TINJAUAN

SIGNIFIKANSI PENGGUNAAN METFORMIN PADA PENYAKIT GINJAL DIABETIK

Abstrak: Metformin adalah obat penurun glukosa yang digunakan sebagai terapi lini pertama
untuk diabetes tipe 2 (T2D). Berdasarkan berbagai tindakan farmakologisnya, efek renoprotektif
metformin telah dipelajari secara ekstensif. Serangkaian penelitian eksperimental menunjukkan
bahwa metformin melemahkan penyakit ginjal diabetik/ Diabetes Kidney Disease (DKD)
dengan menekan peradangan ginjal, stres oksidatif dan fibrosis. Dalam studi klinis, penggunaan
metformin telah terbukti terkait dengan penurunan angka kematian, penyakit kardiovaskular dan
perkembangan penyakit ginjal stadium akhir /End-Stage Renal Disease (ESRD) pada pasien
T2D dengan penyakit ginjal kronis/ Chronic Kidney Disease (CKD). Namun, metformin harus
diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan CKD karena dapat meningkatkan risiko asidosis
laktat. Dalam artikel ulasan ini, kami merangkum pemahaman kami saat ini tentang keamanan
dan kemanjuran metformin untuk DKD.

Kata kunci: metformin; nefropati diabetik; penyakit ginjal diabetes; CKD; penyakit
kardiovaskular

1. Latar Belakang

Galega officinalis adalah tanaman tahan dingin keras yang kaya akan guanidin [1]. Awalnya
dibudidayakan sebagai tanaman hortikultura, mulai digunakan sebagai terapi herbal untuk
mengobati poliuria yang terkait dengan diabetes di Eropa abad pertengahan [2]. Pada tahun
1918, guanidin ditemukan memiliki aksi hipoglikemik [3]. Metformin adalah turunan biguanida
yang dikembangkan sebagai peleburan dua guanidin. Pada tahun 1998, United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 menunjukkan keamanan dan kemanjuran metformin
pada pasien obesitas dengan diabetes tipe 2 (T2D) [4]. Dengan demikian, penggunaan metformin
telah terbukti terkait dengan penurunan risiko komplikasi mikro dan makrovaskular pada pasien
T2D di UKPDS80, tindak lanjut 10 tahun dari pemantauan pasca-percobaan [5]. Temuan ini
menetapkan peran metformin dalam pengobatan T2D, terutama berkaitan dengan melemahkan
komplikasi diabetes. Saat ini diterima secara umum bahwa metformin adalah pilihan terapi
penting sebagai terapi lini pertama untuk T2D di seluruh dunia.
Penyakit ginjal diabetik (DKD) adalah penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir (ESRD).
Penghambatan onset dan perkembangan DKD merupakan masalah yang mendesak; namun,
belum ada pendekatan pengobatan khusus untuk DKD. Oleh karena itu, agen antidiabetes dengan
renoprotection diperlukan.

Serangkaian studi eksperimental mengungkapkan bahwa metformin memberikan efek

renoprotektif melalui berbagai mekanisme. Efek menguntungkan ini dapat diharapkan secara
klinis; Namun, penggunaan metformin harus ditentukan tergantung pada fungsi ginjal. Pada
DKD yang baru, metformin dapat digunakan secara aktif, tetapi pemberiannya tidak dianjurkan
pada pasien dengan gangguan ginjal lanjut karena dapat meningkatkan risiko asidosis laktat.
Namun, potensi kemanjuran metformin dalam mengurangi risiko penyakit kardiovaskular (CVD)
pada pasien T2D dengan penyakit ginjal kronis sedang (CKD) juga telah disarankan.

Dalam artikel ulasan ini, kami membahas pemahaman kami saat ini tentang manfaat penggunaan
metformin pada DKD dari sudut pandang dasar dan klinis.

2. Patogenesis dan Gambaran Klinis DKD

DKD ditandai sebagai glomerulosklerosis dan fibrosis tubulo-interstisial. Hiperfiltrasi

glomerulus, peradangan, stres oksidatif dan metabolisme lipid yang berubah telah terlibat dalam
patogenesis DKD [6-8]. Selain itu, pelepasan sitokin dan kemokin dan infiltrasi sel imun
berkontribusi pada timbulnya dan perkembangan DKD [9]. Jalur sinyal inflamasi
mempromosikan ekspresi mesangial dari transforming growth factor (TGF)-β dan produksi
matriks ekstraseluler/ extracellular matrix (ECM) melalui aktivasi faktor nuklir/ Nuclear Factor
(NF)-κB [10], yang mengarah pada pengembangan penebalan membran basal glomerulus/
Glomerular Basement Membrane (GBM) dan glomerulosklerosis [11]. Respon inflamasi dan
fibrotik ini juga menyebabkan fibrosis tubulo-interstisial. Cedera podosit juga merupakan fitur
utama pada tahap awal DKD. Podosit berpartisipasi dalam pembentukan penghalang filtrasi dan
mengatur filtrasi glomerulus, bersama dengan GBM dan endotelium [12]. Oleh karena itu,
hilangnya podosit pada kondisi diabetes menyebabkan kerusakan dan hiperpermeabilitas sel
endotel glomerulus, yang mengarah pada perkembangan albuminuria [13].

Penilaian albuminuria dan perkiraan penurunan laju filtrasi glomerulus/ Estimated Glomerular
Filtration Rate (eGFR) direkomendasikan untuk diagnosis klinis DKD [14]. Dalam pengaturan
tradisional, albuminuria telah ditandai sebagai fitur klinis DKD. Diperkirakan bahwa
mikroalbuminuria kemudian berkembang menjadi makroalbuminuria/proteinuria, yang pada
gilirannya mendahului penurunan GFR. Namun, heterogenitas DKD telah muncul. Studi
epidemiologi terbaru menunjukkan penurunan prevalensi albuminuria pada pasien dengan DKD,
sedangkan prevalensi DKD nonalbuminuric meningkat [15-17]. Meskipun alasan untuk
pengamatan ini masih belum jelas, telah diusulkan bahwa DKD non-albuminuric dapat terdiri
dari individu dengan penurunan fungsi ginjal terkait penuaan dan mereka yang merespon dengan
baik terhadap blokade sistem renin-angiotensin [18].

