Multiple Myeloma

Multiple Myeloma dan Aspek Radiologinya
BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG Multiple myeloma adalah suatu kanker sel plasma dimana sebuah clone dari sel plasma yang abnormal berkembang biak membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. Multiple myeloma merupakan keganasan sel plasma yang ditandai dengan penggantian sumsum tulang, kerusakan tulang, dan formasi paraprotein. Multiple myeloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis melalui mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang memproduksi cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah kesehatan pada ginjal, saraf, jantung, otot dan traktus digestivus. Di Amerika Serikat, insiden multiple myeloma sekitar 4 kasus dari 100.000 populasi. Pada tahun 2004, diperkirakan ada 15.000 kasus baru multiple multiple myeloma di Amerika Serikat. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika dan pada pria. Meskipun penyakit ini biasanya ditemukan pada lanjut usia, usia rata-rata orang yang didiagnosis adalah 62 tahun, dengan 35% kasus terjadi di bawah usia 60 tahun. Secara global, diperkirakan lebih dari 20.000 kasus baru dari multiple myeloma didiagnosis di Amerika Serikat setiap tahun, dengan sebagian besar kasus terjadi pada pasien yang lebih tua. Penyebab multiple myeloma belum jelas. Multiple multiple myeloma telah dilaporkan pada anggota keluarga dari dua atau lebih keluarga inti dan pada kembar identik. Beragam perubahan kromosom telah ditemukan pada pasien multiple myeloma seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan predominan kelainan pada 11q. Gejala yang muncul dari tindakan meliputi sakit kepala, perdarahan, penurunan tinggi badan, nyeri tulang yang hebat dan konstan, splenomegali, patah 1 Kepaniteraan Klinik Radiologi
Universitas Tarumanagara Rumah Sakit Royal Taruma Periode 8 Oktober 2012 10 November 2012
tulang, hepatomegali, deformasi otot rangka, tulang rusuk, tulang dada, dan batu ginjal. Beberapa infeksi juga sering muncul dari tumor ini. Pada 60% penderita, pengobatan dapat memperlambat perkembangan penyakit. Penderita yang memberikan respon terhadap kemoterapi bisa bertahan sampai 2-3 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis. Pengobatan multiple myeloma telah meningkat secara dramatis selama dekade terakhir dengan pengenalan obat baru dan terapi kombinasi obat, meskipun tantangan mencegah kekambuhan tetap Kadang penderita yang bertahan setelah menjalani pengobatan, bisa menderita leukemia atau jaringan fibrosa (jaringan parut) di sumsum tulang. Komplikasi lanjut ini mungkin merupakan akibat dari kemoterapi dan seringkali menyebabkan anemia berat dan meningkatkan kepekaan penderita terhadap infeksi. Oleh karena itu, perlu dipelajari lebih lanjut mengenai multiple myeloma guna mengetahui bagaimana penanganan terhadap penyakit ini.
2 Kepaniteraan Klinik Radiologi
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
MULTIPLE MYELOMA 2.1 DEFINISI Keganasan sel plasma dikenal sebagai neoplasma monoklonal yang berkembang dari lini sel B, terdiri dari multiple myeloma (MM), makroglobulinemia Waldemstrom amiloidosis primer dan penyakit rantai berat. Neoplasma monoklonal dikenal dengan banyak nama antara lain adalah gamopatia monoklonal, paraproteinemia, diskrasia sel plasma dan disproteinemia. Penyakit ini biasanya disertai produksi imunoglobulin atau fragmen-fragmennya dengan satu penanda idiopatik, yang ditentukan oleh regio variabel identik dalam rantai ringan dan berat. Istilah paraprotein, protein monoklonal atau komponen M, meunjukkan adanya komponen yang eletroforetik homogen ini dalam serum dan urin. Paraprotein dapat merupakan imunoglobulin lengkap, biasanya tipe IgG atau Costa, jarang juga tipe IgD atau IgE. Rantai ringan ini oleh ginjal dapat cepat dieksresi dan karena itu terutama dapat ditunjukkan dalam urin (protein Bence Jones). Multiple myeloma adalah keganasan sel B dari sel plasma yang memproduksi protein imunoglobulin monoklonal. Hal ini ditandai dengan adanya proliferasi clone dari sel plasma yang ganas pada sumsum tulang, protein monoklonal pada darah atau urin, dan berkaitan dengan disfungsi organ. Proliferasi berlebihan dalam sumsum tulang menyebabkan matriks tulang 3 Kepaniteraan Klinik Radiologi
terdestruksi dan produksi imunoglobulin abnormal dalam jumlah besar, dan melalui berbagai mekanisme menimbulkan gejala dan tanda klinis. Setelah sumsum tulang digantikan oleh sel plasma ganas, sel normal sumsum tulang terdepresi, sel hemopoietik normal terdestruksi, akhirnya sumsum tulang mengalami kegagalan total, destruksi matriks tulang menimbulkan osteosklerosis, lesi osteolitik, fraktur patologis, dan nyeri tulang. Dalam serum muncul sejumlah besar protein monoklonal atau subunit rantai polipeptida produk dari proliferasi sel plasma monoklonal, sedangkan imunoglobulin normal berkurang. Walaupun masih kontroversial dikatakan bahwa semua kasus multiple myeloma berkembang dari gammopatia monoklonal esensial atau MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). Multiple myeloma adalah neoplasma ganas primer yang paling umum dari sistem skeletal. Neoplasma ini merupakan proliferasi ganas sel plasma yang berasal dari clone tunggal. Neoplasma, produk, dan respon host mengakibatkan sejumlah disfungsi organ dan gejala nyeri tulang atau fraktur, gagal ginjal, kerentanan terhadap infeksi, anemia, hiperkalsemia, dan kadang-kadang kelainan pembekuan darah, gejala neurologis, dan manifestasi dari hiperviskositas. 