Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

MENGULAS ARTIKEL

Wawasan tentang profil molekul leukemia myeloid akut dewasa dan

anak-anak
Myint Myat Khine Aung, Megan L. Mills, Joana Bittencourt-Silvestre dan Karen Keeshan
Pusat Penelitian Leukemia Paul O'Gorman, Institut Ilmu Kanker, Universitas Glasgow, Inggris

Kata kunci Leukemia myeloid akut (AML) adalah penyakit heterogen secara klinis dan molekuler
leukemia myeloid akut; dewasa; yang ditandai dengan proliferasi yang tidak terkontrol, penghambatan diferensiasi dan
kemoresistensi; klonalitas; profil omic;
pembaruan diri yang didapat dari sel induk hematopoietik dan sel progenitor myeloid.
pediatrik
Hal ini menyebabkan ekspansi klonal ledakan myeloid di dalam sumsum tulang dan

Korespondensi
K. Keeshan, Pusat Penelitian Leukemia Paul
O'Gorman, Institut Ilmu Kanker, Universitas
Glasgow, Skotlandia, G12 0YN, Inggris
Faks: 00441413017898
Telp: 00441413017895
Email: Karen.keeshan@glasgow.ac.uk
Myint Myat Khine Aung dan Megan L. Mills
memiliki kontribusi yang sama
(Diterima 30 Juni 2020, direvisi 18 Desember
2020, diterima 7 Januari 2021, tersedia
online 11 Februari 2021)
darah tepi. Insiden AML meningkat dengan bertambahnya usia, dan pada masa kanak-
kanak, AML menyumbang 20% dari semua leukemia. Sementara ada banyak kesamaan
klinis dan biologis antara AML pediatrik dan dewasa dengan kontinum di seluruh
rentang usia, banyak karakteristik AML dikaitkan dengan usia onset penyakit. Ini
termasuk penyimpangan kromosom, mutasi gen dan garis keturunan diferensiasi.
Setelah kemoterapi, sel-sel AML yang bertahan dan mengakibatkan kekambuhan
penyakit ada dalam keadaan kemoresisten yang berubah. Pembuatan profil molekuler
saat ini merupakan jalan eksperimen yang kuat untuk mempelajari sel-sel AML dari
orang dewasa dan anak-anak sebelum dan sesudah kemoterapi sebagai sarana untuk
mengidentifikasi biomarker prognostik dan kerentanan molekuler yang dapat
ditargetkan yang mungkin spesifik untuk usia. Ulasan ini menyoroti kemajuan terbaru
dalam pengetahuan kita tentang profil molekuler dengan fokus pada transkriptom dan
metabolom, sel induk leukemia dan sel kemoresisten pada AML dewasa dan pediatrik
dan fokus pada area yang menjanjikan untuk terapi masa depan.

doi:10.1002/1878-0261.12899

99%, masing-masing[1], dan kematian terkait pengobatan

1. Perkenalan
Leukemia myeloid akut (AML) adalah keganasan hematologis,
dengan tingkat insiden meningkat sebesar 29% sejak awal 1990-an
(www.cancerresearchuk.org). Insiden meningkat seiring
bertambahnya usia, dan 70% pasien yang didiagnosis dengan
penyakit ini masih meninggal karena gangguan ini. Tingkat
kelangsungan hidup keseluruhan saat ini pada anak-anak hanya
60-70% dan setelah itu turun secara progresif dengan usia menjadi
<5% pada mereka yang berusia di atas 65 tahun. Baik anak-anak dan
orang dewasa meninggal dalam waktu 5 tahun sejak diagnosis
karena kombinasi kekambuhan (hingga 35% dan)
[2].
Sampai saat ini, sebagian besar penelitian tentang patogenesis
AML telah difokuskan pada pasien dewasa. AML ditandai dengan
ekspansi klonal sel blast myeloid dengan proliferasi yang tidak
terkontrol[3]. Itu muncul dari sel punca leukemia (LSC) yang
mempertahankan penyakit[4]dan yang memunculkan klon ledakan
AML. AML juga berkembang de novoatau muncul sebagai penyakit
sekunder, setelah neoplasma myeloproliferative (MPN) atau sindrom
myelodysplastic (MDS) yang mendasarinya. Mutasi yang diperoleh
dari waktu ke waktu dapat menyebabkan pengayaan klon di

Singkatan
AML, leukemia myeloid akut; APL, leukemia promyelocytic akut; ATO, arsenik trioksida; ATRA, asam all-trans-retinoat; CH, hematopoiesis
klonal; ES, skor pengayaan; FAO, oksidasi asam lemak; GSEA, Analisis Pengayaan Gen Set; HSC, sel punca hematopoietik; ITD, duplikasi
internal-tandem; LSC, sel induk leukemia; MDS, sindrom myelodysplastic; MPN, neoplasma mieloproliferatif; MRD, penyakit residual minimal;
NGS, pengurutan generasi berikutnya; pLSC6, skor LSC 6 gen pediatrik; TARGET, Penelitian yang Dapat Diterapkan Secara Terapetik untuk
Menghasilkan Perawatan yang Efektif; VAF, frekuensi alel varian.

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of 2253
European Biochemical Societies.
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan,
distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya aslinya dikutip dengan benar.
Omik dari AML
kompartemen hemopoietik tanpa adanya manifestasi klinis yang
disebut hematopoiesis klonal (CH). Klon tersebut kemudian
dapat memperoleh mutasi berikutnya yang berubah menjadi
klon ganas yang mendasari perkembangan AML. Pada anak-
anak, sebagian besar pasien datang dengande novoAML,
sementara pada orang dewasa, AML lebih sering muncul dari
MPN atau MDS yang mendasarinya, dan karakteristik ini
meningkat seiring bertambahnya usia[5,6]. Akuisisi mutasi
sekuensial terkait usia lebih lanjut selama perjalanan penyakit
sebagian besar dapat menjelaskan heterogenitas klon di
sebagian besar AML dewasa dengan MPN atau MDS yang
mendasarinya. Memang, akumulasi mutasi somatik dalam sel
punca hematopoietik (HSC) sebanding dengan usia yang
menunjukkan bahwa mutasi awal untuk AML terjadi secara
stokastik dalam sel yang kemudian mengumpulkan kombinasi
unik dari mutasi terkait AML lainnya secara kebetulan seiring
bertambahnya usia individu.[7]. Pada orang dewasa,
kemungkinan sudah ada sel hematopoietik dengan varian
leukemia somatik yang berkembang sebagai lesi penumpang.
[8]. Mutasi primitif ini dapat mempengaruhi jenis dan
urutan mutasi lebih lanjut dan evolusi heterogenitas
klon AML[9]. Di sisi lain, fitur yang terkait dengan
penuaan tidak dapat menjelaskan kejadian AML
pediatrik dan keragaman klon. Dengan demikian,
tampaknya patogenesis AML pada anak-anak
mungkin berbeda dengan pada orang dewasa.
Teknologi 'omics' berbasis biologi telah merevolusi
pemahaman bidang patogenesis AML. Genom AML
pertama diurutkan oleh Tim Leydkk.[10]. Sejak itu,
kemajuan dalam teknologi telah memungkinkan
pembuatan profil genom (Kotak 1) hingga ke tingkat sel
tunggal dan analisis throughput tinggi dari sejumlah
besar sampel dengan biaya yang terjangkau. Perubahan
genetik dan epigenetik yang berbeda merupakan
keragaman klonal yang disajikan oleh setiap kasus AML
[11]. Informasi genomik mempengaruhi morfologi
unik dan atribut imunofenotipik dari setiap sel klonal
dalam satu kasus AML[12]. Selama perkembangan
penyakit, prevalensi klon dan subklon ganas dapat
berubah karena tekanan evolusi[13]. Profil genom
sangat berharga untuk strategi pengobatan AML
(Kotak 2), dan selain itu, beberapa mutasi dan aberasi
kromosom sangat baik untuk pemantauan penyakit
residual minimal (MRD). Transkriptomik
menggunakan sekuensing RNA massal atau sel
tunggal diikuti dengan analisis jalur adalah
pendekatan analitis yang kuat yang dapat
memberikan wawasan penting dalam fitur biologis
dan biokimia AML. Ini sangat kuat dalam menentukan
populasi sel induk, kemoresistensi, dan fitur
metabolisme sel AML, yang akan dibahas lebih lanjut
di bawah.
2254 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
Kotak 1
Profil Genom
Profil genom adalah teknik yang memungkinkan kita untuk
mengeksplorasi informasi genetik individu atau dalam jenis
sel tertentu dan interaksi di mana gen ini memiliki satu sama
lain dan lingkungan. Munculnya metodologi genomik dari
microarray hingga pengurutan genom skala besar telah
memfasilitasi studi tidak hanya gen tetapi bahkan transkrip
dan protein berikutnya secara bersamaan.[13]. Dalam
beberapa tahun terakhir, pendekatan sekuensing generasi
berikutnya (NGS) seperti sekuensing seluruh genom dan
sekuensing seluruh exome sebagian besar telah
menggantikan teknik sebelumnya (ditinjau dalam Ref.[14].
Pengurutan DNA sel tunggal (scDNA-seq) adalah pendekatan
baru dan menjanjikan untuk studi throughput tinggi
klonalitas dalam AML dengan teknologi yang semakin maju
seperti penggunaan mikrofluida tetesan untuk menganalisis
beberapa ribu sel tunggal AML[15]. Meskipun dipaksa untuk
artefak teknis seperti tingkat putus sekolah alel yang tinggi
dan cakupan transkrip acak, scDNA-seq mampu
menyelesaikan struktur subklonal rumit AML yang tidak
dapat ditentukan melalui analisis massal menggunakan
frekuensi alel varian (VAF) atau status zigositas yang tidak
meyakinkan.
Dalam artikel ini, kami meninjau profil genetik,
epigenetik, transkripsi dan metabolisme dan hubungannya
dengan heterogenitas klon, sambil menyoroti perbedaan
antara AML pediatrik dan dewasa. Selanjutnya, kami fokus
secara khusus pada profil AML molekuler dan
kemoresistensi, karena sel-sel yang bertahan dari
kemoterapi baru-baru ini terbukti berbeda secara transkripsi
dari terapi-na€lima sel. Kami juga akan mempertimbangkan
profil molekuler yang dapat digunakan untuk
mengembangkan terapi baru dalam konteks populasi
tertentu seperti LSC dan sel kemoresisten.
2. Profil genetik dan epigenetik dari AML
pediatrik dan dewasa
Lanskap genetik dan beban mutasi (Kotak 3) sangat
berbeda antara anak-anak dan orang dewasa (Gbr.1).
Hanya 20% pasien anak yang memiliki kariotipe
normal, dengan mayoritas kelainan kromosom, dan
jumlah mutasi somatik pada pasien anak lebih
rendah daripada pasien dewasa (5-6 mutasi somatik
per sampel pediatrik).[5.31,32]vs 10–13 per genom
dewasa[33,34]. Sitogenetik dan
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk. Omik dari AML

