Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Toksikologi 385 (2017) 10–17

Daftar isi tersedia diScienceDirect

Toksikologi

halaman utama jurnal:www.elsevier.com/locate/toxicol

Peran kunci dari stres oksidatif pada hewan model nefrotoksisitas

aminoglikosida diungkapkan oleh analisis sistematis korelasi
antioksidan-tonephroprotective
Alfredo G. CasanovaA,B,C,D,1, Laura Vicente-VicenteA,B,C,D,1, María Teresa Hernández-SánchezA,B,C,D,
Moises PescadorA,C,D, Marta PrietoA,B,C,D, Carlos Martínez-SalgadoA,B,C,D, Ana I. MoralesA,B,C,D, Francisco
J. López-HernándezA,B,C,D,⁎
AUnidad de Toxicología, Departamento de Fisiología y Farmacología, Universitas Salamanca, 37007, Salamanca, Spanyol
BInstitut Penelitian Biomedis Salamanca (IBSAL-IESCYL), Salamanca, Spanyol
CGroup of Translational Research on Renal and Cardiovascular Diseases (TRECARD), Salamanca, Spanyol
DGrupo de Investigación Biomédica en Cuidados Críticos (BioCritic), Valladolid, Spanyol

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Kegunaan klinis antibiotik aminoglikosida sebagian dibatasi oleh nefrotoksisitasnya. Pemberian bersama berbagai kandidat nefroprotektan telah diuji pada tingkat
AKI praklinis. Menurut studi metaanalitik baru-baru ini, antioksidan adalah satu-satunya keluarga senyawa dengan dokumentasi praklinis yang cukup untuk menarik
Aminoglikosida kesimpulan yang kuat tentang kapasitas nefroprotektif kelasnya pada model hewan. Pada penelitian ini dilakukan analisis sistematik hubungan antara tingkat
Antioksidan
antioksidan dan tingkat nefroproteksi. Sebuah model regresi disajikan yang melintasi sumbu y (yaitu sumbu yang mewakili tingkat nefroproteksi) sangat mendekati
Korelasi
nilai nol, yang berarti bahwa pencegahan maksimal dari stres oksidatif yang disebabkan oleh aminoglikosida menghasilkan nefroproteksi yang hampir maksimal. Ini
Nefroproteksi
menunjukkan bahwa stres oksidatif memainkan peran sentral dalam hierarki mekanisme patofisiologis yang mendasari nefrotoksisitas aminoglikosida. Selain itu,
Nefrotoksisitas
model ini berpotensi menjadi: i) sebagai standar untuk mengevaluasi peran efek antioksidan dari kandidat nefroprotektan; ii) untuk mengungkapkan tambahan, efek

bebas-antioksidan di antara senyawa-senyawa yang menyediakan lebih banyak nefroproteksi daripada yang diharapkan dari aktivitas antioksidannya; dan dengan

demikian iii) untuk membedakan dan memfokuskan nefroprotektan yang paling efektif pada penggunaan klinis. efek antioksidan-independen di antara senyawa-

senyawa yang memberikan lebih banyak nefroproteksi daripada yang diharapkan dari aktivitas antioksidannya; dan dengan demikian iii) untuk membedakan dan

memfokuskan nefroprotektan yang paling efektif pada penggunaan klinis. efek antioksidan-independen di antara senyawa-senyawa yang memberikan lebih banyak

nefroproteksi daripada yang diharapkan dari aktivitas antioksidannya; dan dengan demikian iii) untuk membedakan dan memfokuskan nefroprotektan yang paling

efektif pada penggunaan klinis.

1. Perkenalan nefrotoksisitas aminoglikosida adalah kebutuhan klinis yang belum terpenuhi.

Aminoglikosida adalah antibiotik spektrum luas yang sering digunakan untuk
mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif. Namun,
penggunaannya dibatasi oleh nefrotoksisitasnya, yang masih muncul pada 10-25%
program terapi.Martínez-Salgado et al., 2007; Lopez-Novoa et al., 2011). Antibiotik
ini terakumulasi di korteks ginjal saat diendositosis oleh kompleks megalin-cubilin
yang secara khusus ada di sel epitel tubulus proksimal, dan selanjutnya disimpan
di kompartemen endosomal, mengubah fungsi sel-sel ini dan bahkan
menyebabkan kematian.Nagai et al., 2001). Akibatnya, nefrotoksisitas
aminoglikosida menyebabkan nekrosis tubular akut.Balakumar et al., 2010),
dengan perubahan glomerulus, renovaskular dan hemodinamik, yang semuanya
menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus, azotemia dan
ketidakseimbangan hidroelektrolitik (Lopez-Novoa et al., 2011). Pencegahan dari
Penyesuaian posologi memberikan beberapa peningkatan, meskipun efek yang
tidak diinginkan tetap ada (Ali, 2003). Pemberian bersama agen pelindung
potensial telah mengidentifikasi sejumlah kandidat yang efektif pada tingkat
praklinis, tetapi hanya sedikit studi klinis yang telah dilakukan (Vicente-Vicente et
al., 2017). Penelitian klinis yang lebih terfokus diperlukan untuk mengidentifikasi
nefroprotektan yang paling efektif dan rute pemberiannya yang optimal pada
manusia, dari portofolio bahan kimia efektif yang diuji pada model hewan.
Stres oksidatif berpartisipasi dalam mekanisme patofisiologis yang
mendasari nefrotoksisitas aminoglikosida (Ali, 1995; Tajiri et al., 1995; Abdel-
Naim et al., 1999). Aminoglikosida merangsang produksi mitokondria
spesies oksigen reaktif (ROS;Morales et al., 2010), bahwa, dengan
mengoksidasi banyak molekul seluler termasuk protein, lipid, dan asam
nukleat (Cuzzocrea et al., 2002) menyebabkan (i) disfungsi sel dan

⁎Penulis koresponden di: IBSAL−IECSCYL & USAL, Edificio Departamental, laboratorio S−20, Kampus Miguel de Unamuno, 37007 Salamanca, Spanyol.
Alamat email:flopezher@usal.es (FJ López-Hernández).
1Para penulis ingin mengakui bahwa Alfredo G. Casanova dan Dr. Laura Vicente-Vicente berkontribusi sebagai penulis pendamping pertama untuk makalah ini.