2.2 INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI Multiple myeloma merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari tumor hematologik. Di Amerika Serikat, insiden multiple myeloma sekitar 3 sampai 4 kasus dari 100.000 populasi per tahun, dan diperkirakan terdapat 14.000 kasus baru tiap tahunnya. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro Amerika dan pada pria. Umur median pasien rata-rata 65 tahun, dan sekitar 3% pasien kurang dari 40 tahun. Insiden myeloma tertinggi di Afrika-Amerika dan pulau Pasifik, intermediate di Eropa dan di Amerika Utara Kaukasia, dan terendah di negaranegara berkembang termasuk Asia. Insiden yang lebih tinggi di negara-negara yang lebih maju mungkin hasil dari kombinasi harapan hidup lebih lama dan 4 Kepaniteraan Klinik Radiologi
pengawasan medis lebih sering. Insiden multiple myeloma dalam kelompok etnis lain termasuk Hawaii asli, Hispanik, Indian Amerika dari New Mexico, dan penduduk asli Alaska lebih tinggi relatif terhadap AS Kaukasian di wilayah geografis yang sama. Populasi Cina dan Jepang memiliki insiden lebih rendah dari Kaukasians. Meskipun perbedaan dalam prevalensi, karakteristik, respon terhadap terapi, dan prognosis myeloma di seluruh dunia yang sama. 2.3 ETIOLOGI Penyebab multiple myeloma belum jelas. Paparan radiasi, benzena, dan pelarut organik lainnya, herbisida, dan insektisida mungkin memiliki peran. Faktor genetik juga mungkin berperan pada orang-orang yang rentan untuk terjadinya perubahan yang menghasilkan proliferasi sel plasma yang memproduksi protein M seperti pada MGUS. Dalam sel mana terjadi transformasi maligna tepatnya terjadinya belum jelas. Dapat ditunjukkan sel limfosit B yang agak dewasa yang termasuk klon sel maligna di darah dan sumsum tulang, yang dapat menjadi dewasa menjadi sel plasma. Terjadinya onkogen yang paling penting diduga berlangsung dalam sel pendahulu yang mulai dewasa ini atau bahkan mungkin dalam sel plasma sendiri. Beragam perubahan kromosom telah ditemukan pada pasien myeloma seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan predominan kelainan pada 11q. Yang paling umum adalah translokasi t (11; 14) (Q13, Q32) dan t (4; 14) (p16, P32), dan kesalahan rekombinasi juga berpartisipasi dalam jalur transformasi. Ekspresi dari gen myc atau ras telah dicatat dalam beberapa kasus. Mutasi pada p53 dan Rb-1, patogenesis molekul umum belum ada. Myeloma lebih sering terjadi pada kalangan petani, pekerja kayu, pekerja kulit, dan mereka yang terkena produk minyak bumi. Ada beberapa penelitian yang menunjukan bahwa faktor-faktor risiko tertentu meningkatkan kesempatan seseorang akan mengembangkan penyakit multiple myeloma, diantaranya : 5 Kepaniteraan Klinik Radiologi
1. Umur diatas 65 tahun : Tumbuh menjadi lebih tua meningkatkan kesempatan mengembangkan multiple myeloma. Kebanyakan orang-orang dengan myeloma terdiagnosa setelah umur 65 tahun. Penyakit ini jarang pada orang-orang yang lebih muda dari umur 35 tahun. 2. Ras (Bangsa) : Risiko dari multiple myeloma adalah paling tinggi diantara orang-orang Amerika keturunan Afrika dan paling rendah diantara orangorang Amerika keturunan Asia. Sebab untuk perbedaan antara kelompokkelompok ras belum diketahui. 3. Jenis Kelamin : Setiap tahun di Amerika, kira-kira 11.200 pria dan 8.700 wanita terdiagnosa dengan multiple myeloma. Tidak diketahui mengapa lebih banyak pria-pria terdiagnosa dengan penyakit ini. 4. Sejarah perorangan dari monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) : MGUS adalah kondisi yang tidak membahayakan dimana sel-sel plasma abnormal membuat protein-protein M. Biasanya, tidak ada gejala-gejala, dan tingkat yang abnormal dari protein M ditemukan dengan tes darah. Adakalanya, orang-orang dengan MGUS mengembangkan kanker-kanker tertentu, seperti multiple myeloma. Tidak ada perawatan, namun orang-orang dengan MGUS memperoleh tes-tes laborat regular (setiap 1 atau 2 tahun) untuk memeriksa peningkatan lebih lanjut pada tingkat protein M. 5. Sejarah multiple myeloma keluarga : Studi-studi telah menemukan bahwa risiko multiple myeloma seseorang mungkin lebih tinggi jika saudara dekatnya mempunyai penyakit ini. 2.4 ANATOMI Lokasi predominan multiple myeloma mencakup tulang-tulang seperti vertebra, tulang iga, tengkorak, pelvis, dan femur.
Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang. Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder. Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut: 1. Diafisis Diafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang. 2. Metafisis Metafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir batang (diafisis). 3. Lempeng epifisis Lempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anakanak, yang akan menghilang pada tulang dewasa. 4. Epifisis Epifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.
