Drug Developement of Antimetastatic Agent (An Oncology Agent)

Vera Fitriana (K1A016052)

Farmasi B- PS Farmasi-FK-UNRAM

CONTOH (1) PERKEMBANGAN OBAT ANTI METASTASIS AGENT

Tahap Identifikasi dan screening zat aktif

Sama halnya dengan tahapan perkembangan obat secara umum, pada obat
antimetastasis ini dimulai dengan mengidentifikasi target obat yang akan dibuat. Target yang
dimaksud seperti relevansi fungsi, kesesuaian dengan penyakit metastasis (penyebaran
kanker) manusia sesuai dengan kondisi klinis dan peran sistem kekebalan tubuh yang
terlibat pada penyakit ini. Sehingga obat yang dihasilkan dapat berhasil dan sesuai target.
Setelah menentukan target, maka dapat melakukan skreening zat aktif yang nantinya
akan sesuai dengan target. Banyak molekul yang memiliki potensi terhadap target, namun
untuk menentukan zat aktif yang sesuai dibutuhkan waktu. Dari data berbagai zat di bawah
ini akan dipilih beberapa melalu teknik komputasi tertentu kemudia didapatkan beberapa zat
saja yang akan dimodelling pada tahap uji praklinis. Adapun zat yang berpotensi sebagai
antimetastasis adalah sebagai berikut (data zat yang dilampirkan hanya sebagian)
(Anderson dkk, 2018) :
 Gambar 1. Daftar zat aktif yang berpotensial sebagai metastasis agent

Tahap Uji Pre-klinik

Untuk dapat mengidentifikasi kandidat zat yang efektif bergantung pada uji preklinik
yang secara akurat dapat menggambarkan bagaimana patogenesis penyakit pada pasien
dan, proses tertentu yang menjadi sasaran (yaitu, invasi awal, ekstravasasi, pengembangan
metastasis yang baru lahir atau perkembangan metastasis). Banyak model tumor praklinis
yang biasa digunakan lebih cocok untuk agen pengujian yang memiliki efek antitumor.
Inti pada tahap ini adalah memeriksa efek zat aktif pada model (hewan uji) dengan
genetika kompleks yang dibuat dalam kondisi metastatik. Jaringan inang menentukan
sejauh mana suatu tumor dapat bermetastasis setelah diberi perlakuan. Tidak ada uji in vitro
yang dapat memodelkan seluruh proses metastasis secara memadai. Oleh karena itu,
pemodelan in vivo sangat penting pada uji selanjutnya.
Secara in vivo, model metastasis terdiri dari tumor tikus dalam inang syngeneic,
sehingga memungkinkan keterlibatan penuh dari sistem kekebalan tubuh, atau tumor
manusia yang dimasukkan ke dalam inang imunitas rendah. Mamalia selain tikus, seperti
tikus rat, inang non-mamalia seperti ikan zebra, drosophila dan membran embrio ayam
chorioallantoic.
Hasil dari uji in vivo dengan hewan kemudian dikomparasi dengan jaringan manusia.
Analisis ini memberi informasi tambahan, seperti data inaktivasi atau mutasi pada gen
khusus yang terkait dengan metastasis, sebagai bukti untuk target tertentu. Korelasi apa pun
harus dikonfirmasi pada tingkat protein dalam sampel tumor dari sejumlah besar pasien,
biasanya menggunakan microarray jaringan. Misalnya saja dalam model praklinis,
metastasis tumor mammae ke tulang, pemulihan ekspresi faktor pengaturan interferon 7
(IRF7) di sel tumor tidak mengubah pertumbuhan tumor primer tetapi memang menghambat
metastasis pada tulang. Dalam analisis data retrospektif dari 855 sampel kanker payudara
primer, ekspresi tinggi tanda gen path IRF7 adalah terkait dengan berkurangnya metastasis
kanker payudara ke tulang (HR 0,63, 95% CI 0,42-0,93; P = 0,021) tetapi tidak memiliki
prognostik nilai dalam memprediksi metastasis ke organ visceral. Dalam analisis susunan
jaringan, protein IRF7 terdeteksi di 56% tumor primer, 17% dari metastasis dan hanya 11%
metastasis tulang.