http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2017.04.015
Diterima 4 Maret 2017; Diterima dalam bentuk revisi 27 April 2017; Diterima 30 April 2017
Tersedia online 01 Mei 2017
0300-483X/ © 2017 Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.
AG Casanova dkk.
kematian; (ii) kontraksi mesangial dan vaskular; dan (iii) peradangan (
Cachofeiro et al., 2008). Aminoglikosida melepaskan respons peradangan
ginjal yang merusak pada hewan percobaan (Bledsoe et al., 2006;
Kalayarasan et al., 2009) dan manusia (Kourilsky et al., 1982), dengan
infiltrasi sel, aktivasi sel penduduk, peningkatan produksi sitokin (Geleilet et
al., 2002; Park et al., 2010), dan hiperpermeabilitas kapiler (Goto et al., 2004).
ROS seperti anion superoksida (Schreck et al., 1991) dan hidrogen peroksida
(Meyer et al., 1993) mengaktifkan faktor nuklir kB, mediator peran kunci dari
proses inflamasi. Inducible nitric oxide synthase (iNOS)-derived nitric oxide
(NO) bereaksi dengan anion superoksida untuk menghasilkan peroksinitrit,
radikal yang sangat reaktif yang berkontribusi terhadap kerusakan sel dan
kontraksi pembuluh darah (Uppu et al., 2007).
Sejalan dengan ini, banyak antioksidan memberikan efek perlindungan
dan pencegahan terhadap nefrotoksisitas aminoglikosida pada model
hewan (ditinjau dalamLopez-Novoa et al., 2011). Laporan yang melibatkan
antioksidan sebagai nephroprotectants efektif mencakup berbagai entitas
kimia yang berbeda, yang menunjukkan efek kelas. Bahkan, studi
metaanalitik baru-baru ini (Vicente-Vicente et al., 2017) mengungkapkan
bahwa dalam model hewan nefrotoksisitas aminoglikosida, antioksidan
memang: 1) agen yang paling banyak dilaporkan untuk menghasilkan efek
perlindungan. 2) Jika dipertimbangkan secara keseluruhan, strategi
pencegahan yang paling efektif, dibandingkan kelompok obat lain yang
diuji, termasuk penghambat akumulasi aminoglikosida dalam sel tubulus (
Schmitz et al., 2002), penghambat saluran kalsium (Lee dan Michael, 1985; Li
et al., 2009) dan vasodilator (Buyukafsar et al., 2001). Dan, 3) satu-satunya
keluarga molekul dari mana kesimpulan kuat dapat ditarik pada kemanjuran
praklinisnya, berdasarkan jumlah data yang disediakan oleh badan laporan
berguna yang tersedia.
Dalam penelitian ini, kami menyelidiki secara sistematis apakah ada
hubungan antara antioksidan dan efek nefroprotektif dari agen yang dilaporkan
(yaitu yang termasuk dalam studi metaanalitik nefroprotektan sebelumnya,
Vicente-Vicente dkk. (2017)pada nefrotoksisitas aminoglikosida, terlepas dari
dosis, rute pemberian, spesies, dll. Sebuah model hubungan linier diperoleh, yang
akan berfungsi sebagai pola untuk memperkirakan apakah molekul atau agen
spesifik memberikan efek nefroprotektif lebih banyak atau lebih sedikit daripada
yang diharapkan dari kapasitas antioksidannya. Ini juga akan berfungsi untuk
menjelaskan pengaruh stres oksidatif pada nefrotoksisitas aminoglikosida.
Pendekatan ini mengecualikan ambiguitas antar-eksperimen, dengan
menghubungkan secara langsung efek antioksidan yang dicapai dalam setiap
studi oleh masing-masing kandidat nefroprotektan, dengan tingkat nefroproteksi
yang diperoleh.
2. Bahan dan metode
2.1. Pengambilan studi praklinis yang diterbitkan
Laporan studi praklinis tentang perlindungan terhadap nefrotoksisitas
aminoglikosida yang diterbitkan hingga Januari 2016 diidentifikasi melalui
pencarian lengkap di Medline dan Google Scholar. Kombinasi kata kunci
yang digunakan adalah “Aminoglikosida + pencegahan
+ nefrotoksisitas'; “Aminoglikosida + ameliorasi + nefrotoksi-
kota'; 'Aminoglikosida + pencegahan + toksisitas ginjal' dan
"Aminoglikosida + perbaikan + toksisitas ginjal". Analisis statistik dilakukan
hanya dengan studi yang memenuhi semua karakteristik berikut: (1) Menjadi
studi praklinis menggunakan tikus; spesies tikus atau kelinci; (2)
Menyediakan obat; dosis dan rute pemberian; (3) Untuk menunjukkan
ukuran sampel dari setiap kelompok yang dibandingkan; dan (4)
Mengevaluasi nefroprotektan antioksidan.
2.2. Generasi model korelasi antioksidan-ke-nefroproteksi
Dengan tujuan mengevaluasi hubungan potensial antara
antioksidan dan aktivitas nefroprotektif dari nefroprotektan yang
termasuk dalam penelitian, parameter berikut ditentukan:
11
Toksikologi 385 (2017) 10–17
• Rasio nefroproteksi (E nep):
enep= (MaxNP-BasNP)/(MaxNA-BasNA)
Di manaMaxNPadalah nilai biomarker nefrotoksisitas yang dipertimbangkan
pada waktu toksisitas maksimum pada kelompok nefroprotektan +
aminoglikosida;BasNPadalah nilai biomarker nefrotoksisitas yang
dipertimbangkan pada waktu basal dalam kelompok nefroprotektan +
aminoglikosida;MaxNAadalah nilai biomarker nefrotoksisitas yang
dipertimbangkan pada waktu toksisitas maksimum pada kelompok
aminoglikosida; DanBasNA adalah nilai biomarker nefrotoksisitas yang
dipertimbangkan pada waktu basal dalam kelompok aminoglikosida.
Daripadanya,MaxNP-BasNPsesuai dengan peningkatan tingkat biomarker
nefrotoksisitas yang dipertimbangkan, dalam kelompok nefroprotektan +
aminoglikosida; DanMaxNA-BasNAsesuai dengan peningkatan tingkat
biomarker nefrotoksisitas yang sama, pada kelompok aminoglikosida.enep<1
menunjukkan nefroproteksi (yaitu pengurangan nefrotoksisitas
aminoglikosida karena aksi kandidat nefroprotektan), semakin rendah nilaie
nepsemakin tinggi efek nefroprotektif;enep=1 berarti tidak ada efek yang
ditimbulkan oleh kandidat nefroprotektan; sedangkanenep>1 menunjukkan
peningkatan nefrotoksisitas yang disebabkan oleh kandidat nefroprotektan.
• Rasio stres oksidatif (e oksi):
eoksi= (MaxOP-BasOP)/(MaxOA-BasOA)
Di manaMaxOPadalah nilai biomarker stres oksidatif yang dipertimbangkan
pada waktu toksisitas maksimum pada kelompok nefroprotektan +
aminoglikosida;BasOPadalah nilai biomarker stres oksidatif yang
dipertimbangkan pada waktu basal dalam kelompok nefroprotektan +
aminoglikosida;MaxOAadalah nilai biomarker stres oksidatif yang
dipertimbangkan pada waktu toksisitas maksimum pada kelompok
aminoglikosida; DanBasOA adalah nilai biomarker stres oksidatif yang
dipertimbangkan pada waktu basal dalam kelompok aminoglikosida.
Daripadanya,MaxOP-BasOPsesuai dengan peningkatan tingkat biomarker
stres oksidatif yang dipertimbangkan, pada kelompok yang diobati dengan
nefroprotektan + aminoglikosida; DanMaxOA-BasOAsesuai dengan
peningkatan tingkat biomarker stres oksidatif yang sama, pada kelompok
yang diobati dengan aminoglikosida. eoksi<1 menunjukkan aktivitas
antioksidan karena pelindung, semakin rendah nilainyaeoksisemakin tinggi
efek antioksidannya;eoksi=1 berarti tidak ada efek antioksidan yang diberikan
oleh kandidat nefroprotektan; Dan eoksi>1 menunjukkan stres oksidatif lebih
lanjut yang disebabkan oleh kandidat nefroprotektan.
Dalam penelitian ini, hanya senyawa yang menunjukkan efek
antioksidan dan nefroprotektif yang signifikan dalam meta-analisis
sebelumnya (Vicente-Vicente et al., 2017) dimasukkan untuk membangun
model matematika pertama. Itueoksimelawanenephubungan diwakili untuk
setiap biomarker stres oksidatif [yaitu malonyldialdehyde (MDA),
superoksida dismutase (SOD), glutathione tereduksi (GSH), katalase (CAT)
dan glutathione peroksidase (GPX)] versus setiap biomarker kerusakan ginjal
[kreatinin plasma dan darah nitrogen urea (BUN)]. Sebuah model korelasi
awal untuk masing-masing pasangan diperoleh. Koefisien korelasi Pearson
dihitung dalam setiap kasus. Hanya pasangan parameter kerusakan
biomarker-ginjal stres oksidatif yang mengandung nilai dari 9 atau lebih
penelitian (yaitu artikel yang diterbitkan, termasuk) dan yang nilai p
korelasinya lebih rendah dari 0,05 yang dipilih. Analisis korelasi
dikembangkan dengan menggunakan IBM SPSS™ (versi 20) perangkat
lunak.
Untuk model yang dipilih pada langkah sebelumnya, persamaan regresi linier
dan nonlinier dihitung. Model yang paling cocok dipilih dan area kepercayaan 90%
dihitung. Ini lebih lanjut memungkinkan kami untuk mengklasifikasikan kandidat
nephroprotectant masuk dan keluar dari batas yang ditimbulkan oleh interval
kepercayaan. Analisis regresi dikembangkan dengan menggunakan perangkat
lunak R™versi 3.0.3. Akhirnya, model matematika dan grafis
AG Casanova dkk. Toksikologi 385 (2017) 10–17

Tabel 1
Karakteristik studi praklinis termasuk dalam analisis statistik. BUN, nitrogen urea darah; KUCING, katalase; Krpl, kreatinin plasma; GSH, mengurangi glutathione; GPX, glutathione
peroksidase; im, intra-otot; ip, intra-peritoneal; MDA, malonildialdehid; sc, subkutan; SOD, superoksida dismutase.

