Sindrom Myelodisplastik

Sindrom myelodisplastik adalah kelainan neoplastik hemopoetik klonal yang disebabkan oleh

transformasi ganas sel induk mieloid sehingga menimbulkan gangguan maturasi dan diferensiasi

(displastik) seri myeloid, eritroid atau megakariosit yang ditandai oleh hematopoesis inefektif,

sitopenia pada darah tepi dan sebagian akan mengalami transformasi menjadi leukemia myeloid

akut.1 Bakta IM. Hematologi klinik ringkas. Jakarta: EGC; 2006

Buku PAPDI edisi 6

Sindrom dismielopoetik (SDM) atau Myelodisplastic syndrome (MDS) primer adalah

suatu sindrom yang ditandai oleh displasi dari sistem hemopoetik (dysmyelopoesis,

dyserthropoesis dan dysthrombopoesis), baik tunggal maupun campuran, disertai dengan

gangguan maturasi dan diferensiasi. Penyebab sindrom ini belum diketahui. Jika penyebabnya

diketahui, disebut sebagai MDS sekunder, misalnya karena defisiensi vitamin B12 atau

defisiensi asam folat, pengobatam sitostatik dan sebagainya.

MDS umumnya terjadi pada usia lanjut dengan rerata umur 60-75 tahun; laki-laki sedikit

lebih sering daripada perempuan dan penyebabnya sampai saat ini masih belum diketahui.

MDS primer ini meliputi penyakit-penyakit yang sebelumnya disebut sebagai preleukemia,

smouldering leukemia, oligoblastic leukemia, hemopoetic dysplasia sindrom mielodisplastik,

primary acquired sideroblastic anemia. Manifestasi klinisnya disebabkan karena adanya

sitopeni, baik tunggal maupun kombinasi, yaitu keluhan-keluhan anemi yang membangkang,

perdarahan karena trombopeni dan adanya granulositopeni dengan segala akibatnya.

MANIFESTASI KLINIS

MDS sering ditemukan pada psien usia lanjut antara umur 60-75 tahun dan pada sebagian kasus

pada umur <50 tahun; laki-laki sedikit lebih sering daripada perempuan. Keluhan dan gejala
secara umum lebih dikaitkan dengan adanya sitopenia. Pasien umunya datang dengan keluhan

cepat lelah dan lesu yang disebabkan oleh anemia. Perdarahan karena trombositopenia dan

infeksi atau panas yang dikaitkan dengan leukopenia/neutropeni juga dapat menjadi keluhan

pasien walaupun jarang. Pada sebagian kecil atau jarang dari pasien terjadi hepatomegali atau

splenomegali.

DIAGNOSIS

Diagnosis MDS dipertimbangkan untuk setiap pasien dewasa dengan gejala-gejala sebagai

berikut :

1. Anemi dan/ perdarahan-perdarahan dan/ febris yag tidak jelas sebabnya dan refrakter

terhadap pengobatan

2. Pemeriksaan darah tepi menunjukan adanya sitopeni dari satu atau lebih sistem darah

- Adanya sel-sel muda/bias dalam jumlah sedikit (<30%) dengan/tanpa monositosis di

darah tepi.

- Sumsum tulang dapat hipo, normo, atau hiperselular dengan disertai displasi sistem

hemopoesis (anomali pelger-huet, perubahan megaloblastik, peningkatan ringan sel-

sel blas dan sebagainya).

- Namun gambaran itu tidak dapat dimasukan dalam diagnosis yang jelas dari

penyakit-penyakit lain seperti ITP, leukemi, anemi aplastik dan lain-lain.

Diagnosis MDS ditetapkan bila ditemukan poin nomor 1 ditambah paling sedikit tiga

butir dari poin nomor 2. Sebenarnya untuk diagnosis MDS perlu dibantu dengan

oemeriksaan pembiakan sel-sel sumsum tulang dan pemeriksaan sitogenik. Sitogenik

sumsum tulang dapat memberikan informasi prognosis dan adanya abnormalitas

kromosom yang merupakan kunci untuk membedakan MDS primer dan sekunder.
Kromosom abnormal sumsum tulang ditemukan pada 30-50% pasien MDS de novo.

Berbagai kelainan sitogenik pada MDS termasuk delesi, trisome, monosomi dan anomali

struktur (tabel 1).

Penggolongan SDM menurut kriteria FAB adalah refractory anemia (RA), refractory

anemia with ringed sideroblast (RARS), refractory anemia with excessive blast (RAEB),

RAEB in transformation to leukemia (RAEBL) dan chronic myelomonocytic Leukemia

(CMML) (tabel 2).

