BAB I

PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker adalah pembelahan dan pertumbuhan sel secara abnormal yang tidak dapat
dikontrol sehingga cepat menyebar. Sel-sel ini merusak jaringan tubuh sehingga
mengganggu fungsi organ tubuh. Faktor penyebab kanker yang telah diketahui yaitu genetik,
rokok, radiasi ionisasi, makanan, bahan kimia, virus, parasit, gangguan keseimbangan
hormonal, radikal bebas, faktor perilaku, kejiwaan dan stres. Di ndonesia saat ini
diperkirakan terdapat !"" penderita kanker baru untuk setiap !"".""" penduduk pertahun
dan kanker juga telah menduduki peringkat keenam, baik dari segi jumlah maupun tingkat
kematian #$agdalena, %""&'.
Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kanker jinak dan kanker
ganas. Kanker jinak #benign' memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari
kanker ganas dan tidak menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas #maligna'
memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat, dapat menginvasi serta menghancurkan
jaringan sekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan menyebar ke organ-organ lain pada
tubuh # (umongga, %"") '.
Kanker merupakan penyakit kronis yang sulit ditemukan obatnya dan sampai saat ini
masih sedikit obat-obat antikanker yang telah ditemukan. *bat-obat antikanker yang tersedia
saat ini merupakan obat sitotoksik yang banyak menimbulkan efek samping meskipun
diberikan dalam dosis la+im pengobatan. Sehingga perlu dikembangkan suatu metode
penemuan obat yang dapat meningkatkan efektifitas penemuan obat antikanker dan
meminimalisir biaya penelitian serta harga obat antikanker yang dihasilkan yaitu salah
satunya dengan metode in silico. ,awaran yang menarik akhir-akhir ini adalah pemanfaatan
komputer sebagai alat bantu dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi yang meningkat
eksponensial merupakan peluang untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam
merancang obat #-ahdani, %"!"'
.KS/ merupakan metode yang memadukan statistika dengan sifat fisikokimia
senyawa yang dapat dikalkulasi dengan bantuan komputer guna menurunkan suatu
persamaan yang dapat digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa. Dengan metode
.KS/ ini dapat dikembangkan suatu obat antikanker yang memiliki aktivitas yang lebih
1
baik dan toksisitas serta efek samping obat diminimalisir. 0iaya yang dikeluarkan untuk
pengembangan obat antikanker pun dapat ditekan sehingga diperoleh suatu obat antikanker
dengan harga yang relatif lebih murah dibandingkan obat-obat antikanker yang telah ada
saat ini. Dalam makalah ini penulis akan membahas mengenai penggunaan metode .KS/
dalam menemukan obat antikanker.
1.2. Rumusan Masalah
/dapun rumusan masalah yang penulis angkat dalam makalah ini, yaitu1
0agaimana cara mendapatkan obat antikanker menggunakan metode .KS/2
1.3. Tujuan
,ujuan penyusunan makalah ini adalah1
$engetahui cara mendapatkan obat antikanker menggunakan metode .KS/.
1.. Man!aat
$anfaat yang diperoleh dari penyusunan makalah ini yaitu1
!. $eningkatkan efektifitas penemuan obat antikanker dengan metode .KS/.
%. $ahasiswa dapat memahami metode .KS/ dalam penemuan obat antikanker.
2
BAB II
TIN"AUAN PU#TA$A
2.1. H$#A
.ubungan kuantitatif struktur kimia dan antara aktivitas biologis obat #.KS/'
merupakan metode yang memadukan statistika dengan sifat fisikokimia senyawa yang dapat
dikalkulasi dengan bantuan komputer guna menurunkan suatu persamaan yang dapat
digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa.
.KS/ merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu
obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau
efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan
menggunakan model .KS/, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis,
karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki #Siswandono dan
Soekardjo, %"""'.
2.2. Ant%kanker
*bat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan
tumor yang membahayakan kehidupan #kanker'. *bat antikanker sering dinamakan pula
sebagai obat sitotoksik, sitostastik atau antineoplasma.