Referensi Satwa Aminoglikosida, dosis dan Nefroprotektan, dosis dan Nefrotoksisitas Biomarker stres oksidatif
jenis rute pemberian rute pemberian biomarker

Krpl SANGGUL MDA GSH MERUMPUT KUCING GPX

Ajami dkk. (2010) Tikus Gentamisin, Crocus sativusekstrak, X X X

80 mg/kg, ip 40 mg/kg, po
80 mg/kg, po
Ali dkk. (2005) Tikus Gentamisin, kurkumin, X X X
80 mg/kg, im 200 mg/kg, po
Al-Majed dkk. (2002) Tikus Gentamisin, gom arab, X X X X
80 mg/kg, ip 7,5 g/dL air minum, po
Al-Shabanah dkk. (2010) Tikus Gentamisin, L-karnitin, X X X
80 mg/kg, ip 200 mg/kg, ip
D-karnitin,
250 mg/kg, ip
Cabuk et al. (2008) Tikus Gentamisin, Erdosteine, X X X X X
100 mg/kg, im 50 mg/kg, po
Chiu dkk. (2008) Tikus Gentamisin, Schisandrin B, X X X X
100 mg/kg, ip 1 mg/kg, po
10 mg/kg, po
Cuzzocrea et al. (2002) Tikus Gentamisin, M40403, X X
100 mg/kg, sc 10 mg/kg, ip
Ekor dkk. (2006) Tikus Gentamisin, Ekstrak kedelai, X X X X X
80 mg/kg, sc 500 mg/kg, po
1000 mg/kg, po
El-Asmawy et al. (2006) Mouse Gentamisin, Ekstrak biji anggur, X X X X X
80 mg/kg, ip 150 mg/kg, ip
Jafarey et al. (2014) Tikus Gentamisin, Kalsium dobesilat, X X X
100 mg/kg, ip 50 mg/kg, po
100 mg/kg, po
Karadeniz dkk. (2008) Tikus Gentamisin, Spirulina platensis, X X X X X X
100 mg/kg, ip 1000 mg/kg, po
Khan dkk. (2011) Tikus Gentamisin, Sonchus asperekstrak, X X X X X
100 mg/kg, ip 100 mg/kg, po
200 mg/kg, po
Kumar dkk. (2000) Tikus Gentamisin, Carvedilol, X X X
80 mg/kg, ip 2 mg/kg, ip
Maldonado dkk. (2003) Tikus Gentamisin, S-Allylcysteine, X X X X
140 mg/kg, ip 250 mg/kg, ip
Nitha dan Janardhanan Mouse Gentamisin, Morchella esculentaekstrak X X X X X X X
(2008) 50 mg/kg, ip miselium,
250 mg/kg, po
500 mg/kg, po
Ozbek dkk. (2010) Tikus Gentamisin, Rosiglitazon, X X X X X X X
100 mg/kg, ip 10 mg/kg, po
Pedraza-Chaverri et al. Tikus Gentamisin, Bawang putih, X X X X
(2000) 150 mg/kg, sc 2% dalam diet, po
Rodrigues dkk. (2014) Tikus Gentamisin, Zingiber resmiekstrak, X X X X X
100 mg/kg, ip 6,25 mg/kg, po
12,5 mg/kg, po
25 mg/kg, po
Sener dkk. (2002) Tikus Gentamisin, Melatonin, X X X X
80 mg/kg, ip 20 mg/kg, ip
Tavafi et al. (2012) Tikus Gentamisin, Asam Rosmarinic, X X X X X X X
100 mg/kg, ip 50 mg/kg, po
100 mg/kg, po
Tavafi dan Ahmadvand Tikus Gentamisin, ekstrak daun zaitun, X X X X X X X
(2011) 100 mg/kg, ip 25 mg/kg, po
50 mg/kg, po
100 mg/kg, po
Thounaojam et al. (2010) Tikus Gentamisin, Sida rhomboideaekstrak daun, X X X X
100 mg/kg, ip 200 mg/kg, po
400 mg/kg, po
Wong dkk. (2014) Tikus Gentamisin, b-Sitosterol, X X X
150 mg/kg, ip 35 μg/kg, po
350 μg/kg, po
Yaman dan Balikci Tikus Gentamisin, Nigella sativaminyak, X X X X X
(2010) 100 mg/kg, ip 0,2 ml/kg, ip
0,4 mL/kg, ip

12
AG Casanova dkk. Toksikologi 385 (2017) 10–17

hubungan antioksidan-ke-nefroproteksi dihitung dengan hanya semua sel hidup (Wu et al., 2004). Kreatinin plasma adalah salah satu
senyawa-senyawa yang berada dalam kepercayaan. Koefisien korelasi penanda filtrasi glomerulus yang paling umum digunakan. Namun,
Pearson yang sesuai dihitung untuk menjelaskan potensi hubungan beberapa teknik analitik yang sering digunakan untuk kuantifikasi
antara efek nefroprotektif dan antioksidan dan kegunaan model. eksperimental kreatinin tidak mendeteksi variasi kecil pada kisaran yang
lebih rendah. Hal ini membuat sulit untuk mendapatkan korelasi yang baik
dengan parameter ini. Di sisi lain, BUN adalah pengganti yang baik untuk
kreatinin pada model hewan, mencerminkan tingkat kerusakan fungsional
3. Hasil
ginjal (yaitu penurunan laju filtrasi glomerulus). Faktanya, analisis
sebelumnya mengungkapkan bahwa pada model hewan yang termasuk
3.1. Prosedur pemilihan artikel dan informasi yang diperoleh
dalam meta-analisis (Vicente-Vicente et al., 2017) ada korelasi Pearson yang
kuat (R = 0,695; p = 0,000004) antara konsentrasi kreatinin plasma dan
Pada pencarian pertama, 261 artikel diidentifikasi, dimana 118
konsentrasi BUN.
artikel dengan informasi yang dapat diakses tetap berada dalam
Plot dua dimensi MDA-BUN dan GSH-BUN kemudian diperoleh, di mana
penelitian. Setelah menerapkan kriteria inklusi (ditentukan dalam
masing-masing nefroprotektan dialokasikan sesuai dengan antioksidan
Bagian2), 24 studi yang berisi informasi berguna dipilih untuk analisis
spesifiknya (Eoksi) dan nefroprotektif (Enep) koordinat. Studi regresi dilakukan
statistik. Artikel terpilih disajikan menurut abjad oleh penulis diTabel 1,
antara parameter oksidasi (MDA atau GSH) dan parameter fungsi ginjal
dengan data identifikasi yang sesuai.
(BUN). Model linier dan non-linier diperoleh. Regresi linier menghasilkan
Umumnya, penelitian dilakukan pada tikus, tetapi penelitian pada tikus
parameter penyesuaian terbaik (p = 0,004 untuk MDA-BUN; dan p = 0,040
atau kelinci juga disertakan. Gentamisin adalah aminoglikosida referensi.
untuk GSH-BUN), yang ditunjukkan padaGambar. 1 dan 2. Menurut model
Itulah alasan mengapa paling sering ditemukan dalam studi yang
linier tersebut, senyawa diklasifikasikan menjadi empat kelompok (Tabel 3):
dikonsultasikan, tetapi beberapa karya menggunakan aminoglikosida lain,
(S, seperti untuk standar)senyawa yang berada dalam interval kepercayaan
seperti amikacin dan tobramycin, juga disertakan. Aminoglikosida adalah
garis regresi, sesuai dengan senyawa yang aktivitas nefroprotektifnya
kation yang sangat terpolarisasi dengan sifat basa, yang menentukan
sebanding dengan aktivitas antioksidannya, hal ini terjadi pada kalsium
liposolubilitasnya yang rendah dan penyerapan oral atau rektal yang dapat
dobesilat, melatonin,Nigella sativaminyak danSida rhomboideaekstrak daun;
diabaikan.Avent et al., 2011). Oleh karena itu, rute pemberian yang
(−) Senyawa yang aktivitas nefroprotektifnya lebih rendah dari yang
digunakan dalam studi yang dikonsultasikan adalah rute parenteral (ip, im,
diharapkan dari aktivitas antioksidannya (yaitu, yang terletak di atas garis
sc, iv), dengan ip menjadi rute yang paling banyak digunakan. Meskipun
regresi, di luar selang kepercayaan) seperti gom arab dan karvedilol; (+)
dalam praktik klinis yang paling umum adalah iv, penggunaan ip dalam
senyawa yang aktivitas nefroprotektifnya lebih tinggi dari yang diharapkan
eksperimen dapat dibenarkan karena dua alasan: pertama, karena dengan
dari aktivitas antioksidannya (yaitu yang terletak di bawah garis regresi, di
cara ini hewan tidak perlu dibius; dan kedua, karena hampir 100% dosis
luar interval kepercayaan) seperti anggur (Vitis vinifera)ekstrak biji dan
antibiotik yang diberikan diserap ke dalam sirkulasi sistemik (Lortholary et
Zingiber resmiekstrak; dan (NC, seperti untuktidak dapat diklasifikasikan)
al., 1995).
senyawa yangE-Parametermelebihi batas model regresi linier, sesuai
Untuk nefroprotektan, berbagai macam produk diuji sebagai pelindung
dengan zona di mana model tidak memiliki kapasitas prediksi (yaitu area
potensial nefrotoksisitas aminoglikosida. Dalam beberapa penelitian, produk yang
dengan aktivitas antioksidan yang sangat rendah dan perlindungan
berbeda, atau bahkan dosis yang berbeda dari produk yang sama, digunakan
nefroproteksi yang sangat rendah) seperti yang terjadi pada b-Sitosterol,
untuk menentukan hubungan dosis-respons (yaitu dosis-ke-nefroproteksi).
danD-karnitin.

