik Adanya perubahan displastik pada hapusan darah tepi dan displasi ketiga lini sel maupun hiperselularitas sumsum tulang tanpa disertai defisiensi vitamin merupakan kunci diagnostik MDS. Adanya kelainan kromosom yang tipikal mendukung diagnosisnya dan berperan dalam menentukan prognosis MDS.1 Penentuan stadiumKarena pasien dengan MDS memiliki manifestasi klinis yang heterogen dan berbagai keluaran (outcome) klinis, penentuan stadium pasien untuk menentukan prognosis dan pendekatan terapi berdasarkan derajat dan stadium penting dilakukan. Selain itu, klasifikasi FAB sebagaimana telah didiskusikan sebelumnya bukanlah mekanisme stadium yang adekuat. Kelompok ahli berskala internasional dalam International Prognostic Scoring System (IPSS) telah menentukan kriteria baru untuk stadium MDS.9 CMML dalam klasifikasi FAB membutuhkan hitungan monosit aktual lebih dari 1000/?L dengan trilineage displasia. WHO mengklasifikasikan CMML ke berikut: Juvenile dan proliferatif CMML di bawah MDS / MPDs memiliki lebih dari 13.000 / ?L monosit splenomegaly ditambah. Myelodysplastic CMML bawah syndrome (MDS) adalah terbatas pada monocytosis kurang dari 13.000 / ?L dengan trilineage displasia.1 Pengobatan Standar perawatan untuk pasien dengan sindrom myelodysplastic (MDS) dan penurunan jumlah sel darah terus berubah. Mendukung terapi, termasuk transfusi dari sel-sel yang hilang (yaitu, sel darah merah, platelet), dan pengobatan infeksi adalah pengobatan utama. Obat baru seperti 5azacytidine (azacytidine [Vidaza]), 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine [Dacogen]), dan lenalidomide (Revlimid) yang sekarang disetujui oleh US Food and Drug Administrasi untuk myelodysplastic syndrome (MDS).10,11,12 Lenalidomide, sebuah 4-amino-glutarimide thalidomide analog, yang lebih kuat bahwa thalidomide tetapi kekurangan yang neurotoxicity dan efek teratogenic, aktif dalam rendah dan Int-1 (IPSS) myelodysplastic risiko sindrom (MDS) pasien-khususnya, pasien dengan kariotipe dicirikan oleh penghapusan 5q31 (75% erythroid tanggapan), 70% cytogenetic respon (26% CR) dengan 36% mencapai sumsum tulang normal histologis. 50% respon diamati pada non5q-MDS dengan low/Int-1.1 Epigenetik modulasi fungsi gen adalah suatu mekanisme seluler yang sangat kuat yang menunjukkan bahwa metilasi DNA mengarah kepada pembungkaman gen supresor dan meningkatkan risiko AML transformasi. Hypomethylating DNA yang kuat analog pirimidin azacytidine dan seorang agen yang relatif baru-baru ini disetujui oleh FDA, decitabine, dapat mengurangi hypermethylation dan mendorong reexpression kunci gen supresor tumor di myelodysplastic syndrome (MDS). Agen ini efektif dalam skor Int-2/high-risk myelodysplastic IPSS syndrome (MDS) pasien (25% Int-1, 48% di Int-2, dan 64% pada risiko tinggi).1 Dibandingkan dengan perawatan yang mendukung, baik agen menunjukkan respons keseluruhan (60% [azacytidine] vs 5% [decitabine]) dan waktu lebih lama untuk progresi untuk AML atau kematian dan peningkatan kualitas hidup tapi tidak ada keuntungan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Fase III uji coba yang melibatkan 358 pasien dengan risiko tinggi myelodysplastic syndrome (MDS), seperti yang didefinisikan oleh subtipe FAB dan IPSS dari Int2 atau tinggi menunjukkan bahwa pasien yang dirawat dengan azacytidine signifikan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan, dan 2 tahun kelangsungan hidup dua kali lipat dibandingkan dengan konvensional terapi pendukung. Pasien dengan Sitogenetika miskin di azacytidine memiliki tiga kali lipat kelangsungan hidup dan peningkatan dua kali lipat waktu mereka untuk transformasi ke leukemia akut. Ini kini dianggap sebagai terapi standar untuk myelodysplastic berisiko tinggi syndrome (MDS) pasien.10,13 Dalam fase III, internasional, multicenter, terkendali, kelompok paralel, open-label trial pasien dengan risiko tinggi myelodysplastic sindrom (MDSs), et al Fenaux diamati azacitidine perawatan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan meningkat rata-rata relatif terhadap perawatan konvensional. Pasien (n = 358) secara acak untuk menerima azacitidine (75 mg/m2/d untuk 7 d q28d) atau konvensional care (perawatan suportif terbaik, sitarabin dosis rendah, atau kemoterapi intensif yang dipilih oleh penyidik sebelum pengacakan). Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan. Pada 2 tahun, 50,8% (95% confidence interval [CI], 42,1-58,8) pasien dalam grup azacitidine masih hidup dibandingkan dengan 26,2% (18,7-34,3) dalam kelompok perawatan konvensional (p <0,0001).14