Perbedaan prognosis antara fenotipe DKD masih kontroversial. Dalam studi multicenter Italia
Renal Insufficiency and Cardiovascular Events (RIACE), 15.773 pasien T2D Italia dengan eGFR
<60 mL/min/1,73 m2 terdaftar. Studi observasional ini menunjukkan bahwa risiko mortalitas
yang terkait dengan penurunan eGFR saja mirip dengan yang terkait dengan albuminuria saja
selama median tindak lanjut 7,4 tahun [19]. Analisis post-hoc dari Action in Diabetes and
Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) termasuk
10.640 pasien T2D menunjukkan bahwa risiko kematian CV pada individu DKD non-
albuminuric tidak lebih tinggi daripada individu DKD albuminuric [20]. Lebih lanjut, penelitian
kohort observasional lainnya termasuk sekitar 3000 pasien Jepang T2D (median tindak lanjut:
9,7 tahun) menunjukkan bahwa DKD non-albuminuric tidak terkait dengan peningkatan risiko
kematian, CVD, atau penurunan fungsi ginjal dibandingkan dengan tanpa-DKD dan individu
DKD albuminurik dengan atau tanpa penurunan eGFR (<60 mL/min/1,73 m2) [21]. Temuan ini
menunjukkan bahwa penurunan albuminuria dan eGFR merupakan target terapi penting pada
DKD.

Perbedaan histologis dalam fenotipe DKD ini telah dilaporkan. DKD non-albuminuric telah
dihipotesiskan terkait dengan vaskular atipikal dan/atau lesi tubulo-interstisial, bukan lesi
glomerulus yang khas [16]. Ekini et al. menemukan bahwa sampel biopsi ginjal dari 31 pasien
T2D dengan penurunan eGFR (<60 mL/min/1,73 m2) menunjukkan lesi glomerulus khas DKD
di antara pasien dengan albuminuria [22]. Sebaliknya, perubahan ini terlihat lebih jarang pada
pasien tanpa albuminuria, kemungkinan mencerminkan kontribusi yang lebih besar dari proses
penuaan, hipertensi dan arteriosklerosis [22]. Selanjutnya, Shimizu et al. menyelidiki 260 pasien
T2D dengan DKD yang terbukti dengan biopsi dan menemukan bahwa lesi glomerulus dikaitkan
dengan albuminuria, sedangkan lesi glomerulus, tubulo-interstisial dan vaskular dikaitkan
dengan penurunan eGFR [23]. Sebagai catatan, perubahan histologis spesifik pada fenotipe DKD
tidak dapat ditentukan karena heterogenitas luas lesi ginjal telah dilaporkan pada T2D dengan
albuminuria [24]. Kebanyakan agen anti-diabetes, termasuk biguanides, thiazolidinediones,
sodium glucocotransporter (SGLT) 2 inhibitor, dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitor dan
glukagon-like peptide (GLP)-1 reseptor agonis (GLP-1RAs), telah terbukti mengerahkan efek
renoprotektif dengan tingkat bukti yang berbeda [25] dalam mekanisme dependen-penurun
glukosa dan mekanisme independen-penurun glukosa [7,26]. Secara klinis, intervensi
multifaktorial yang intensif, termasuk untuk hiperglikemia, hipertensi dan dislipidemia, telah
terbukti melemahkan DKD pada pasien dengan T2D [27]. Seperti yang akan dijelaskan nanti,
metformin dianggap memiliki efek menguntungkan pada peradangan ginjal, stres oksidatif dan
fibrosis pada kondisi diabetes. Oleh karena itu, metformin berpotensi memberikan efek
renoprotektif terlepas dari fenotipe DKD. Dalam artikel ulasan ini, kami akan memperlakukan
DKD sinonim dengan nefropati diabetik. Namun, kasus di mana penyebab CKD adalah diabetes
atau tidak akan digambarkan sebagai T2D dengan CKD tetapi bukan DKD.

3. Mekanisme Penurunan Glukosa Metformin

Metformin diusulkan menghambat glukoneogenesis hepatik dengan cara yang dependen dan
independen pada AMP-activated kinase (AMPK). Metformin memasuki hepatosit melalui
organic cationic transporter (OCT) 1, sesuai yang ditunjukkan oleh sebuah penelitian yang
menunjukkan penurunan penyerapan metformin dalam hepatosit tikus yang kekurangan OCT1
[28]. Selain itu, polimorfisme genetik OCT1 pada manusia yang menentukan respons terhadap
metformin telah dilaporkan [29]. Metformin diekskresikan melalui urin, yang dimediasi oleh
OCT1 dan OCT2 ginjal pada membran basolateral sel tubulus proksimal dan multidrug and toxin
extrusion (MATE) 1 pada membran apikal [30-32].