3.2. Model korelasi
Karakteristik model korelasi awal yang diperoleh setelah menerapkan
metodologi yang dijelaskan sebelumnya disajikan dalam Meja 2. Hanya
hubungan MDA vs. BUN dan GSH vs. BUN yang dipilih berdasarkan
parameter korelasinya dan jumlah studi yang tersedia, yaitu≥9. Perhatikan
bahwa, di bawah representasi ini, semakin mendekati nilai nol, semakin
tinggi aktivitas antioksidan dan nefroprotektifnya. Hubungan lain tidak
memiliki jumlah studi yang cukup atau tidak memiliki parameter korelasi
yang signifikan. Kami melanjutkan dengan dua hubungan ini karena MDA
adalah indikator yang baik dan titik akhir dari stres oksidatif, yang
mencerminkan status oksidatif keseluruhan daripada jalur atau mediator
spesifik, dan indikator yang paling populer dari kerusakan oksidatif pada sel
dan jaringan.Del Rio dkk., 2005). GSH juga merupakan indikator stres
oksidatif yang baik, sebagai bagian penting dari sistem penyangga oksidasi
4. Diskusi
Studi ini mengungkapkan bahwa hubungan antara efek antioksidan
yang diberikan oleh molekul, ekstrak atau kombinasi, dan efek
perlindungannya terhadap nefrotoksisitas gentamisin pada model
hewan percobaan paling baik dijelaskan oleh model linier. Analisis
regresi menunjukkan bahwa hubungan ini hampir melewati nilai nol,
sehingga ketika stres oksidatif yang disebabkan oleh aminoglikosida
benar-benar dicegah, nefrotoksisitasnya diminimalkan secara
maksimal. Hasil ini menunjukkan bahwa stres oksidatif memainkan
peran sentral dalam hierarki mekanisme patologis yang mendasari
nefrotoksisitas aminoglikosida. Meskipun model ini akan disesuaikan
lebih lanjut dengan semakin banyaknya penelitian yang dipublikasikan,
tampaknya pendekatan yang dipilih dalam artikel ini mengarah pada
model yang kongruen. Hal ini disarankan oleh fakta bahwa dua
penanda stres oksidatif yang berbeda (yaitu MDA dan GSH),

Meja 2
Karakteristik model korelasi efek nephroprotective-to-antioksidan. BUN, nitrogen urea
Efek antioksidan pada nefrotoksisitas aminoglikosida dijelaskan oleh
darah; KUCING, katalase; Krpl, kreatinin plasma GSH, mengurangi glutathione; GPX,
glutathione peroksidase; n, jumlah studi; MDA, malonildialdehid; p, nilai-p; SOD, kombinasi mekanisme termasuk: (i) pengurangan sitotoksisitas langsung sel
superoksida dismutase. target ginjal, sebagian besar sel epitel yang melapisi dinding tubulus proksimal; (ii)
penghambatan vasokonstriksi dan kontraksi mesangial yang disebabkan oleh
MDA GSH KUCING GPX
peningkatan produksi endotelin, faktor pengaktif trombosit, dan metabolit asam
MERUMPUT

Krpl R2= 0,00004 R2= 0,3628 R2= 0,021 R2= 0,7965 T/D arakidonat (Lopez-Novoa et al., 2011); dan (iii) tindakan anti-inflamasi. Karena ada
p = 0,985 p = 0,065 p = 0,816 p = 0,108 p = N/D banyak jalur yang menyebabkan kematian sel yang dirangsang oleh
n = 11 n = 10 n=5 n=4 n=1 aminoglikosida, dan redundansi serta organisasi hierarkisnya tidak dipahami
R2= 0,6599 R2= 0,4747 R2= 0,9153 R2= 0,7342 R2= 0,8447
dengan baik (Quiros et al., 2011); dan juga karena tidak ada studi tunggal yang
SANGGUL

p = 0,004 p = 0,040 p = 0,043 p = 0,143 p = 0,258

n = 10 n=9 n=4 n=4 n=3
menganalisis perlindungan nefroproteksi yang diberikan dengan meningkatkan
dosis antioksidan spesifik

13
AG Casanova dkk. Toksikologi 385 (2017) 10–17

Gambar 1.Model korelasi MDA vs. BUN dihasilkan dari studi-studi di mana zat yang diuji telah terbukti secara statistik nefroprotektif dan antioksidan (garis regresi dan area kepercayaan
90% diwakili) [Kiri]; sisa senyawa terpilih [yaitu yang tidak menunjukkan efek nefroprotektif atau antioksidan yang signifikan dalam metaanalisis sebelumnya (Vicente-Vicente et al., 2017
)] ditambahkan ke representasi grafis untuk mengetahui posisinya di atasnya [Kanan]. A: Gum arab, 7,5 g/dL, po air minum; D: Kalsium dobesilat, 50 mg/kg, po; E: Kalsium dobesilat, 100
mg/kg, po; F: Carvedilol, 2 mg/kg, ip; G:Crocus sativusekstrak, 40 mg/kg, po; H:Crocus sativusekstrak, 80 mg/kg, po; K: Erdosteine, 50 mg/kg, po; L: Anggur (Vitis vinifera)ekstrak biji, 150
mg/kg, ip; N: Melatonin, 20 mg/kg, ip; HAI:Morchella esculentaekstrak miselium, 250 mg/kg, po; P:Morchella esculentaekstrak miselium, 500 mg/kg, po; Q:Nigella sativaminyak, 0,2 mL/
kg, ip; R:Nigella sativaminyak, 0,4 mL/kg, ip; S: Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun, 25 mg/kg, po; T: Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun, 50 mg/kg, po; U: Zaitun (Olea europaea)ekstrak
daun, 100 mg/kg, po; V: Rosiglitazone, 10 mg/kg, po; W: Asam Rosmarinic, 50 mg/kg, po; X: Asam Rosmarinic, 100 mg/kg, po; A:Sida rhomboideaekstrak daun, 200 mg/kg, po; B:Sida
rhomboideaekstrak daun, 400 mg/kg, po; G:Spirulina platensis,1000 mg/kg, po; H:Zingiber resmiekstrak, 6,25 mg/kg po; Saya:Zingiber resmiekstrak, 12,5 mg/kg, po; J:Zingiber resmi
ekstrak, 25 mg/kg, po. Persamaan garis regresi MDA vs BUN: EnepBUN = 0,717·EoksiMDA + 0,062; R2= 0,660; p = 0,004. BUN, nitrogen urea darah; ip, intra-peritoneal; MDA,
malonildialdehid; po, per oral.