Lain obat baru untuk myelodysplastic syndrome (MDS) adalah yang dihasilkan pada langkah cepat sebagai uji klinis baru terus membuat terobosan pada hasil dalam meningkatkan kualitas hidup dan, pada akhirnya, kelangsungan hidup secara keseluruhan. Sinergi sedang dicari dengan kombinasi baru obat-obatan yang aktif dan kurang aktif obat-obatan. Semakin banyak yang sedang belajar tentang biologi myelodysplastic syndrome (MDS) melalui mekanisme molekuler dan kemampuan untuk mengubah target molekuler tersebut, penelitian telah membuka pintu baru untuk pengobatan ini tidak jelas dan miskin sekali-penyakit hasil.1 Bagi para praktisi yang melihat pasien-pasien ini di kantor mereka, penulis ingin tetap mendorong mereka untuk mengirim mereka untuk uji klinis di pusat-pusat akademik dan MDS Center of Excellence. Mengobati gejala untuk meningkatkan kualitas hidup. Langkah-langkah ini bersifat sementara. Lebih langkah-langkah jangka panjang diperlukan untuk merangsang sumsum tulang pasien produksi sel darah dewasa. Mendukung perawatan termasuk transfusi sel darah merah atau platelet. Tujuannya adalah untuk menggantikan sel yang mengalami apoptosisprematur dalam sumsum tulang pasien. Pedoman untuk transfusi pada pasien dengan sindrom myelodysplastic (MDS) dan sumsum tulang kegagalan adalah sebagai berikut: Penurunan transfusi komplikasi yang terkait dengan menggunakan terkuras Leukocyteproduk darah, yang telah terbukti menurunkan demam nonhemolytic reaksi, mencegah platelet alloimmunization dan Ketahanan api, dan mencegah sitomegalovirus transmisi. Selain itu, praktek ini telah terbukti untuk mencapai yang lebih baik pengawasan mutu produk darah di samping tempat tidur dibandingkan dengan penyaringan dan telah terbukti efektif biaya.1 Pasien dengan moderat hingga berat RBC anemia memerlukan penggantian. Transfusing dikemas sel darah merah untuk anemia parah atau gejala pasien manfaat sementara, hanya untuk hidup dari sel darah merah ditransfusikan (2-4 wk). Pasien dengan gagal jantung kongestif mungkin tidak mentolerir tingkat yang sama seperti muda anemia pasien dengan fungsi jantung normal, dan lambat atau volume kecil (misalnya, dikemas sel darah merah) transfusi dengan bijaksana penggunaan diuretik harus dipertimbangkan. Pertimbangkan mengelola khelasi besi untuk pasien yang menerima 20 atau lebih unit sel darah merah dikemas untuk mencegah kerusakan jaringan hati, jantung, pankreas, dan jaringan lain. Rendah Int-1 myelodysplastic risiko sindrom (MDS) pasien dengan kelangsungan hidup jangka panjang akan mengembangkan besi akibat transfusi yang berlebihan dan dapat mengakibatkan kegagalan organ signifikan dan morbiditas. Beberapa bukti menunjukkan bahwa besi yang berlebihan dalam tulang sumsum menambah selular apoptosis awal kontribusi dari lingkungan mikro. Pedoman saat ini menyarankan memulai terapi khelasi zat besi pada pasien dengan rendah-Int-1 myelodysplastic risiko sindrom (MDS) pasien yang telah menerima> 20-25 unit dikemas sel darah merah atau yang memiliki tingkat feritin serum> 1000 ?g / L. Deferoxamine (Desferal) adalah sulit untuk melaksanakan pada pasien usia lanjut karena harus diberikan parenteral subcutaneously oleh pompa selama 12 jam setiap hari untuk menjadi efektif. Hal ini sering diberikan pada waktu yang sama seperti RBC transfusi, yang tidak efektif. Deferasirox (Exjade) adalah lisan disetujui FDA, dispersible tablet yang dilarutkan dalam 7 oz air dan dikelola oleh mulut satu kali sehari. Hal ini diekskresi di urin tidak kotoran, dan itu adalah 100 kali lipat lebih aktif sebagai chelator besi.1 Transfusi platelet bermanfaat untuk menghentikan pendarahan di thrombocytopenic aktif pasien, tetapi hidup untuk transfusi trombosit hanya 3-7 hari. Hindari sering diulang dan transfusi trombosit di nonbleeding klinis pasien karena hitungan trombosit rendah (<20,000 / ?L). Langkah-langkah jangka panjang untuk mencegah perdarahan kulit dan mukosa dapat dilakukan dengan pemberian agen antithrombolytic lisan seperti profilaksis oral aminocaproic epsilon-asam (Amicar) untuk menghindari alloimmunization. Mengobati infeksi dan neutropenia. Infeksi yang mengancam nyawa, terutama jamur etiologi, memerlukan granulosit dengan agen antijamur. Beberapa pasien mungkin memerlukan transfusi granulocyte, tetapi alloimmunization risiko tinggi, seperti risiko Ketahanan api berkembang untuk masa depan terapi transfusi.1 Merangsang produksi sel sumsum tulang, dan mengurangi kelebihan apoptosis sel sumsum tulang. Hematopoietic faktor pertumbuhan seperti eritropoietin (EPO [Procrit]) untuk anemia telah ditunjukkan untuk memperbaiki anemia pada 20-25% dari pasien dengan myelodysplastic dipilih syndrome (MDS). Panjang bertindak EPO-analog, darbepoetin (Aranesp), tampaknya paling tidak sama efektifnya dengan epoetins alfa atau beta.15 Studi tahap II melaporkan tingkat tanggapan 60% dalam risiko rendah skor myelodysplastic IPSS syndrome (MDS ) pasien dengan RA dan pada pasien dengan tingkat EPO serum di bawah 500 U / L dan kebutuhan transfusi kurang dari 2 unit per bulan. Of myelodysplastic syndrome (MDS) pasien dengan neutropenia,