Tahap Uji Klinik

Secara umum, uji klinik ada 4 fase, tap dalam konteks ini fase III dan IV dilakukan
bersamaan setelah registrasi (post marketing). Mengingat masalah etika pengujian agen
eksperimental dengan mekanisme anti-metastasis, terkait dengan efek klinis yang sangat
terbatas pada pasien dengan kanker stadium lanjut, studi ini melibatkan sukarelawan sehat
dianggap sebagai langkah pertama dalam pengujian klinis. Pengembangan klinis awal (fase
I) difokuskan pada dengan target dan obat yang diuji, jika sukarelawan sehat terdaftar dalam
uji klinis, parameternya pada jaringan yang tidak ganas dalam darah.
Setiap diagnostik dan Conformité Européene (CE) yang terlibat (menunjukkan produk
yang memenuhi persyaratan keselamatan, kesehatan atau lingkungan Uni Eropa (UE) dan
mematuhi undang-undang UE) dapat digunakan untuk memandu pengobatan dan / atau
keputusan pendaftaran percobaan.
Studi klinis fase II, pembuktian dapat dilakukan pada populasi pasien tertentu yang
berisiko tinggi terhadap kejadian klinis awal, seperti metastasis baru. Dengan demikian,
sebelum dan selama pengembangan klinis dan saran ahli dari ahli kanker berpengalaman
dengan kelompok pasien.

Tahap Registrasi
Mengingat belum adanya standardisasi saat ini, registrasi dilakukan sesuai regulasi
dari regulator yang sesuai dengan pengembangan obat klinis. Jika persetujuan diberikan
jangka pendek, persyaratan untuk menyelesaikan studi konfirmasi fase IV didanai dari
pendapatan penjualan. Lembaga regulator bekerja sama dengan para peneliti, pengembang
obat, dan ahli statistik untuk menetapkan pedoman untuk mendorong pengembangan
kategori obat onkologi yang kompleks namun berpotensi tinggi.
Pada periode 2006-2016, FDA menyetujui 180 obat onkologi (registrasi baru dan
tambahan), termasuk 41 persetujuan dipercepat, 37 persetujuan paling dipercepat
didasarkan pada ORRs, dengan sisa 4 persetujuan berdasarkan PFS. RECIST sendiri
digunakan dalam sebagian besar studi yang mengarah pada persetujuan yang dipercepat.
RECIST dan kriteria yang diturunkan dari kelompok kerja distandarisasi. Kriteria penilaian
yang sesuai untuk perawatan anti-metastatik tidak terstandarisasi atau didefinisikan dengan
jelas.
 Untuk marketing di UE, diberikan penandaan yang menunjukkan bahwa produk
tersebut memenuhi persyaratan keselamatan, kesehatan, atau lingkungan UE dan
kepatuhan terhadap undang-undang UE. Hal ini bisa disamakan dengan nomor registrasi
seperti di Indonesia yang diberi lembaga regulator (BPOM).

Tahap Post Marketing

Tahap ini didasarkan pada penilaian berkelanjutan pada efek berdasarkan hasil pertahanan
hidup dan tingkat keamanan obat.

CONTOH (2) PERKEMBANGAN OBAT ANTI-CTLA4 AGENT

CONTOH (3) PERKEMBANGAN OBAT CD274 ANTIGEN INHIBITORS AGENT

DURVALUMAB

DAFTAR PUSTAKA
Anderson, R.L., Theo Balasas., Juliana Callaghan., R. Charles Coombes.,Jeff Evans.,
Jacqueline A. Hall., Sally Kinrade., David Jones., Paul S. Jones.,Rob Jones., John
F. Marshall., Maria Beatrice Panico., Jacqui A. Shaw.,Patricia S. Steeg., Mark
Sullivan., Warwick Tong., Andrew D. Westwell., and James W. A. Ritchie4. 2018. A
framework for the development of effective anti- metastatic agents. Cancer
Research UK and Cancer Therapeutics CRC Australia Metastasis Working
Group.UK:Clinical Oncology.