Kotak 2

Ikhtisar singkat pengobatan AML

Sejumlah kecil terapi yang ditargetkan untuk peristiwa mutasi dan/atau profil genomik baru-baru ini dikembangkan untuk pasien
dengan AML, meskipun standar perawatan perawatan sudah ada sejak tahun 1970-an.[16]. Protokol kemoterapi induksi standar
saat ini yang digunakan dalam AML, sering disebut 'rejimen 3 + 7', terdiri dari antrasiklin (daunorubicin atau mitoxantrone) dan
sitarabin (Ara-C). Terapi baru untuk AML sangat terbatas dan seringkali hanya cocok untuk subkelompok pasien tertentu,
berdasarkan kematian sintetis dalam perawatan obat atau fitur genetik. Ini termasuk terapi bertarget all-transretinoic acid (ATRA)
untukRARmengatur ulang AML, penghambat FLT3 untukFLT3subtipe bermutasi, inhibitor IDH1/2 untukIDHkelompok bermutasi
dan agen hipometilasi. Misalnya, Enasidenib dan ivosidenib telah disetujui oleh Food and Drug Administration pada tahun 2017
dan 2018 untuk pengobatan AML dewasa yang kambuh/refrakter dengan mutasi IDH2 dan IDH1. ATRA plus arsenic trioxide (ATO)
baru-baru ini telah disetujui sebagai terapi garis depan untuk leukemia promyelocytic akut (APL)[17]. APL adalah jenis AML yang
dicirikan oleh PML-RARsebuah onkoprotein fusi. Perawatan ATRA dan ATO menginduksi degradasi PML-RARsebuahonkoprotein.
Memang, dua senyawa epigenetik azacitidine dan decitabine, inhibitor DNA methyltransferases, baru-baru ini disetujui untuk
digunakan secara klinis pada kanker myeloid termasuk AML.[18,19]. Banyak senyawa target epigenom lainnya sedang dalam
tahap awal uji klinis untuk aplikasi translasi. Selain itu, mengingat reversibilitas inheren dari tanda epigenomik[20],
mengidentifikasi biomarker, dengan bantuan alat profil molekuler, yang dapat dimanfaatkan untuk prognostik pasien terhadap
terapi bertarget tertentu akan berperan penting untuk membuat keputusan yang tepat dalam mengobati AML dari subtipe yang
berbeda. Baru-baru ini, venetoclax inhibitor BCL-2 telah disetujui untuk penggunaan klinis[21]. Tidak jelas apakah terapi baru yang
baru-baru ini disetujui untuk AML dewasa akan cocok untuk kasus pediatrik, sama sekali, atau hanya pada sebagian kecil kasus
mengingat perbedaan genetik, frekuensi mutasi, dan profil transkripsi AML pediatrik.[2225]. Selain itu, apa yang muncul sekarang
pada AML dewasa adalah fitur sel kemoresisten, terutama dalam profil transkripsinya, yang membedakannya dari terapi-na€lima
sel[26,27] dan yang mungkin lebih cocok untuk penargetan terapeutik daripada mutasisendiri.Profil kemoresisten dari AML harus
dipertimbangkan dalam hal usia pasien dan genetik yang terkait, mengingat perbedaan yang disebutkan di atas pada AML
pediatrik dan dewasa. Jelas bahwa beberapa mutasi dan aberasi kromosom sangat baik untuk pemantauan penyakit residual
minimal (MRD)[28,29]. Namun, juga jelas bahwa penanda tersebut bertahan setelah pengobatan seperti pada kasus RUNX1-
RUNX1T1 tanpa adanya manifestasi klinis penyakit. Merancang terapi baru yang menargetkan profil transkripsi kemoresisten yang
dapat dikombinasikan dengan obat penargetan protein mutasi/fusi atau digunakan sebagai alternatif kemoterapi standar patut
dipertimbangkan. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini tentang resistensi kemoterapi primer dalam kohort dari 107 anak-anak
dan orang dewasa dengan AML menggunakan pengurutan gen yang ditargetkan, ditunjukkan bahwa beberapa pasien
menunjukkan mutasi individu tertentu yang terkait dengan resistensi kemoterapi primer dan kegagalan kemoterapi induksi.[30].
Oleh karena itu, tampaknya mekanisme genetik atau molekuler tambahan memediasi resistensi kemoterapi pada AML pediatrik
dan dewasa.

studi sekuensing AML pediatrik dan dewasa telah
mengungkapkan perbedaan genom spesifik usia yang
signifikan [2,31,34–37](antara lain yang telah ditinjau secara
rinci di tempat lain). AML dewasa telah diklasifikasikan
dengan setidaknya 11 kelas genetik[34], dan lebih dari 20
himpunan bagian dapat ditetapkan ketika juga
mempertimbangkan status diferensiasi sel dari ledakan
leukemia[2,38]. Tren serupa dalam kejadian bersama gen
yang bermutasi dan hotspot mutasi dilaporkan pada
populasi pediatrik[31]; namun, sejauh mana lokasi,
frekuensi, dan kemunculan bersama dari mutasi spesifik
yang diidentifikasi berbeda dari mutasi pada AML dewasa.
Singkatnya, pada pasien anak, mutasi padaFLT3, NPM1,
WT1, CEBPA danKITpaling sering,RUNX1, CBFBdan
KMT2A (alias MLL) fusi paling sering terjadi serta
penyimpangan struktural termasuk trisomi 8 dan hilangnya
kromosom Y. Insiden KMT2Arearranged AML jauh lebih
tinggi pada anak-anak dibandingkan orang dewasa (masing-
masing 38% vs 2%), dengan insiden tertinggi pada bayi
(77%).[1,6]. Perubahan dalamRAS, KITdanWT1gen lebih
sering terjadi pada anak-anak daripada orang dewasa.
Sebaliknya, mutasi padaDNMT3Adan TP53,yang umumnya
ditemukan pada orang dewasa, hampir tidak ada pada
pasien anak. Mutasi yang lebih umum pada AML dewasa
adalahNPM1dan subkelompok genomik yang terdiri dari
AML dengan kromatin bermutasi dan gen penyambung RNA
(mis.SRSF2, DNMT3A, TET2)dan pendefinisian kelasIDH2
mutasi.

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of 2255
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
Kotak 3
Profil Mutasi
Adalah umum bahwa pasien AML yang menunjukkan
presentasi klinis serupa memiliki penyimpangan mutasi yang
secara substansial berbeda dengan hasil klinis yang
bervariasi terhadap terapi.[40]. Pada 2017, LeukemiaNet
Eropa[2] memperhitungkan pentingnya peristiwa mutasi
dalam AML dan meningkatkan strategi prediksi untuk
respons terhadap terapi dan kelangsungan hidup dengan
menambahkan mutasi yang baru-baru ini dikenali pada
RUNX1, ASXL1danBCR-ABL1kontribusi risiko yang diketahui
dibatasi oleh mutasi pada NPM1, FLT-ITD, CEBPAdanTP53.
Dalam sistem stratifikasi risiko ini, pasien diklasifikasikan
menurut karakteristik sitogenetik dan molekuler menjadi
tiga kelas prognostik – risiko merugikan, risiko menengah,
dan risiko menguntungkan. Namun, mungkin ada lebih
banyak gen yang mungkin penting untuk perkembangan
leukemia serta memberi tahu terapi yang tepat untuk
individu, dan uji profil molekuler yang maju pesat memiliki
kekuatan untuk menyelidiki dan menemukan gen-gen ini.
Frekuensi pasien dewasa denganRUNX1, CBFB dan
KMT2Afusi rendah, sedangkan kariotipe kompleks
sering terjadi.FLT3mutasi umumnya terjadi di seluruh
kelompok umur, dengan frekuensi yang sama.
Namun, unik dan khusus untuk anakFLT3varian telah
dilaporkan[39].
Perubahan dalam lanskap epigenetik adalah fitur AML
dewasa, dan berbagai regulator untuk epigenom AML
mengalami mutasi, penghapusan, dan translokasi
kromosom.[41]. Contoh variasi epigenetik termasuk pola
metilasi sitosin, perubahan protein histon, dan
pembungkaman gen terkait RNA.[20]. Berbagai upaya profil
epigenetik telah mengamati mutasi berulang pada gen yang
mengatur proses ini seperti DNMT3A, TET2, IDH1/2,
meskipun mereka muncul lebih sedikit pada anak-anak
daripada pada orang dewasa dan biasanya merupakan
kejadian awal dalam leukaemogenesis[22]. Terkait dengan
subkelompok genetik tertentu adalah keadaan transkripsi
yang berbeda[42], dan dalam laporan ini, kami akan
menyoroti pembuatan profil transkripsi pada AML pediatrik
dan dewasa.
3. Profil transkripsi AML pediatrik
dan dewasa
Ada daftar kumpulan data profil AML transkripsi yang terus
bertambah, dan kami telah menyoroti beberapa di antaranya:
2256 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
tersedia untuk umum yang telah kami sebutkan dalam
ulasan ini (Tabel1berisi daftar yang tidak lengkap,
Gambar.2). Salah satu faktor pembatas dalam menilai
fitur molekuler yang berbeda dari AML pediatrik dan
dewasa adalah ketersediaan kumpulan data yang berisi
spesimen AML di seluruh rangkaian usia atau kumpulan
data yang berisi subkelompok AML yang sebanding dari
orang dewasa dan anak-anak. Analisis komparatif di
berbagai platform (misalnya microarray dan RNA-seq,
lihat Tabel1berisi daftar perwakilan untuk kumpulan
data yang tersedia) dimungkinkan tetapi disertai dengan
batasan komputasi tambahan. Baru-baru ini, kumpulan
data besar yang memungkinkan analisis komparatif AML
dari berbagai usia telah tersedia: Tynerdkk.diterbitkan
pada kohort AML BEAT (Kotak 4) yang terdiri dari 572
pasien AML di seluruh rangkaian usia (18 pasien <19
tahun, 54 pasien 20–35 tahun, 136 pasien 36–55 tahun,
141 pasien 56–65 tahun dan 207 pasien > 66 tahun)[33].
Penggunaan model tikus untuk mengatasi perbedaan
molekuler antara AML pediatrik dan dewasa sama-sama
menantang, mengingat segudang variabel biologis yang
harus dipertimbangkan dalam pengaturan
eksperimental, bahkan dalam subkelompok genetik
yang ditentukan, termasuk spesifikasi usia untuk sel asal,
hierarki sel, ekspresi penanda permukaan sel, siklus sel,
lingkungan mikro, dan lokalisasi. Namun demikian,
model tikus yang menampilkan fitur AML genetik
spesifik (yaitu NUP98- HOXA9, ETO2-GLIS2) telah
menunjukkan bahwa AML pediatrik dan dewasa adalah
entitas biologis yang berbeda, tergantung pada usia sel
asal dan apakah itu berasal dari janin atau dewasa.
[23,43]. Data menunjukkan bahwa pemrograman
transkripsi dalam sel asal (janin atau dewasa) dapat
menjelaskan perbedaan dalam perkembangan penyakit
anak dan dewasa. Memang, telah berspekulasi bahwa
dalam rahimakuisisi mutasi (seperti mutasi GATA1 pada
trisomi 21-AML) mungkin ada hubungannya dengan
keadaan transkripsi di hati janin, karena mutasi ini tidak
terjadi di kemudian hari [44,45].
4. Profil metabolik AML pediatrik dan dewasa
Perubahan metabolisme yang berbeda telah semakin
banyak dilaporkan pada AML dewasa setelah munculnya
profil metabolomik (Kotak 5). Misalnya, sebuah penelitian
yang dilakukan oleh Chendkk.mengidentifikasi tanda
metabolisme glukosa yang berubah pada pasien dewasa
dengan AML, di mana enam penanda metabolisme glukosa
terkait dijelaskan untuk secara signifikan menginformasikan
prognosis pasien. Namun, fenomena ini belum dilaporkan di
antara kohort pediatrik[46]. Sebagai catatan, IDH1/2AML
dewasa yang bermutasi telah dijelaskan
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk.
Gambar 1.Ilustrasi skema dari pola miring tingkat kejadian AML (kasus/tahun) dan fitur sitogenetik dan molekuler yang berbeda yang ada di
seluruh spektrum usia.
Kotak 4
BEAT AML
Program Beat AML melibatkan 11 pusat medis akademik
yang bekerja secara kolektif untuk mengumpulkan
kohort ~950 spesimen pasien AML dan 11 perusahaan
farmasi dan bioteknologi, yang memasok obat-obatan
untuk pengujian. Spesimen ini menjadi sasaran seluruh
sekuensing exome, sekuensing RNA dan analisis
sensitivitas obat ex vivo. Mayoritas kumpulan data ini
diterbitkan pada Oktober 2018 di Nature[33]. Penulis
memberikan anotasi klinis terperinci, analisis genomik
dan transkriptomik, serta studi sensitivitas obat ex vivo,
dan pendekatan analitis untuk integrasi data dan dapat
diakses melalui penampil data Beat AML http://
www.vizome.org/).
mendorong gangguan yang menyimpang dalam
siklus trikarboksilat melalui reduksi alfa-ketoglutarat
menjadi onkometabolit 2-hidroksiglutarat[47]. Relatif,
Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
Duplikasi internal-tandem (ITD) AML diFLT3 gen
menganugerahkan ketergantungan pada glikolisis aerobik
melalui peningkatan regulasi enzim penjaga gerbang
mitokondria, heksokinase-2[48]. Sampai saat ini, beberapa
penelitian telah mencoba untuk menyelidiki metabolisme
AML pediatrik. Akibatnya, saat ini ada kesenjangan dalam
pengetahuan kami tentang kerentanan metabolik yang
signifikan terhadap AML pediatrik yang dapat memandu
jalur penyelidikan praklinis di masa depan untuk
pengobatan yang ditargetkan. Selanjutnya, pertumbuhan
sel leukemia yang tidak terkendali dan perkembangan
kemoresistensi kini semakin terkait dengan suplai nutrisi
sistemik untuk metabolisme asam amino dan asam lemak.
[49,50]. Memahami perubahan mencolok dalam
metabolisme antara sel leukemia dan sel hematopoietik
'normal' saat ini merupakan jalan yang menjanjikan dalam
diagnosis pasien dan pengembangan terapi yang lebih
bertarget dan personal.[51–53]. Penelitian terapi AML baru
telah menyoroti kontribusi adaptasi metabolisme seluler
dalam mempromosikan resistensi terhadap kemoterapi
konvensional dan penghambatan yang ditargetkan pada sel
leukemia[54].
2257
 Tabel 1.Kumpulan data transkriptomik dalam referensi yang dikutip dalam ulasan ini dan kumpulan data yang digunakan di lab kami (daftar lengkap yang tersedia untuk umum). Untuk tipe AML,
nomenklatur klasifikasi Prancis lebih disukai digunakan dan, jika tidak tersedia, sitogenetika digunakan sebagai gantinya. AMKL, leukemia megakarioblastik akut; CN-AML, AML yang secara sitogenetik

2258
normal; LSK, Lin-SCA1+c-KIT+; PB, darah tepi.