75% merespon granulocyte koloni-stimulating faktor (Neupogen).16 Dari myelodysplastic syndrome (MDS) pasien dengan anemia dan neutropenia, 75% merespon kombinasi granulocyte eritropoietin dan koloni merangsang faktor (G-CSF) untuk neutropenia mereka, dengan 50% peningkatan erythroid respons. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa penambahan dosis rendah G-CSF sinergis meningkatkan respons terhadap EPO erythroidkhususnya, pasien dengan RARs. Sebuah reanalysis yang menggunakan klasifikasi WHO menunjukkan respons yang jauh lebih baik di RARs (75%) daripada di RCMD-RS (9%). Hal ini mungkin G-CSF mencerminkan kemampuan untuk sangat menghambat pelepasan sitokrom c dan karenanya mitokondria-apoptosis dimediasi di RARs erythroblasts.1 Mencegah transisi ke leukemia akut oleh agen demethylating mengelola azacitidine. Sebuah pengadilan penting dalam semua tahap myelodysplastic syndrome (MDS) menunjukkan 37% respon (7% lengkap respon, 16% respons parsial) versus 5% tanggapan di lengan kontrol (P <0,001), dengan peningkatan rata-rata waktu untuk transformasi atau kematian (21 mo untuk mo azacitidine vs 13 untuk kontrol, P = 0,001) dan transformasi untuk leukemia (15% untuk azacitidine vs 38% untuk kontrol, P = 0,001).11 PengobatanSindroma mielodisplastik (myelodysplastic syndrome [MDS]) adalah sekelompok gejala heterogen akibat gangguan-gangguan pembelahan hematopoietik yang saling berkaitan erat. Pada tahap awal, penyebab utama sitopenia adalah peningkatan apoptosis (kematian sel terprogram). Seiring perkembangan penyakit menjadi leukemia, mutasi gen berikutnya akan terus terjadi (meskipun jarang) dan proliferasi sel leukemik akan mendesak sumsum tulang yang masih sehat. French-American-British (FAB) Cooperative Group membagi penyakit ini menjadi 5 kelompok yang membedakannya dari leukemia mieloid akut: RA, RARS, RAEB, RAEB-T dam CMML. Gejala klinis yang harus ditindaklanjuti dengan pemeriksaan penunjang untuk MDS berkaitan dengan rendahnya hitung sel darah tepi, biasanya dari anemia, neutropenia, atau trombositopenia. Hitung darah tepi mencerminkan sitopenia tunggal (anemia, trombositopenia, atau neutropenia) pada tahap awal atai bisitopenia (2 lini sel) dan pansitopenia (3 lini sel) pada tahap akhir. Penentuan stadium untuk MDS menggunakan kriteria International Prognostic Scoring System (IPSS). Terapi suportif mencakup transfusi dari sel-sel yang hilang (yaitu, sel darah merah, platelet), dan pengobatan infeksi. Obat baru seperti 5-azacytidine (azacytidine [Vidaza]), 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine [Dacogen]), dan lenalidomide (Revlimid) juga telah banyak digunakan.

MYELODISPLASIA SINDROM
EMIRZA NUR WICAKSONO APRIL 6, 2014 [0] COMMENTS

Definisi Merupakan sekelompok penyakit neoplastik didapat pada sel induk hemopoietik multipoten yang ditandai oleh meningkatnya kegagalan sumsum tulang dengan kelainan kuantitatif dan kualitatif di ketiga jalur sel mieloid. Ciri khasnya adalah hemopoiesis yang infektif sehingga sitopenia seringkali menyertai sumsum tulang dengan selularitas yang normal atau meningkat (apoptosis yang meningkat dalam sumsum)

Sindroma Dismielopoetik (MDS) primer adalah suatu sindrom yang di tandai oleh displasi dari sistem hemopoetik (dysmyelopoesis, dyserthoropoesis, dan dysthrombopoesis), baik tunggal maupun campuran,

disertai dengan gangguan maturasi dan diferensiasi yang sebelumnya belum diketahui. Jika penyebabnya diketahui disebut MDS sekunder, misalnya defisiensi vitamin B12 atau defisiensi asam folat, pengobatan sitostatik, dan sebagainya.