Gambar 2.Model korelasi GSH vs. BUN dihasilkan dari studi-studi di mana zat yang diuji telah terbukti secara statistik nefroprotektif dan antioksidan (garis regresi dan area kepercayaan
90% diwakili) [Kiri]; sisa senyawa terpilih [yang tidak menunjukkan efek nefroprotektif atau antioksidan yang signifikan dalam meta-analisis sebelumnya (Vicente-Vicente et al., 2017)]
ditambahkan ke representasi grafis untuk mengetahui posisinya di atasnya [Kanan]. B: b-Sitosterol, 35 μg/kg, po; C: b-Sitosterol, 350 μg/kg, po; I: Curcumin, 200 mg/kg, po; L: Anggur (
Vitis vinifera)ekstrak biji 150 mg/kg ip; M:L-karnitin 200 mg/kg ip; N: Melatonin, 20 mg/kg, ip; HAI:Morchella esculentaekstrak miselium, 250 mg/kg, po; P: Morchella esculentaekstrak
miselium, 500 mg/kg, po; S: Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun 25 mg/kg po; T: Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun, 50 mg/kg, po; U: Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun, 100 mg/kg,
po; V: Rosiglitazone, 10 mg/kg, po; W: Asam Rosmarinic, 50 mg/kg, po; X: Asam Rosmarinic 100 mg/kg po; Y: Schisandrin B, 1 mg/kg, po; Z: Schisandrin B, 10 mg/kg, po; A:Sida
rhomboideaekstrak daun, 200 mg/kg, po; B:Sida rhomboideaekstrak daun, 400 mg/kg, c:Sonchus asperekstrak, 100 mg/kg, po; D:Sonchus asperekstrak 200 mg/kg po; e: kedelai (Glisin
maks)ekstrak, 500 mg/kg, po; f: Kedelai (Glisin maks)ekstrak, 1000 mg/kg, po; H:Zingiber resmiekstrak, 6,25 mg/kg, po; Saya:Zingiber resmiekstrak 12,5 mg/kg po; J:Zingiber resmi
ekstrak 25 mg/kg po. Persamaan garis regresi GSH vs BUN: EnepBUN = 0,539·EoksiGSH + 0,030; R2= 0,475; p = 0,040. BUN, nitrogen urea darah; GSH, mengurangi glutathione; ip, intra-
peritoneal; po, per oral.

14
AG Casanova dkk. Toksikologi 385 (2017) 10–17

Tabel 3 perbandingan antar studi. Efek nefroprotektif parsial, atau bahkan

Klasifikasi senyawa menurut model korelasi. (S) senyawa yang berada dalam interval
kepercayaan garis regresi, sesuai dengan senyawa yang aktivitas nefroprotektifnya
sebanding dengan aktivitas antioksidannya; (−) Senyawa yang aktivitas nefroprotektifnya
lebih rendah dari yang diharapkan dari aktivitas antioksidannya (yaitu, senyawa yang
terletak di atas garis regresi, di luar interval kepercayaan); (+) senyawa yang aktivitas
nefroprotektifnya lebih tinggi dari yang diharapkan dari aktivitas antioksidannya (yaitu
yang terletak di bawah garis regresi, di luar selang kepercayaan); dan senyawa (NC) yang
parameter E-nya melebihi batas model regresi linier, sesuai dengan zona di mana model
tidak memiliki kapasitas prediksi. BUN, nitrogen urea darah; GSH, mengurangi
glutathione; ip, intra-peritoneal; MDA, malonildialdehid; ya,
kurangnya efek, diperoleh dalam keadaan percobaan yang berbeda dapat
menyebabkan salah menafsirkan efek antioksidan, jika tingkat nefroproteksi
tidak dievaluasi dalam konteks tingkat antioksidan yang dicapai, di bawah
pola atau hubungan yang ditetapkan. Tepatnya, penelitian ini menyediakan
model untuk mengevaluasi potensi nefroproteksi yang diberikan oleh
kandidat antioksidan pada nefrotoksisitas aminoglikosida. Model ini
didasarkan pada penyatuan standar dan perbandingan sistematis dari data
eksperimen yang diperoleh dalam beberapa penelitian, untuk memperoleh
interpretasi keseluruhan dan hubungan model matematis.

Pengenal Senyawa, dosis, rute pemberian Kelompok Kelompok

A Gum arab, 7,5 g/dL, po air
minum
B b-Sitosterol, 35 μg/kg, po b-
C Sitosterol, 350 μg/kg, po Kalsium
D dobesilat, 50 mg/kg, po Kalsium
e dobesilat, 100 mg/kg, po
F Carvedilol, 2 mg/kg, ip
G Crocus sativusekstrak, 40 mg/kg, po
H Crocus sativusekstrak, 80 mg/kg, po
SAYA Kurkumin, 200 mg/kg, po
J D-karnitin, 250 mg/kg, ip
K Erdosteine, 50 mg/kg, po Anggur (
L Vitis vinifera)ekstrak biji, 150 mg/
kg, ip
M L-karnitin, 200 mg/kg, ip
N Melatonin, 20 mg/kg, ip
HAI Morchella esculentaekstrak
miselium, 250 mg/kg, po
P Morchella esculentaekstrak
miselium, 500 mg/kg, po
Q Nigella sativaminyak, 0,2 mL/kg, ip
R Nigella sativaminyak, 0,4 mL/kg, ip Zaitun
S (Olea europaea)ekstrak daun, 25 mg/kg,
po
T Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun,
50 mg/kg, po
AS Zaitun (Olea europaea)ekstrak daun,
100 mg/kg, po
V Rosiglitazone, 10 mg/kg, po Asam
W Rosmarinic, 50 mg/kg, po Asam
X Rosmarinic, 100 mg/kg, po
Y Schisandrin B, 1 mg/kg, po
Z Schisandrin B, 10 mg/kg, po Sida
A rhomboideaekstrak daun, 200 mg/
kg, po
B Sida rhomboideaekstrak daun,
400 mg/kg, po
C Sonchus asperekstrak, 100 mg/kg, po
D Sonchus asperekstrak, 200 mg/kg, po
e kedelai (Glisin maks)ekstrak,
500 mg/kg, po
F kedelai (Glisin maks)ekstrak,
1000 mg/kg, po
G Spirulina platensis,1000 mg/kg, po
H Zingiber resmiekstrak, 6,25 mg/kg,
po
Saya Zingiber resmiekstrak, 12,5 mg/kg,
po
J Zingiber resmiekstrak, 25 mg/kg,
po
dalam kisaran penuh efek antioksidan dan ginjal, dari tidak ada efek hingga
efek maksimal, besarnya sitoproteksi langsung yang diberikan oleh
penghambatan ROS, dan dengan demikian kontribusi relatif dari stres
oksidatif terhadap sito aminoglikosida dan nefrotoksisitas, sampai sekarang
tidak diketahui. Variabel lain, seperti rute pemberian atau spesies
percobaan, menghambat interpretasi kontribusi stres oksidatif, dan
Menurut model tersebut, sejumlah senyawa yang dipelajari mengerahkan
(MDA vs BUN (GSH vs BUN
model) model) efek nefroprotektif yang lebih tinggi atau lebih rendah dari yang diharapkan dari
tingkat antioksidan yang dicapai (Tabel 3). Dalam kasus pertama, efek independen
– antioksidan yang tidak dapat ditentukan menambah perlindungan terhadap
antioksidan; sedangkan yang kedua, mereka sebagian mengimbangi
NC
NC nefroproteksi yang diberikan oleh aksi antioksidannya. Model ini memberikan
S standar untuk stratifikasi antioksidan mana yang pantas dikembangkan lebih
S lanjut sebagai nefroprotektan, dan mana yang tidak. Seperti yang ditunjukkan di
– Tabel 3, beberapa senyawa yang diuji dikatalogkan dalam kelompok yang sama
NC
(yaitu S, −, + atau NC) oleh model berbasis MDA dan model berbasis GSH. Namun,
+ mungkin senyawa lain dianggap berasal dari kelompok yang berbeda oleh kedua
model tersebut. Ini mungkin menunjukkan bahwa, pada tingkat populasi, kedua
S penanda (MDA dan GSH) mendikte hubungan yang sangat mirip antara
NC
antioksidan dan efek nefroprotektif, seperti yang dikomentari di atas. Ini mungkin
+
karena perilaku MDA-ke-GSH yang tidak digabungkan dari senyawa individu
+ +
memanfaatkan pada tingkat populasi. Namun, pada tingkat individu (yaitu ketika
+ senyawa spesifik dipertimbangkan), dalam beberapa kasus status GSH berkorelasi
S S dengan status peroksidasi lipid, sedangkan pada kasus lain tidak. Ini mungkin
NC NC
menyiratkan partisipasi diferensial dari penghalang berbasis glutathione dalam
+ S status oksidatif keseluruhan, respon, mekanisme atau skenario biologis yang
diinduksi oleh masing-masing senyawa individu. Dengan demikian, kami
S berpendapat bahwa untuk membuat katalog senyawa individu, model MDA-BUN
S
lebih disukai daripada model GSH-BUN, karena model GSH-BUN lebih mewakili
NC –
status oksidatif secara keseluruhan. Alasan kami adalah bahwa sementara GSH
– NC adalah salah satu dari banyak kontributor status red-ox seluler, MDA (sebagai
penanda peroksidasi lipid) adalah konsekuensi dan titik akhir dari oksidasi
NC NC keseluruhan.
Dengan kriteria ini, kalsium dobesilate danZingiber resmi Ekstrak (jahe)
+ S
– NC menunjukkan profil nefroprotektif terbaik, karena memiliki aktivitas
– – antioksidan dan nefroprotektif terkuat. Ekstrak jahe, selain itu, memberikan
NC efek perlindungan tambahan untuk kapasitas antioksidannya. Selain itu,
S karena efek tambahannya,Crocus sativus (kunyit), erdosteine (molekul
S S
antioksidan dan antiapoptotik yang digunakan sebagai mukolitik), anggur (
S S Vitis vinifera)ekstrak biji,Morchella esculenta (jamur morel) ekstrak miselium,
dan rosiglitazone (anti-inflamasi thiazolidinedione) patut dipertimbangkan
S dan diteliti lebih lanjut. Secara potensial, dosis yang lebih tinggi, rute
pemberian alternatif dan protokol posologi, atau identifikasi komponen atau
–
molekul aktif khusus di dalam ekstrak dapat mengubahnya menjadi
S nefroprotektan yang sangat efektif. Sebaliknya, gom arab, carvedilol dan
asam rosmarinic tampaknya memiliki efek negatif tambahan yang sebagian
NC mengimbangi perlindungan nefroproteksi yang disediakan oleh aktivitas
antioksidannya.
S NC
NC NC Terlepas dari jumlah pengetahuan praklinis yang dihasilkan tentang efek
perlindungan antioksidan pada nefroprotektif aminoglikosida,
+ + sepengetahuan kami hanya satu studi klinis yang telah dipublikasikan.
Dalam artikel mereka,Bao dkk. (1994)menunjukkan bahwa pada pasien tua
+ +
yang diobati dengan amikasin, pemberian bersamaCordyceps sinensis,obat
tradisional Cina, melemahkan cedera ginjal. Kami hanya bisa berspekulasi
tentang alasan tidak adanya aplikasi klinis antioksidan. Literatur tentang
penggunaan antioksidan untuk mencegah efek merusak dari toksin lain dan
gangguan pada ginjal lebih produktif, termasuk nefrotoksisitas dari
antineoplastik platina (Momeni et al., 2015), nefropati kontras (Birck et al.,
2003), cedera iskemia/reperfusi, kerusakan ginjal akibat operasi jantung (
Mei et al., 2017) dan lain-lain. Dan nyatanya, setelah campuran hasil positif
dan negatif, tidak ada yang tajam