Lokasi ID kumpulan data Umur spesies Jenis sel jenis AML Perlakuan Jenis data Referensi
Omik dari AML

AML1 https://www.stjuderesearch. Manusia anak Utama M0-M7 Tidak ada mikroarray Rossdkk.
org/situs/data/AML1/ dan Dewasa BM, PB (2004)[119]
GSE1159 GEO Manusia Dewasa BM primer, PB AML (M0 – M7) Tidak ada mikroarray Valkdkk.
dan sehat (2004)[42]
GSE4119 GEO Manusia anak Utama AMKL Tidak ada mikroarray Bourquindkk.
dan Dewasa BM, PB (2006)[120]
GSE5258 GEO Manusia Dewasa Garis sel MCF7, HL60, AML M2, Payudara 164 molekul kecil mikroarray Dombadkk.
ssMCF7, PC3, SKMEL5 adenokarsinoma, (2006)[104]
prostat
karsinoma,
melanoma
GSE17061 GEO Manusia Tidak dikenal BM primer, PB AML-M0 Tidak ada mikroarray Silvadkk.
(2009)[121]
GSE6891 GEO Manusia Dewasa BM primer, PB M0-M6 dan Tidak ada mikroarray Verhaakdkk.
tidak ditentukan (2009)[122]
GSE24006 GEO Manusia Dewasa BM primer, PB, darah tali AML dan sehat Tidak ada mikroarray lembutdkk.
pusat (2010)[123]
GSE17855 GEO Manusia anak BM primer, PB MLL- Pasien yang dirawat dengan mikroarray Balgobinddkk.
penataan ulang, sitarabin dan (2011)[124]
t(8;21)(q22;q22), antrasiklin
Inv(16)(p13;q22),
t(15;17)(q21;q22),
t(7;12)(q36;p13),
CN-AML, dll.
GSE30377 GEO Manusia Tidak dikenal Sel BM Primer Tidak dikenal Tidak ada mikroarray Eppertdkk.
Xenotransplantasi (2011)[84]
GSE64776 GEO Manusia Dewasa sel primer MLL Tidak ada mikroarray Iwasakidkk.
(2015)[90]
GSE64773 GEO Mouse Tidak dikenal sel primer HoxA9 Meis1 Tidak ada mikroarray Iwasakidkk.
shRNA (2015)[90]
menginduksi AML dan
sehat
GSE74666 GEO Manusia anak Garis sel MV4-11 AML M5 Sorafenib mikroarray Ref.[125]
t(4;11)(q21;q23)
GSE76009 GEO Manusia Dewasa BM primer, PB, peritoneum APL, non-APL Tidak ada mikroarray Ngdkk. (2016)
cairan [85]

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
GSE81842 GEO Mouse Tidak dikenal BM primer, PB, limpa, BCR-ABL dan Tidak ada RNA-Seq Kamudkk. (2016)

Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.

jaringan adiposa gonad NUP98-HOXA9 [116]
MMK Aungdkk.
 MMK Aungdkk.

Tabel 1. (Lanjutan).

Lokasi ID kumpulan data Umur spesies Jenis sel jenis AML Perlakuan Jenis data Referensi

European Biochemical Societies.

GSE92778 GEO Manusia Dewasa Sel BM Primer yang AML dan sehat Tidak ada mikroarray Boyddkk.
dikultur dari pasien (2017)[126]
GSE107662 GEO Mouse 0 – 52w Utama NUP98-HOXA9 Tidak ada RNA-Seq Chaudhury
FL, BM retrovirus dkk. (2018)
[23]
GSE122066 GEO Mouse 3w, 52w BM primer LSK, non-AML Tidak ada RNA-Seq Chaudhury
dkk. (2018)
[23]
GSE114111 GEO Manusia Dewasa Saluran seluler in(11;9)(q23; FIS1-shRNA RNA-Seq peidkk. (2018)
MOLM-13 p22p23) [80]
GSE114109 GEO Manusia Dewasa Utama beberapa FIS1-shRNA RNA-Seq peidkk. (2018)
BM, PB sitogenetika [80]
GSE114105 GEO Manusia Dewasa Utama beberapa PRKAA1-shRNA RNA-Seq peidkk. (2018)
BM, PB sitogenetika [80]
GSE116567 GEO Manusia Dewasa Utama beberapa Tidak diobati, venetoclax dan RNA-Seq jonesdkk.
BM, PB sitogenetika azacitidine (2018)[79]
GSE134506 GEO Manusia Dewasa Garis sel HEL AML M6 Doksorubisin, Sitarabin, mikroarray caiadodkk.
Decitabine (2019)[71]
TARGET https://ocg.cancer.gov/ Manusia anak sel primer t(6;9), t(8;21), t(3;5) Tidak ada RNA-Seq dan Duployezdkk.
programs/target/data-matrix (q25;q34), mikroarray (2019)[92]
t(6;11)(q27;q23), t
(9;11)(hal22;q23),
t(10;11)(hal11.2;
q23),
t(11:19)(q23:
hal13.1), inv(16),

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of
del5q, del7q,
del9q, MLL
E-MTAB- Array Ekspres Manusia anak sel primer TAM dan ML-DS Tidak ada mikroarray Labuhndkk.
7729 (2019)[45]
GSE116256 GEO Manusia Dewasa BM primer, garis sel AML dan sehat Tidak dirawat dan dirawat scRNA-Seq van Galendkk.
MUTZ-3, OCI-AML-3 pasien (banyak obat) (2019)[67]
Omik dari AML

2259
Omik dari AML
5. Heterogenitas klonal dan
kemoresistensi pada AML dewasa
dan pediatrik
Meskipun AML dapat didahului oleh CH, sebagian besar klon
CH tidak 'praleukemia' dan tidak akan pernah berubah
menjadi AML. Membedakan CH jinak dari CH praleukemik
adalah tujuan klinis untuk mencegah transformasi AML.
Baru-baru ini, perubahan konformasi p53 dalam WT p53
DNMT3Aklon mutan ditunjukkan untuk membedakan CH
jinak dari preleukemia sejati (EHA abstrak S133, 2020, Tuval
dan Schlush). Jumlah, identitas, dan beban mutasi pada CH
dikaitkan dengan risiko dan waktu perkembangan menjadi
AML [57,58]. Mutasi terkait CH umum termasuk: DNMT3A,
TET2danASXL1 ('mutasi DTA') dan, meskipun ditemukan di
AML, tidak membantu untuk pemantauan MRD karena
mutasi DTA ini tidak hilang bahkan dalam remisi.[28].
Penyimpangan somatik yang mengganggu sistem metilasi
sitosin (epigenetik) seperti mutasi padaDNMT3AdanTET2
terjadi pada sel praleukemik lebih awal dan dapat
memberikan bantuan proliferatif, tetapi tidak memadai
dalam menyebabkan penyakit[59]. AML memulai mutasi
padaNPM1gen, bagaimanapun, memang bermanifestasi
dalam AML[60]dan tidak praleukemia atau terkait CH.
Dengan demikian, pemantauan MRD klon mutan NPM1
dapat dikombinasikan dengan analisis mutasi praleukemik
yang berlaku pada klon saat remisi untuk secara objektif
meningkatkan atau bahkan menggantikan terapi-na€ve
genomik untuk memprediksi hasil klinis[29,61]. Klon
'praleukemia' muncul dengan frekuensi yang mengejutkan
selama perkembangan janin juga. Itudalam rahimakuisisi
fusi leukaemogenik yang melibatkanKMT2Adan JALANKAN1
gen[62,63]sering terlihat, pada tingkat yang jauh lebih
tinggi, bagaimanapun, daripada perkembangan AML masa
kanak-kanak dengan fusi ini. Ini menunjukkan ekspansi klon
populasi sel dengan fusi leukemia ini, yang tidak cukup
untuk perkembangan penyakit. Ini telah didukung oleh
penelitian transgenik, misalnya yang menunjukkan
kurangnya penyakit dengan JALANKAN1fusi tanpa mutasi
tambahan[64]. Memang dalam kasus fusi RUNX1-RUNX1T1,
diketahui klon tersebut dapat bertahan selama bertahun-
tahun tanpa adanya penyakit, seperti pada pasien yang
telah menerima pengobatan untuk RUNX1-RUNX1T1-positif
AML dan tetap dalam remisi meskipun deteksi RUNX1 terus-
menerus -RUNX1T1-sel positif[65,66].
Arsitektur subklonal AML pada diagnosis dan kekambuhan
telah dimodelkan oleh beberapa kelompok dalam upaya untuk
memahami baik evolusi penyakit dan faktor-faktor yang
berkontribusi terhadap resistensi pengobatan.[67–69](Ara.4A).
Menggunakan NGS pada pasien AML dariFLT3-ITD-subkelompok
tertentu pada tiga waktu yang berbeda
2260 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
poin, diagnosis, remisi lengkap dan kambuh mengungkapkan
bahwa evolusi klon terjadi dalam dua cara - (a) klon dominan
yang memperoleh penyimpangan somatik baru karena agen
terapeutik yang merusak DNA dan diperluas dalam
kekambuhan atau (b) subklon yang sudah ada sebelumnya
dalam jumlah rendah saat diagnosis menghindari pembunuhan
dan menang sebagai klon dominan saat kambuh[70].
Penelusuran garis keturunan dari kode batang DNA dari kohort
AML dewasa yang menggabungkan profil eksomik,
transkriptomik, dan fenotipik mengungkapkan sekelompok klon
berkode yang telah ditentukan sebelumnya dengan nenek
moyang molekuler yang sama yang membentuk ekspresi gen
atau sifat kemoresisten yang ditafsirkan secara fungsional dan
dipilih secara positif pada paparan kemoterapi[71].
Lebih banyak pasien anak yang datang dengan de novo
AML daripada pada orang dewasa dan jarang memiliki
mutasi dewasa yang umum seperti:DNMT3AdanTET2[5]
menunjukkan bahwa perbedaan heterogenitas klon antara
kasus dewasa dan pediatrik dapat dijelaskan oleh mutasi
genetik. Studi inisiatif TARGET menerapkan seluruh urutan
exome pada 20de novo kasus AML pediatrik mengikuti trio
sampel yang cocok saat diagnosis, remisi lengkap dan
kambuh dan menyoroti evolusi dan keragaman klon yang
menarik dengan ketekunan (VAF diagnostik> 0,4),
kehilangan (VAF diagnostik <0,2) dan perolehan peristiwa
molekuler menggunakan data perubahan urutan dan
nomor salinan , seperti yang ditunjukkan pada data AML
dewasa[32]. McNeerdkk.[72](studi inisiatif TARGET lain
tentang AML pediatrik) yang menggunakan sekuensing
seluruh genom dan RNA menemukan bahwa kelompok AML
dengan klon genetik yang membawa mutasi inisiasi seperti
NUP98-NSD1berkolusi dengan mutasi diFRMD8, WT1dan
lain-lain untuk menang dan mungkin berkorelasi dengan
menyebabkan kemoresistensi, sedangkan subklon dengan
mutasi diFLT3danNRASdiberantas oleh kemoterapi dan
dengan demikian tidak terkait dengan kekambuhan
penyakit setelah kemoterapi. Karena kurangnya penelitian
tentang klonalitas dan kemoresistensi pada AML pediatrik,
sangat menarik untuk mengantisipasi studi masa depan
yang secara khusus mengukur keragaman klon terkait usia.
Heterogenitas intratumoral telah dipelajari secara ekstensif
menggunakan penanda permukaan sel[73]. Namun,
pendekatan ini bergantung pada penanda yang telah ditentukan
sebelumnya yang mungkin tidak secara akurat mewakili
program transkripsi yang mendasarinya atau secara akurat
mewakili heterogenitas AML pediatrik. Baru-baru ini kemajuan
dalam teknologi sel tunggal RNAsequencing (scRNA-seq) telah
memungkinkan analisis status transkripsi sel tunggal bersama
dengan latar belakang genetik[67]. Dalam makalah ini, penulis
menyajikan metode untuk memperkuat transkrip barcode gen
yang sering bermutasi dalam AML. Sel AML dapat dibedakan
menjadi tipe sel AML
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk. Omik dari AML

Gambar 2.Contoh untuk alur kerja analisis jalur. Setelah analisis ekspresi diferensial, daftar gen yang diekspresikan secara berbeda dapat digunakan untuk
GSEA sebagai daftar gen pra-peringkat (opsi input lain juga tersedia). Bergantung pada minat penelitian Anda, satu atau lebih set gen dapat dipilih dan
GSEA akan menghitung skor yang mencerminkan apakah setiap set gen terwakili secara berlebihan di ujung daftar gen peringkat. Grafik menunjukkan
profil pengayaan, dan skor pengayaan (ES) adalah titik terjauh dari nol. Nilai ES, ES yang dinormalisasi, tingkat penemuan palsu, dan informasi lainnya
terkandung dalam laporan hasil.