MDS pada umumnya terjadi pada usia lanjut dengan rerata umur 60-75 tahun; laki-laki sedikit lebih sering daripada perempuan dan penyebabnya sampai saat ini masih belum diketahui. MDS primer ini meliputi penyakit-penyakit yang sebelumnya disebut sebagai preleukemia, smouldering leukemia , oligoblastic leukemia, hemopoetic dysplasia, sindrom mielodisplastik, primary acquired sideroblastic anemia . Manifestasi klinisnya disebabkan karena adanya sitopeni, baik tunggal maupun kombinasi, yaitu keluhan-keluhan anemi yang membangkang, perdarahan karena trombopeni, dan adanya granulositopeni dengan segala akibatnya.

Etiologi Kelainan sitogenetik lebih sering terdapat pada MDS sekunder dibanding primer dan paling sering terdiri dari hilangnya kromosom 5, 7, atau Y parsial atau total, atau trisomi 8 . Hilangnya pita q13 sampai q33 kromosom 5 pada wanita tua dengan anemia makrositik, hitung trombosit yang normal atau meningkat, serta mikromegakariosit telah diberi nama sindrom 5q- dan prognosisnya juga baik. Mutasi onkogen RAS (N-RAS) terjadi pada sekitar 20% kasus dan mutasi FMS terjadi pada sekitar 15% kasus.

1.

Epidemiologi

Kebanyakan terjadi pada umur diatas 60 tahun. Laki-laki lebih banyak dari wanita. 1 dari 3 pasien MDS berkembang menjadi AML dalam bulan maupun tahun. Jumlah penderita tidak diketahui karena tidak terdiagnosa. Di Amerika diperkirakan 10.000-20.000 kasus per tahun. insiden ini mungkin meningkat pada populasi yang umurnya meningkat dan dilaporkan bahwa insiden pada pasien dibawah 70 tahun dapat setinggi 15 kasus setiap 100.000 orang per tahun.

FAKTOR RESIKO Faktor resiko untuk berkembangnya MDS antara lain :

1.

Usia. Studi populasi di Inggris menemukan bahwa secara kasar insiden meningkat dari 0,5 dalam 100.000 populasi yang berusia dibawah 50 tahun menjadi 89 dalam 100.000 populasi pada orang yang berusia 80 tahun atau lebih.

2. 3. 4. 1. 2. 3. 4.

Predisposisi genetik. Sindrom familial telah dilaporkan, namun jarang. Paparan lingkungan. Khususnya dengan Benzene dan pelarut kimia lainnya. Terapi sebelumnya. Termasuk pengobatan radiasi dan agen kemoterapi lainnya Radiasi, kemoterapi (alkylating agent , topoisomerase inhibitor) menjadi faktor resiko Hodgkins disease, non Hodgkins lymphoma, multiple myeloma, Ca ovarium, dan Ca mamae NH3, diesel, benzene Anemia aplastik, paroksismal nokturnal hemoglobinuria Fanconis anemia, Downs syndrome, Turners syndrome, Blooms syndrome

Klasifikasi Penggolongan MDS menurut kriteria FAB adalah Refractory Anemia (RA), Refractory Anemia with Ringed Sideroblast (RARS),Refractory Anemia with Excessive Blast (RAEB), RAEB in Transformation to Leukemia (RAEBt), dan Chronic Myelo-Monocytic Leukemia (CMML). Penggolongan lain yang diusulkan WHO untuk MDS adalah Refractory Anemia (RA), Refractory Anemia with Ringed Sideroblast (RARS), Refractory Cytopenia with Multilineage Dysplasia (RCMD), Refractory Anemia with Excessive Blast (RAEB-type 1 = 5 9 % blast in blood or marrow and RAEB-type 2 = 10 19 % blast in blood or marrow), 5q-syndrome, therapy-related myelodysplastic syndrome, dan Myelodysplastic syndrome unclassified. MDS seharusnya dibedakan dengan myeloproliferative disorder yang lain dan beberapa variasi dari MDS sekunder termasuk defisiensi nutrisi, proses infeksi, efek obat dan toxic exposures.

Darah tepi

Sumsum tulang

Harapan hidup rata2 (bulan) 50 50

Anemia refrakter RA dengan cincin sideroblas (RARS)

Blas <1% Blas <1%

Blas <5% Blas <5% Sideroblas cincin >15% eritroblas total Blas 5-20%

RA dengan kelebihan blas (RAEB) RAEB dalam

Blas <5%

11

Blas >5%

Blas 20-

transformasi (RAEB-t) Leukimia mielomonositik kronik (CMML) Seperti salah satu diatas dengan monosit >1 x109/L

30% atau terdapat batang Auer Seperti salah satu diatas dengan promonosit 11

Klasifikasi menurut WHO(2008) didasarkan pada penemuan genetik meskipun asal sel dari darah tepi, aspirasi sumsum dan biopsi sumsum

Old system Anemia refrakter (RA)

New system Sitopenia refrakter dengan displasia unilineage (anemia refrakter, neutropenia dan trombositopenia) Anemia refrakter dengan cincin sideroblas (RARS) Anemia refrakter dengan cincin sideroblas-trombositosis (RARSt) yang penting dalam gangguan mielodisplastik atau mieloproliferatif dan biasanya memiliki mutasi JAK2 Sitopenia refrakter dengan displasia multilineage (RCMD) termasuk sitopenia refrakter dengan displasia multilineage dan cincin sideroblas (RCMD-RS). RCMD termasuk pasien perubahan patologi yang tidak terbatas pada displasia eritroblas (seperti adanya prekursor leukosit dan trombosit megakariosit)