,umor adalah istilah umum menunjukkan adanya pertumbuhan tidak normal dari
masa atau jaringan yang tidak membahayakan kehidupan. ,umor terbentuk karena adanya
mutasi pada biosintesis sel, yaitu kekeliruan urutan /D3 karena terpotong, tersubtitusi atau
ada pengaturan kembali, adanya adisi dan integrasi bahan genetik virus ke dalam gen dan
adanya perubahan ekspresi genetik. ,umor yang membahayakan #malingat tumor' disebut
kanker, sedang penyebab kanker disebut karsinogen
0anyak obat antikanker bekerja dengan cara mempengaruhi metabolisme asam
nukleat, terutama /D3,atau biosintesis protein sehingga dapat mempengaruhi proses
kehidupan sel. 4roses kehidupan sel merupakan suatu siklus yang terdiri dari beberapa fase
sebagai berikut1
!. Fase mitotik #$' 1 fase dimana terjadi pembelahan sel aktif.
Setelah melalui fase ini ada dua alternatif1
a. $enuju fase 5
!
dan memulai proses proliferasi
3
b. $enuju ke fase istrahat#5
"
'. 4ada fase istrahat #5
"
' kemampuan sel untuk
berpoliferasi hilang dan sel meninggalkan siklus secara tak terpulihkan.
%. Fase post mitotik #5
!
', pada fase ini tidak terjadi sintesis /D3, terapi terjadi sintesis
/63 dan protein. 4ada akhir fase 5
!
terjadi sintesis /63 yang optimum.
7. Fase sintetik #S', pada fase ini terjadi replikasi /D3 sel.
8. Fase post sintetik #5
%
', fase ini dimulai bila sel sudah menjadi tertraploid dan
mengandung dua /D3, kemudian sintesis /63 dan protein dilanjutkan. Selanjutnya sel
kembali ke fase mitotik,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus.
*bat antikanker digolongkan menjadi lima kelompok yaitu
!' Senyawa 4engalkil
Senyawa pengalkil adalah senyawa reaktif yang dapat mengalkilasi D3/,
63/ dan en+im-en+im tertentu. Senyawa ini digunakan terutama untuk pengobatan
kanker pada jaringan limfoid dan sistem retikuloendotel, seperti limfosarkoma dan
penyakit .odkin, leokimia limfositik dan myeloma. 9fek sampingnya cukup besar
yaitu dapat merusak sumsum tulang, menyebabkan leukopenia dan trombositopenia
serta menekan kekebalan tubuh #Siswandono dan Soekardjo, %"""'.
%' /ntimetabolit
/ntimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik
yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan
asam folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin, yang
diperlukan pada sintesis D3/. .ambatan replikasi D3/ ini dapat secara langsung
maupun tidak langsung sehingga menyebabkan sel tidak berkembang biak dan
mengalami kematian.
7' /ntikanker 4roduk /lam
/ntikanker produk alam adalah senyawa alam yang dihasilkan dari produk
alam dan berkhasiat sebagai antikanker.
8' .ormon
.ormon androgen, progestin, estrogen dan hormon adrenokortikoid dapat
mengikat secara khas reseptor pada sitoplasma dan mengubah struktur reseptor.
4
0entuk kompleks hormon-reseptor tersebut kemudian menuju inti, berinteraksi
dengan sisi aseptor dan mempengaruhi proses transkripsi. 5lukokortikoid dapat
mempengaruhi jaringan limfatik sehingga mencegah uptake glukosa dan sintesis
protein #Siswandono dan Soekardjo, %"""'.
:' 5olongan (ain-lain
*bat antikanker yang sering digunakan selain dari golongan-golongan
yang telah disebutkan di atas antara lain 1 mitotan, -asparaginase, sisplatinum,
hidroksiurea, mitoksantron, asam klodronat, goserelin dan leuprorelin #Siswandono
dan Soekardjo, %"""'.
2.3. Hu&ungan #truktur 'an Akt%(%tas D)ks)ru&%s%n
struktur Doksorubisin
Doksorubisin didapat dari kultur Streptomyces peucetius. 0ekerja sebagai
antikanker dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi /D3. 0agian yang terlibat
pada mekanisme kerja tingkat molekul adalah cincin 0 dan ;, sebagai interkalator, cincin /
dan gugus gula amino.
/ntibiotika tersebut mengikat dobel heliks /D3 secara kuat dengan
menginterkalasi gugus kromofor planar #pada cincin 0 dan ;' pada dua pasangan basa.