Gambar 1. Perkembangan tulang panjang Secara makroskopis tulang terdiri dari dua bagian yaitu pars spongiosa (jaringan berongga) dan pars kompakta (bagian yang berupa jaringan padat). Permukaan luar tulang dilapisi selubung fibrosa (periosteum); lapis tipis jaringan ikat (endosteum) melapisi rongga sumsum & meluas ke dalam kanalikuli tulang kompak. Berdasarkan bentuknya, tulang-tulang tersebut dikelompokkan menjadi : 1. Ossa longa (tulang panjang): tulang yang ukuran panjangnya terbesar, contohnya os humerus dan os femur. 2. Ossa brevia (tulang pendek): tulang yang ukurannya pendek, contoh: ossa carpi. 3. Ossa plana (tulang gepeng/pipih): tulang yg ukurannya lebar, contoh: os scapula. 4. Ossa irregular (tulang tak beraturan), contoh: os vertebrae. 5. Ossa sesamoid, contoh: os patella. Perbedaan sel dalam keadaan normal dengan sel yang terkena multiple myeloma: 1. Sel-sel Darah Normal Kebanyakan sel-sel darah berkembang dari sel-sel dalam sumsum tulang yang disebut sel-sel induk (stem cells). Sumsum tulang adalah materi yang lunak di pusat dari kebanyakan tulang-tulang. Stem cells menjadi dewasa ke dalam tipetipe yang berbeda dari sel-sel darah. Setiap tipe mempunyai pekerjaan khusus: 1. Sel-sel darah putih membantu melawan infeksi. 2. Sel-sel darah merah mengangkut oksigen ke jaringan-jaringan di seluruh tubuh. 3. Platelet-platelet membantu membentuk gumpalan-gumpalan darah yang mengontrol perdarahan. 8 Kepaniteraan Klinik Radiologi
4. Sel-sel plasma adalah sel-sel darah putih yang membuat antibodi. Antibodi adalah bagian dari sistim imun. Mereka bekerja dengan bagian-bagian lain dari sistim imun untuk membantu melindungi tubuh dari kuman dan unsur-unsur berbahaya lainnya. Setiap tipe dari sel plasma membuat antibodi yang berbeda. 2. Sel-sel Multiple Myeloma Pada kanker, sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan sel-sel baru, dan sel-sel yang tua atau rusak tidak mati ketika mereka harus mati. Sel-sel ekstra ini dapat membentuk massa dari jaringan yang disebut pertumbuhan atau tumor. Multiple myeloma terbentuk ketika sel plasma menjadi abnormal. Sel yang abnormal membelah untuk membuat salinan-salinan dari dirinya sendiri. Sel-sel yang baru membelah berulang-ulang, membuat semakin banyak sel-sel abnormal. Sel-sel plasma abnormal ini disebut sel-sel multiple myeloma. Pada waktunya, sel-sel multiple myeloma berkumpul dalam sumsum tulang. Mereka mungkin merusak bagian yang padat dari tulang. Ketika sel-sel multiple myeloma berkumpul pada beberapa tulang-tulang, penyakitnya disebut multiple myeloma. Penyakit ini mungkin juga membahayakan jaringan-jaringan dan organ-organ lain, seperti ginjal. Sel-sel myeloma membuat antibodi-antibodi yang disebut protein-protein M dan protein-protein lain. Protein-protein ini dapat berkumpul dalam darah, urin, dan organ-organ. 2.5 PATOGENESIS Tahap patogenesis pertama pada perkembangan myeloma adalah munculnya sejumlah sel plasma clonal yang secara klinis dikenal MGUS (monoclonal gammanopathy of undetermined significance). Pasien dengan 9 Kepaniteraan Klinik Radiologi
MGUS tidak memiliki gejala atau bukti dari kerusakan organ, tetapi memiliki 1% resiko progresi menjadi myeloma atau penyakit keganasan yang berkaitan. Perkembangan sel plasma maligna ini mungkin merupakan suatu proses multi langkah, diawali dengan adanya perubahan serial gen yang mengakibatkan penumpukan sel plasma maligna, adanya perkembangan perubahan di lingkungan mikro sumsum tulang, dan adanya kegagalan sistem imun untuk mengontrol penyakit. Dalam proses multistep ini melibatkan di dalamnya aktivasi onkogen selular, hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen sitokin. Keluhan dan gejala pada pasien MM berhubungan dengan ukuran massa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma dan efek fisikokimia imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini, seperti antara lain paraprotein dan faktor pengaktivasi osteoklastik (osteoclastic activating factor/OAF). Paraprotein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti hipervolemia, hiperviskositas, diatesis hemoragik dan krioglobulinemia. Karena pengendapan rantai ringan, dalam bentuk amiloid atau sejenis, dapat terjadi terutama gangguan fungsi ginjal dan jantung. Faktor pengaktif osteoklas (OAF) seperti IL1-, limfotoksin dan tumor necrosis factor (TNF) bertanggung jawab atas osteolisis dan osteoporosis yang demikian khas untuk penyakit ini. Karena kelainan tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia dan hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan neutropenia yang kadang-kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi. Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya deposit mieloid pada glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi sel plasma pada ginjal, dan kerusakan tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai berat yang berlebihan. Sedangkan anemia disebabkan oleh karena tumor menyebabkan 10 Kepaniteraan Klinik Radiologi