dan keadaan diferensiasi dan yang penting dapat Kotak 5

dipisahkan dari sel normal. Selama perjalanan klinis namun

setelah pengobatan, identitas mereka sebagai normal atau
ganas memerlukan adaptasi metodologi dan harus
diasumsikan bahwa mutasi hadir pascakemoterapi serta
saat diagnosis. Dapat dikatakan bahwa klon/sel tunggal
yang muncul pascakemoterapi mungkin tidak memiliki
mutasi diagnostik dan oleh karena itu diabaikan oleh asumsi
ini. Sebagai contoh,FLT3mutasi tidak stabil dan dapat
diperoleh atau hilang saat penyakit berkembang, dengan
pasien menunjukkanFLT3perubahan status dari diagnosis
menjadi kambuh pada 1–30% kasus[2,74,75]. Memang,
mutasi dariFLT3 menunjukkan penipisan relatif oleh
kemoterapi pada kegagalan induksi AML yang menunjukkan
bahwa evolusi subklonalnya sendiri tidak menyebabkan
resistensi kemoterapi. Sebaliknya, aktivasinya dalam
kombinasi dengan peristiwa patogenik spesifik lainnya
sebagai bagian dari klon yang berbeda seperti klon yang
mengalami mutasiWT1atau NUP98penataan ulang atau
lainnya dapat menyebabkan resistensi terhadap kemoterapi.
Kemajuan signifikan telah dibuat dalam mengidentifikasi
subklon AML yang berbeda secara genetik dan transkripsi
Profil metabolik
Pemrograman ulang metabolik adalah fenotipe sel kanker
yang umum di mana sel-sel neoplastik memperoleh
sejumlah besar energi dan metabolit untuk
mempertahankan pertumbuhan dan proliferasi yang tidak
terkendali. Didorong oleh serangkaian isyarat lingkungan
mikro sumsum tulang (BM) ekstrinsik dan faktor sel ganas
intrinsik, pemrograman ulang metabolik telah memunculkan
berbagai fenotipe metabolik spesifik konteks[55]. Profil
metabolik muncul sebagai teknologi sistemik yang berfokus
pada analisis komprehensif dan semikuantitatif metabolit
dan zat antara molekul kecil dalam sel, jaringan, dan
spesimen biologis tertentu.[56]. Platform metabolisme,
termasuk spektroskopi resonansi magnetik nuklir proton
dan spektrometri massa, telah memberikan pendekatan
yang kuat dan inovatif untuk mempelajari metabolom AML
melalui karakterisasi produk sampingan yang mencerminkan
perubahan yang relevan secara biologis dalam keadaan
seluler.

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of 2261
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
menggunakan analisis proteomik yang tidak bias dari
CD34+Protein membran plasma spesifik AML[76]. Using
this approach, clones that could be distinguished based
on surface membrane expression of CD25 or IL1RAP
could be separated into distinctly evolved clones that
had acquired different additional mutations and
different transcriptional profiles, notably in metabolic
programmes such as ROS, OXPHOS and glycolytic
pathways.
6. Sel punca leukemia AML
dewasa dan pediatrik dan sel
kemoresisten
6.1. Profil LSC dan nilai prognostik pada AML
dewasa dan pediatrik
AML muncul dari dan dikelola oleh LSC[4]. LSC telah ditentukan
oleh sejumlah karakteristik dan pada AML dewasa melalui
penggunaan pendekatan xenotransplantasi. Ini termasuk
ekspresi penanda permukaan sel (misalnya CD34 dan CD38,
dengan lebih banyak lagi yang masih ditemukan), pembaruan
diri yang ditingkatkan/diperoleh, siklus lambat atau ketenangan,
engraftment serial dan fitur biokimia yang berbeda (ditinjau
dalam Ref.[77]). Secara biokimia, LSC AML yang ditentukan oleh
penanda permukaan sel atau ketenangan memiliki tingkat
spesies oksigen reaktif (ROS) yang rendah dibandingkan dengan
populasi AML siklus ledakan massal[78–80]. Terapi-na€Lima LSC
diam dicirikan oleh tingkat metabolisme energi yang rendah
dengan tingkat ROS yang rendah dan fosforilasi oksidatif
mitokondria (OXPHOS) yang rendah bergantung pada tingkat
BCL-2 dan metabolisme asam amino dibandingkan dengan sel-
sel blast AML massal.[26,78]. Sebaliknya, ledakan AML massal
menghadirkan metabolisme glikolitik yang tinggi yang
mempengaruhi proliferasi sel dan jalur kelangsungan hidup sel
(Gbr. 4b).3)[46,81]. LSC yang didefinisikan ROS-rendah tidak
dapat meningkatkan regulasi glikolisis dan oleh karena itu
memiliki sensitivitas yang meningkat terhadap strategi yang
memblokir OXPHOS[82,83]. Fitur-fitur tersebut ditargetkan
untuk menghapus AML LSC, sebuah pendekatan yang dianggap
dapat mencapai hasil yang lebih baik untuk AML. Faktanya,
frekuensi LSC dan tanda tangan transkripsi terkait membawa
dampak prognostik klinis dan telah dikaitkan secara luas dengan
kemoresistensi AML dewasa dan kekambuhan leukemia.[84–87].
Namun, masih ada kekurangan penelitian yang mendefinisikan
LSC yang sebenarnya secara khusus pada AML pediatrik untuk
pemberantasannya. Ini adalah praktik umum untuk
mengekstrapolasi dari studi dewasa ke AML pediatrik, misalnya
ketika mengkarakterisasi LSC menggunakan penanda permukaan sel
atau sifat bersepeda[2,28]untuk analisis biokimia dan molekuler
mereka. Menggunakan penanda permukaan sel yang diekspresikan
secara menyimpang dalam CD34+/CD38-/rendahpecahan dari
2262 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
paediatric AML patients, LSCs were found to be present at a
higher frequency at diagnosis in patients who are more
likely to fail treatment regimens [88]. A panel of LSC markers
in both paediatric and adult AML is necessary given their
heterogenous expression, and therefore, sensitivity of LSC
frequencies is dependent on the panel used [89]. Kami
masih mempelajari penggunaan penanda LSC untuk
mendeteksi MRD dengan flow cytometry, dan ini sedang
dibahas dalam uji klinis AML Myechild pediatrik
(NCT02724163). Perlu dipertimbangkan meskipun bahwa
dengan tidak adanya eksperimen xenotransplantasi definitif
dengan LSC yang didefinisikan menggunakan ekspresi
penanda permukaan sel dari AML pediatrik, dan secara
khusus dari subkelompok AML yang berbeda yang
ditemukan pada populasi pediatrik, fitur spesifik pediatrik
yang penting dapat ditutupi. Misalnya, salah satu
subkelompok AML yang paling umum pada populasi
pediatrik, yaitu MLLr AML, telah dibedakan karena adanya
siklus, LSC CD93-positif dalam CD34 yang biasanya terjaga
keamanannya.+CD38-populasi LSC. Namun, temuan ini
dilaporkan dalam kelompok pasien yang memiliki usia rata-
rata 51 tahun, dengan pasien termuda 18 tahun[90]. Kami
dapat memperkirakan tetapi tidak dapat memastikan bahwa
ini benar untuk MLLr AML pediatrik. Selain itu, fungsi LSC
dewasa juga telah ditemukan di CD34-pecahan[91]; oleh
karena itu, diperlukan kehati-hatian saat menetapkan dan
mengekstrapolasi karakteristik LSC dari AML dewasa ke
pediatrik.
Secara molekuler, keadaan transkripsi LSC AML dewasa
membedakan mereka dari populasi ledakan massal dan HSC
nonmalignan. Analisis transkripsi microarray dari LSC
dewasa digunakan untuk menetapkan dan memvalidasi skor
batang 17-gen yang dikembangkan menggunakan data
hasil dewasa (LSC17)[85]. Penting untuk dicatat bahwa skor
ini dikembangkan menggunakan xenotransplantasi CD34+/-
CD38+/-pecahan yang diurutkan. Skor LSC17 dapat
memprediksi hasil penyakit pada pasien dewasa dengan
AML dalam kohort validasi TCGA yang berisi urutan
mikroarray dan RNA[60] dan terutama dapat memprediksi
hasil penyakit pada kohort ELAM02 pediatrik[92],
berdasarkan asumsi bahwa LSC pediatrik dan dewasa
berbagi program ekspresi gen yang sama. Utilitas klinis skor
LSC17 sedang diuji coba dengan uji platform Nanostring
untuk menentukan secara prospektif kelayakan dan
kekuatan prognostik pengujian skor LSC17 pada pasien AML
yang baru didiagnosis[93]. Penggunaan subskor LSC17 yang
disesuaikan dengan berat badan khusus untuk beberapa
subset kelompok risiko, seperti, misalnya, kelompok risiko
molekuler rendah dengan prognosis yang lebih buruk[94]
diantisipasi untuk secara potensial mengidentifikasi pasien
dengan risiko resistensi obat yang lebih tinggi pada saat
diagnosis yang dapat mengambil manfaat dari strategi
pengobatan awal yang baru. Ini sangat menjanjikan, karena
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk. Omik dari AML

Gambar 3.Representasi skematis dari perubahan seluler dan metabolisme pada AML dewasa setelah kemoterapi. (A) Saat diagnosis, AML terdiri dari
populasi siklus dan LSC diam yang heterogen secara molekuler dan sel ledakan AML massal. Pengobatan dengan kemoterapi konvensional sering kali
menghasilkan remisi total; akan tetapi, masih banyak sel leukemia yang tersisa dalam jumlah kecil yang kemoresisten sehingga menimbulkan apa yang
disebut 'penyakit residual minimal' (MRD). Populasi LSC yang resistan terhadap kemoterapi MRD memiliki kemampuan untuk memulai kembali leukemia
dan mempotensiasi agresivitas penyakit melalui akuisisi lebih lanjut dari heterogenitas molekuler. (B) Program metabolik terkait LSC dan sel massal
bersifat dinamis dan bervariasi berdasarkan status terapi. Awalnya, baik terapi-na€Lima LSC diam dan bersepeda sangat sensitif terhadap kemoterapi:
Terapi-na€Lima LSC diam memiliki tingkat ROS rendah dan OXPHOS bergantung pada tingkat BCL-2 yang tinggi bila dibandingkan dengan LSC bersepeda
dan sel AML massal, yang juga bergantung pada glikolisis aerobik. Sel yang tetap pascakemoterapi, resisten terhadap terapi, memiliki tingkat ROS yang
lebih tinggi, OXPHOS dan FAO yang tinggi bila dibandingkan dengan terapi-na€lima sel AML.

memprediksi resistensi terapi terhadap terapi standar
pada pasien AML sangat sulit bahkan dengan informasi
mutasi dan sitogenetik yang lebih baru[95].
Skor LSC 6 gen pediatrik (pLSC6) baru-baru ini
dikembangkan[96]menggunakan data microarray dari 163
pasien anak yang termasuk subkelompok pediatrik yang
paling umum (yaitu kelompok faktor pengikat inti, MLLr).
Skor pLSC6 dipilih mulai dari 48 kumpulan gen LSC yang
sama yang digunakan untuk menghasilkan skor LSC17
dewasa. Oleh karena itu, skor pLSC dan LSC17 dewasa
memiliki empat gen yang sama. Skor pLSC6 telah divalidasi
dengan data pengurutan RNA dari database TARGET (Kotak
6), yang menunjukkan peningkatan kinerja prognostik
dibandingkan dengan klasifikasi risiko berbasis MRD dan
molekuler, serta dibandingkan dengan LSC17. Studi masa
depan diarahkan
menuju generasi profil ekspresi gen di fraksi LSC
pediatrik yang telah didefinisikan secara fungsional
(apakah ini secara eksklusif dalam CD34+/-CD38+/-
subset atau tidak) diperlukan untuk lebih
menyempurnakan skor ekspresi gen khusus untuk
AML pediatrik, terutama karena prognosis AML
pediatrik biasanya lebih baik daripada AML dewasa.
6.2. LSC sebagai target terapeutik
Ada beberapa contoh keberhasilan dalam
mengembangkan senyawa anti-LSC[99-103]. Pendekatan
secara umum termasuk menggunakan terapi-na€Lima
profil transkripsi LSC yang membedakan LSC dari sel
AML massal dan dari HSC normal. Kumpulan data yang
berguna untuk pendekatan tersebut termasuk dari LSC