Penggolongan lain yang diusulkan WHO untuk MDS adalah refractory anemia (RA),

refractory anemia with ringed sideroblast (RARS), refractory cytopenia with multilineage

dysplasia (RCMD), refractory anemia with excess blast (RAEB-type 1 = 5-9% blast in

blood or marrow). Sq-syndrome, therapy related myelodysplastic syndrome dan

myelodisplastic syndrome unclassified.

MDS seharusnya dibedakan dengan myeloproliferative disorder yang lain dan disertai

beberapa variasi dari SDM sekunder termasuk defisiensi nutrisi, proses infeksi, efek obat

dan toxic exposures.

TATALAKSANA

Beberapa regimen terapi telah digunakan pada pasien MDS, tetapi sebagian besar tidak

efektif di dalam mengubah perjalanan penyakitnya. Karena itu, pengobatan pasien MDS

bergantung pada usia, berat ringannya penyakit dari progresivitas penyakitnya. Pasien

dengan klasifikasi RA dan RAEB pada umumnya bersifat indolent sehingga tidak perlu

pengobatan spesifik, cukup dengan pengobatan suportif saja.

Cangkok sumsum tulang (BM Transplantation)

Cangkok sumsum tulang alogenik merupakan pengobatan utama pada MDS terutama

pada pasien berusia < 30 tahun, dan merupakan terapi kuratif.

Kemoterapi

Pada fase awal dari MDS tidak dianjurkan untuk diberikan kemoterapi, umumnya

dibberikan pada tipe RAEB, RAEB-T, CMML. Sejak tahun 1968, pengobatan ARA-C

dosis rendah yag diberikan pada asien MDS dapat memberikan respons rate antara 50-

75% dan respons ini tetap beratahan 2-14 bulan setelah pengobatan. Dosis ARA-C yang

direkomendasikan adalah 20 mg/m2/hari secara drip atau 10 mg/m2 secara subkutan

setiap 12 jam selama 21 hari.

GM-CSF atau G-CSF

Pada psien MDS yang mengalami pansitopenia dapat diberikan GM-CSF atau G-CSF

untuk merangsang defisiensi dari hematopoetic progenitor cells. GM-CSF diberikan

dengan dosis 30-200 mcg/m2/hari atau G-CSF 50-1600 mcg/m2 (0,1-0,3

mcg/kgBB/hari/subcutan selama 7-14 haru).

Lain-lain

Piridoksin, androgen, danazol, asam retinoat dapat digunakan untuk pengobatan pasien

MDS. Piridoksin dosis 200 mg/hari selama 2 bulan kadang-kadang dapat memberikan

respons pada tipe RASB walaupun sangat kecil. Danazol 600 mg/hari/oral selama 3 bulan

dapat meningkatkan trombosit pada MDS tipe trombositopeni.

13-cis retinoic acid dengan dosis 10 mg/kgBB/hari/oral dapat memberikan response rate

antara 21-33% setelah 3 minggu pengobatan.

Prognosis
Pada sebagian besar MDS memiliki perjalanan klinis menjadi kronis dan secara bertahap

terjadi kerusakan pada sitopeni. Survival sangat bervariasi dari beberapa minggu sampai

beberapa tahun. Kematian dapat terjadi pada 30% pasien yang progresif menjadi AML

(acute myelocytic leukemia) atau bone marrow failure (tabel 3). Indikator prognosis baik

dan buruk dari MDS dapat dilihat pada tabel 4 dan 5.

MDS dimulai dari pembentukan sel darah (blood stem cells) pada sumsum tulang.

Normalnya stem sel akan berkembang dan kemudian membagi diri menjadi sel darah

merah yang baru, sel darah putih dan platelet sesuai dengan kebutuhan tubuh. Sel darah

merah normal hidup sekitar 3 bulan, sel darah putih (neutrofil) normal hidup untuk 8-14

hari dan platelet normal hidup sekitar 1 minggu. Setelah sel mencapai umur ini, maka

mereka akan mati dan digantikan dengan sel baru yang dihasilkan oleh sumsum tulang.

Sel darah baru kemudian akan menggantikan sel darah lama.

Di dalam semua sel terdapat instruksi dalam bentuk kode untuk menghasilkan sel yang

baru dan mengontrol reaksi sel. Instruksi ini dikenal sebagai gen. Perubahan pada gen

dapat menyebabkan sel normal berubah menjadi sel kanker. Tidak diketahui dengan pasti

penyebab perubahan gen. MDS sendiri terjadi saat perubahan pada gen yang

menyebabkan stem sel menjadi abnormal. Kerusakan ini terjaadi pada aliran darah dan

sumsum tulang sehingga tidak bekerja sebagaimana mestinya. Stem sel yang abnormal

menyebabkan masalah dalam pembentukan sel darah baru untuk tubuh. Stem sel juga

memproduksi sel yang abnormal (defek).