penggantian sumsum tulang dan inhibisi secara langsung terhadap proses hematopoeisis, perubahan megaloblastik akan menurunkan produksi vitamin B12 dan asam folat. 2.6 PATOFISIOLOGI Limfosit B mulai di sumsum tulang dan pindah ke kelenjar getah bening. Saat limfosit B dewasa dan menampilkan protein yang berbeda pada permukaan sel. Ketika limfosit B diaktifkan untuk mengeluarkan antibodi, dikenal sebagai sel plasma. Multiple myeloma berkembang di limfosit B setelah meninggalkan bagian dari kelenjar getah bening yang dikenal sebagai pusat germinal. Garis sel normal paling erat hubungannya dengan sel multiple myeloma umumnya dianggap baik sebagai sel memori diaktifkan sel B atau para pendahulu untuk sel plasma, plasmablast tersebut. Sistem kekebalan menjaga proliferasi sel B dan sekresi antibodi di bawah kontrol ketat. Ketika kromosom dan gen yang rusak, seringkali melalui penataan ulang, kontrol ini hilang. Seringkali, bergerak gen promotor (atau translocates) untuk kromosom yang merangsang gen antibodi terhadap over produksi. Sebuah translokasi kromosom antara gen imunoglobulin rantai berat (pada kromosom keempat belas, 14q32 lokus) dan suatu onkogen (sering 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 dan 20q11) sering diamati pada pasien dengan multiple myeloma. Hal ini menyebabkan mutasi diregulasi dari onkogen yang dianggap peristiwa awal yang penting dalam patogenesis myeloma. Hasilnya adalah proliferasi klon sel plasma dan ketidakstabilan genomik yang mengarah ke mutasi lebih lanjut dan translokasi. 14 kelainan kromosom yang diamati pada sekitar 50% dari semua kasus myeloma. Penghapusan (bagian dari) ketiga belas kromosom juga diamati pada sekitar 50% kasus. Produksi sitokin (terutama IL-6) oleh sel plasma menyebabkan banyak kerusakan lokal mereka, seperti osteoporosis, dan menciptakan lingkungan mikro di mana sel-sel ganas berkembang. Angiogenesis 11 Kepaniteraan Klinik Radiologi
(daya tarik pembuluh darah baru) meningkat. Antibodi yang dihasilkan disimpan dalam berbagai organ, yang menyebabkan gagal ginjal, polineuropati dan berbagai gejala myeloma terkait lainnya. 2.7 MANIFESTASI KLINIS Myeloma dibagi menjadi asimptomatik myeloma dan simptomatik atau myeloma aktif, bergantung pada ada atau tidaknya organ yang berhubungan dengan myeloma atau disfungsi jaringan, termasuk hiperkalsemia, insufisiensi renal, anemia, dan penyakit tulang. Gejala yang umum pada multiple myeloma adalah lemah, nyeri pada tulang (terutama pada tulang belakang atau tulang rusuk) dengan atau tanpa fraktur ataupun infeksi dan pengeroposan tulang sehingga tulang mudah patah. Lesi tulang berkembang pada kebanyakan 80% pasien. Pada suatu penelitian, dilaporkan 58% pasien dengan nyeri tulang. Nyeri tulang biasanya merupakan gejala awal, tetapi kadang penyakit ini terdiagnosis setelah penderita mengalami: - Anemia, biasanya anemia normositik normokrom karena sel plasma menggeser sel-sel normal yang menghasilkan sel darah merah di sumsum tulang. Anemia terjadi pada sekitar 73% pasien yang terdiagnosis. - Infeksi bakteri berulang, karena antibodi yang abnormal tidak efektif melawan infeksi. - Gagal ginjal, karena pecahan antibodi yang abnormal (protein BenceJones) merusak ginjal. Salah satu faktor yang mempengaruhi adalah hipercalcemia. Kerusakan ginjal terjadi pada 20 sampai 40% pasien. Fraktur patologis sering ditemukan pada multiple myeloma seperti fraktur kompresi vertebra dan juga fraktur tulang panjang (contoh: femur proksimal). Gejala-gejala yang dapat dipertimbangkan kompresi vertebra berupa nyeri punggung, kelemahan, mati rasa, atau disestesia pada ekstremitas. Imunitas humoral yang abnormal dan leukopenia dapat berdampak pada infeksi yang 12 Kepaniteraan Klinik Radiologi
melibatkan
infeksi
seperti
gram-positive
organisme
(eg,
Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus) dan Haemophilus influenzae. Lesi tulang pada myeloma disebabkan oleh proliferasi sel tumor, aktivasi osteoklas yang merusak tulang, dan supresi osteoblast yang membentuk tulang baru. Osteoklas respon Osteoclast Activating Factors (OAF) yang dibuat oleh selsel myeloma [Aktivitas OAF dapat dimediasi oleh beberapa sitokin, termasuk, IL1 lymphotoxin, VEGF, reseptor NF-B (RANK) ligan, makrofag inhibitory factor (MIP)-1, dan tumor necrosis factor (TNF)]. Namun, produksi dari faktor-faktor ini menurunkan glukokortikoid atau interferon (IFN). Lesi tulang litik jarang berhubungan dengan pembentukan tulang osteoblastik yang baru. Oleh karena itu, radioisotopic bone scanning kurang berguna dalam diagnosis daripada radiografi polos. Hasil lisis tulang dalam mobilisasi besar kalsium dari tulang, dan komplikasi akut dan kronis dari hypercalcemia mungkin mendominasi gambaran klinis. Lesi tulang lokal dapat meluas ke titik bahwa lesi massa dapat dipalpasi, terutama pada tengkorak, klavikula, sternum dan, dan kolaps vertebra dapat menyebabkan kompresi sumsum tulang belakang. Kadang ditemukan pasien datang dengan keluhan perdarahan yang diakibatkan oleh trombositopenia. Gejala-gejala hiperkalsemia berupa somnolen, nyeri tulang, konstipasi, nausea, dan rasa haus. Kadang multiple myeloma juga mempengaruhi aliran darah ke kulit, jari tangan, jari kaki dan hidung karena terjadi pengentalan darah (sindroma hiperviskositas). Berkurangnya aliran darah ke otak bisa menyebabkan gejala neurologis berupa kebingungan, gangguan penglihatan dan sakit kepala. Pada pemeriksaan fisis dapat ditemukan : Pucat yang disebabkan oleh anemia Ekimosis atau purpura sebagai tanda dari thrombositopeni
Gambaran neurologis seperti perubahan tingkat sensori, lemah, atau carpal tunnel syndrome. Amiloidosis dapat ditemukan pada pasien multiple myeloma seperti makroglossia dan carpal tunnel syndrome. Gangguan fungsi organ visceral seperti ginjal, hati, otak, limpa akibat infiltrasi sel plasma (jarang).