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of 2263
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
Kotak 6
TARGET
Inisiatif Therapeutically Applicable Research to Generate
Effective Treatments (TARGET) menggunakan
karakterisasi molekuler yang komprehensif untuk
menentukan perubahan genetik yang mendorong
inisiasi dan perkembangan kanker anak yang sulit
diobati. Peneliti TAR-GET menggunakan berbagai metode
sequencing dan arraybased untuk memeriksa genom,
transkriptom, dan untuk beberapa penyakit epigenom
dari kanker anak tertentu. Pendekatan 'multi-omik' ini
menghasilkan profil komprehensif perubahan molekuler
untuk setiap jenis kanker[31,32,97,98].
populasi yang telah divalidasi oleh xenotransplantasi dan
terkait erat dengan kelangsungan hidup yang buruk pada
AML dan kegagalan terapi standar di semua subtipe AML
[84,85]. Dengan menanyakan tanda tangan ini terhadap
repositori kandidat obat, adalah mungkin untuk
mengidentifikasi kandidat yang relevan yang dapat
direposisi untuk digunakan dalam AML. Contohnya
termasuk senyawa seperti antihistamin, glikosida jantung
dan glukokortikoid[99]. Berkenaan dengan kemosensitivitas
dalam subkelompok sitogenetik dan mutasi AML tertentu,
ada kemajuan terbaru dari kohort AML BEAT[33]. Dari
catatan khusus, ada hubungan yang kuat antara mutasi
padaNRASdan sensitivitas MAPK yang menarik sebagaiNRAS
mutasi umumnya ditemukan pada AML pediatrik dan
dewasa. Lebih banyak terkait AML dewasaIDH2mutasi
memberikan kepekaan terhadap spektrum obat yang luas,
sedangkan mutasi padaIDH1memberikan resistensi
terhadap sebagian besar obat. Mutasi diRUNX1, lagi umum
diamati pada AML pediatrik dan dewasa, berkorelasi dengan
sensitivitas terhadap PIK3C dan inhibitor mTOR (seperti
BEZ235) dan inhibitor reseptor faktor pertumbuhan endotel
pembuluh darah multikinase (VEGFR), cediranib.
Pendekatan lain dalam mengembangkan strategi terapi baru
adalah dengan menggunakan profil ekspresi mRNA yang
diinduksi pada ekspresi onkogen (misalnya MLL-AF9, HOXA9 dan
MEIS1) untuk menyaring menggunakan Peta Konektivitas[104]
untuk mengidentifikasi obat yang disetujui secara klinis yang
dapat mengembalikan tanda tangan gen transformasi leukemia
awal. Inhibitor histone deacetylase diidentifikasi dengan cara ini
[105], yang telah terbukti menjadi pendekatan terapi kombinasi
yang baik pada orang dewasa dengan AML. Menariknya,
antihistamin sekali lagi ditemukan memiliki efek antineoplastik
melalui gangguan lisosom dan
2264 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
homeostasis mitokondria[106]. Kaitan dengan metabolisme
ini menarik, mengingat peran yang muncul dari
pemrograman ulang metabolik dalam resistensi kemoterapi
pada AML yang akan dibahas di bawah.
6.3. Profil molekuler sel chemoresistant
Sampai saat ini, subpopulasi LSC dipandang sebagai sumber
utama sel kemoresisten. Telah ditunjukkan bahwa LSC relatif
resisten terhadap terapi standar[107–109]dan bertanggung
jawab untuk mendorong kekambuhan penyakit. Oleh
karena itu, LSC ditunjukkan sebagai target terapi yang
relevan secara klinis untuk meningkatkan hasil AML.
Selanjutnya, sel-sel kemoresisten diidentifikasi sebagai CD34
+CD38-sel-sel di dalam daerah endosteal osteoblastrich dari
BM[109]. Dalam makalah ini, analisis transkripsi global LSC
yang ditransplantasikan secara serial digunakan untuk
menentukan fitur yang mengaktifkan aktivitas LSC, tetapi
bukan fitur kemoresistensi. Oleh karena itu, jelas bahwa
profil molekul LSC stabil melalui xenotransplantasi tetapi
apakah ini adalah fitur yang mengakibatkan kekambuhan
penyakit masih menjadi bahan diskusi. Pertanyaannya tetap
apakah sel mengadaptasi profil transkripsi mereka setelah
paparan kemoterapi atau apakah ada fitur yang melekat
dalam klon sel, yang mungkin atau mungkin tidak dalam
terapi-na€Lima kompartemen LSC yang bertanggung jawab
untuk kemoresistensi.
Beberapa cahaya telah ditumpahkan pada sel-sel
kemoresisten menggunakan profil transkripsi pascakemoterapi.
Kita sekarang tahu dari studi AML dewasa bahwa LSC yang
didefinisikan secara fungsional dan fenotipik tidak diperkaya
dengan sel yang resistan terhadap kemoterapi[26,27,110].
Memang ditunjukkan bahwa LSC tidak resisten terhadap
kemoterapi standar[26]. Sel-sel yang tetap pascakemoterapi
berbeda dari terapi-na€ve LSC; sel AML dewasa yang tahan
kemoresisten didorong oleh metabolisme seluler yang
menunjukkan ketergantungan pada oksidasi asam lemak (FAO)
bersama dengan peningkatan ROS dan OXPHOS dan tanda
mRNA yang berbeda dari terapi-na€Lima LSC (Gbr.4B). Namun,
tanda-tanda ini bersifat sementara, karena sel-sel yang dapat
dideteksi pada tahap kekambuhan klinis tidak memiliki tanda-
tanda ini. Masih harus ditunjukkan apakah sel-sel kemoresisten
tersebut memperoleh kembali terapi-na€Lima status transkripsi
LSC saat kambuh. Fitur molekuler ini menyoroti jendela peluang
yang ada untuk menargetkan keadaan molekuler sel
kemoresisten sebelum timbulnya kekambuhan. Menargetkan
metabolisme oksidatif mitokondria dengan penghambat
OXPHOS mengalihkan metabolisme ke arah glikolisis dan
membuat sel yang resisten peka terhadap kemoterapi standar
[26]. Studi lain menunjukkan bahwa penghambatan
chemoresistant yang peka terhadap myeloperoxidase
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk. Omik dari AML

Sel AML untuk kemoterapi dengan merusak OXPHOS dan
keseimbangan energi seluler, memicu kerusakan oksidatif
dan mempertahankan stres oksidatif[111]. Tanda tangan
molekuler kemoresisten terkait dengan hasil klinis pada
kekambuhan AML dewasa[26,27]. Apakah keadaan
transkripsi transien ini juga terlihat pada subkelompok AML
pediatrik tetap menjadi pertanyaan terbuka dan
kemungkinan besar berbeda berdasarkan profil sitogenetik
dan mutasi dari spesimen AML dewasa dalam studi
tersebut, yang bukan merupakan subkelompok pediatrik
umum.
Satu subkelompok pasien AML di mana data biokimia
yang berkaitan dengan kemoresistensi mungkin lebih andal
diekstrapolasi adalahFLT3subkelompok bermutasi.FLT3
mutasi terjadi pada frekuensi yang sama pada ~ 30% pasien
AML di seluruh spektrum usia dan dikaitkan dengan
pandangan prognostik yang lebih rendah[112]. AMLFLT3-
ITDmutasi telah dijelaskan untuk mempotensiasi efek
Warburg, sebuah fenomena yang ditandai dengan baik
dalam bidang biologi kanker yang menggambarkan
ketergantungan yang ditandai dari sel-sel ganas pada
glikolisis aerobik melalui OXPHOS[48]. Karenanya,

Gambar 4.Tampilan diagram sederhana daride novoEvolusi klon AML dan perbedaan tanda tangan gen antara terapi-na€ve sel dan sel yang diobati
dengan kemoterapi. (A) Klon pemicu leukemia (pendiri) mengandung mutasi somatik patogen AML; di antara klon pendiri, satu subklon diberantas oleh
kemoterapi sementara yang lain dengan mutasi pemicu kambuh mengumpulkan mutasi lebih lanjut untuk berkembang menjadi klon dominan saat
kambuh. HSC (diadaptasi dari[13]). (B) Tanda tangan molekuler, seperti terapi-na€ve leukemia stem cell (LSC) tanda tangan, LSC17[85]dan batang[84],
tanda tangan sel regenerasi leukemia[27]dan tanda tangan kemoresistensi[26], adalah diskrit antara terapi-na€Lima LSC dan sel leukemia setelah
terpapar kemoterapi selama perjalanan penyakit pada orang dewasa. Tanda tangan ini memungkinkan identifikasi terapi-na€Lima LSC dan diskriminasi
antara kekambuhan yang akan datang vs kelangsungan hidup bebas penyakit yang tahan lama pada pasien AML manusia selama keadaan remisi. Status
tanda tangan ini pada pasien kambuh belum didefinisikan dengan baik.

Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of 2265
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
FLT3status mutasi merupakan fokus yang menarik untuk
pengembangan terapi masa depan di mana kerentanan
metabolik subtipe spesifik dapat dieksploitasi. Sebagai
catatan, intervensi terapeutik dengan inhibitor glikolitik 2-
deoxyglucose (2-DG) telah dilaporkan menginduksi
kematian sel dan memberikan efek antiproliferatif pada
FLT3-ITD AMLin vitromelalui penghambatan glikolisis
aerobik yang nyata. Menariknya, penghambatan glikolisis
yang diinduksi 2-DG juga telah didokumentasikan untuk
mempotensiasi sitotoksisitas kemoterapi Ara-C konvensional
serta memulihkan kemosensitivitas pada terapi yang
resisten.FLT3- ITDsel AML[48.113]. Terlepas dari janji temuan
ini, hasilnya terutama didasarkan pada pengamatan di garis
sel. Dengan demikian, menghambat glikolisis memerlukan
penyelidikan lebih lanjut untuk menentukan penerapan
klinis dalam kohort besar baik pediatrik maupun dewasa.
FLT3-ITDpasien LMA.
Sebagai bagian dari inisiatif TARGET, sekuensing
seluruh genom DNA dan RNA dilakukan pada kohort
pasien AML pediatrik yang gagal dalam kemoterapi
induksi.[72]. Program ekspresi gen yang berbeda dan
invarian sebelum dan sesudah kemoterapi terlihat,
serta beragam bentuk evolusi klon pada paparan
kemoterapi. Konsisten dengan data dewasa, ada
penipisan relatif klon dengan FLT3mutasi.
Pengelompokan hierarkis tanpa pengawasan dari
profil ekspresi gen tidak memisahkan dengan
kelompok yang ditentukan secara genetik. Namun,
analisis Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) dari
kemoresistensi primer mencakup program yang
diperkaya secara positif untuk OXPHOS, FAO, ROS,
pos pemeriksaan G2M, target MYC, dan target E2F.
Kontributor lain untuk kemoresistensi adalah ceruk BM,
yang sangat berubah seiring bertambahnya usia[114],
[115]. Telah ditetapkan bahwa ceruk BM mendukung
jalur metabolisme sel leukemia yang mengarah ke
kemoresistensi leukemia[116.117]. Sebagai catatan,
kemoresistensi melalui interaksi antara sel stroma
mesenkim BM dan sel ledakan AML dapat dibatalkan
menggunakan pendekatan yang memadamkan
metabolisme energi dalam sel ledakan.[118]. Kaitan
dengan metabolisme energi ini adalah tema umum
dengan wawasan kemoresistensi baru-baru ini.
7. Kesimpulan dan Perspektif
Tantangan tetap ada termasuk menilai korelasi antara
penanda spesifik leukemia di berbagai subkelompok
sitogenetik dan mutasi pada AML dewasa dan anak,
tidak hanya dalam mengidentifikasi penanda permukaan
yang dapat membantu identifikasi subklon tetapi juga
deteksi MRD yang dapat digunakan untuk memandu
pengobatan spesifik pasien strategi, yang berpotensi
2266 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
melibatkan penargetan program transkripsi dan metabolisme
spesifik leukemia. Jelas bahwa AML pediatrik adalah penyakit
yang dapat dibedakan dari AML dewasa dalam hal spektrum
mutasi gen. Namun, pendekatan stratifikasi risiko saat ini hanya
mencakup mutasi umum berdasarkan nilai prognostik ketika
jumlah total mutasi yang ditemukan melebihi itu. Mungkin lebih
signifikan secara klinis untuk mempertimbangkan profil beban
alel dari mutasi terkait AML (misalnya menargetkan kelainan
genomik dengan diagnosis VAF yang tinggi) untuk memutuskan
terapi yang ditargetkan dan kategorisasi risiko. Penting juga
untuk mempelajari secara dekat mutasi baru dan profil
transkripsi pasca-terapi untuk mendapatkan perspektif tentang
evolusi klon dan instrumentasi untuk kambuh. Memang,
sekuensing yang ditargetkan dari mutasi yang diketahui
membatasi dan mungkin tidak optimal untuk penyakit lanjut,
penyakit terkait terapi dan penyakit sekunder atau untuk
subkelompok pediatrik. Interpretasi berikutnya dari profil
molekuler pada pasien AML di seluruh rentang usia dan yang
paling kritis pada fase penyakit yang berbeda (yaitu diagnosis,
remisi dan relaps) dapat menonjol dalam lebih menghargai
patogenesis penyakit dan menjanjikan peningkatan dalam
pendekatan manajemen pasien. Selain itu, terapi kombinasi
konvensional untuk menargetkan subpopulasi klon chimeric
memiliki kemungkinan efek genting karena klon resisten terapi
yang sudah ada atau diperoleh dapat berkembang biak dan
menang untuk mengakibatkan kekambuhan yang fatal.
Pembuatan profil transkripsional telah mengungkapkan fitur sel
AML yang signifikan dan dapat ditargetkan dan mampu
mengidentifikasi dan secara khusus membunuh klon
chemoresistant ini adalah tantangan saat ini. Upaya di seluruh
dunia termasuk Genomics England berusaha keras untuk
menyatukan profil 'omic' dan data klinis untuk
menginformasikan lebih baik tentang perawatan terbaik untuk
masing-masing pasien.
Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1 Chaudhury SS, Morison JK, Gibson BES & Keeshan
K (2015) Wawasan tentang ontogeni sel, usia, dan leukemia
myeloid akut.Exp Hematol43,745–755. 2 Lakukan
€hner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S,
Appelbaum FR, Buchner T, Dombret H, Ebert BL,
Fenaux P, Larson RAdkk. (2017) Diagnosis dan
pengelolaan AML pada orang dewasa: Rekomendasi
ELN 2017 dari panel pakar internasional. Darah129,
424–447.
3 Arber DA (2019) Klasifikasi WHO 2016 dari
leukemia myeloid akut: apa yang perlu diketahui oleh dokter
yang berpraktik.Hematol Semin56,90–95.
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk.
4 Bonnet D & Dick JE (1997) Myeloid akut manusia
leukemia diatur sebagai hierarki yang berasal dari sel
hematopoietik primitif.Nat Med3,730– 737.
5 Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Yamato
G, Hara Y, Nagata Y, Chiba K, Tanaka H, Terui K dkk. (
2016) Sekuensing seluruh exome mengungkapkan
spektrum mutasi gen dan pola evolusi klonal pada
leukemia myeloid akut pediatrik.Br J Hematol175,
476–489.
6 Laing AA, Harrison CJ, Gibson BES & Keeshan K
(2017) Membuka potensi terapi anti-CD33 pada
leukemia myeloid akut dewasa dan anak-anak.Exp
Hematol54,40–50.
7 Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A,
Grauman PV, Mar BG, Lindsley RC, Mermel CH,
Burtt N, Chavez Adkk. (2014) Hematopoiesis klonal
terkait usia terkait dengan hasil yang merugikan.N
Engl J Med371,2488–2498.
8 Welch JS, Ley TJ, Tautan DC, Miller CA, Larson DE,
Koboldt DC, Wartman LD, Lamprecht TL, Liu F, Xia Jdkk.
(2012) Asal usul dan evolusi mutasi pada leukemia
myeloid akut.Sel150,264–278. 9 Grove CS & Vassiliou
GS (2014) Myeloid akut
leukemia: sebuah paradigma untuk evolusi klonal
kanker?Mekanisme Model Dis7,941–951.
10 Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, Larson DE,
McLellan MD, Chen K, Koboldt DC, Fulton RS,
Delehaunty KD, McGrath SDdkk. (2009) Mutasi
berulang ditemukan dengan mengurutkan genom
leukemia myeloid akut.N Engl J Med361,1058– 1066.
11 Paguirigan AL, Smith J, Meshinchi S, Carroll M,
Maley C & Radich JP (2015) Genotip sel tunggal
menunjukkan keragaman klon yang kompleks pada
leukemia myeloid akut.Sci Transl Med7,281re2.
12 Klco JM, Spencer DH, Miller CA, Griffith M,
Lamprecht TL, O'Laughlin M, Fronick C, Magrini V, Demeter
RT, Fulton RSdkk. (2014) Heterogenitas fungsional subklon
yang ditentukan secara genetik pada leukemia myeloid
akut.Sel Kanker25,379–392.
13 Ding L, Ley TJ, Larson DE, Miller CA, Koboldt DC,
Welch JS, Ritchey JK, Young MA, Lamprecht T, McLellan
MDdkk. (2012) Evolusi klonal pada leukemia myeloid akut
yang kambuh diungkapkan oleh sekuensing seluruh
genom.Alam481,506–510.
14 Malone ER, Oliva M, Sabatini PJB, Stockley TL &
Siu LL (2020) Profil molekuler untuk terapi kanker
presisi.Media Genom12,8–19.
15 Pellegrino M, Sciambi A, Treusch S, Durruthy-
Durruthy R, Gokhale K, Jacob J, Chen TX, Geis JA,
Oldham W, Matthews Jdkk. (2018) Sekuensing DNA sel
tunggal throughput tinggi tumor leukemia myeloid
akut dengan mikrofluida tetesan.Resolusi Genom28,
1345–1352.
Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
16 Winer ES & Stone RM (2019) Terapi baru dalam Penyakit Akut
leukemia myeloid (AML): bergerak menuju pendekatan yang
ditargetkan.Ada Adv Hematol10.https://doi.org/10.
1177/2040620719860645
17 Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH,
Lo€wenberg B, Naoe T, Lengfelder E, Do €hrner H,
Burnett AK, Chen SJdkk. (2019) Manajemen
leukemia promyelocytic akut: diperbarui
rekomendasi dari panel ahli European LeukemiaNet.
Darah133,1630–1643. 18 Dombret H, Seymour JF,
Butrym A, Wierzbowska A,
Selleslag D, Jang JH, Kumar R, Cavenagh J, Schuh AC, Candoni
Adkk. (2015) Studi internasional fase 3 azacitidine vs rejimen
perawatan konvensional pada pasien yang lebih tua dengan
AML yang baru didiagnosis dengan ledakan >30%.Darah126,
291–299.
19 He J, Xiu L, De Porre P, Dass R & Thomas X (2015)
Decitabine mengurangi ketergantungan transfusi pada
pasien yang lebih tua dengan leukemia myeloid akut:
hasil dari a pasca hocanalisis studi fase III secara acak.
Limfoma Leuk56,1033–1042.
20 Wouters BJ & Delwel R (2016) Epigenetika dan
pendekatan untuk terapi epigenetik yang ditargetkan pada
leukemia myeloid akut.Darah127,42–52.
21 Guerra VA, DiNardo C & Konopleva M (2019)
Terapi berbasis Venetoclax untuk leukemia myeloid akut.
Praktik Terbaik Res Clin Haematol32,145-153. 22
Newcombe AA, Gibson BES & Keeshan K (2018)
Memanfaatkan potensi terapi epigenetik untuk leukemia
myeloid akut masa kanak-kanak.Exp Hematol63,1–11. 23
Chaudhury S, O'Connor C, Can ~ete A, Bittencourt-
Silvestre J, Sarrou E, Prendergast A - , Choi J, Johnston
P, Wells CA, Gibson Bdkk. (2018) Profil biologis dan
molekuler spesifik usia membedakan pediatrik dari
leukemia myeloid akut dewasa.Komunitas Nat9,
5280.
24 Smith JL, Ries RE, Hylkema T, Alonzo TA, Gerbing
RB, Santaguida MT, Eidenschink Brodersen L, Pardo L,
Cummings CL, Loeb KRdkk. (2020) Profil transkriptome
komprehensif dari AML fusi-positif CBFA2T3-GLIS2
samar mendefinisikan opsi terapi baru: Studi AML
pediatrik COG dan TARGET.Clin Kanker Res26,726–737.
25 Mercher T & Schwaller J (2019) Pediatrik akut
leukemia myeloid (AML): dari gen ke model menuju
intervensi terapeutik yang ditargetkan.Anak Depan
7,401.
26 Farge T, Saland E, de Toni F, Aroua N, Hosseini M,
Perry R, Bosc C, Sugita M, Stuani L, Fraisse Mdkk. (2017) Sel
leukemia myeloid akut manusia yang resisten kemoterapi
tidak diperkaya untuk sel induk leukemia tetapi membutuhkan
metabolisme oksidatif.Penemuan Kanker7, 716–735.
27 Boyd AL, Aslostovar L, Reid J, Ye W, Tanasijevic B,
Porras DP, Shapovalova Z, Almakadi M, Foley R,
2267
Omik dari AML
Leber Bdkk. (2018) Identifikasi sel-sel yang meregenerasi
leukemia yang diinduksi kemoterapi mengungkapkan
kerentanan sementara dari kekambuhan aml manusia.Sel
Kanker34, 483–498.e5.
28 Schuurhuis GJ, Heuser M, Freeman S, B-en-e MC,
Buccisano F, Cloos J, Grimwade D, Haferlach T, Hills RK,
Hourigan CSdkk. (2018) Penyakit residual minimal/
terukur dalam AML: dokumen konsensus dari European
LeukemiaNet MRD Working Party. Darah131,1275–
1291.
29 Morita K, Kantarjian HM, Wang F, Yan Y, Bueso-
Ramos C, Sasaki K, Issa GC, Wang S, Jorgensen J, Song X
dkk. (2018) Pembersihan mutasi somatik saat remisi
dan risiko kambuh pada leukemia myeloid akut.J Clin
Oncolo36,1788–1797.
30 Brown FC, Cifani P, Bor E, He J, Still E, Zhong S,
Balasubramanian S, Pavlick D, Yilmazel B, Knapp KM
dkk. (2017) Genomik kemoresistensi primer dan
kegagalan induksi remisi pada leukemia myeloid
akut pediatrik dan dewasa.Br J Hematol176,86–91.
31 Bolouri H, Farrar JE, Triche TJ, Ries RE, Lim EL,