Anemia refrakter dengan cincin sideroblas (RARS)

Anemia refrakter dengan kelebihan blas (RAEB)

Anemia refrakter dengan kelebihan blas I dan II. RAEB dibagi menjadi RAEB I(blas 59%) dan RAEB II(blas 10-19%) yang memiliki prognosis lebih buruk daripada RAEB I. Batang Auer dapat terlihat di RAEB II

yang sulit dibedakan dengan AML Anemia refrakter dengan kelebihan blas transformasi (RAEB-T) Kategori ini dieliminasi karena pasien ini dianggap menderita leukimia akut. Sindrom 5q- dapat terlihat pada wanita tua dengan jumlah platelet normal atau tinggi dan delesi lengan panjang kromosom 5 yang terisolasi pada sel sumsum tulang yang ditambahkan dalam klasifikasi CMML dihapuskan dari klasifikasi dan ditambahkan dalam kategori sindrom overlap mielodisplastik-mieloproliferatif Sindrom 5qMielodisplasia unclassifiable ( pada kasus displasia megakariosit dengan fibrosis dll) Sitopenia refrakter pada anakanak

Leukimia mielomonositik kronik

Beberapa kasus yang sulit dikategorikan: 1. Kasus langka dengan blas <5% dengan batang Auer 2. Kasus MDS dengan neutropenia atau trombositopenia terisolasi tanpa anemia dan dengan perubahan displastik pada single lineage 3. Pasien dengan RA atau RAEB disertai leukositosis atau trombositosis 4. Patofisiologi

EMIRZA NUR WICAKSONO

MDS disebabkan paparan lingkungan seperti radiasi dan benzene yang merupakan faktor resikonya. MDS sekunder terjadi pada toksisitas lama akibat pengobatan kanker biasanya dengan kombinasi radiasi dan radiomimetik alkylating agent seperti busulfan, nitrosourea atau procarbazine ( dengan masa laten 5-7 tahun) atau DNA topoisomerase inhibitor (2tahun). Baik anemia aplastik yang didapat yang diikuti dengan pengobatan imunosupresif maupun anemia Fanconis dapat berubah menjadi MDS MDS diperkirakan berasal dari mutasi pada sel sumsum tulang yang multipoten tetapi defek spesifiknya belum diketahui. Diferensiasi dari sel prekursor darah tidak seimbang dan ada peningkatan aktivitas apoptosis sel di sumsum tulang. Ekspansi klonal dari sel abnormal mengakibatkan sel yang telah kehilangan kemampuan untuk berdiferensiasi. Jika keseluruhan persentasi dari blas sumsum berkembang melebii batas (20-30%) maka ia akan bertransformasi menjadi AML. Pasien MDS akan menderita sitopenia pada umumnya seperti anemia parah. Tetapi dalam beberapa tahun pasien akan menderita kelebihan besi. Komplikasi yang berbahaya bagi mereka adalah pendarahan karena kurangnya trombosit atau infeksi karena kurangnya leukosit. Beberapa penlitian menyebutkan bahwa hilangnya ungsi mitokondria mengakibatkan akumulasi dari mutasi DNA pada sel stem hematopoietik dan meningkatkan insiden MDS pada pasien yang lebih tua. Dan adanya akumulasi dari besi mitokondria yang berupa cincin sideroblas merupakan bukti dari disfungsi mitokondria pada MDS

Manifestasi klinis MDS sering ditemukan pada pasien usia lanjut antara umur 60-75 tahun, dan pada sebagian kasus pada umur < 50 tahun; laki-laki sedikit lebih sering daripada perempuan. Keluhan dan gejala secara umum lebih dikaitkan dengan adanya sitopenia. Umumnya pasien datang dengan keluhan cepat lelah, lesu yang disebabkan anemia. Perdarahan karena trombositopenia dan infeksi atau panas yang dikaitkan dengan leukopenia/neutropeni juga dapat menjadi keluhan pasien walaupun sedikit kurang sering. Pada sebagian kecil dan sangat jarang dari pasien terjadi splenomegali atau hepatomegali. Manifestasinya seringkali lambat dan ditemukan secara kebetulan saat diperiksa hitung darahnya. Gejalanya jika ada adalah adalah gejala anemia, infeksi, mudah memar atau berdarah. Pada beberapa pasien, anemia yang tergantung transfusi mendominasi perjalanan penyakit sedangkan pada pasien lainnya infeksi rekuren atau memar dan pendarahan spontan merupakan masalah klinis utama. Neutrofil, monosit, dan trombosit seringkali terganggu secara fungsional sehingga dapat terjadi infeksi spontan pada beberapa kasus atau memar, atau pendarahan yang tidak sebanding dengan beratnya sitopenia. Limpa biasanya tidak membesarkecuali pada CMML pada keadaan ini juga dapat terjadi hipertrofi gusi dan limfadenopati.