Metformin yang masuk ke dalam sel menghambat kompleks pernapasan mitokondria I,

menghasilkan pengurangan sintesis ATP dan peningkatan rasio AMP/ATP dan ADP/ATP, yang
menyebabkan fosforilasi AMPK [33]. Liver kinase (LK) B-1 diperlukan untuk fosforilasi AMPK
dan bertindak sebagai kinase upstream AMPK [34]. LKB-1/AMPK memainkan peran penting
dalam menghambat cAMP response element binding protein (CREB)-regulated transcription
coactivator 2 (CRTC2), yang meningkatkan aktivasi transkripsi gen glukoneogenik. CRTC2
mempromosikan transkripsi CREB-mediated PPARγ coactivator (PGC)-1α dan gen targetnya,
phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) dan glucose-6-phosphatase (G6Pase), enzim
kunci dalam glukoneogenesis [35-37]. Yang penting, metformin telah terbukti menghambat
glukoneogenesis hepatik pada hepatosit yang kekurangan LKB1 dan AMPK dengan menurunkan
status energi hepatik [36], yang menunjukkan bahwa metformin juga mengurangi
glukoneogenesis hepatik secara independen AMPK. Dalam hal ini, metformin telah terbukti
menekan glukoneogenesis dengan memodifikasi keadaan redoks seluler. Madiraju et al.
menunjukkan bahwa metformin mengurangi glukoneogenesis dengan menghambat
dehidrogenase gliserofosfat mitokondria, enzim antar-jemput redoks [38]. Mereka juga
menunjukkan bahwa metformin menghambat produksi glukosa hati dengan cara yang
bergantung pada keadaan redoks tanpa mengubah aktivitas asetil-KoA karboksilase (ACC),
target AMPK, atau ekspresi enzim glukoneogenik [39]. Temuan ini mendukung gagasan bahwa
metformin menghambat glukoneogenesis hepatik baik dengan cara yang bergantung pada AMPK
maupun tidak bergantung pada AMPK.

Perubahan mikrobioma usus yang disebabkan oleh metformin mungkin terlibat dalam
peningkatan metabolisme glukosa [40]. Dalam penelitian akhir-akhir ini, subjek T2D secara acak
dialokasikan ke kelompok plasebo atau kelompok metformin. Pada 4 bulan setelah pemberian
metformin, sampel tinja yang berasal dari individu yang menggunakan metformin dipindahkan
ke tikus bebas kuman. Menariknya, tikus ini menunjukkan toleransi glukosa terganggu, yang
mungkin telah dimediasi oleh Bifidobacterium adolescentis [40]. Diusulkan bahwa metformin
meningkatkan sekresi GLP-1 dari usus dengan menghambat penyerapan usus asam empedu [41].
Kemampuan metformin untuk mengurangi penyerapan glukosa usus mungkin terlibat dalam
peningkatan sekresi GLP-1 pada pasien T2D [42]. Selanjutnya, telah dilaporkan bahwa
metformin menekan asupan makanan dan mendorong penurunan berat badan melalui growth
differentiating factor (GDF) 15 [43]. Efek ini mungkin telah berkontribusi pada efek metformin
pada metabolisme glukosa. Akhirnya, metformin telah terlibat dalam meningkatkan sensitivitas
insulin dengan meningkatkan aktivitas reseptor insulin tirosin kinase dan perekrutan dan
aktivitas transporter glukosa GLUT4 dalam sel otot rangka [44]. Mekanisme penurunan glukosa
metformin ditunjukkan pada Gambar 1.
Gambar 1. Mekanisme penurunan glukosa metformin. Metformin menghambat glukoneogenesis
hati dan meningkatkan sensitivitas insulin melalui aktivasi AMPK. Yang penting, metformin
telah terbukti menghambat glukoneogenesis hati tanpa adanya AMPK. Perubahan keadaan
redoks dan mikrobiota usus serta sekresi GLP-1 oleh metformin telah terlibat dalam mekanisme
penurun glukosa yang tidak bergantung oleh AMPK. AMPK: AMP-activated kinase, GLP-1:
glucagon-like peptide

4. Mekanisme Dasar yang Mendasari Efek Metformin pada DKD

4.1 Glomerulosklerosis

Gangguan fungsi sel mesangial memainkan peran penting dalam perkembangan

glomerulosklerosis pada kondisi diabetes [6]. Metformin telah terbukti melemahkan albuminuria
dengan menghambat tingkat ekspresi ginjal TGF-β dan produksi ECM, seperti connective tissue
growth factor (CTGF) pada tikus diabetes dengan menghambat stres oksidatif, peradangan dan
meningkatkan metabolisme glukosa dan lipid [45]. Metformin juga telah terbukti melemahkan
aktivasi NF-kB yang diinduksi glukosa tinggi dan monocyte chemoattractant protein (MCP)-1
berikutnya dalam sel mesangial tikus [46]. Menariknya, efek menguntungkan tersebut dimediasi
oleh upregulasi GLP-1R yang diinduksi metformin. Telah dilaporkan bahwa ekspresi GLP-1R di
korteks ginjal berkurang pada tikus db/db [46]. Kim et al. menunjukkan bahwa apoptosis yang
diinduksi lipotoksisitas dimediasi oleh penurunan regulasi GLP-1R dalam sel mesangial, yang
dicegah oleh metformin [47]. Mereka juga mengamati bahwa GLP-1R glomerulus yang
berkurang dipulihkan oleh metformin pada tikus db/db [47]. Meskipun mekanisme metformin
meningkatkan ekspresi GLP-1R masih belum jelas, tampaknya AMPK terlibat dalam
pengamatan ini karena metformin dan 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside (AICAR),
suatu aktivator AMPK, menginduksi ekspresi GLP-1R. [48]. Secara keseluruhan, temuan ini
menunjukkan bahwa kombinasi terapi berbasis metformin dan incretin efektif untuk mengobati
DKD. Renoproteksi yang bergantung pada AMPK oleh metformin juga telah ditunjukkan pada
model tikus subtotal nephrectomy CKD. Borges et al. menunjukkan bahwa pemberian metformin
selama 120 hari mengurangi albuminuria dan fibrosis interstisial melalui aktivasi AMPK dan
peningkatan selanjutnya dari biogenesis mitokondria, yang semuanya dimediasi secara
independen terhadap tekanan darah dan pengurangan glukosa [49]. Long non-coding RNAs
(lncRNAs) adalah kelas molekul RNA dengan panjang lebih dari 200 nt yang tidak mengkode
protein [50]. Telah ditunjukkan bahwa metformin menekan proliferasi, peradangan dan
akumulasi ECM dalam sel mesangial dengan menghambat ekspresi H19, yang merupakan
lncRNA yang meningkatkan ekspresi TGF-β [51]. AMPK mungkin terlibat dalam modulasi
lncRNA yang diinduksi metformin karena metformin telah terbukti menghambat proliferasi sel
endotel dan aterosklerosis dengan melemahkan lncRNA TUG1 dengan mengaktifkan jalur
AMPK/mammalian target of rapamycin (mTOR) [52]. Metformin telah terbukti memodulasi
dinamika sitoskeleton dan sensitivitas insulin dengan aktivasi AMPK di podosit [53,54]. Selain
itu, telah terbukti mencegah albuminuria dan apoptosis podosit melalui penurunan regulasi stres
oksidatif dan hilangnya podosit pada tikus T2D [55,56]. Lipid phosphatase Src homology 2
domain-containing inositol-5-phosphatase 2(SHIP2) di ginjal di upregulasi pada tikus diabetes
serta pasien T2D dan menginduksi apoptosis podosit dengan mengurangi pensinyalan insulin dan
aktivitas Akt [57]. Pemberian metformin pada tikus db/db menghasilkan penurunan apoptosis
podosit dengan mengurangi aktivitas SHIP2 [57]. Menariknya, penulis menemukan bahwa
aktivitas SHIP2 glomerulus tidak di upregulasi pada pasien T2D yang diobati dengan metformin
[57].

