Terapi Antibiotik untuk Diare Akut dan Disentri

ABSTRAK Penyakit diare mempengaruhi sebagian besar personel militer yang dikerahkan
ke negara berkembang, mengakibatkan penurunan kinerja dan kesiapan operasional. Diare
pelancong dapat sembuh sendiri dan umumnya sembuh dalam 5 hari; namun, pengobatan
antibiotik secara signifikan mengurangi keparahan gejala dan durasi penyakit. Saat ini,
azitromisin adalah antibiotik lini pertama yang disukai untuk pengobatan diare berair akut
(dosis tunggal 500 mg), serta untuk diare demam dan disentri (dosis tunggal 1.000 mg).
Levofloxacin dan ciprofloxacin adalah juga pilihan untuk diare cair akut (dosis tunggal
masing-masing 500 mg dan 750 mg) dan diare/disentri demam di daerah dengan tingkat
Shigella yang tinggi (500 mg sekali selama 3 hari [sekali sehari dengan levofloxacin dan dua
kali sehari dengan ciprofloxacin]), tetapi menjadi kurang efektif karena meningkatnya
resistensi fluoroquinolone, terutama di kalangan Campylobacter sp. Alternatif lain untuk
diare cair akut adalah rifaximin (200 mg 3 kali sehari selama 3 hari); Namun, itu tidak boleh
digunakan dengan penyakit invasif. Penggunaan loperamide dalam kombinasi dengan
pengobatan antibiotik adalah juga bermanfaat karena telah terbukti mengurangi gejala
gastrointestinal dan durasi penyakit. Karena perbedaan regional dalam dominasi patogen dan
tingkat resistensi, pilihan antibiotik harus dilakukan tujuan menjadi pertimbangan.

PENGANTAR
Wisatawan yang mengunjungi negara kurang berkembang biasanya dipengaruhi oleh
episode diare berair akut atau travellers' diare (TD), yang ditandai per definisi studi dengan
memiliki setidaknya tiga tinja yang tidak berbentuk dalam waktu 24 jam yang sering
dikaitkan dengan gejala klinis lainnya, termasuk: muntah, sakit perut atau kram, dan mual.1,2
In umum, TD adalah sindrom akut yang biasanya sembuh sendiri dalam waktu 3 sampai 5
hari. Meskipun demikian, dalam sejumlah kecil kasus, sekitar 3% pasien dapat
mengembangkan TD persisten dengan gejala yang berlangsung setidaknya selama 2 minggu,
sedangkan hingga 20% terikat di tempat tidur selama 1 hingga 2 hari dan 40% pengalaman
penurunan kemampuan untuk menyelesaikan kegiatan yang direncanakan selama 1 hingga 2
hari penyakit puncak.1–3 Bentuk TD yang lebih parah adalah disentri, yang sering ditandai
dengan diare berdarah disertai demam.1,2 Enteropatogen bakteri, termasuk diaregenik
Escherichia coli (terutama enterotoksigenik E. coli [ETEC] dan enteroaggregative E. coli),
Campylobacter spp., Shigella spp., dan Salmonella nontyphoidal spp., adalah agen etiologi
utama yang terkait dengan TD.2 Meskipun keadaan perjalanan berbeda, personel militer yang
dikerahkan juga berisiko untuk berkembang TD dan/atau disentri.4–10
Bahkan dengan gejala ringan, penyakit diare di antara yang dikerahkan personel militer
dapat mempengaruhi kesiapan operasional. Secara khusus, kinerja pekerjaan menurun karena
prajurit yang terkena meleset patroli atau tugas lain sebagai akibat dari dehidrasi yang
membutuhkan cairan infus, mengalami inkontinensia tinja, terbatas di tempat tidur, dan/atau
rawat inap. Penilaian personel militer melayani dalam mendukung operasi di Irak dan
Afghanistan menemukan bahwa 45% individu dengan diare melaporkan penurunan kinerja
pekerjaan selama rata-rata 3 hari Survei lain terhadap personel militer yang dikerahkan
menemukan bahwa 24%, 28%, dan 32% memiliki setidaknya satu episode diare saat bertugas
di Kuwait, Irak, dan Afghanistan, masing-masing, dengan durasi rata-rata 2,7 hari sakit. Di