Diagnosis Diagnosis MDS dipertimbangkan untuk setiap pasien dewasa yang disertai gejala-gejala sebagai berikut :

Anemi dan/perdarahan-perdarahan dan/febris yang tidak jelas sebabnya dan refrakter terhadap pengobatan. Pemeriksaan darah tepi menunjukkan adanya sitopeni dari satu atau lebih sistem darah. Adanya sel-sel muda/blas dalam jumlah sedikit (< 30%) dengan atau tanpa monositosis darah tepi. Sumsum tulang dapat hipo, normo, atau hiperselular dengan disertai displasi sistem hemopoesis (anomali Pelger-Huet, perubahan megaloblastik, peningkatan ringan sel-sel blas dan sebagainya) Namun gambaran-gambaran tersebut tidak dapat dimasukkan dalam diagnosis yang jelas dari penyakitpenyakit lain seperti ITP, leukemi, anemi aplastik, dan lain-lain. Diagnosis MDS ditetapkan bila ada butir 1 ditambah paling sedikit tiga dari butir Sebenarnya untuk diagnosis MDS perlu dibantu dengan pemeriksaan pembiakan sel-sel sumsum tulang dan pemeriksaan sitogenetik. Sitogenetik sumsum tulang dapat memberikan informasi prognosis dan adanya abnormalitas kromosom yang merupakan kunci untuk membedakan MDS primer dan sekunder. Kromosom abnormal sumsum tulang ditemukan pada 30 50 % pasien MDS de novo. Berbagai kelainan sitogenetik pada MDS termasuk delesi, trisomi, monosomi dan anomali struktur. Cara diagnosis Umur pasien antara 60-75 tahun, beberapa pasien lebih muda dari 50 tahun dan jarang didiagnosa pada anak-anak dan lebih banyak terjadi pada laki-laki. Adanya riwayat paparan kemoterapi atau radiasi. Sign dan symptom tidak spesifik dan secara umum berhubungan dengan sitopenia darah 1. 2. 3. Anemia : kelelahan kronik, sesak nafas, rasa mengigil, dan kadang nyeri dada Neutropenia : meningkatnya resiko infeksi Trombositopenia : mudah untuk berdarah dan ekimosis, semudah hemorrhagic subkutaneus pada purpura atau petekie Kebanyakan individu adalah asimptomatik dan sitopenia darah atau masalah lain yang diidentifikasi sebagai bagian dari hitung darah rutin 1. 2. 3. 4. Neutropenia, anemia, dan trombositopenia Splenomegali dan hepatomegali Granule abnormal di sel, bentuk inti,warna abnormal Abnormalitas kromosom, termasuk translokasi kromosom dan abnormalitas jumlah kromosom

Dengan adanya demam dan berat badan yang menurun perlu diwaspadai mieloproliferatif daripada mielodisplasia. Anak dengan sindrom Down lebih cenderung terkena MDS dan adanya riwayat keluarga dapat mengindikasikan adanya anemia sideroblastik dan anemia Fanconi herediter. Apabila dari hasil lab yang sering ditemukan pada MDS adalah sitopenia darah, hematopoiesis inefektif, diseritropoiesis, disgranulopoiesis, dismegakaropoiesis, dan peningkatan mieloblast. Displasia dapat mempengaruhi 3 jalur pembentukan pada sumsum. Cara terbaik mendiagnosa displasia adalah dengan pewarnaan khusus dan morfologi(PAS) pada aspirasi sumsum dan darah tepi. Displasia pada mieloid dapat ditunjukkan dengan :

1.

Granulositik 1. 2. 3. 4. Neutrofil hipersegmentasi ( dapat terlihat pada defisiensi folat atau vitamin B12) Neutrofil hiposegmentasi (Pseudo-Pelger Huet) Neutrofil hipogranular atau granula besar pseudo Chediak Higashi Batang Auer, secara otomatis termasuk RAEB II (jika blas <5% pada darah tepi dan <10% pada aspirasi sumsum) dan batang Auer dapat terlihat juga pada neutrofil matur pada AML dengan translokasi (8;21) 5. Eritroid 1. 2. 3. 4. 5. 6. Prekursor eritroid inti ganda dan karryorhexis Erythroid nuclear budding Erythroid nuclear strings atau internuclear bridging (terlihat juga pada anemia diseritropoietik) Kehilangan E-cadherin dalam normoblas sebagai tanda adanya aberasi PAS ( pewarnaan sitoplasmik difus atau globular dalam vakuola) dengan prekursor eritrosit pada aspirasi sumsum. Hasil positif vakuola PAS dapat terlihat dalam blas L1 dan L2 Cincin sideroblas terlihat pada pewarnaan iron blue Prussian ( 10 atau lebih granula besi yang mengelilingi 1/3 nukleus atau lebih dan >15% cincin sideroblas yang terdapat pada prekursor eritrosit) 7. Megakariositik 1. 2. 3. Inti hiposegmentasi pada platelet menjadi megakariosit (kurang berlobus) Megakariosit hipersegmentasi (tampak osteoklas) Penggelembungan dari platelet

Pada pemeriksaan laboratorium : 1. Darah tepi

Pansitopenia sering ditemukan. Eritrosit biasanya makrositik atau dimorfik tetapi kadang-kadang hipokrom, mungkin ditemukan normoblas. Hitung retikulosit rendah. Jumlah granulosit seringkali menurun dan memeperlihatkan tidak adanya granulasi. Fungsi kemotaktik, fagositik dan adhesinya terganggu. Kelainan Pelger (inti tunggal atau berlobus dua) seringkali ditemukan. Pada CMML monosit >1,0109 /L dalam darah dan jumlah leukosit total mungkin >100109 /L. Trombosit dapat sangat besar atau kecil dan biasanya berkurang jumlahnya tetapi meningkat pada 10% kasus. Pada kasus yang memiliki prognosis buruk, ditemukan mieloblas dengan jumlah yang bervariasi dalam darah.