4.2. Cedera Tubular/Fibrosis Ginjal

Dalam kondisi diabetes, mTOR diaktifkan dan memainkan peran penting dalam kerusakan,
apoptosis dan respon fibrotik sel ginjal serta transisi epitel ke mesenkim/epithelial-to-
mesenchymal transition (EMT) [58,59]. Metformin melemahkan cedera tubular yang dimediasi
mTOR dalam kondisi diabetes [60-62]. LKB-1 dan AMPK telah terbukti mencegah fibrosis
tubulo-interstisial. Gangguan oksidasi asam lemak/ fatty acid oxidation (FAO) dalam sel tubulus
proksimal telah terbukti berhubungan dengan Cedera tubular/fibrosis ginjal karena kekurangan
energi berkurang, yang dicegah oleh metformin [63,64]. Metformin telah terbukti melemahkan
fibrosis tubulo-interstisial melalui fosforilasi AMPK dan ACC targetnya, yang merupakan
pengatur utama FAO, sehingga meningkatkan ketersediaan lipid [65]. Akhirnya, metformin
melemahkan apoptosis dengan menghambat aktivasi NF-kB yang dimediasi oleh advanced
glycation end product (AGE) dan pembentukan reactive oxidative species (ROS) dalam sel
tubulus ginjal [66,67]. Temuan ini menunjukkan bahwa metformin memiliki efek perlindungan
pada sel penyusun glomerulus dan sel tubulus ginjal dalam kondisi diabetes.

Kondisi hipoksia telah terlibat dalam patogenesis DKD [68]. Metformin telah terbukti terlibat
dalam metabolisme oksigen dalam kondisi diabetes. Takiyama et al. menunjukkan bahwa
metformin menghambat HIF-1α, regulator sentral dari respon seluler yang dimediasi hipoksia
dalam sel tubulus proksimal [62]. Mereka juga menemukan bahwa metformin mengurangi
produksi ATP dan tingkat konsumsi oksigen dan meningkatkan ketegangan oksigen seluler pada
tikus T2D [62]. Christensen et al. menunjukkan bahwa metformin memperbaiki hipoksia
meduler dan melemahkan produksi radikal superoksida mitokondria dengan menghambat
uncoupling protein-(UCP) 2 dalam kondisi diabetes [69]. Penuaan sel ginjal telah terlibat dalam
patogenesis DKD [70]. Metformin telah terbukti menghambat ekspresi gen p21 terkait-penuaan
yang diinduksi glukosa tinggi dalam sel epitel tubulus ginjal [71]. Lebih lanjut, pemberian
metformin pada tikus db/db telah terbukti menghambat penuaan sel epitel tubulus ginjal dengan
meningkatkan protein pengikat RNA muscle-blind-like splicing regulator (MBNL) 1 dan
ekspresi miR-130a-3p dan mengurangi ekspresi STAT3 [71].

Sebagai catatan, metformin dapat melemahkan kerusakan tubulo-interstisial terlepas dari OCT
dan AMPK. Seperti disebutkan sebelumnya, OCT1 memainkan peran penting dalam penyerapan
metformin oleh hepatosit. Namun, Christensen et al. menunjukkan bahwa pemberian metformin
melemahkan obstruksi ureter unilateral/ unilateral ureteral obstruction (UUO) yang dimediasi
TNF-α, MCP-1 dan induksi marker cedera tubulus proksimal KIM-1 di ginjal tikus yang
kekurangan OCT1/2 [72]. Mereka mengamati bahwa metformin melemahkan induksi ini oleh
UUO pada tikus yang kekurangan AMPK-β1, menunjukkan bahwa efek renoprotektif metformin
tidak tergantung pada OCT1/2 dan AMPK [72]. Oleh karena itu, mereka melaporkan bahwa
metformin menghambat infiltrasi sel imun yang dimediasi STAT3, kerusakan tubulus dan
fibrosis dalam model tikus UUO, yang mungkin menjelaskan mekanisme independen AMPK
[73]. Feng et al. menunjukkan bahwa metformin melemahkan fibrosis ginjal yang diinduksi
UUO pada tikus yang kekurangan AMPKα2 [74]. Mereka mengamati bahwa metformin
menghambat ekspresi TGF-β1 dengan cara yang bergantung pada AMPKα2. Sebaliknya, ini
menghambat fosforilasi Smad3 hilir TGF-β1 secara independen AMPKα2 [74]. Temuan ini
menunjukkan bahwa renoprotection oleh metformin terjadi di kedua cara baik itu AMPK
dependen dan independen.