Table 1 Clinical Features of Multiple Myeloma Clinical Finding Hypercalcemia, osteoporosis, pathologic fractures, lytic bone lesions, bone pain Renal failure Hypercalcemia, light chain deposition, amyloidosis, urate nephropathy, drug toxicity (nonsteroidal antiinflammatory agents, bisphosphonates), contrast dye Easy fatigueanemia Bone marrow infiltration, production of inhibitory factors, hemolysis, decreased red cell production, decreased erythropoietin levels Recurrent infections Neurologic symptoms Hypogammaglobulinemia, low CD4 count, decreased neutrophil migration Hyperviscosity, cryoglobulinemia, amyloid deposits, hypercalcemia, nerve compression, anti-neuronal antibody, POEMS syndrome, therapy-related toxicity Nausea and vomiting Bleeding/clotting disorder Renal failure, hypercalcemia Interference with clotting factors, antibody to clotting factors, amyloid damage of endothelium, 14 Kepaniteraan Klinik Radiologi Underlying Cause and Pathogenetic Mechanism Tumor expansion, production of osteoclast activating factor by tumor cells, osteoblast inhibitory factors
Clinical Finding
Underlying Cause and Pathogenetic Mechanism platelet dysfunction, antibody coating of platelet, therapy-related hypercoagulable defects
Note: POEMS, polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, multiple myeloma, and skin changes. 2.8 DIAGNOSIS Beberapa pemeriksaan darah bisa membantu dalam mendiagnosis penyakit ini: 1. Hitung jenis darah komplit, bisa menemukan adanya anemia dan sel darah merah yang abnormal 2. Laju endap sel darah merah (eritrosit) biasanya tinggi, pancytopenia, koagulasi yang abnormal 3. Kadar kalsium tinggi, karena perubahan dalam tulang menyebabkan kalsium masuk ke dalam aliran darah. Tetapi kunci dari pemeriksaan diagnostik untuk penyakit ini adalah elektroforesis protein serum dan imunoelektroforesis, yang merupakan pemeriksaan darah untuk menemukan dan menentukan antibodi abnormal yang merupakan tanda khas dari multiple myeloma. Antibodi ini ditemukan pada sekitar 85% penderita. Elektroforesis air kemih dan imunoelektroforesis juga bisa menemukan adanya protein Bence-Jones, pada sekitar 30-40% penderita. Jika dokter menemukan difusi yang mengarah ke bulatan punch-out lesi tulang, pencarian akan dilanjutkan untuk mengetahui potensi osteoporosis dengan rontgen. Biopsi sumsum tulang menunjukkan sejumlah besar sel plasma yang secara abnormal tersusun dalam barisan dan gerombolan; sel-sel juga tampak abnormal. Dokter juga akan mengecek luka osteolitik di tempurung kepala dan penyebaran demineralisasi. 15 Kepaniteraan Klinik Radiologi
Anemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 70% kasus. Jumlah leukosit umumnya normal. Trombositopenia ditemukan pada sekitar 15% pasien yang terdiagnosis. Adanya sel plasma pada apusan darah tepi jarang mencapai 5%, kecuali pada pasien dengan leukemia sel plasma. Formasi Rouleaux ditemukan pada 60% pasien. Hiperkalsemia ditemukan pada 30% pasien saat didiagnosis. Sekitar seperempat hingga setengah yang didiagnosis akan mengalami gangguan fungsi ginjal dan 80% pasien menunjukkan proteinuria, sekitar 50% proteinuria Bence Jones yang dikonfirmasi dengan imunoelektroforesis atau imunofiksasi.
Table 2 Diagnostic Criteria for Multiple Myeloma, Myeloma Variants, and Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) M protein in serum < 30 g/L Bone marrow clonal plasma cells < 10% No evidence of other B cell proliferative disorders No myeloma-related organ or tissue impairment (no end organ damage, including bone lesions)a Asymptomatic myeloma (smouldering myeloma) M protein in serum 30 g/L and/or Bone marrow clonal plasma cells 10% No myeloma-related organ or tissue impairment (no end organ damage, including bone lesions)a or symptoms Symptomatic multiple myeloma M protein in serum and/or urine Bone marrow (clonal) plasma cellsb or plasmacytoma Myeloma-related organ or tissue impairment (end organ damage, including bone lesions) Nonsecretory myeloma 16 Kepaniteraan Klinik Radiologi
No M protein in serum and/or urine with immunofixation Bone marrow clonal plasmacytosis 10% or plasmacytoma Myeloma-related organ or tissue impairment (end organ damage, including bone lesions)a Solitary plasmacytoma of bone No M protein in serum and/or urinec Single area of bone destruction due to clonal plasma cells Bone marrow not consistent with multiple myeloma Normal skeletal survey (and MRI of spine and pelvis if done) No related organ or tissue impairment (no end organ damage other than solitary bone lesion)a
a
Myeloma-related organ or tissue impairment (end organ damage) (ROTI):
Calcium levels increased: serum calcium > 0.25 mmol/L above the upper limit of normal or > 2.75 mmol/L; renal insufficiency: creatinine > 173 mmol/L; anemia: hemoglobin 2 g/dL below the lower limit of normal or hemoglobin < 10 g/dL; bone lesions: lytic lesions or osteoporosis with compression fractures (MRI or CT may clarify); other: symptomatic hyperviscosity, amyloidosis, recurrent bacterial infections (>2 episodes in 12 months).
b
If flow cytometry is performed, most plasma cells (>90%) will show a
"neoplastic" phenotype.
c
A small M component may sometimes be present.
Tabel 1 dan 2. Kriteria diagnostik multiple myeloma aktif dan kriteria staging internasional. 2.9 STAGING, Saat ini ada dua derajat multiple myeloma yang digunakan yaitu Salmon Durie system yang telah digunakan sejak 1975 dan the International Staging
System yang dikembangkan oleh the International Myeloma Working Group dan diperkenalkan pada tahun 2005. Salmon Durie staging : a) Stadium I Level hemoglobin lebih dari 10 g/dL Level kalsium kurang dari 12 mg/dL Gambaran radiograf tulang normal atau plasmositoma soliter Protein M rendah (mis. IgG < 5 g/dL, Costa < 3 g/dL, urine < 4g/24 jam) b) Stadium II Gambaran yang sesuai tidak untuk stadium I maupun stadium III
c) Stadium III Level hemoglobin kurang dari 8,5 g/dL Level kalsium lebih dari 12 g/dL Gambaran radiologi penyakit litik pada tulang Nilai protein M tinggi (mis. IgG >7 g/dL, Costa > 5 g/dL, urine > 12 g/24 jam) d) Subklasifikasi A meliputi nilai kreatinin kurang dari 2 g/dL e) Subklasifikasi B meliputi nilai kreatinin lebih dari 2 g/dl International Staging System a) Stadium I 2 mikroglobulin 3,5 g/dL dan albumin 3,5 g/dL CRP 4,0 mg/dL Plasma cell labeling index < 1% Tidak ditemukan delesi kromosom 13 19 Kepaniteraan Klinik Radiologi
Serum Il-6 reseptor rendah durasi yang panjang dari awal fase plateau
b) Stadium II Beta-2 microglobulin level >3.5 hingga <5.5 g/dL, atau Beta-2 microglobulin <3.5g/dL dan albumin <3.5 g/dL
c) Stadium III Beta-2 microglobulin >5.5 g/dL
2.10 ASPEK RADIOLOGI 1) Foto polos x-ray Gambaran foto x-ray dari multiple myeloma berupa lesi litik multiple, berbatas tegas, punch out, dan bulat pada calvaria, vertebra, dan pelvis. Lesi terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini umumnya berawal di rongga medula, mengikis tulang, dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal. Sebagai tambahan, tulang pada pasien myeloma, dengan sedikit pengecualian, mengalami demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan gambaran osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi. 20% penderita menunjukkan gambaran radiologi yang normal. Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami kelainan tulang. Film polos memperlihatkan : Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang, terutama vertebra yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum pada jaringan myeloma. Hilangnya densitas vertebra mungkin merupakan tanda radiologis satu-satunya pada myeloma multiple. Fraktur patologis sering dijumpai. Fraktur kompresi pada corpus vertebra, tidak dapat dibedakan dengan osteoprosis senilis. 20 Kepaniteraan Klinik Radiologi
Lesi-lesi litik punch out lesion yang menyebar dengan batas yang jelas, lesi yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping. Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks, menghasilkan massa jaringan lunak. Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang melibatkan banyak kasus: kolumna vertebra 66%, costa 44%, calvaria 41%, pelvis 28%, femur 24%, clavicula 10% dan scapula 10%.