1.

Sumsum tulang

Selularitas biasanya meningkat. Sideroblas cincin dapat ditemukan pada kelima tipe French-AmericanBritish (FAB) tetapi secara definisi mencakup >15% normoblas pada anemia refrakter dengan sideroblas cincin. Ditemukan normoblas berinti banyak dan gambaran diseritropoiesis lain. Prekursor granulosit memperlihatkan adanya gangguan granulasi primer dan sekunder dan sering ditemukan sel-sel yang sulit diidentifikasi apakah sebagai mielosit agranular, monosit atau premonosit. Megakariosit abnormal dengan

bentuk mikronuklear, binuklear kecil, atau polinuklear. Biopsi sumsum tulang memperlihatkan fibrosis pada 10% kasus.

Penatalaksanaan Beberapa regimen terapi telah digunakan pada pasien MDS, tetapi sebagian besar tidak efektif di dalam merubah perjalanan penyakitnya. Karena itu pengobatan pasien MDS tergantung dari usia, berat ringannya penyakit dan progresivitas penyakitnya. Pasien dengan klasifikasi RA dan RAEB pada umumnya bersifat indolent sehingga tidak perlu pengobatan spesifik, cuma suportif saja.

Cangkok Sumsum Tulang (Bone Marrow Transplatation) Cangkok sumsum tulang alogenik merupakan pengobatan utama pada MDS terutama dengan usia < 30 tahun, dan merupakan terapi kuratif, tetapi masih merupakan pilihan < 5% dari pasien.

Kemoterapi Pada fase awal dari MDS tidak dianjurkan untuk diberikan kemoterapi, umumnya diberikan pada tipe RAEB, RAEB-T, CMML. Sejak tahun 1968 pengobatan ARA-C dosis rendah yang diberikan pada pasien MDS dapat memberikan response rate antara 50 75 % dan respons ini tetap bertahan 2 14 bulan setelah pengobatan. Dosis ARA-C yang direkomendasikan adalah 20 mg/m2/hari secara drip atau 10 mg/m2/hari secara subkutan setiap 12 jam selama 21 hari.

GM-CSF atau G-CSF Pada pasien MDS yang mengalami pansitopeni dapat diberikan GM-CSF atau G-CSF untuk merangsang diferensiasi darihematopoetic progenitor cells. GM-CSF diberikan dengan dosis 30 500 mcg/m2/hari atau GCSF 50 1600 mcg/m2/hari (0,1 0,3 mcg/kgBB/hari/subkutan) selama 7 14 hari.

Piridoksin, androgen, danazol, asam retinoat dapat digunakan untuk pengobatan pasien MDS. Piridoksin dosis 200 mg/hari selama 2 bulan kadang-kadang dapat memberikan respon pada tipe RAEB walaupun sangat kecil. Danazol 600 mg/hari/oral dapat memberikan response rate 21 33 % setelah 3 minggu pengobatan.