4.3 Autofagi

Autophagy adalah mekanisme perlindungan untuk DKD dan diatur oleh AMPK dan silent
mating type information regulation 2 homolog 1 (Sirt1). Sirt1 adalah deasetilase yang
bergantung pada NAD+ dan meningkatkan ekspresi FoxO1, faktor transkripsi yang dapat
mengurangi radikal bebas oksigen dengan menginduksi autophagy [75,76]. Oleh karena itu,
sumbu AMPK dan Sirt1 / FoxO1 telah disarankan untuk menjadi jalur pensinyalan pelindung
dalam autophagy. Metformin telah terbukti melemahkan fibrosis ginjal dan perubahan histologis
di glomerulus melalui autophagy dengan mengaktifkan jalur pensinyalan AMPK/Sirt1/FoxO1
[76,77].

4.4. Ekskresi Natrium Urin

Akhirnya, hubungan antara metformin dan faktor risiko terkait diabetes telah dilaporkan.
Ekskresi natrium urin terlibat dalam mengatur tekanan darah. Hashimoto et al. menunjukkan
bahwa ekskresi natrium meningkat oleh metformin melalui pengurangan aktivitas Na-Cl
cotransporter (NCC) di tubulus distal [78]. Hiperurisemia merupakan faktor risiko independen
untuk CKD pada individu dengan fungsi ginjal normal baik pada populasi umum maupun subjek
dengan diabetes [79]. Zhang et al. menunjukkan bahwa ekskresi metformin urin meningkat pada
tikus hiperurisemia [30]. Dari sudut pandang mekanistik, asam urat meregulasi ekspresi
transporter metformin ginjal OCT1, OCT2 dan MATE1, sehingga mendorong ekskresi
metformin ke dalam urin [30].
Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa renoprotection oleh metformin dimediasi
dengan melemahkan stres oksidatif, peradangan dan fibrosis dan menginduksi autophagy. Lebih
lanjut, metformin memberikan efek renoprotektif dalam cara yang bergantung pada AMPK dan
tidak bergantung pada AMPK. Selain itu, jelas bahwa efek penurun glukosa terlibat dalam
aktivitas renoprotektif metformin. Efek renoprotektif metformin ditunjukkan pada Gambar 2.
Hasil utama penelitian pada hewan dirangkum dalam Tabel 1. Metformin pada 300 mg/kg/hari
pada penelitian pada hewan dianggap setara dengan dosis untuk penggunaan klinis pada pasien
manusia (1200 -2400 mg/hari untuk pasien manusia dengan berat badan 50-100 kg),
dinormalisasi dengan luas permukaan tubuh [80].

Gambar 2. Mekanisme renoprotektif metformin. Metformin melemahkan DKD dengan cara

yang bergantung pada penurunan glukosa dan tidak bergantung pada penurunan glukosa. AMPK
memainkan peran penting dalam efek penurun glukosa serta efek pleiotropik metformin.
Metformin mengurangi berat badan (misalnya, melalui GDF15 dan GLP-1) dan memperbaiki
resistensi insulin, aktivitas yang mungkin mendasari efek menguntungkan metformin pada DKD.
DKD: diabetic kidney disease, AMPK: AMP-activated kinase, GDF15: growth differentiating
factor 15, GLP-1: glucagon-like peptide 1, GLP-1R: glucagon-like peptide 1 receptor.
Tabel 1. Hasil penelitian pada hewan yang menggambarkan efek renoprotektif metformin.
Pemberian metformin dapat mengurangi peradangan ginjal, stres oksidatif dan fibrosis pada
kondisi diabetes dan non-diabetes. STZ: streptozotocin, TGF-β: transforming growth factor β,
db/db: C57BL/KsJ-Leprdb/Leprdb , GLP-1R: glucagon-like peptide 1 receptor, ZDF: Zucker
diabetic fatty, UUO: unilateral urethral obstruction, GBM: glomerular basement membrane,
NCC: Na-Cl cotransporter.

Penelitian Model Dosis Metformin Kunci Temuan

Zhang et al. 2017 Tikus diabetes STZ 70 mg/kg/hari 13 Albuminuria↓ TGF-
[45] minggu Ginjal↓ Stres
oksidatif↓
Kim et al. 2015 [47] tikus db/db 30 mg/kg/hari 4 Glomerulus GLP-
minggu 1R↑
Borges et al. 2020 Tikus nefrektomi 300 mg/kg/hari 120 Albuminuria↓
[49] subtotal hari Fibrosis ginjal↓
Fungsi mitokondria↑
Polianskyte-Prause tikus db/db 250 mg/kg/hari 12 Apoptosis podosit↓
et al. 2019 [57] hari Pensinyalan insulin↑
Takiyama et al. Tikus diabetes ZDF 500 mg/kg/hari 30 Albuminuria↓ Cedera
2011 [62] minggu tubulus ↓ Hipoksia
ginjal ↓
Lee et al. 2018 [65] asam folat tikus 0,4 mg/L dalam air Fibrosis ginjal ↓
nefropati minum 2 minggu Ketersediaan lipid ↑
Christensen et al. Tikus diabetes STZ 250 mg/kg/hari 4 Tegangan oksigen
2019 [69] minggu jaringan meduler ↑
Superoksida
mitokondria ↓
Jiang et al. 2020 [71] Tikus db/db 200 mg/kg/hari 16 Penuaan sel epitel
minggu tubulus ginjal ↓
Christensen et al. Tikus UUO (non- 500 mg/kg/hari 7 hari Infiltrasi sel imun ↓
2019 [73] diabetes) Kerusakan tubulus ↓
Fibrosis ginjal ↓
STAT3 ↓
Feng et al. 2017 [74] Tikus UUO (non- 200 mg/kg/hari 10 Fibrosis ginjal ↓
diabetes) hari TGF-β/Smad3 ↓
Xu et al. 2020 [76] Tikus diabetes yang 150-500 mg/kg/hari 8 Autophagy ↑
diinduksi diet tinggi minggu Sirt1/FoxO1↑
lemak Ketebalan GBM↓
Cedera tubuler↓
Ren et al. 2020 [77] Tikus diabetes STZ dosis 250 mg/kg/hari Autophagy↑
dengan diet tinggi 8 minggu Sirt1/FoxO1↑ Stres
dan rendah lemak Oksidatif↓
Glomerulosklerosis ↓
Hashimoto et al. tikus non-diabetes 300 mg/kg/hari 5 hari Ekskresi natrium
2018 [78] urin↑
aktivitas NCC↓