15
AG Casanova dkk.
konsensus telah dicapai pada kegunaan antioksidan dalam banyak keadaan
berbeda yang diuji (Koyner et al., 2008; Hosseinjani et al., 2013). Selain itu,
hasil positif cenderung lebih disukai dipublikasikan daripada hasil negatif.
Secara keseluruhan, indikasi ini menunjukkan bahwa mungkin tidak banyak
studi klinis yang dilakukan untuk menguji antioksidan pada nefrotoksisitas
aminoglikosida, dan dari studi tersebut, tidak ada hasil positif atau jelas
yang diperoleh.
Alasan yang mendasari tidak adanya efek protektif yang jelas dari antioksidan
pada kerusakan ginjal manusia dapat ditemukan di antara yang berikut:
• Kegagalan untuk membuktikan efeknya. Beberapa analisis
sistematis telah dilakukan untuk mendapatkan wawasan tentang
antioksidan yang paling efektif untuk setiap aplikasi spesifik,
bersama dengan analisis rute pemberian, dosis, dll yang paling
efektif. Sebaliknya, beberapa analisis skala besar yang tersedia
biasanya dilakukan tanpa pandang bulu, dengan tidak ada kriteria
stratifikasi dan tidak ada pertimbangan bobot relatif dari setiap
penelitian. Oleh karena itu, campuran hasil pada aplikasi yang
berbeda dievaluasi, tanpa penarikan kesimpulan yang jelas.
Meskipun demikian, pendekatan analitik ini menunjukkan bahwa
tidak ada aksi kelas antioksidan universal pada cedera ginjal akut
(AKI), terlepas dari etiopatologi. Sebaliknya, ini menunjukkan
bahwa, mungkin, antioksidan spesifik harus dikembangkan untuk
aplikasi klinis yang berbeda,
• Perbedaan farmakokinetik antara hewan percobaan dan manusia
menghasilkan penurunan penyerapan dan bioavailabilitas, atau
peningkatan eliminasi atau metabolisme pada yang terakhir.
Peningkatan bioavailabilitas antioksidan dapat dicapai dalam model
eksperimental melalui rute administrasi yang berguna untuk
pembuktian konsep, tetapi tidak nyaman dalam praktik klinis.
5. Kesimpulan
Pendekatan dan model yang disajikan dalam artikel ini mendukung peran
kunci dari stres oksidatif dalam nefrotoksisitas aminoglikosida, dan dapat
membantu untuk memfokuskan penelitian klinis dengan memilih antioksidan
yang paling efisien pada tingkat praklinis, serta dengan memberikan wawasan
untuk rute pemberian yang optimal untuk memaksimalkan memengaruhi.
Dengan informasi yang tersedia, kalsium dobesilate dan ekstrak jahe tampaknya
merupakan nefroprotektan terbaik yang tersedia untuk nefrotoksisitas
aminoglikosida eksperimental. Analisis ini harus diperluas dengan informasi yang
tersedia untuk nefrotoksin lain atau penghinaan ginjal untuk memfokuskan
pengembangan klinis yang disesuaikan dari nefroprotektan yang paling efektif.
Informasi pendanaan
Penelitian dari laboratorium penulis yang mendukung sebagian
informasi yang dimasukkan ke dalam artikel ini didanai oleh hibah dari
Instituto de Salud Carlos III (PI14/01776, DT15S/00166 dan PI15/01055,
dan Retic RD016/0009/0025, Jaringan Penelitian Ginjal REDINREN ),
Ministerio de Economía y Competitividad (IPT-2012- 0779-010000),
semuanya didanai bersama oleh dana FEDER, dan Junta de Castilla y
León (Consejería de Sanidad, BIO/SA20/14, BIO/SA66/15; dan
Consejería de Educación, SA359U14).
Terima kasih
Alfredo G. Casanova adalah penerima beasiswa pra-doktoral dari
Universitas Salamanca dan Banco Santander (Spanyol). M. Teresa
Hernández-Sánchez adalah penerima beasiswa pra-doktoral dari Junta
de Castilla y León (Spanyol) dan Dana Sosial Eropa dari Komisi Eropa.
Referensi
Abdel-Naim, AB, Abdel-Wahab, MH, Attia, FF, 1999. Efek pelindung vitamin E
16
Toksikologi 385 (2017) 10–17
dan probucol terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Pharmacol. Res. 40, 183–
187.
Ajami, M., Eghtesadi, S., Pazoki-Toroudi, H., Habiby, R., Ebrahimi, MA, 2010. Pengaruh
crocus sativus pada nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin. Biol. Res. 43, 83–
90. Al-Majed, AA, Mostafa, AM, Al-Rikabi, AC, Al-Shabanah, OA, 2002. Protektif
efek pemberian gom arab oral pada nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus.
Pharmacol. Res. 46 (5), 445–451.
Al-Shabanah, OA, Aleisa, AM, Al-Yahya, AA, Al-Rejaie, SS, Bakheet, SA, Fatani,
AG, Sayed-Ahmed, MM, 2010. Peningkatan kehilangan urin karnitin dan penurunan koenzim
A intramitokondria pada gagal ginjal akut yang diinduksi gentamisin pada tikus. Nefrol.
Panggil. Transplantasi. 25 (1).
Ali, BH, Al-Wabel, N., Mahmoud, O., Mousa, HM, Hashad, M., 2005. Kurkumin memiliki
tindakan paliatif pada nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Dasar. Klinik.
Pharmacol. 19 (4), 473–477.
Ali, BH, 1995. Nefrotoksisitas gentamisin pada manusia dan hewan: beberapa penelitian terbaru.
Jenderal Pharmacol. 26, 1477–1487.
Ali, BH, 2003. Agen yang memperbaiki atau menambah gentamisin eksperimental
nefrotoksisitas: beberapa penelitian terbaru. Makanan Kimia. Toksikol. 41, 1447–
1452. Avent, ML, Rogers, BA, Cheng, AC, Paterson, DL, 2011. Penggunaan saat ini
aminoglikosida: indikasi, farmakokinetik dan pemantauan toksisitas. Magang.
Kedokteran J.41 (6), 441–449.
Balakumar, P., Rohilla, A., Thangathirupathi, A., 2010. Terinduksi Gentamisin
nefrotoksisitas: apakah kita memiliki pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk menumpulkannya?
Pharmacol. Res. 62, 179–186.
Bao, ZD, Wu, ZG, Zheng, F., 1994. Perbaikan nefrotoksisitas aminoglikosida oleh
Cordyceps sinensis pada pasien tua. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 14 (5),
271–273.