Alonzo TA, Ma Y, Moore R, Mungall AJ, Marra MA dkk. (
2018) Lanskap molekul leukemia myeloid akut pediatrik
mengungkapkan perubahan struktural berulang dan
interaksi mutasi spesifik usia. Nat Med24,103-112.
32 Farrar JE, Schuback HL, Ries RE, Wai D, Hampton
OA, Trevino LR, Alonzo TA, Guidry Auvil JM, Davidsen
TM, Gesuwan Pdkk. (2016) Profil genom leukemia
myeloid akut pediatrik mengungkapkan lanskap
mutasi yang berubah dari diagnosis penyakit menjadi
kambuh.Res Kanker76,2197–2205.
33 Tyner JW, Tognon CE, Bawah D, Wilmot B, Kurtz
SE, Savage SL, Long N, Schultz AR, Traer E, Abel M dkk. (
2018) Lanskap genom fungsional leukemia myeloid
akut.Alam562,526–531.
34 Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik
VI, Paschka P, Roberts ND, Potter NE, Heuser M,
Thol F, Bolli Ndkk. (2016) Klasifikasi genom dan
prognosis pada leukemia myeloid akut.N Engl J Med
374,2209–2221.
35 Charrot S, Armes H, Rio Machin A & Fitzgibbon J
(2020) AML melalui prisma genetika molekuler. Br J
Hematol188,49–62.
36 Grimwade D, Ivey A & Huntly BJP (2016) Molekuler
lanskap leukemia myeloid akut pada orang dewasa muda
dan relevansi klinisnya.Darah127,29–41.
37 Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, Mungall AJ,
Robertson AG, Hoadley K, Triche TJJ, Laird PW, Baty JD
dkk. (2013) Lanskap genomik dan epigenomik orang
dewasade novoleukemia mieloid akut.N Engl J Med368,
2059–2074.
38 Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz
MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M &
2268 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
Vardiman JW (2016) Revisi 2016 untuk klasifikasi
neoplasma myeloid dan leukemia akut oleh Organisasi
Kesehatan Dunia.Darah127,2391–2405. 39 Tarlock K,
Hansen ME, Hylkema T, Ries R, Farrar
JE, Auvil JG, Gerhard DS, Smith MA, Davidsen TM,
Gesuwan Pdkk. (2015) Penemuan dan validasi
fungsional dari mutasi pengaktif FLT3 spesifik pediatrik
baru pada leukemia myeloid akut: hasil dari inisiatif
target COG / NCI.Darah126,87.
40 Roloff GW & Griffiths EA (2018) Kapan Mendapatkan
data genomik pada leukemia myeloid akut (AML) dan
mutasi mana yang penting.Adv darah2,3070–3080. 41
Figueroa ME, Lugthart S, Li Y, Erpelinck-
Verschueren C, Deng X, Christos PJ, Schifano E, Booth J,
van Putten W, Skrabanek Ldkk. (2010) Tanda tangan
metilasi DNA mengidentifikasi subtipe yang berbeda
secara biologis pada leukemia myeloid akut.Sel Kanker
17,13–27.
42 Valk PJ, Verhaak RG, Beijen MA, Erpelinck CA,
Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, Boer
JM, Beverloo HB, Moorhouse MJ, van der Spek PJ, Lo
€weenberg Bdkk. (2004) Profil ekspresi gen yang
berguna secara prognostik pada leukemia myeloid akut.N
Engl J Med350,1617–1628.
43 Lopez CK, Noguera E, Stavropoulou V, Robert E,
Aid Z, Ballerini P, Bilhou-Nabera C, Lapillonne H, Boudia F,
Thirant Cdkk. (2019) Perubahan ontogenik dalam hierarki
hematopoietik menentukan spesifisitas pediatrik dan
fenotipe penyakit dalam leukemia myeloid yang
digerakkan oleh onkogen.Penemuan Kanker9,1736-1753.
44 Roberts I, Fordham NJ, Rao A & Bain BJ (2018)
Leukemia neonatus.Br J Hematol182,170-184. 45
Labuhn M, Perkins K, Matzk S, Varghese L, Garnett
C, Papaemmanuil E, Metzner M, Kennedy A,
Amstislavskiy V, Risch Tdkk. (2019) Mekanisme
progresivitas myeloid preleukemia menjadi leukemia
myeloid transformasi pada anak down syndrome. Sel
Kanker36,123-138.e10.
46 Chen WL, Wang JH, Zhao AH, Xu X, Wang YH,
Chen TL, Li JM, Mi JQ, Zhu YM, Liu YFdkk. (2014) Tanda
tangan metabolisme glukosa yang berbeda dari leukemia
myeloid akut dengan nilai prognostik.Darah
124,1645–1654.
47 Fathi AT, Wander SA, Faramand R & Emadi A
(2015) Pendekatan biokimia, epigenetik, dan metabolik
untuk menargetkan mutasi IDH pada leukemia myeloid
akut.Hematol Semin52,165-171.
48 Ju HQ, Zhan G, Huang A, Sun Y, Wen S, Yang J,
Lu WH, Xu RH, Li J, Li Ydkk. (2017) Mutasi ITD pada tirosin
kinase FLT3 meningkatkan efek Warburg dan
memberikan sensitivitas terapeutik terhadap
penghambatan glikolitik.Leukemia31,2143–2150.
49 Castro I, Sampaio-Marques B & Ludovico P (2019)
Menargetkan pemrograman ulang metabolik pada leukemia
myeloid akut.sel8,967.
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk.
50 Kreitz J, Scho €nfeld C, Seibert M, Stolp V, Alshamleh
I, Oellerich T, Steffen B, Schwalbe H, Schnu €gen F,
Kurrle Ndkk. (2019) Plastisitas metabolik leukemia
myeloid akut.sel8,805.
51 Stockard B, Garrett T, Guingab-Cagmat J, Meshinchi
S & Lamba J (2018) Fitur metabolisme yang berbeda
membedakan FLT3-ITD AML dari leukemia myeloid akut
masa kanak-kanak FLT3-WT.Rep Sci8,5534– 5539.
52 Wojcicki AV, Kasowski MM, Sakamoto KM &
Lacayo N (2020) Metabolomik pada leukemia
myeloid akut.Mol Genet Metabo130,230–238. 53
Zhou X, Zheng M, Wang Q, Aa J, Cao B & Li J
(2020) Analisis metabolisme mengidentifikasi lisin dan
taurin sebagai kandidat biomarker prognostik untuk
pasien AML-M2.Int J Hematol111,761–770.
54 Alvarez-Calderon F, Gregory MA, Pham-Danis C,
DeRyckere D, Stevens BM, Zaberezhnyy V, Hill AA, Gemta L,
Kumar A, Kumar Vdkk. (2015) Penghambatan tirosin kinase
pada leukemia menginduksi perubahan status metabolisme
yang sensitif terhadap mitokondria
gangguan.Clin Kanker Res21,1360–1372. 55 Faubert
B, Solmonson A & DeBerardinis RJ (2020)
Pemrograman ulang metabolik dan perkembangan
kanker. Sains368,eaaw5473.
56 Pang H, Jia W & Hu Z (2019) Aplikasi yang sedang berkembang
metabolomik dalam farmakologi klinis.Clin
Pharmacol Ada106,544–556.
57 Abelson S, Collord G, Ng SWK, Weissbrod O,
Mendelson Cohen N, Niemeyer E, Barda N, Zuzarte
PC, Heisler L, Sundaravadanam Ydkk. (2018) Prediksi
risiko leukemia myeloid akut pada individu sehat.
Alam559,400–404.
58 Desai P, Mencia-Trinchant N, Savenkov O, Simon
MS, Cheang G, Lee S, Samuel M, Ritchie EK, Guzman ML,
Ballman KVdkk. (2018) Mutasi somatik mendahului
leukemia myeloid akut bertahun-tahun sebelum diagnosis.
Nat Med24,1015–1023.
59 Corces-Zimmerman MR, Hong WJ, Weissman IL,
Medeiros BC & Majeti R (2014) Mutasi preleukemik
pada leukemia myeloid akut manusia mempengaruhi
regulator epigenetik dan bertahan dalam remisi.Proc
Natl Acad Sci USA111,2548–2553.
60 Jaringan Penelitian Atlas Genom Kanker, Weinstein
JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KRM, Ozenberger BA,
Ellrott K, Shmulevich I, Sander C & Stuart JM (2013)
Proyek analisis Cancer Genome Atlas Pan-Cancer.Nat
Genet45,1113-1120.
61 Rothenberg-Thurley M, Amler S, Goerlich D, Ko €hnke
T, Konstandin NP, Schneider S, Sauerland MC,
Herold T, Hubmann M, Ksienzyk Bdkk. (2018)
Kegigihan klon pra-leukemik selama remisi
pertama dan risiko kambuh pada leukemia
myeloid akut.Leukemia32,1598–1608.
Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
62 Wiemels JL, Xiao Z, Buffler PA, Maia AT, Ma X,
Dicks BM, Smith MT, Zhang L, Feusner J, Wiencke J dkk. (
2002)Dalam rahimasal translokasi t (8; 21) AML1-ETO pada
leukemia myeloid akut masa kanak-kanak. Darah99,3801–
3805.
63 Greaves M (2005)Dalam rahimasal usul masa kecil
leukemia.Awal Hum Dev81,123–129.
64 Rhoades KL, Hetherington CJ, Harakawa N, Yergeau
DA, Zhou L, Liu LQ, Little MT, Tenen DG & Zhang DE (2000)
Analisis peran AML1-ETO dalam leukemogenesis,
menggunakan model tikus transgenik yang dapat
diinduksi.Darah96,2108–2115. 65 Kusec R, Laczika K, Kno
€bl P, Friedl J, Greinix H,
Kahls P, Linkesch W, Schwarzinger I, Mitterbauer G &
Purtscher B (1994) fusi mRNA AML1/ETO dapat
dideteksi dalam sampel darah remisi semua pasien
dengan leukemia myeloid akut t(8;21) setelah
kemoterapi atau transplantasi sumsum
tulang autologus.Leukemia8,735–739.
66 Tomlinson B & Lazarus HM (2017) Meningkatkan akut
terapi leukemia myeloid - pemantauan respons menggunakan
pengujian penyakit residual sebagai panduan untuk
pengambilan keputusan terapeutik.Pakar Rev Hematol10,563–
574. 67 van Galen P, Hovestadt V, Wadsworth MH II,
Hughes TK, Griffin GK, Battaglia S, Verga JA, Stephansky J,
Pastika TJ, Lombardi Story Jdkk. (2019) Single-Cell RNA-Seq
mengungkapkan hierarki AML yang relevan dengan
perkembangan penyakit dan kekebalan.Sel176, 1265–
1281.e24.
68 Hirsch P, Zhang Y, Tang R, Joulin V, Boutroux H,
Pronier E, Moatti H, Flandrin P, Marzac C, Bories D dkk.
(2016) Hirarki genetik dan variegasi temporal dalam
riwayat klonal leukemia myeloid akut.Komunitas Nat7,
12475.
69 Williams MJ, Werner B, Heide T, Curtis C, Barnes
CP, Sottoriva A & Graham TA (2018) Kuantifikasi
seleksi subklonal pada kanker dari data sekuensing
massal.Nat Genet50,895–903.
70 Garg M, Nagata Y, Kanojia D, Mayakonda A,
Yoshida K, Haridas Keloth S, Zang ZJ, Okuno Y, Shiraishi
Y, Chiba Kdkk. (2015) Profil mutasi somatik pada
leukemia myeloid akut dengan FLT3-ITD saat diagnosis
dan kambuh.Darah126,2491–2501. 71 Caiado F, Maia-
Silva D, Jardim C, Schmolka N,
Carvalho T, Refor-co C, Faria R, Kolundzija B,
Simo~es AE, Baubec Tdkk. (2019) Penelusuran garis keturunan
leukemia myeloid akut mengungkapkan dampak agen
hipometilasi pada pemilihan kemoresistensi. Komunitas Nat
10,1–15.
72 McNeer NA, Philip J, Geiger H, Ries RE, Lavallee V-
P, Walsh M, Shah M, Arora K, Emde AK, Robine N dkk. (
2019) Mekanisme genetik resistensi kemoterapi primer
pada leukemia myeloid akut pediatrik.Leukemia33,
1934–1943.
2269
Omik dari AML
73 Kreso A & Dick JE (2014) Evolusi kanker
model sel induk.Sel Induk Sel14,275–291.
74 Tallman MS, Wang ES, Altman JK, Appelbaum FR,
Bhatt VR, Bixby D, Coutre SE, De Lima M, Fathi AT,
Fiorella Mdkk. (2019) Leukemia Myeloid Akut, Versi
3.2019, Pedoman Praktik Klinis NCCN dalam Onkologi.J
Natl Compr Canc Netw17,721–749. 75 Heuser M, Ofran
Y, Boissel N, Brunet Mauri S,
Craddock C, Janssen J, Wierzbowska A, Buske C & Komite
Pedoman ESMO. Alamat elektronik:
Clinicalguidelines@esmo.org (2020) Leukemia myeloid
akut pada pasien dewasa: Pedoman Praktik Klinis ESMO
untuk diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Sejarah
Oncol31,697–712.
76 de Boer B, Prick J, Pruis MG, Keane P, Imperato
MR, Jaques J, Brouwers-Vos AZ, Hogeling SM,
Woolthuis CM, Nijk MTdkk. (2018) Isolasi prospektif
dan karakterisasi subklon AML yang berbeda secara
genetik dan fungsional.Sel Kanker34, 674–689.e8.
77 Vetrie D, Helgason GV & Copland M (2020) The
sel punca leukemia: persamaan, perbedaan, dan
prospek klinis pada CML dan AML.Kanker Nat Rev
27,1013–1016.
78 Lagadinou ED, Sach A, Callahan K, Rossi RM,
Neeering SJ, Minhajuddin M, Ashton JM, Pei S, Grose V, O'Dwyer
KMdkk. (2013) Penghambatan BCL-2 menargetkan fosforilasi
oksidatif dan secara selektif membasmi sel induk leukemia
manusia yang diam.Sel Induk Sel
12,329–341.
79 Jones CL, Stevens BM, D'Alessandro A, Reisz JA,
Culp-Hill R, Nemkov T, Pei S, Khan N, Adane B, Ye Hdkk. (
2018) Penghambatan metabolisme asam amino secara
selektif menargetkan sel induk leukemia manusia.Sel
Kanker34,724–740,e4. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.
10.005; 35, 333–335.
80 Pei S, Minhajuddin M, Adane B, Khan N, Stevens
BM, Mack SC, Lai S, Rich JN, Inguva A, Shannon KMdkk. (
2018) Mitophagy yang dimediasi AMPK/FIS1 diperlukan
untuk pembaruan diri sel punca AML manusia. Sel Induk
Sel23,86–100.e6.
81 Chapuis N, Poulain L, Birsen R, Tamburini J &
Bouscary D (2019) Alasan untuk menargetkan jalur
metabolisme yang dideregulasi sebagai strategi terapeutik
pada leukemia myeloid akut.Oncol depan9,405.
82 Cole A, Wang Z, Coyaud E, Voisin V, Gronda M,
Jitkova Y, Mattson R, Hurren R, Babovic S, Maclean N