5. Studi Klinis

The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) adalah uji klinis acak skala besar
pertama yang menunjukkan efektivitas pengurangan glukosa intensif dan penggunaan metformin
pada komplikasi diabetes pada T2D [4,81]. Di UKPDS34, penggunaan metformin menunjukkan
pengurangan risiko 32% untuk setiap titik akhir terkait diabetes, 42% untuk kematian terkait
diabetes dan 36% untuk semua penyebab kematian pada individu T2D dengan kelebihan berat
badan yang baru di diagnosis [4]. Dengan demikian, dalam UKPDS80 (follow-up UKPDS 10
tahun pasca intervensi), terapi intensif dengan metformin menghasilkan pengurangan risiko 33%
pada infark miokard, 20% pada stroke dan 16% pada komplikasi mikrovaskular, yang
didefinisikan sebagai perdarahan vitreous, fotokoagulasi retina, atau gagal ginjal pada pasien
T2D [5].

Dalam studi jangka pendek, efek peralihan dari glibenklamid (sulfonil urea: SU) ke metformin
pada mikroalbuminuria pada pasien T2D diperiksa [82]. Dalam penelitian tersebut, total 51
pasien T2D dialokasikan ke kelompok glibenklamid atau metformin dan diikuti selama 12
minggu. Pada akhir penelitian, metformin secara signifikan mengurangi sekresi albumin urin
rata-rata 24,2 mg/hari [82].

Studi lain yang menyelidiki efek jangka pendek (16 minggu) atau jangka panjang (4,3 tahun)
dari kombinasi metformin dengan terapi insulin gagal menunjukkan keunggulan efek metformin
pada sekresi albumin urin pada individu T2D, meskipun metformin memang meningkatkan
fungsi endotel. [83,84]. Namun, analisis studi jangka panjang menunjukkan bahwa penggunaan
metformin secara signifikan mengurangi risiko komplikasi makrovaskular sebesar 39%, yang
mungkin sebagian disebabkan oleh penurunan berat badan [85].

Dalam A Diabetes Outcomes Prevention Trial (ADOPT), total 4351 pasien T2D yang belum
mendapatkan pengobatan secara acak dialokasikan untuk monoterapi metformin atau
rosiglitazone (agonis PPARγ) atau glyburide (SU) dan diikuti selama lima tahun [86]. Pada akhir
penelitian, penggunaan metformin menunjukkan peningkatan tertinggi dalam rasio albumin-
kreatinin (ACR) relatif terhadap pembanding lainnya (perubahan dari awal: +20,9% untuk
metformin, +2,1% untuk rosiglitazone dan +6,1% untuk glyburide ). Perubahan dari baseline di
eGFR adalah +1,4% untuk metformin, +5,1% untuk rosiglitazone dan -0,4% untuk glyburide,
masing-masing [86]. Baru-baru ini, sebuah studi kohort retrospektif termasuk 10.426 pasien T2D
dengan CKD stadium 3 (eGFR 30-45 mL/min/1,73 m2) menunjukkan bahwa penggunaan
metformin jangka panjang dikaitkan dengan 35% (rasio bahaya (HR) 0,65; interval kepercayaan
95% (CI) (0,57-0,73) dan 33% (HR 0,67; 95% CI 0,58-0,77) masing-masing mengurangi risiko
kematian karena semua penyebab dan perkembangan ESRD (periode tindak lanjut rata-rata: 7,3
± 4,8 tahun) [87].

6. Penggunaan Metformin pada Pasien dengan Gangguan Fungsi Ginjal

Metformin harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan CKD, karena dapat
meningkatkan risiko asidosis laktat. Mekanisme pasti yang mendasari metformin-associated
lactic acidosis (MALA) masih belum diketahui. MALA pada CKD dianggap terkait dengan
farmakokinetik metformin. Metformin disaring dari glomerulus dan disekresikan dari tubulus
proksimal dalam bentuk yang tidak dimetabolisme [88]. Oleh karena itu, dalam kondisi
gangguan fungsi ginjal, metformin terakumulasi dan mengganggu fungsi mitokondria, konsumsi
oksigen dan glukoneogenesis hati menggunakan laktat, yang menyebabkan akumulasi laktat dan
MALA [88].