Birck, R., Krzossok, S., Markowetz, F., Schnülle, P., van der Woude, FJ, Braun, C., 2003.
Asetilsistein untuk pencegahan nefropati kontras: meta-analisis. Lancet 362
(9384), 598–603.
Bledsoe, G., Crickman, S., Mao, J., Xia, CF, Murakami, H., Chao, L., Chao, J., 2006.
Kallikrein/kinin melindungi terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin dengan
menghambat inflamasi dan apoptosis. Nefrol. Panggil. Transplantasi. 21, 624–633.
Buyukafsar, K., Yazar, A., Dusmez, D., Ozturk, H., Polat, G., Levent, A., 2001. Pengaruh
trapidil, agen antiplatelet dan vasodilator pada nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin
pada tikus. Pharmacol. Res. 44 (4), 321–328.
Cabuk, M., Gurel, A., Sen, F., Demircan, N., 2008. Efek reprotektif erdosteine in
tikus terhadap nefrotoksisitas gentamisin: perbandingan serapan 99mTc-DMSA
dengan studi biokimia. Mol. Sel. Biokimia. 308 (1–2), 35–42.
Cachofeiro, V., Goicochea, M., de Vinuesa, SG, Oubiña, P., Lahera, V., Luño, J., 2008.
Stres oksidatif dan peradangan, hubungan antara penyakit ginjal kronis dan
penyakit kardiovaskular. Ginjal Int. Supl. (Des), S4–S9.
Chiu, PY, Leung, HY, Ko, KM, 2008. Schisandrin B meningkatkan mitokondria ginjal
status antioksidan, integritas fungsional dan struktural, dan melindungi terhadap
nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Biol. Farmasi. Banteng. 31 (4), 602–
605. Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Dugo, L., Serraino, I., Di Paola, R., Britti, D., De Sarro, A.,
Pierpaoli, S., Caputi, A., Masini, E., Salvemini, D., 2002. Peran superoksida dalam
nefropati yang dimediasi gentamisin pada tikus. eur. J. Pharmacol. 450 (1), 67–76.
Del Rio, D., Stewart, AJ, Pellegrini, N., 2005. Tinjauan studi terbaru tentang
malondialdehid sebagai molekul toksik dan penanda biologis stres oksidatif. Nutr. Metab.
Kardiovaskular. Dis. 15, 316–328.
Ekor, M., Farombi, EO, Emerole, GO, 2006. Modulasi ginjal yang diinduksi gentamisin
disfungsi dan cedera oleh ekstrak fenolik kedelai (Glycine max). Dasar. Klinik.
Pharmacol. 20 (3), 263–271.
El-Ashmawy, IM, El-Nahas, AF, Salama, OM, 2006. Ekstrak biji anggur mencegah
nefrotoksisitas dan genotoksisitas yang diinduksi gentamisin dalam sel sumsum tulang
tikus. Klinik Dasar. Pharmacol. Toksikol. 99 (3), 230–236.
Geleilete, TJ, Melo, GC, Costa, RS, Volpini, RA, Soares, TJ, Coimbra, TM, 2002.
Peran myofibroblasts, makrofag, transforming growth factor-beta endothelin, angiotensin
II, dan fibronektin dalam perkembangan nefritis tubulointerstitial yang diinduksi oleh
gentamisin. J. Nephrol. 15, 633–642.
Goto, T., Fujigaki, Y., Sun, DF, Yamamoto, T., Hishida, A., 2004. Protein plasma
ekstravasasi dan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular dengan induksi nitrat
oksida sintase endotel pada gagal ginjal akut yang diinduksi gentamisin pada tikus.
Lengkungan Virchow. 444, 362–374.
Hosseinjani, H., Moghaddas, A., Khalili, H., 2013. N-acetylcysteine untuk pencegahan
cedera ginjal yang diinduksi agen media non-kontras: dari data praklinis hingga
bukti klinis. eur. J.Clin. Pharmacol. 69, 1375–1390.
Jafarey, M., Changizi Ashtiyani, S., Najafi, H., 2014. Calcium dobesilate untuk pencegahan
nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Iran J. Ginjal Dis. 8 (1), 46–52.
Kalayarasan, S., Prabhu, PN, Sriram, N., Manikandan, R., Arumugam, M., Sudhandiran,
G., 2009. Dialil sulfida meningkatkan antioksidan dan menghambat peradangan melalui
aktivasi Nrf2 melawan nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus Wistar. eur. J.
Pharmacol. 606, 162–171.
Karadeniz, A., Yildirim, A., Simsek, N., Kalkan, Y., Celebi, F., 2008. Spirulina platensis
melindungi terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Phytother. Res. 22 (11),
1506–1510.
Khan, MR, Badar, I., Siddiquah, A., 2011. Pencegahan toksisitas hepatorenal dengan
Sonchus asper pada tikus yang diobati dengan gentamisin. Alternatif Pelengkap BMC. Kedokteran 11
(113). Kourilsky, O., Solez, K., Morel-Maroger, L., Whelton, A., Duhoux, P., Sraer, JD, 1982.
Patologi gagal ginjal akut akibat nefritis interstitial pada pria dengan komentar
tentang peran peradangan interstitial dan jenis kelamin dalam nefrotoksisitas
gentamisin. Kedokteran (Baltimore) 61, 258–268.
Koyner, JL, Sher Ali, R., Murray, PT, 2008. Antioksidan. Apakah mereka memiliki tempat di
pencegahan atau terapi cedera ginjal akut? Nefron. Exp. Nefrol. 109, e109–
e117.
AG Casanova dkk.
Kumar, KV, Shifow, AA, Naidu, MU, Ratnakar, KS, 2000. Carvedilol: pemblokir beta
dengan sifat antioksidan melindungi terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Sains
Kehidupan. 66 (26), 2603–2611.
Lee, SM, Michael, UF, 1985. Efek protektif nitrendipine pada gentamisin akut
gagal ginjal pada tikus. Exp. Mol. Patol. 43, 107–114.
Li, J., Li, QX, Xie, XF, Ao, Y., Tie, CR, Song, RJ, 2009. Peran diferensial dari
antagonis kalsium dihydropyridine nifedipine, nitrendipine dan amlodipine pada
gagal ginjal akut gentamisin pada tikus. eur. J. Pharmacol. 620, 97–104. Lopez-
Novoa, JM, Quiros, Y., Vicente, L., Morales, AI, Lopez-Hernandez, FJ, 2011.
Wawasan baru ke dalam mekanisme nefrotoksisitas aminoglikosida: sudut
pandang integratif. Ginjal Int. 79 (1), 33–45.
Lortholary, O., Tod, M., Cohen, Y., Petitjean, O., 1995. Aminoglikosida. Kedokteran Klinik. Utara
Saya. 79, 761–787.
Maldonado, PD, Barrera, D., Rivero, I., Mata, R., Medina-Campos, ON, Hernandez