Gambar 2. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik punch out lesion yang khas pada calvaria, yang merupakan karakteristik dari gambaran multiple myeloma.
Gambar 3. Lateral radiografi tulang belakang lumbal. Gambar ini menunjukkan deformitas dari vertebra L4 yang dihasilkan dari suatu plasmacytoma.
e 22 Kepaniteraan Klinik Radiologi
Gambar 4. Foto pelvic yang menunjukkan fokus litik kecil yang sangat banyak sepanjang tulang pelvis dan femur yang sesuai dengan gambaran multiple myeloma.
Gambar 5. Foto femur kanan menunjukkan penampilan khas dari lesi myeloma tunggal berupa lusen di wilayah intertrochanteric. Lesi yang lebih kecil terlihat di trokanter mayor.
Gambar 6. Foto femur menunjukkan adanya endosteal scalloping (erosi pada cortex interna) pada pasien dengan multiple myeloma.
Gambar 7. Foto humerus kanan menggambarkan destruktif lesi pada diafisis dan terdapat faktur patologis
Gambar 8. Anteroposterior radiografi bahu kiri menunjukkan proses expansile di glenoid. 2) CT-Scan CT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada myeloma serta menilai resiko fraktur pada tulang yang kerusakannya sudah berat. Diffuse osteopenia dapat memberi kesan adanya keterlibatan myelomatous sebelum lesi litik sendiri terlihat. Pada pemeriksaan ini juga dapat ditemukan gambaran sumsum tulang yang tergantikan oleh sel tumor, osseous lisis, destruksi trabekular dan korteks. Namun, pada umumnya tidak dilakukan pemeriksaan kecuali jika adanya lesi fokal.
Gambar 9. CT Scan sagital T1 gambaran weighted pada vertebra lumbalis menunjukkan adanya infiltrasi difus sumsum yang disebabkan oleh multiple myeloma.
Gambar 10. Lytic expansile mass dari C5. Pada CT Scan tranversal C5 menunjukkan adanya perluasan massa jaringan lunak (expansile soft-tissue mass) pada sepanjang sisi kanan Vertebra Cervikal 5 dengan kerusakan tulang terkait.
Gambar 11. Axial CT Scan dari glenoid yang menunjukkan lesi yang khas untuk myeloma. Korteks intak
Gambar 12. Axial CT Scan dari glenoid yang sama dari gambar sebelumnnya menunjukkan 1 tahun kemudian lesi myeloma telah tumbuh secara signifikan, memperluas prosesus coracoid dan melalui korteks glenoid.
Gambar 13 Axial CT scan bahu kiri dengan CT-guided biopsy (pasien yang sama dari gambar sebelumnya). Gambar ini menunjukkan jarum biopsi melalui prosesus coracoid. 3) MRI MRI potensial digunakan pada multiple myeloma karena modalitas ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit myeloma berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2. Namun, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis multiple myeloma seperti pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis. Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.
Gambar 14. Foto potongan sagital T1 weighted-MRI pada lumbar-sakral memperlihatkan adanya diffusely mottled marrow yang menunjukkan adanya diffuse involvement pada sumsum tulang dengan multiple myeloma. Juga didapatkan gambaran fraktur kompresi pada seluruh vertebra yang tervisualisasi. Pada V-T10 terdapat adanya focal mass-like lesion yang menunjukkan suatu plasmacytoma.
Gambar 15. Koronal T1-MRI, lesi myeloma humerus. Gambar ini menunjukkan bahwa lesi berintensitas rendah. Margin korteks luar erosi tapi intak, namun, lesi transgressed korteks bagian dalam.
Gambar 16. T1-MRI menunjukkan lesi myelomatous predominantly hypointense to isointense di ruang meduler dari diaphysis. Lesi meluas melalui aspek anterior korteks.
Gambar 17. T2-MRI myeloma humerus. Gambar ini menunjukkan lesi yang hyperintense.
Gambar 18. T1-MRI dari bahu menunjukkan keterlibatan myelomatous dalam glenoid dan prosesus coracoid
Gambar 19. T2-MRI dari bahu (pasien sama dengan gambar sebelumnya) menunjukkan lesi myeloma hyperintense. 4) Radiologi Nuklir Myeloma merupakan penyakit yang menyebabkan overeaktifitas pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin, pemeriksaan ini menggunakan radiofarmaka Tc-99m senyawa kompleks fosfat yang diinjeksikan secara intravena. Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple myeloma tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan pemeriksaan lain untuk konfirmasi.
Gambar 20. FDG PET scan pada pasien multiple myeloma dengan difuse yang berat disertai focal disease. 5) Angiografi
Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona perifer dari peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak digunakan untuk mendiagnosis multiple myeloma. 2.11 PATOLOGI ANATOMI Pada pasien multiple myeloma, sel plasma berproliferasi di dalam sumsum tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 3 kali dari limfosit, dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada kontur dan memiliki halo perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik.