Secara khusus, metformin tidak boleh diresepkan untuk pasien dengan CKD lanjut, karena
peningkatan risiko kematian yang terkait dengan penggunaan metformin pada pasien tersebut
[89]. Namun, tinjauan sistemik oleh Inzucchi et al. didokumentasikan bahwa tingkat metformin
serum umumnya tetap dalam kisaran terapeutik, dan konsentrasi laktat tidak meningkat secara
substansial bila digunakan pada pasien dengan CKD ringan sampai sedang (eGFR 30-60
mL/min/1,73 m2) [90]. Oleh karena itu, sekarang diterima secara luas bahwa metformin dapat
diresepkan untuk pasien dengan eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 setelah menyesuaikan dosis
tergantung pada fungsi ginjal.

Penggunaan metformin yang bermanfaat untuk mengobati CKD sedang telah dilaporkan. Sebuah
studi yang menyelidiki hubungan antara penggunaan metformin dan kematian di antara pasien
T2D dengan aterotrombosis menunjukkan 36% pengurangan risiko kematian pada subjek dengan
eGFR 30-60 mL/min/1,73 m2 (HR 0,64; 95% CI, 0,48-0,86) [ 91]. Analisis dari Swedish
National Diabetes Register (periode tindak lanjut rata-rata 4 tahun) menunjukkan bahwa
penggunaan metformin mengurangi semua penyebab kematian (HR 0,87; 95% CI, 0,77-0,99)
pada pasien dengan eGFR 45-60 mL/menit /1,73 m2 [92]. Konsisten dengan pengamatan ini,
studi kohort lain menunjukkan bahwa penggunaan metformin dikaitkan dengan pengurangan
risiko kematian dibandingkan dengan penggunaan SU pada pasien di semua rentang eGFR,
termasuk CKD stadium 3 [93]. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa penggunaan
metformin dikaitkan dengan penurunan risiko hasil gabungan penyakit ginjal, yang didefinisikan
sebagai ESRD atau kematian (HR 0,77; 95%CI, 0,61-0,98), pada pasien dengan CKD stadium 4
dibandingkan dengan non-pengguna. Dalam penelitian tersebut, penggunaan metformin juga
dikaitkan dengan semua penyebab kematian (HR 0,49; 95% CI 0,36-0,69) dan kematian
kardiovaskular (HR 0,49; 95% CI 0,32-0,74) [94].

Dosis maksimum metformin pada CKD yang dianjurkan adalah 2550 mg pada stadium 1 dan 2
(eGFR > 60 mL/min/1,73 m2), 1500 mg pada stadium 3A (eGFR 45–60 mL/min/1,73 m2) dan
1000 mg pada tahap 3B (eGFR 30–45 mL/min/1,73 m2). Pada tahap 4 dan 5, penggunaan
metformin dianggap sebagai kontraindikasi [90]. Lalau et al. melaporkan bahwa konsentrasi
metformin yang berlebihan dan kadar laktat tidak diamati ketika metformin diberikan pada 1500
mg pada CKD stadium 3A, 1000 mg pada CKD stadium 3B, atau 500 mg pada CKD stadium 4
setelah 4 bulan follow-up [95]. Namun, metformin harus diberikan dengan hati-hati pada kasus
dengan eGFR <30 mL/min/1,73 m2. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa
penggunaan metformin dapat membantu menekan perkembangan ESRD dan CVD di antara
pasien dengan CKD stadium 3. Ringkasan efek klinis metformin pada DKD ditunjukkan pada
Tabel 2.

Tabel 2. Efek klinis metformin pada DKD. Penggunaan metformin dikaitkan dengan penurunan
mortalitas pada T2D dengan CKD. Namun, metformin meningkatkan risiko kematian pada
pasien dengan CKD lanjut. Dosis metformin diindikasikan ketika data tersebut tersedia. UKPDS:
United Kingdom Prospective Diabetes Study, T2D: type 2 diabetes, RR: relative risk, RCT:
randomized controlled trial, DKD: diabetic kidney disease, ESRD: end stage renal disease, CKD:
chronic kidney disease, HR: hazard ratio.

Penelitian Pasien Hasil

UKPDS80. 2008 [5] Pasien kelebihan berat badan Metformin (2550 mg/hari)
Pemantauan pasca- dengan T2D mengurangi komplikasi
percobaan (10 tahun) n = 3277 mikrovaskuler (RR 0,84
[0,60-1,17])
Amador-Licona et al. 2000 T2D dengan DKD baru Metformin (850 mg/hari)
[82] RCT (12 minggu) n = 51 mengurangi ekskresi albumin
urin dengan peralihan dari
glibenklamid (5 mg/hari)
Kooy et al. 2009 [85] RCT T2D dengan terapi insulin Metformin (850 mg/hari)
(4,3 tahun) n = 390 tidak menurunkan DKD
(versus plasebo)
Lachin et al. 2011 [86] RCT T2D yang belum Tidak ada efek
(5 tahun) mendapatkan pengobatan menguntungkan metformin
n = 4351 (2000 mg/hari) pada DKD
dibandingkan dengan
rosiglitazone (8 mg/hari) dan
glyburide (15 mg/hari)
Kwon et al. 2020 [87] Studi T2D dengan DKD Penggunaan metformin
Retrospektif, n = 10.426 dikaitkan dengan kematian
Observasional, dan Kohort semua penyebab yang lebih
(7,3 tahun) rendah (RR 0,65 [0,57-0,73])
dan perkembangan ESRD
(RR 0,67 [0,58-0,77] )
Hung et al. 2015 [89] Studi T2D dengan CKD lanjut Penggunaan metformin
Retrospektif, Observasi, n = 12.350 merupakan faktor risiko
Kohort (2,1 tahun) independen untuk kematian
(HR 1,35 [1,20-1,51])
Roussel et al. 2010 [91] T2D dengan Penggunaan metformin
Studi Observasi (2 tahun) atherothrombosis (termasuk dikaitkan dengan semua
CKD) penyebab kematian yang
n = 19.691 lebih rendah (RR 0,64 [0,48-
0,86]) pada pasien dengan
eGFR 30-60
Ekstrom et al. 2012 [92] T2D (termasuk dengan CKD) Penggunaan metformin
Studi Observasi, Kohort (4 n = 51.675 mengurangi semua penyebab
tahun) kematian (HR 0,87 [0,77-
0,99]) pada pasien dengan
eGFR 45-60
Marcum et al. 2018 [93] T2D dengan monoterapi Penggunaan metformin
Studi Observasi, Kohort (5 metformin atau SU (termasuk dikaitkan dengan mortalitas
tahun) CKD) yang lebih rendah
n = 175.296 (dibandingkan SU) di semua
rentang eGFR (HR 0,59-
0,80). Perbedaan risiko
terbesar diamati pada kategori
eGFR 30-44
Charitan et al. 2019 [94] T2D dengan CKD (stadium 3 Penggunaan metformin
Studi Retrospektif (4 tahun) dan lebih tinggi) mengurangi risiko semua
 n = 591 pengguna metformin penyebab kematian (HR 0,49
dan 3447 bukan pengguna [0,36-0,69]), kardiovaskular
Metformin kematian (HR 0.49 [0.32-
0.74), komposit
kardiovaskular (HR 0.67
[0.51-0.88]) dan penyakit
ginjal komposit (HR 0.77
[0.61-0.98]) (versus non-
pengguna)