Pando, R., Pedraza-Chaverri, J., 2003. Antioksidan S-allylcysteine mencegah stres oksidatif yang
diinduksi gentamisin dan kerusakan ginjal. Radikal bebas. Biol. Kedokteran 35 (3), 317–324.
Martínez-Salgado, C., López-Hernández, FJ, López-Novoa, JM, 2007. Glomerulus
nefrotoksisitas aminoglikosida. Toksikol. Aplikasi Pharmacol. 223, 86–98. Mei, M.,
Zhao, HW, Pan, QG, Pu, YM, Tang, MZ, Shen, BB, 2017. Khasiat N-
acetylcysteine dalam mencegah cedera ginjal akut setelah operasi jantung: studi
metaanalisis. J. Berinvestasi. Surg. 6, 1–10.http://dx.doi.org/10.1080/08941939.2016.
1269853.(Epub sebelum cetak).
Meyer, M., Schreck, R., Baeuerle, PA, 1993. H2O2 dan antioksidan memiliki efek berlawanan
pada aktivasi NF-kB dan AP-1 dalam sel utuh: AP-1 sebagai faktor responsif
antioksidan sekunder. EMBO J.12 (5), 2005–2015.
Momeni, A., Hajigholami, A., Geshnizjani, S., Kheiri, S., 2015. Pengaruh silymarin pada
pencegahan nefrotoksisitas cisplatin, sebuah studi uji klinis. J.Clin. Diagnosis. Res. 9 (4),
OC11–OC13.
Morales, AI, Detaille, D., Prieto, M., Puente, A., Briones, E., Arevalo, M., Leverve, X.,
Lopez-Novoa, JM, El-Mir, MY, 2010. Metformin mencegah nefropati yang diinduksi
gentamisin eksperimental dengan jalur yang bergantung pada mitokondria. Ginjal Int. 77
(10), 861–869.
Nagai, J., Tanaka, H., Nakanishi, N., Murakami, T., Takano, M., 2001. Peran megalin dalam
penanganan ginjal aminoglikosida. Saya. J. Physiol. Ginjal. Fisik. 281 (2),
F337–344.
Nitha, B., Janardhanan, KK, 2008. Etanol encer jamur morel
miselium Morchella esculenta, melindungi nefrotoksisitas yang diinduksi cisplatin dan
gentamisin pada tikus. Makanan Kimia. Toksikol. 46 (9), 3193–3199.
Ozbek, E., Ilbey, YO, Simsek, A., Cekmen, M., Mete, F., Somay, A., 2010. Rosiglitazone,
agonis reseptor proliferator peroksisom-gamma, memperbaiki nefrotoksisitas yang
diinduksi gentamisin pada tikus. Int. Urol. Nefrol. 42 (3), 579–587.
Park, JW, Bae, EH, Kim, IJ, Ma, SK, Choi, C., Lee, J., Kim, SW, 2010.
Efek reprotektif paricalcitol pada cedera ginjal yang diinduksi gentamisin pada
tikus. Saya. J. Physiol. Ginjal. Fisik. 298, F301–F313.
17
Toksikologi 385 (2017) 10–17
Pedraza-Chaverri, J., Maldonado, PD, Medina-Campos, ON, Olivares-Corichi, IM,
Granados-Silvestre, MA, Hernandez-Pando, R., Ibarra-Rubio, ME, 2000. Bawang putih memperbaiki
nefrotoksisitas gentamisin: hubungannya dengan enzim antioksidan. Radikal bebas. Biol. Kedokteran
29 (7), 602–611.
Quiros, Y., Vicente-Vicente, L., Morales, AI, Lopez-Novoa, JM, Lopez-Hernandez, FJ,
2011. Tinjauan integratif tentang mekanisme yang mendasari sitotoksisitas tubulus
ginjal dari gentamisin. Toksikol. Sains. 119 (2), 245–256.
Rodrigues, FA, Prata, MM, Oliveira, IC, Alves, NT, Freitas, RE, Monteiro, HS,
Silva, JA, Vieira, PC, Viana, DA, Liborio, AB, Havt, A., 2014. Fraksi gingerol dari Zingiber
officinale melindungi terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin.
Antimikroba. Agen Kemoterapi. 58 (4), 1872–1878.
Schmitz, C., Hilpert, J., Jacobsen, C., Boensch, C., Christensen, EI, Luft, FC, Willnow,
TE, 2002. Defisiensi megalin menawarkan perlindungan dari akumulasi
aminoglikosida ginjal. J.Biol. kimia 277, 618–622.
Schreck, R., Rieber, P., Baeuerle, PA, 1991. Perantara oksigen reaktif seperti yang terlihat
pembawa pesan yang banyak digunakan dalam aktivasi faktor transkripsi NF-kB dan HIV-1.
EMBO J.10, 2247–2258.
Sener, G., Sehirli, AO, Altunbas, HZ, Ersoy, Y., Paskaloglu, K., Arbak, S., Ayanoglu-
Dulger, G., 2002. Melatonin melindungi terhadap nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada
tikus. J. Pineal Res. 32 (4), 231–236.
Tajiri, K., Miyakawa, H., Marumo, F., Sato, C., 1995. Peningkatan kerentanan ginjal terhadap
gentamisin pada tikus dengan ikterus obstruktif. Peran peroksidasi lipid. Menggali. Dis.
Sains. 40 (5), 1060–1064.
Tavafi, M., Ahmadvand, H., 2011. Pengaruh asam rosmarinic terhadap penghambatan gentamisin
menginduksi nefrotoksisitas pada tikus. Sel Jaringan 43 (6), 392–397.
Tavafi, M., Ahmadvand, H., Toolabi, P., 2012. Efek penghambatan ekstrak daun zaitun pada
nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin pada tikus. Iran J. Ginjal Dis. 6 (1),
25–32. Thounaojam, MC, Jadeja, RN, Devkar, RV, Ramachandran, AV, 2010. Sida
rhomboidea: ekstrak daun roxb memperbaiki nefrotoksisitas yang diinduksi gentamisin
dan disfungsi ginjal pada tikus. J. Etnofarmakol. 132 (1), 365–367.
Uppu, RM, Nossaman, BD, Greco, AJ, Fokin, A., Murthy, SN, Fonseca, VA,
Kadowitz, PJ, 2007. Efek kardiovaskular peroksinitrit. Klinik. Exp. Pharmacol. Fisik. 34,
933–937.
Vicente-Vicente, L., Casanova, AG, Hernández-Sánchez, MT, Pescador, M., López-
Hernández, FJ, Morales, AI, 2017. Meta-analisis sistematis tentang kemanjuran
nefroprotektan yang teruji secara pra-klinis dalam mencegah nefrotoksisitas aminoglikosida.
Toksikologi 377, 14–24 (Epub sebelum dicetak).
Wong, HS, Chen, JH, Leong, PK, Leung, HY, Chan, WM, Ko, KM, 2014.
Betasitosterol melindungi terhadap hepatotoksisitas karbon tetraklorida tetapi tidak
nefrotoksisitas gentamisin pada tikus melalui induksi siklus redoks glutathione mitokondria.
Molekul 19 (11), 17649–17662.
Wu, G., Fang, YZ, Yang, S., Lupton, JR, Turner, ND, 2004. Metabolisme glutathione
dan implikasinya bagi kesehatan. J.Nutr. 134 (3), 489–492.
Yaman, I., Balikci, E., 2010. Efek pelindung nigella sativa terhadap induksi gentamisin
nefrotoksisitas pada tikus. Exp. Toksikol. Patol. 62 (2), 183–190.