Gambar 21. Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan sel-sel plasma multiple myeloma. Tampak sitoplasma berwarna biru, nukleus eksentrik, dan zona pucat perinuclear (halo).
Gambar 22. Biopsi sumsum tulang menunjukkan lembaran sel-sel plasma ganas pada multiple myeloma. Kriteria minimal untuk menegakkan diagnosis multiple myeloma pada pasien yang memiliki gambaran klinis multiple myeloma dan penyakit jaringan konektif, metastasis kanker, limfoma, leukemia, dan infeksi kronis telah dieksklusi adalah sumsum tulang dengan >10% sel plasma atau plasmasitoma dengan salah satu dari kriteria berikut : Protein monoclonal serum (biasanya >3g/dL) Protein monoclonal urine Lesi litik pada tulang
2.12 DIAGNOSIS BANDING Diagnosis multiple myeloma seringkali jelas karena kebanyakan pasien memberikan gambaran klinis khas atau kelainan hasil laboratorium, termasuk trias berikut : Protein M serum atau urin (99% kasus) Peningkatan jumlah sel plasma sumsum tulang Lesi osteolitik dan kelainan abnormal lain pada tulang. Keadaan yang dapat menjadi diagnosis banding multiple myeloma berupa metastasis tumor ke tulang. Delapan puluh persen penyebaran tumor ganas ke tulang disebabkan oleh keganasan primer payudara, paru, prostat, ginjal dan kelenjar gondok. Penyebaran ini ternyata ditemukan lebih banyak di tulang skelet daripada ekstremitas. Bone Survey atau pemeriksaan tulang-tulang secara radiografik konvensional adalah pemeriksaan semua tulang-tulang yang paling sering dikenai lesi-lesi metastatik yaitu skelet ekstremitas bagian proksimal. Sangat jarang lesi mengenai sebelah
distal siku atau lutut. Bila ada lesi pada bagian tersebut harus dipikirkan kemungkinan multiple myeloma. Gambaran radiologik dari metastasis tulang terkadang bisa memberi petunjuk dari mana asal tumor. Sebagian besar proses metastasis memberikan gambaran lytic yaitu bayangan radiolusen pada tulang. Sedangkan gambaran "blastic" adalah apabila kita temukan lesi dengan densitas yang lebih tinggi dari tulang sendiri. Keadaan yang lebih jarang ini kita temukan pada metastasis dari tumor primer seperti prostat, payudara, lebih jarang pada karsinoma kolon, paru, pankreas. Sedangkan pada multiple myeloma ditemukan gambaran lesi litik multiple berbatas tegas, punch out, dan bulat. Selain gambaran radiologik, ditemukannya proteinuria Bence Jones pada pemeriksaan urin rutin dapat menyingkirkan adanya metastasis tumor ke tulang.
Gambar 23. Foto pelvic pada metastasis tumor payudara ke tulang memberikan gambaran osteolytic.
Gambar 24. Foto pelvic pada multiple myeloma menunjukkan adanya multiple lytic lesions pada sepanjang pelvis dan femur.
2.13 TERAPI Pada umumnya, pasien membutuhkan penatalaksanaan karena nyeri pada tulang atau gejala lain yang berhubungan dengan penyakitnya. Regimen awal yang paling sering digunakan adalah kombinasi antara thalidomide dan dexamethasone. Kombinasi lain berupa agen nonkemoterapeutik bartezomib dan lenalidomide sedang diteliti. Bartezomib yang tersedia hanya dalam bentuk intravena merupakan inhibitor proteosom dan memiliki aktivitas yang bermakna pada myeloma. Lenalidomide , dengan pemberian oral merupakan turunan dari thalidomide. Setelah pemberian terapi awal (terapi induksi) terapi konsolidasi yang optimal untuk pasien berusia kurang dari 70 tahun adalah transplantasi stem sel autolog. Radioterapi terlokalisasi dapat berguna sebagai terapi paliatif nyeri pada tulang atau untuk mengeradikasi tumor pada fraktur patologis. Hiperkalsemia dapat diterapi secara agresif, imobilisasi dan pencegahan dehidrasi. Bifosfonat mengurangi fraktur patologis pada pasien dengan penyakit pada tulang. Penatalaksanaan yang bisa diberikan: 1. Obat pereda nyeri (analgetik) yang kuat dan terapi penyinaran pada tulang yang terkena, bisa mengurangi nyeri tulang. 2. Penderita yang memiliki protein Bence-Jones di dalam air kemihnya harus banyak minum untuk mengencerkan air kemih dan membantu mencegah dehidrasi, yang bisa menyebabkan terjadinya gagal ginjal. 3. Penderita harus tetap aktif karena tirah baring yang berkepanjangan bisa mempercepat terjadinya osteoporosis dan menyebabkan tulang mudah patah. Tetapi tidak boleh lari atau mengangkat beban berat karena tulangtulangnya rapuh. 4. Pada penderita yang memiliki tanda-tanda infeksi (demam, menggigil, daerah kemerahan di kulit) diberikan antibiotik. 5. Penderita dengan anemia berat bisa menjalani transfusi darah atau mendapatkan eritropoetin (obat untuk merangsang pembentukan sel darah merah). Kadar kalsium darah yang tinggi bisa diobati dengan prednison dan cairan intravena, dan kadang dengan bifosfonat (obat untuk
menurunkan kadar kalsium). Allopurinol diberikan kepada penderita yang memiliki kadar asam urat tinggi. 6. Kemoterapi memperlambat perkembangan penyakit dengan membunuh sel plasma yang abnormal. Yang paling sering digunakan adalah melfalan dan siklofosfamid. Kemoterapi juga membunuh sel yang normal, karena itu sel darah dipantau dan dosisnya disesuaikan jika jumlah sel darah putih dan trombosit terlalu banyak berkurang. Kortikosteroid (misalnya prednison atau deksametason) juga diberikan sebagai bagian dari kemoterapi. 7. Kemoterapi dosis tinggi dikombinasikan dengan terapi penyinaran masih dalam penelitian. Pengobatan kombinasi ini sangat beracun, sehingga sebelum pengobatan sel stem harus diangkat dari darah atau sumsum tulang penderita dan dikembalikan lagi setelah pengobatan selesai. Biasanya prosedur ini dilakukan pada penderita yang berusia dibawah 50 tahun. peneliti dari Klinik Mayo melaporkan 67 persen pasien yang menggunakan Revlimid (plus steroid dexamethasone) sebagai terapi utama, mencapai reaksi yang dikategorikan lengkap atau sangat baik, dengan tingkat perkembangan penyakit rendah yang berlanjut bahkan setelah dua tahun. 8. Perawatan pasca-radiasi dan pasca-kemoterapi diberikan pada kasus yang berat. Selain itu, pasien juga dipantau kalau-kalau ada infeksi, perdarahan, dan ketidakseimbangan elektrolit. Pasien dianjurkan untuk memantau gejala yang muncul di rumah, termasuk gejala yang timbul dari patah tulang, kejang, dan batu ginjal.