Sel yang defek memiliki perbedaan dengan sel normal dalam beberapa hal :

a. Sel memiliki bentuk, ukuran dan tampilan yang abnormal. Disebut sebagai dysplasia.

b. Sel tidak berkembang dengan normal, sel darah matang dan tidak meninggalkan

sumsum tulang sebagaimana seharusnya.

c. Sel mungkin mati terlalu cepat pada sumsum tulang atau segera setelah mereka

memasuki aliran darah.

Karena kerusakan ini, sumsum tulang tidak dapat memproduksi sel darah normal yang

cukup yang dibutuhkan oleh tubuh. Sel yang defek dapat membangun dan melewati
 sumsum tulang. Hasilnya, lebih sedikit sel darah normal yang dapat dibuat atau

bertahan.hal ini merujuk kepada rendahnya jumlah sel darah merah, sel darah putih dan

platelet pada aliran darah.

MDS mungkin berkembang menjadi lebih buruk. Pada beberapa kasus, perkembangan

menjadi lebih cepat (agresif) yang disebut sebagai AML (acute myeloid leukemia). Hal

ini dapat terjadi karena semakin banyak sel blast mengisi sumsum tulang. Satu dari 3

pasien dengan MDS, yang memiliki faktor biologikal lainnya mungkin berkembang

menjadi AML.

Pengklasifikasian WHO merupakan yang paling banyak digunakan saat ini. Kebanyakan

dokter menggunakan system ini untuk mendiagnosis MDS dan mengklasifikasikan

berbagai tipe MDS. Faktor-faktor utama yang digunakan untuk menentukan subtipe MDS

dalam sistem WHO meliputi :

a. Jenis dan jumlah sel darah yang rendah (sitopenia)

b. Bagaimana dan berapa banyak jenis sel pada sumsum tulang yang memiliki ukuran,

bentuk atau tampilan yang tidak normal

c. Jumlah sel blast yang ditemukan pada darah dan sumsum tulang

d. Jenis kromosom yang terlihat pada sel sumsum tulang

e. Adanya sel darah merah yang memiliki terlalu banyak zat besi (ring sideroblast)

Subtipe MDS berdasarkan klasifikasi WHO :

a. MDS-UD (MDS with unilineage dysplasia)

Pada subtipe ini, terdapat sejumlah kecil satu jenis sel darah di aliran darah. Jenis sel

darah yang sama terlihat abnormal di sumsum tulang. Untuk tipe sel yang terkena,
 setidaknya 10 % sel terlihat abnormal (show dysplasia). Tidak ada sel blast yang

ditemukan di aliran darah. Kurang dari 5% dari sel pada sumsum tulang ialah sel blast.

b. MDS-RS (MDS with ring sideroblast)

Pada subtipe ini, terdapat sel darah merah rendah di aliran darah. Sel darah merah juga

abnormal di sumsum tulang. Setidaknya 15 persen sel merah muda di sumsum tulang

adalah sideroblast cincin. kurang dari 5% sel di sumsum tulang adalah sel blast. Tidak

ada sel blast yang ditemukan di aliran darah. Ada sejumlah normal sel darah putih dan

trombosit di aliran darah dan sel-sel ini terlihat normal di sumsum tulang.

c. MDS-MD (MDS with multilineage dysplasia)