Kompleks antibiotika</D3 ini ditunjang oleh interaksi antara substituen pada cincin /
#gugus gula amino' dengan celah kecil dari heliks. ,urunan antrasiklin #Doksorubisin'
bekerja secara tidak khas pada siklus kehidupan sel, meskipun menunjukkan aktivitas yang
lebih besar selama fase S #Siswandono dan Soekardjo, %"""'.
5
BAB III
PEMBAHA#AN
4enggunaan beberapa antikanker turunan antrasiklin seperti do=orubicin sering
menimbulkan efek samping misalnya rusaknya sum-sum tulang, mual dan muntah.
4enelitian untuk mengurangi efek samping yang ditimbulkan tersebut sangat sulit, mahal
dan menghabiskan banyak waktu sehingga, digunakan metode .KS/ #.ubungan
Kuantitatif Struktur dan /ktivitas' untuk membantu hal tersebut.
Deskriptor kuantum kimia senantiasa digunakan dalam .KS/ pada bidang biokimia.
4enggunaan deskriptor ini dinilai baik dalam meningkatkan prediksi senyawa kimia yang
dilakukan #.ussain, %"!%'. 4ada jurnal ini, dilakukan pengembangan metode .KS/ dengan
deskriptor yang didapat dari teori .F menggunakan >-7!5? sebagai dasar pengaturan
perhitungan kuantum kimia untuk memprediksi nilai penghambatan :"@ pertumbuhan sel
sensitif #p(D:"' dari beberapa obat golongan antrasiklin. 4ada .KS/ ini juga digunakan
metode $(6 sebagai pemodelan hubungan antara p(D:" dari !7 komponen antrasiklin.
$elalui penelitian ini dharapkan didapatkannya metode yang sederhana, cepat dan akurat
untuk menghitung nilai p(D:".
4ada penelitian ini, penentuan p(D:" dillakukan melalui > tahap. Struktur molekular
dimasukan dalam komputer, geometri kuantum mekanik dioptimasi dengan metode abinito,
struktural deskriptor diproses dan dipilih, lalu model struktur p(D:" ditentukan dengan
$(6 dan analisis statistik.
4erhitungan molekul deskriptor dilakukan dengan menggunakan metode 5aussian
"7, untuk menghindari menghilangkan data yang memiliki nilai berbeda jauh dngan data
lain sebelum dilakukan analisis. Data p(D:" dari !7 komponen struktur antrasiklin, telah
diambil dari literatur. Seperti yang telah dijelaskan bahwa bagian struktur doksorubicin yang
terlibat pada mekanisme kerja tingkat molekul adalah cincin 0 dan ;, sebagai interkalator,
cincin / dan gugus gula amino. Doksorubisin mengikat dobel heliks /D3 secara kuat
dengan menginterkalasi gugus kromofor planar #pada cincin 0 dan ;' pada dua pasangan
6
basa. Kompleks ini ditunjang oleh interaksi antara substituen pada cincin / #gugus gula
amino' dengan celah kecil dari heliks.
0erikut adalah gambar struktur dan prediksi nilai p(D:" dengan metode $(61
4engujian homogenitas data dilakukan dengan metode 4;/ yaitu melalui
perhitungan struktur deskriptor seluruh data. Selain itu dengan 4;/ juga dapat ditentukan
lokasi spasial dari sampel untuk memisahkan data ke dalam mode training dan tes. /dapun
nilai 4;/ yang didapatkan yaitu 4;! sebesar >8,"7@ dan 4;% sebesar 7:,&A@. Kemudian,
dari data tersebut dtentukan nilai -F untuk melihat kolinearitas dari deskriptor, dimana jika
nilainya berada diantara rentang !-:, artinya model dapat diterima. Sedangkan jika nilai
berada diatas !", artinya model yang digunakan tidak stabil dan harus dicek kembali. Selain
itu juga dtentukan nilai $F untuk melihat variasi pada nilai aktivitas dari masing-masing
deskriptor dalam model. /dapun nilai $F dan -F berturut-turut yang didapatkan yaitu
untuk volume #-' sebesar ",!%8!)A dan !,"):8>A sedangkan untuk isotropik parameter #B
>
'
yaitu ",)A:)!7 dan !,"):8>A. 3ilai ini selanjutnya digunakan untuk menentukan nilai
p(D:".