Tujuan pengobatan adalah mengontrol gejala, meningkatkan kualitas hidup (Qol), meningkatkan survival, dan mengurangi transformasi menjadi AML Pada sindrom mielodisplastik resiko rendah Pasien yang memiliki jumlah sel blas kurang dari 5% dalam sumsum tulang didefinisikan sebagai penderita sindrom mielodisplastik resiko rendah. Sehingga ditangani dengan konservatif dengan transfusi eritrosit, trombosit, atau pemberian antibiotik sesuai keperluan. Upaya memperbaiki fungsi sumsum dengan faktor pertumbuhan hemopoietik sedang dilakukan. Eriotropoietin dosis tinggi dapat meningkatkan konsentrasi Hb sehingga transfusi tidak perlu dilakukan. Siklosporin atau globulin antilimfosit (GAL) kadang membuat pasien lebih baik terutama pasien dengan sumsum hiposelular. Untuk jangka panjang penimbunan besi transfusi berulang harus diatasi dengan chelasi besi setelah mendapat transfusi 30-50unit. Pada pasien usia muda kadang transplantasi alogenik dapat memberikan kesembuhan permanen. Perlu diperhatikan pada pasien yang memerlukan banyak transfusi RBC adalah level serum ferritin yang dapat berakibat disfungsi organ dan harus dikontrol <1000mcg/L. Dan ada 2 macam chelasi besi seperti deferoxamine IV dan deferasirox per oral. Pada kasus yang jarang, deferasirox dapat menyebabkan gagal ginjal dan hati yang berakhir pada kematian. Pada sindrom mielodisplastik resiko tinggi Pada pasien yang memiliki jumlah sel blas lebih dari 5% dalam sumsum dapat diberi beberapa terapi 1. 2. Perawatan suportif umum sesuai diberikan untuk pasien usia tua dengan masalah medis mayor. Transfusi eritrosit dan trombosit, terapi antibiotik dan obat anti jamur diberikan sesuai kebutuhan. Kemoterapi agen tunggal hidroksiurea, etopasid, merkaptopurin, azasitidin, atau sitosin arabinosida dosis rendah dapat diberikan dengan sedikit manfaat pada pasien CMML atau anemia refrakter dengan kelebihan sel blas (RAEB) atau RAEB dalam transformasi dengan jumlah leukosit dalam darah yang tinggi 3. Kemoterapi intensif seperti pada AML. Kombinasi fludarabin dengan sitosin arabinosida (ara-C) dosis tinggi dengan faktor pembentuk koloni granulosit (G-CSF)(FLAG) dapat sangat bermanfaat untuk mencapai remisi pada MDS. Topetecan, ara-C, dan G-CSF(TAG) juga dapat membantu. Remisi lengkap lebih jarang dibandingkan pada AML de novo dan resiko pembeerian kemoterapi intensif seperti untuk AML lebih besar karena dapat terjadi pansitopenia berkepajangan pada beberapa kasus tanpa regenerasi hemopoietik yang normal, diperkirakan karena tidak terdapat sel induk yang normal 4. Transplantasi sel induk. Pada pasien berusia lebih muda (kurang dari 50-55tahun) dengan saudara lakilaki atau perempuan yang HLA nya sesuai atau donor yang tidak berkerabat tetapi sesuai HLAnya. SCT memberikan prospek kesembuhan yang lengkap dan biasanya dilakukan pada MDS tanpa mencapai remisi lengkap dengan kemoterapi sebelumnya, walaupun pada kasus resiko tinggi dapat dicoba kemoterapi awal untuk mengurangi proporsi sel blas dan resiko kambuhnya MDS. SCT hanya dapat dilaksanakan paa sebagian kecil pasien karena umumnya pasien MDS berusia tua. Tiga agen yang diterima oleh FDA sebagai pengobatan MDS : 1. 5-azacytidine: rata-rata bertahan hidup 21 bulan

2. 3.

Decitabine: Respons komplit dilaporkan setinggi 43% dan pada AML decitabine lebih efektif apabila dikombinasika dengan asam valproat[ Lenalidomide: efektif dalam mengurangi transfusi sel eritrosit pada pasien MDS dengan delesi kromosom 5q

Komplikasi 1. 2. Pendarahan atau hemorrhagic Infeksi

Prognosis Pada sebagian besar MDS mempunyai perjalanan klinis menjadi kronis dan secara bertahap terjadi kerusakan pada sitopeni. Survival sangat bervariasi dari beberapa minggu sampai beberapa tahun. Kematian dapat terjadi pada 30 % pasien yang progresif menjadi AML (Acute Myelogenic Leukemia) atau bone marrow failure. Indikator prognosis yang baik pada MDS :

Usia lebih muda Normal atau berkurangnya trombosit dan neutrofil dalam jumlah sedang Jumlah sel blas yang rendah pada sumsum tulang (< 20 %) atau tidak dijumpainya sel blas di dalam darah Tidak dijumpai Auer Rods Kumpulan sideroblas

Indikator prognosis yang buruk pada MDS : 1. 2. 3. 4. 5. Usia lanjut Neutropenia dan trombositopenia yang berat Jumlah blas yang tinggi pada sumsum tulang (20 29 %) dan dijumpai sel blas di dalam darah Dijumpai Auer Rods Tidak ditemukannya kumpulan sideroblas

Indikator bonam : orang yang lebih muda, hitung leukosit dan trombosit yang normal atau sedikit berkurang, blas yang terdapat dalam sumsum <20% dan tidak ada blas di darah., tidak ada batang Auer, adanya cincin sideroblas, normal kariotip atau mixed tanpa abnormalitas kromosom kompleks dan kultur sumsum invitro dengan pola pertumbuhan non leukemia Indikator malam : umur menengah. Neutropenia dan trombositopenia parah. Blas yang terdapat dalam sumsum 20-29% atau blas didalam darah. Terdapat batang Auer, tidak terdapat cincin sideroblas,

penempatan abnormal dan prekursor granulosit immatur dalam sumsum atau kebanyakan kariotip abnormal atau kompleks kromosom sumsum abnormal dan terdapat pola pertumbuhan leukemik pada kultur sumsum invitro.

Prognosis dan kariotip baik : Normal, -Y, del (5q), del(20q) Prognosis sedang : +8 dengan satu atau dua anomali Prognosis buruk : kompleks (>3 aberasi kromosom), kromosom 7 anomali IPPS (International Prognosis Scoring System) yang paling sering digunakan untuk memprediksi MDS jangka panjang. Abnormalitas sitogenetik dapat dideteksi dengan sitogenetik konvensional seperti FISH panel atau kariotip virtual
This entry was posted in Hematologi dan Limfoid. Bookmark the permalink.