Gambar 25. Pendekatan penatalaksanaan pada pasien baru terdiagnosis multiple myeloma (MM). 2.14 PROGNOSIS Meskipun rara-rata pasien multiple myeloma bertahan kira-kira 3 tahun, beberapa pasien yang mengidap multiple myeloma dapat bertahan hingga 10 tahun tergantung pada tingkatan penyakit. Berdasarkan derajat stadium menurut Salmon Durie System , angka ratarata pasien bertahan hidup sebagai berikut : Stadium I > 60 bulan Stadium II , 41 bulan Stadium III , 23 bulan Stadium B memiliki dampak yang lebih buruk.
Berdasarkan klasifikasi derajat penyakit menurut the International staging system maka rata-rata angka bertahan hidup pasien dengan multiple myeloma sebagai berikut : Stadium I , 62 bulan Stadium II, 44 bulan Stadium III, 29 bulan. Berdasarkan jumlah C-reactive protein (CRP) dan beta-2 microglobulin: Jika kedua protein < 6 mg/L, 54 bulan. Jika salah 1 komponen protein 6 mg/L, 27 bulan. Jika kedua protein > 6 mg/L, 6 bulan. Prognosis buruk jika terdapat: Massa tumor Hypercalcemia Bence Jones proteinemia Gangguan ginjal (stage B disease ada kreatinin level >2mg/dL saat didiagnosis)
DAFTAR PUSTAKA
1. Syahrir, Mediarty. Mieloma Multipel dan Penyakit Gamopati Lain. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam, FKUI. Jakarta: 2006. 2. Palumbo,Antonio M.D. and Anderson,Kenneth M.D. Medical Progress Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine, [online]. 2011;364:1046-60 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1011442 3. Wenqi, Jiang. Mieloma Multipel. Buku Ajar Onkologi Klinis Edisi 2. Balai Penerbit FKUI. Jakarta: 2008. 4. Angtuaco, Edgardo J.C, M.D, et al. Multiple Myeloma: Clinical Review and Diagnostic Imaging. Departement of Radiology and the Myeloma Institute, University of Arkansas, [online]. 2004 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://radiology.rsna.org/content/231/1/11.full.pdf+html 5. Fauci, Braunwald, Kasper, et al. Plasma Cell Disorder in Harrisons Principles of Internal Medicine 17th Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. US: 2008. 6. Besa, Emmanuel C, M.D. Multiple Myeloma. Medscape Reference, [online] 2011 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview 7. Baron, Rolland, DDS,PhD. Anatomy and Ultrastructure of Bone Histogenesis, Growth and Remodelling. Endotext The most accesed source endocrinology for Medical Professionals, [online]. 2008 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid1/parathyroid1.html 8. Belch, Andrew R,MD, et al. Multiple Myeloma Patient Handbook. Multiple Myeloma Canada, [online]. 2007 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://myeloma.org/pdfs/PHCanada.pdf 9. Ki Yap, Dr. Multiple Myeloma. Radiopaedia.org, [online]. 2010 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://radiopaedia.org/articles/multiplemyeloma-1 10. Schmaier, Alvin H.,MD, et al. Multiple Myeloma and Plasmacytoma Hematology for the Medical Student. Lippincott Williams & Wilkins. United States of America: 2003.
11. Vickery, Eric, PA-C. Multiple myeloma: Vague symptoms can challenge diagnostic skill. Journal of the American Academy of Physician Assistans, [online]. 2008 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.jaapa.com/multiple-myeloma-vague-symptoms-can-challengediagnostic-skills/article/121750/ 12. Reyna, Rolando. Lytic Lesion in Multiple Myeloma Radiology Teaching Files. MyPACS.net, [online]. 2005 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.mypacs.net/cases/LYTIC-LESIONS-IN-MULTIPLEMYELOMA-1664181.html 13. ______. Guidelines on the Diagnosis and Management of Multiple Myeloma. UK Myeloma Forum, [online]. [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.ukmf.org.uk/guidelines/gdmm/context.htm 14. Kumar, Cotran, Robbins. Mieloma Multipel dan Gangguan Sel Plasma Terkait Buku Ajar Patologi Edisi 7, Robbins volume 2. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta: 2004. 15. Brant, William E.,et al. Fundamentals of Diagnostic Radiology 2nd Ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2007. 16. Berquist, Thomas H. Musculoskeletal Imaging Companion. Lippincott Williams & Wilkins. 2007. 17. ______. Cardiothoracic Pulmonary Imaging Correlation Conference Case of the Week. Virginia Commonwealth University Health System, [online]. 2009 [cited 2012 Oktober 15]. Available from: http://www.vcuthoracicimaging.com/Historyanswer.aspx?qid=9&fid=1 18. ______. MRI of Multiple Myeloma. Science Photo Library, [online]. [cited 2012 Oktober 16]. Available from: http://www.sciencephoto.com/images/download_lo_res.html?id=771340876 19. Michael Mulligan, MD. Multiple Myeloma Imaging. Medscape Reference, [online] 2011 [cited 2012 Oktober 17]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/391742-overview

Multiple Myeloma

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Multiple Myeloma

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Multiple Myeloma dan Aspek Radiologinya