4ada analisis dengan $(6, digunakan data !7 komponen dari literatur. Kemudian
digunakan - dan B
>
untuk menentukan model .KS/. $(6 juga dapat digunakan untuk
menentukan persamaan awal yang dapat digunakan untuk memprediksi nilai p(D:", adapun
persamaan yang didapatkan tersebut adala sebagai berikut1
7
4ada persamaan di atas 3 merupakan nilai dari komponen, 6
%
merupakan pangkat
koefisien korelasi dan C

merupakan pangkat perpotongan koefisien validasi. /dapun jika
nilai prediksi diplotkan dengan nilai eksperimental dan dan data !7 molekul yang deproleh
dengan $(6 dimasukan lalu dibuatkan dalam bentuk grafik, maka akan didapatkan grafik
sebagai berikut1
/nalisis dengan menggunakan $(6 telah mampu menghasilkan model .KS/ untuk
obat antikanker. Kemudian digunakan analisis statistik S4SS untuk menentukan korelasi
antara variabel dalam $(6 dan persamaan dengan metode .F<>-7!5?. Dika dibuat dalam
bentuk kurva dari persamaan .F<>-7!5? maka akan didapatkan kurva sebagai berikut.
Dika dilihat dari grafik diatas, maka dapat dikatakan bahwa nilai p(D:" yang
diperoleh dengan metode prediksi dan eksperimental memberikan hasil yang tidak jauh
berbeda. Sehingga dapat ditarik kesimpulan bahwa metode .KS/ dapat digunakan untuk
8
memprediksi struktur dan aktivitas suatu senyawa antikanker sehingga dapat menjadi pilihan
dalam pengembangan obat dengan tingkat efisiensi yang lebih baik dan waktu yang lebih
cepat.
BAB I*
$E#IMPULAN DAN #ARAN
.1. $es%m+ulan
Salah satu cara memprediksi aktivitas obat antikanker antrasiklin yaitu
dengan .KS/ yang dikembangkan dengan penambahan metode $(6 dan
deskriptor kuantum kimia dari >-7!5? untuk menentukan nilai hambatan
:"@ sel pertumbuhan sensitif #p(D:"'.
.2. #aran
$etode .KS/ perlu dikembangkan dengan penambahan dan modifikasi
dengan metode lain untuk meningkatkan ketepatan prediksi hubungan
aktivitas dengan struktur obat
9
DA,TAR PU#TA$A
.ussain, /li K., Eisam /. 6., SadiF $. ., %"!%. Cuantitative Structure-/ctivity
6elationships #CS/6' study and improving it of some schiff-base ligands as
anticancer for prostate cancer. University of Basrah, Ira. SS3 1 "&A:-A7)8.
Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, !", #$%&'"(!)"(!(
(umongga, Fitriani. %""). Invasi Sel *anker. Departemen 4atologi /natomi Fakultas
Kedokteran Gniversitas Sumatera Gtara.$edan.
$agdalena. %""&. +am,aran -ingkat .supan /nergi, *ar,ohidrat, Protein dan 0emak
Pada Penderita *anker di *ota Ban1armasin. 4oliteknik
Kesehatan.0anjarmasin.
Siswandono dan 0ambang Soekardjo. %""". *imia 2edisinal Jilid . /irlangga
Gniversity 4ress. Surabaya. !>:-!>A
Srivastava, -, Deepa S., /njani. K. ,., .imanshu S., 6aj 0. S., -inay K. S. and /nil K.
$. %"!". Cuantitative StructureH/ctivity 6elationship /nalysis of 8#7.'-
Cuina+olone Derivatives as ,yrosine Kinase nhibitors by $ultiple (inear
6egression. ;ancer 0iotherapy and 6adiopharmaceuticals1 3olume 4, 5um,er
4.
-ahdani, S and I. 0ayat. %"!!. / Cuantitative Structure-/ctivity 6elationship #CS/6'
Study of /nti-cancer Drugs. Department of ;hemistry slamic /+ad Gniversity.
ran. SS31 "&A>-):":. 6er Chemica Sinica, !"", $#&'%4)#%
10