dkk. (2015) Penghambatan mitokondria protease ClpP
sebagai strategi terapi untuk leukemia myeloid akut
manusia.Sel Kanker27,864–876. 83 Sriskanthadevan S,
Jeyaraju DV, Chung TE, Prabha
S, Xu W, Skrtic M, Jhas B, Hurren R, Gronda M, Wang Xdkk. (2015)
Sel-sel AML memiliki kapasitas cadangan cadangan yang rendah
dalam rantai pernapasannya yang membuat
2270 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
mereka rentan terhadap stres metabolik oksidatif.Darah
125,2120–2130.
84 Eppert K, Takenaka K, Lechman ER, Waldron L,
Nilsson B, van Galen P, Metzeler KH, Poeppl A, Ling V,
Beyene Jdkk. (2011) Program ekspresi gen sel induk
mempengaruhi hasil klinis pada leukemia manusia.Nat
Med17,1086–1093.
85 Ng SWK, Mitchell A, Kennedy JA, Chen WC,
McLeod J, Ibrahimova N, Arruda A, Popescu A, Gupta V,
Schimmer ADdkk. (2016) Skor batang 17-gen untuk
penentuan cepat risiko leukemia akut.Alam540,433–
437.
86 Shlush LI, Mitchell A, Heisler L, Abelson S, Ng SWK,
Trotman-Grant A, Medeiros JJF, Rao-Bhatia A, Jaciw-
Zurakowsky I, Marke Rdkk. (2017) Menelusuri asal mula
kekambuhan pada leukemia myeloid akut hingga sel
punca.Alam547,104–108.
87 Ho TC, LaMere M, Stevens BM, Ashton JM, Myers
JR, O'Dwyer KM, Liesveld JL, Mendler JH, Guzman M,
Morrissette JDdkk. (2016) Evolusi sifat sel induk
leukemia myelogenous akut setelah pengobatan dan
perkembangan.Darah128,1671–1678. 88 Hanekamp D,
Denys B, Kaspers GJL, te Marvelde
JG, Schuurhuis GJ, de Haas V, De Moerloose B, de Bont
ES, Zwaan CM, de Jong Adkk. (2018) Beban sel induk
leukemia saat diagnosis memprediksi perkembangan
kekambuhan pada pasien leukemia myeloid akut
muda.Br J Hematol183,512–516. 89 Zeijlemaker W,
Kelder A, Oussoren-Brockhoff YJM,
Scholten WJ, Snel AN, Veldhuizen D, Cloos J,
Ossenkoppele GJ & Schuurhuis GJ (2016) Uji satu
tabung sederhana untuk kuantifikasi imunofenotipikal
sel induk leukemia pada leukemia myeloid akut.
Leukemia30,439–446.
90 Iwasaki M, Liedtke M, AJ Lembut & Cleary ML
(2015) CD93 menandai populasi sel induk leukemia manusia
yang tidak diam dan diperlukan untuk pengembangan
leukemia myeloid akut yang diatur ulang oleh MLL.Sel Induk
Sel17,412–421.
91 Anjos-Afonso F, Currie E, Palmer HG, Foster KE,
Taussig DC & Bonnet D (2013) Sel CD34(-) di puncak
hierarki sel induk hematopoietik manusia memiliki
tanda seluler dan molekuler yang khas.Sel Induk Sel13,
161-174.
92 Duployez N, Marceau-Renaut A, Villenet C, Petit A,
Rousseau A, Ng SWK, Paquet A, Gonzales F, Barth-el-emy
A, Leprêtre Fdkk. (2019) Tanda tangan ekspresi gen
terkait sel punca memungkinkan stratifikasi risiko pada
leukemia myeloid akut pediatrik. Leukemia33,348–357.
93 Murphy T, Ng S, Zhang T, King I & Arruda A (2019)
Percobaan sedang berlangsung: studi kelayakan dan validasi
skor LSC17 pada pasien leukemia myeloid akut.Darah
134,2682.
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.
MMK Aungdkk.
94 Ng S, Mitchell A, Zandstra PW, Minden MD & Blood
JD (2017) Identifikasi dan stratifikasi simultan pasien AML
risiko molekuler rendah menggunakan uji Nanostring
berbasis LSC17 tunggal saat diagnosis.Darah130
(Tambahan 1), 28. https://doi.org/10.1182/blood.
V130.Suppl_1.28.28
95 Walter RB, Othus M, Burnett AK, Lowenberg B,
Kantarjian HM, Ossenkoppele GJ, Hills RK, Ravandi F,
Pabst T, Evans Adkk. (2015) Prediksi resistensi di AML:
analisis 4601 pasien dari MRC/NCRI, HOVON/SAKK,
SWOG dan MD Anderson Cancer Center.Leukemia29,
312–320.
96 Elsayed AH, Rafiee R, Cao X, Raimondi S, Downing
JR, Ribeiro R, Fan Y, Gruber TA, Baker S, Klco J dkk. (2019)
Skor sel induk leukemia enam gen mengidentifikasi
leukemia myeloid akut pediatrik berisiko tinggi.
Leukemia9,e107587–11.
97 Smith JL, Ries RE, Hylkema T, Alonzo TA, Gerbing
RB, Santaguida MT, Eidenschink Brodersen L, Pardo L,
Cummings CL, Loeb KRdkk. (2020) Profil transkriptom
komprehensif dari CBFA2T3-GLIS2 fusi-positif AML
yang samar mendefinisikan opsi terapi baru: studi AML
pediatrik COG dan TARGET.Clin Kanker Res26,726–737.
98 Lim EL, Trinh DL, Ries RE, Wang J, Gerbing RB,
Ma Y, Topham J, Hughes M, Pleasance E, Mungall AJdkk. (2017)
Model berbasis ekspresi MicroRNA menunjukkan
kelangsungan hidup bebas peristiwa pada leukemia myeloid
akut pediatrik.J Clin Oncol35,3964–3977.
99 Laverdi-ere I, Boileau M, Neumann AL, Frison H,
Mitchell A, Ng SWK, Wang JCY, Minden MD & Eppert K
(2018) Tanda tangan sel induk leukemia mengidentifikasi
terapi baru yang menargetkan leukemia myeloid akut.
Kanker Darah J8,52.
100 Jin L, Hope KJ, Zhai Q, Smadja-Joffe F & Dick JE
(2006) Penargetan CD44 membasmi sel punca
leukemia myeloid akut manusia.Nat Med12,1167–
1174. 101 Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, Li X,
Peterson DR, Howard DS & Jordan CT (2005)
Sesquiterpene lactone parthenolide menginduksi
apoptosis sel induk leukemia myelogenous akut dan sel
progenitor manusia.Darah105,4163–4169.
102 Etxabe A, Lara-Castillo MC, Cornet-Masana JM,
Banu- s-Mulet A, Nomdedeu M, Torente MA,
Pratcorona M, D-ıaz-Bey-a M, Esteve J & Risueno RM (2017)
Penghambatan reseptor serotonin tipe 1 pada leukemia
myeloid akut merusak fungsionalitas sel induk leukemia:
target terapi baru yang menjanjikan. Leukemia31,2288–
2302. 103 Sachlos E, Risuen
~o RM, Laronde S, Shapovalova Z,
Lee JH, Russell J, Malig M, McNicol JD, Fiebig-Comyn A,
Graham Mdkk. (2012) Identifikasi obat-obatan termasuk
antagonis reseptor dopamin yang secara selektif
menargetkan sel induk kanker.Sel149,1284– 1297.
Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama Federation of
European Biochemical Societies.
Omik dari AML
104 Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC,
Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross
KNdkk. (2006) Peta Konektivitas: menggunakan tanda
ekspresi gen untuk menghubungkan molekul kecil,
gen, dan penyakit.Sains313,1929–1935.
105 Ramsey JM, Kettyle LMJ, Sharpe DJ, Mulgrew NM,
Dickson GJ, Bijl JJ, Austin P, Mayotte N, Cellot S, Lappin
TRJdkk. (2013) Entinostat mencegah pemeliharaan
leukemia dalam model yang bergantung pada
onkogen dari leukemia myeloid akut sitogenetik
normal.Sel Induk31,1434–1445. 106 Cornet-Masana JM,
Banu - s-Mulet A, Carbo - JM,
Torrent MA - , Guijarro F, Cuesta-Casanovas L,
Esteve J & Risuen ~o RM (2019) Dual lisosom-
penargetan mitokondria oleh antihistamin untuk
membasmi sel leukemia.EBioKedokteran47,221–234.
107 Essers MAG & Trumpp A (2010) Menargetkan leukemia
sel punca dengan mematahkan dormansinya.Mol Oncol4,
443–450.
108 Saito Y, Uchida N, Tanaka S, Suzuki N, Tomizawa-
Murasawa M, Sone A, Najima Y, Takagi S, Aoki Y, Wake
Adkk. (2010) Induksi entri siklus sel menghilangkan
sel induk leukemia manusia dalam model tikus AML.
Nat Bioteknologi28,275–280.
109 Ishikawa F, Yoshida S, Saito Y, Hijikata A, Kitamura
H, Tanaka S, Nakamura R, Tanaka T, Tomiyama H, Saito N
dkk. (2007) Sel induk AML manusia yang tahan kemoterapi
menjadi rumah dan tertanam di dalam wilayah endosteal
sumsum tulang.Nat Bioteknologi25,1315– 1321.
110 Griessinger E, Vargaftig J, Horswell S, Taussig DC,
Gribben J & Bonnet D (2018) Prediksi keberhasilan xenograft
leukemia myeloid akut: menghemat waktu.Exp Hematol
59,66–71.e4.
111 Hosseini M, Rezvani HR, Aroua N, Bosc C, Farge T,
Saland E, Guyonnet-Dup-erat V, Zaghdoudi S, Jarrou L,
Larrue Cdkk. (2019) Menargetkan myeloperoxidase
mengganggu keseimbangan redoks mitokondria dan
mengatasi resistensi sitarabin pada leukemia myeloid
akut manusia.Res Kanker79,5191–5203.
112 Estey EH (2018) Leukemia myeloid akut: pembaruan 2019
pada stratifikasi dan manajemen risiko.Am J Hematol
93,1267–1291.
113 Larrue C, Saland E, Vergez F, Serhan N, Delabesse E,
Mas VM-D, Rumah Sakit MA, Tamburini J, Manenti S,
Sarry JEdkk. (2015) Aktivitas antileukemik 2- Deoxy-d-
glucose melalui penghambatan glikosilasi N-linked
pada leukemia myeloid akut dengan mutasi FLT3-ITD
atau c-KIT.Kanker Mol Ada14,2364–2373.
114 Lee GY, Jeong SY, Lee HR & Oh IH (2019) Usia-
perbedaan terkait dalam ceruk sel induk sumsum
tulang menghasilkan lingkungan mikro khusus untuk
regulasi berbeda sel induk hematopoietik dan leukemia
normal.Rep Sci9,1007–1012.
2271
Omik dari AML
115 Mendez-Ferrer S, Bonnet D, Steensma DP, Hasserjian
RP, Ghobrial IM, Gribben JG, Andreeff M & Krause DS
(2020) Relung sumsum tulang pada keganasan
hematologis.Kanker Nat Rev20,285–298.
116 Ye H, Adane B, Khan N, Sullivan T, Minhajuddin M,
Gasparetto M, Stevens B, Pei S, Balys M, Ashton JM dkk. (
2016) Sel induk leukemia menghindari kemoterapi dengan
adaptasi metabolik ke ceruk jaringan adiposa. Sel Induk
Sel19,23–37.
117 Moschoi R, Imbert V, Nebout M, Chiche J, Mary D,
Prebet T, Saland E, Castellano R, Pouyet L, Collette Y
dkk. (2016) Transfer mitokondria pelindung dari sel
stroma sumsum tulang ke sel leukemia myeloid akut
selama kemoterapi.Darah128,253–264. 118 Kouzi F,
Zibara K, Bourgeais J, Picou F, Gallay N,
Brossaud J, Dakik H, Roux B, Hamard S, Le Nail LRdkk. (
2020) Gangguan gap junction melemahkan
kemoresistensi leukemia myeloid akut yang diinduksi
oleh sel stroma mesenkim sumsum tulang.Onkogen39,
1198–1212.
119 Ross ME, Mahfouz R, Onciu M, Liu HC, Zhou X,
Song G, Shurtleff SA, Pounds S, Cheng C, Ma Jdkk.
(2004) Profil ekspresi gen leukemia myelogenous akut
pediatrik.Darah104,3679–3687. https://doi.org/
10.1182/blood-2004-03-1154
120 Bourquin JP, Subramanian A, Langebrake C,
Reinhardt D, Bernard O, Ballerini P, Baruchel A, Cav-e H,
Dastugue N, Hasle Hdkk. (2006) Identifikasi fenotipe
molekuler yang berbeda pada leukemia
megakarioblastik akut dengan profil ekspresi gen.Proc
Natl Acad Sci USA103,3339–3344. 121 Silva FPG, SMA
Swagemakers, Erpelinck-
Verschueren C, Wouters BJ, Delwel R, Vrieling H, van
der Spek P, Valk PJM & Giphart-Gassler M.
2272 Onkologi Molekuler15 (2021) 2253–2272ª 2021 Penulis.Onkologi Molekulerditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama
MMK Aungdkk.
(2009) Profil ekspresi gen leukemia myeloid akut
berdiferensiasi minimal: M0 adalah entitas berbeda
yang dibagi oleh status mutasi RUNX1.Darah114,3001–
3007. https://doi.org/10.1182/ blood-2009-03-211334
122 Verhaak RG, Wouters BJ, Erpelinck CA, Abbas S,
Beverloo HB, Lugthart S, Lo €weenberg B, Delwel R &
Valk PJ. (2009) Prediksi subtipe molekul pada leukemia
myeloid akut berdasarkan profil ekspresi gen.
hematologi94,131–134. https://doi.org/ 10.3324/
haematol.13299
123 Lembut AJ, Plevritis SK, Majeti R & Alizadeh AA.
(2010) Asosiasi tanda tangan ekspresi gen sel induk
leukemia dengan hasil klinis pada leukemia myeloid
akut.JAMA304,2706–2715. https://doi. org/10.1001/
jama.2010.1862
124 Balgobind BV, Van den Heuvel-Eibrink MM, De
Menezes RX, Reinhardt D, Hollink IH, Arentsen-
Peters ST, van Wering ER, Kaspers GJ, Cloos J, de
Bont ESdkk. (2011) Evaluasi tanda tangan ekspresi
gen yang memprediksi subtipe sitogenetik dan
molekuler leukemia myeloid akut pediatrik.
hematologi96,221–230. https://doi.org/10.3324/
haematol.2010.029660
125 Perbandingan Profil Ekspresi mRNA dari
MV4-11 Sel Tahan Sorafenib dan Sel Orang Tua [set
data]. Publik pada 01 Agustus 2016.
126 Boyd AL, Reid JC, Salci KR, Aslostovar L, Benoit
YD, Shapovalova Z, Nakanishi M, Porras DP,
Almakadi M, Campbell CJVdkk. (2017) Leukemia
myeloid akut mengganggu myeloerythropoiesis
endogen dengan mengorbankan ceruk sumsum
tulang adiposit.Biola Sel Nat19,1336–1347. https://
doi.org/10.1038/ncb3625
Federasi Masyarakat Biokimia Eropa.