Pada subtipe ini, ada sejumlah kecil satu atau lebih jenis sel darah di aliran darah. Dua
atau lebih jenis sel darah terlihat abnormal di sumsum tulang. Dari jenis sel yang terkena,
setidaknya 10 persen sel terlihat abnormal. Beberapa sel darah muda di sumsum tulang
mungkin merupakan ring sideroblast. Secara keseluruhan, kurang dari 5 percent sel dalam
sumsum tulang adalah sel blast. Tidak ada sel blast yang berada di aliran darah.
d. MDS-EB1 (MDS with excess blast-1)
Pada subtipe ini, satu atau lebih jenis sel darah rendah di aliran darah dan terlihat
abnormal di sumsum tulang. Jumlah sel blast lebih tinggi dari normal. kurang dari 5% sel
dalam aliran darah adalah sel blast. Di sumsum tulang, 5% sampai 9% sel adalah sel
blast.
e. MDS-EB2 (MDS with excess blast-2)
Pada subtipe ini, satu atau lebih jenis sel darah rendah di aliran darah dan juga terlihat
abnormal di sumsum tulang. Jumlah sel blast lebih tinggi dari normal. Lima sampai 19%
sel dalam aliran darah adalah sel blast dan 10 sampai 19% sel di sumsum tulang adalah
sel blast.
f. MDS-U (MDS unclassified)
Dalam subtipe ini, fitur darah dan sumsum tulang tidak sesuai dengan subtipe lainnya.
satu atau lebih jenis sel darah rendah di aliran darah, namun kurang dari 10% jenis sel
terlihat abnormal di sumsum tulang. sangat sedikit atau tidak ada sel blast yang
 ditemukan di aliran darah setidaknya 2 kali dan kurang dari 5% sel di sumsum tulang
adalah sel blast. Sel-sel di sumsum tulang memiliki setidaknya satu perubahan kromosom
abnormal yang terkait dengan MDS.
g. MDS associated with isolated del(5q)
Pada subtipe ini, sel-sel di sumsum tulang hanya memiliki satu perubahan kromosom
abnormal. Perubahan ini disebut del (5q), yang berarti bagian kromosom 5 hilang
(terhapus). Dalam beberapa keadaan, satu kromosom abnormal tambahan dapat hadir.
Ada sejumlah sel darah merah rendah di aliran darah dan jumlah platelet normal atau
tinggi. kurang dari 5% sel di sumsum tulang adalah sel blast.

MDS/MPN subtipe menurut klasifikasi WHO

kategori MDS / MPN mencakup subtipe yang memiliki fitur displastik dan proliferatif. displastik
mengacu pada sumsum tulang yang membuat sel darah yang terlihat dan bertindak abnormal.
proliferatif mengacu pada sumsum tulang yang membuat terlalu banyak sel darah.
CMML-1 (chronic myelomonocytic leukemia-1)
Dalam subtipe ini, ada sel darah putih tingkat tinggi yang disebut monosit dalam aliran darah.
Satu atau lebih jenis sel darah di sumsum tulang terlihat abnormal (show displasia). kurang dari
5% sel dalam aliran darah adalah sel blast. Kurang dari 10% sel di sumsum tulang adalah sel
blast.

CMML-2 (chronic myelomonocytic leukemia-2)

Dalam subtipe ini, ada tingkat monosit yang tinggi dalam aliran darah. Satu atau lebih jenis sel
darah di sumsum tulang terlihat abnormal. Di aliran darah, 5 sampai 19% sel adalah sel blast. Di
sumsum tulang, 10 sampai 19% sel adalah sel blast.
ATYPICAL CML (chronic myeloid leukemia), BCR-ABL 1 negative
Pada subtipe ini, terdapat tingkat sel darah putih yang tinggi pada aliran darah. Lebih dari 10%
sel merupakan sel neutrofil yang sangat muda. Tetapi, kurang dari 20% sel di aliran darah yang
merupakan sel blast. Terdapat jumlah sel darah yang lebih tinggi dari normal di sumsum tulang
belakang. Subtipe ini memiliki sel yang terlihat sama dengan CML ketika dilihat menggunakan
mikroskop. Tetapi, sel kekurangan kromosom dan terjadi perubahan gen pada typical CML.
Kunci dari perubahan pada typical CML ialah abnormalnya kromosom philadelphia dan gen
BCR-ABL 1. Subtipe ini tidak diperlakukan sama seperti tipikal CML.
JMML (juvenile myelomonositik leukemia)

Pada subtipe ini, terdapat tingkat monosit yang tinggi pada aliran darah dan sumsum tulang.

Kurang dari 20% dari sel pada aliran darah ialah sel blast. Subtipe ini hampir mirip dengan

CMML. Perbedaan utama ialah JMLL lebih sering ditemukan pada anak kecil.

MDS/MPN (MDS/myeloproliferative neoplasm) unclassifiable

Subtipe ini juga disebut sebagai sindrom overlap. Terdapat level yang lebih tinggi pada satu atau

lebih tipe sel darah dalam aliran darah dan sumsum tulang. Satu atau lebih tipe dari sel darah

juga terlihat abnormal. Tapi, fitur darah dan sumsum tulang tidak sesuai dengan subtipe

MDS/MPN .

MDS/MPN-RS-T (MDS/myeloproliferative neoplasm with ring sideroblast and trombositosis)

Pada subtipe ini, terdapat level yang meningkat pada satu atau lebih tipe sel darah pada aliran

darah dan sumsum tulag. Setidaknya, 15% dari sel darah merah yang muda pada sumsum tulang

memiliki ring sideroblast bersama dengan jumlah trombosit.