7. Kesimpulan dan Perspektif

Metformin adalah pilihan terapi pilihan untuk T2D. Serangkaian studi eksperimental
mengungkapkan bahwa metformin memiliki efek menguntungkan pada DKD dengan
kemampuannya untuk melemahkan peradangan, stres oksidatif dan fibrosis. Efek renoprotektif
metformin ini kuat, setidaknya pada model hewan. Dalam pengaturan klinis, efektivitas
metformin pada DKD sedang. Alasan untuk pengamatan ini masih belum diketahui tetapi
mungkin juga terkait dengan fakta bahwa albuminuria digunakan sebagai hasil gambaran fungsi
ginjal di sebagian besar penelitian. Pada model hewan, metformin telah menunjukkan efek
penghambatan yang menonjol pada fibrosis tubulo-interstisial pada model diabetes dan non-
diabetes. Karena albuminuria terutama mencerminkan lesi glomerulus, fokus pada fibrosis ginjal
dapat memberikan hasil yang berbeda. Manfaat jangka panjang metformin pada ESRD dan CVD
pada pasien dengan CKD moderate telah muncul. Seperti dijelaskan sebelumnya, heterogenitas
DKD telah muncul. Mengklarifikasi kemanjuran metformin untuk fenotipe DKD non-
albuminuric, termasuk disfungsi ginjal terkait penuaan, akan menarik. Secara teoritis,
penggunaan metformin dapat membantu meringankan kondisi ini. Pemberian metformin pada
pasien CKD lanjut harus dihentikan untuk mencegah MALA. Selain itu, penggunaan metformin
pada individu lanjut usia harus dilakukan dengan hati-hati untuk menghindari MALA. Penelitian
lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan dosis metformin yang tepat untuk pasien T2D
lanjut usia.
Karena DKD melibatkan banyak mekanisme, terapi kombinasi mungkin ideal untuk mencegah
perkembangan DKD. Metformin dapat berguna sebagai terapi dasar, tetapi kelas obat mana yang
paling efektif untuk pemberian kombinasi masih belum jelas. Baru-baru ini, inhibitor SGLT2
telah menjadi sorotan karena obat ini telah terbukti memberikan efek renoprotektif terlepas dari
efek penurunan glukosanya. Misalnya, dalam EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) dan
CAVNVAS (canagliflozin), sekitar 60% peserta dengan eGFR < 60 mL/menit/1,73 m2 dan 80%
dari mereka dengan eGFR 60 mL/menit/1,73 m2 menggunakan metformin [96,97]. Namun,
manfaat kardiovaskular dan ginjal dari empagliflozin diamati terlepas dari terapi penurun
glukosa dasar dalam OUTCOME EMPA-REG. Dari catatan, ada pengurangan risiko DKD yang
lebih besar untuk non-pengguna metformin (HR 0,47; 95% CI, 0,37-0,59) dibandingkan dengan
pengguna metformin (HR 0,68; 95% CI, 0,58-0,79) [98]. LEADER (liraglutide) [58], SUSTAIN-
6 (semaglutide) [59] dan REWIND (dulaglutide) [60] telah menunjukkan efek renoprotektif
GLP-1RA. Dalam uji coba ini, hampir 80% peserta menggunakan metformin pada awal. Masih
belum jelas bagaimana metformin mempengaruhi hasil ini. Studi lebih lanjut akan diperlukan
untuk mengklarifikasi bagaimana metformin dapat digunakan secara efektif dalam kombinasi
dengan agen penurun glukosa lainnya. Menariknya, inhibitor SGLT2 telah terbukti
meningkatkan jalur pensinyalan AMPK dan Sirt1. Diusulkan bahwa metformin terutama
bertindak melalui aktivasi AMPK dan bahwa inhibitor SGLT2 bertindak terutama melalui jalur
pensinyalan SIRT1 yang ditingkatkan [99-102]. Apakah metformin dan penghambat SGLT2
merangsang jalur ini secara sinergis masih belum jelas. Studi lebih lanjut akan diperlukan untuk
menjelaskan mekanisme mengenai bagaimana obat-obatan tersebut bekerja bersama dalam jalur
renoprotektif yang sama.

Sayangnya, metformin harus dihentikan pada kasus CKD lanjut meskipun efeknya
menguntungkan. Untuk memaksimalkan manfaat renoprotektif metformin, mungkin perlu
menggunakannya dalam kombinasi dengan inhibitor SGLT2 atau terapi berbasis incretin pada
tahap awal DKD.