antara personel dengan gejala diare, 14% di Kuwait melaporkan penurunan kinerja,
sedangkan 21% untuk Irak dan Afghanistan (median 2 hari dengan berdampak pada kinerja
pekerjaan).11
Terapi antibiotik empiris telah terbukti efektif dalam mengelola gejala klinis dan
mengurangi durasinya penyakit diare menjadi sekitar 1,5 hari.5,12,13 Dalam Meta-analisis
Cochrane dari enam acak, double-blind, uji coba terkontrol plasebo beberapa tahun yang lalu,
kemanjuran pengobatan antibiotik dengan TD dinilai. Antibiotik yang diperiksa dalam uji
coba termasuk trimetoprim/sulfametoksazol, bikozamisin, norfloksasin, siprofloksasin, dan
fleroksasin. NS temuan menunjukkan jumlah pasien yang jauh lebih besar dengan
penyembuhan klinis (yaitu, resolusi penyakit diare dan gejala terkait) pada 72 jam pada
kelompok antibiotik dibandingkan dengan plasebo (rasio odds keseluruhan: 5,9; kepercayaan
95% interval: 4.1–8.6). Selain itu, waktu untuk menahan tinja yang belum terbentuk (TLUS)
berkisar antara 25 hingga 39 jam dengan penggunaan antibiotik, sedangkan itu 54 hingga 64
jam dengan plasebo.12
Selama dua dekade terakhir, rekomendasi terkait dengan rejimen antibiotik telah
berubah. Awalnya, pengobatan untuk TD melibatkan pemberian antibiotik selama 3 sampai 5
hari2,13,14; Namun, temuan dari beberapa uji coba kontrol acak didukung pergeseran ke
rejimen dosis tunggal dalam pedoman baru-baru ini Regimen dosis tunggal ditemukan sama
atau lebih efektif dari rejimen 3 hari di banyak percobaan.10,17,18 Penggunaan dosis tunggal
memiliki kemungkinan kepatuhan yang lebih tinggi dibandingkan dengan beberapa dosis
lebih dari 3 sampai 5 hari.
Agen antimotilitas (misalnya, loperamide) sering digunakan dalam kombinasi dengan
terapi antibiotik. Digunakan sendiri, loperamide memberikan bantuan simtomatik
dibandingkan plasebo, tetapi tidak menghasilkan penyembuhan klinis.2,19-21 Sebuah meta-
analisis terpisah dari tujuh uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo dan dua uji klinis
acak evaluator-blind dinilai manfaat penggunaan loperamide dalam kombinasi dengan
antibiotik terapi (Gbr. 1). Studi melibatkan rejimen antibiotik yang berbeda, termasuk
trimetoprim / sulfametoksazol, ciprofloxacin, ofloksasin, rifaximin, dan azitromisin. Ketika
angka kesembuhan klinis 24 jam dievaluasi, penggunaan terapi kombinasi (antibiotik plus
loperamide) menunjukkan manfaat dibandingkan dengan penggunaan antibiotik saja (rasio
odds keseluruhan: 2,6; kepercayaan 95% interval: 1,8–3,6).21
Saat personel yang dikerahkan mengalami gejala diare, tujuan utamanya adalah untuk
secara efektif mengobati penyakit untuk memungkinkan individu untuk mempercepat
kembalinya mereka ke status tugas penuh. Karena perbedaan geografis dalam distribusi
patogen, pilihan antibiotik sering tergantung pada tujuan.2,22 Selanjutnya, peningkatan
tingkat resistensi telah mengurangi efektivitas lini pertama yang sebelumnya disukai
antibiotik. Trimetoprim/sulfametoksazol adalah salah satu contoh antibiotik yang tidak lagi
umum diresepkan sebagai hasilnya dari peningkatan resistensi ETEC dan Salmonella spp.,
sebagai serta tidak aktif terhadap Campylobacter jejuni. 2 Antibiotik agen saat ini sedang
diresepkan adalah azitromisin, ciprofloxacin, levofloxacin, dan rifaximin (Tabel I). Bagian
berikut merangkum informasi yang berkaitan dengan antibiotik manajemen TD dengan fokus
pada kemanjuran, keamanan, dan terapi tambahan loperamide dari agen-agen ini.
Azitromisin
Kemanjuran
Azitromisin adalah antibiotik azalide dalam keluarga makrolida (termasuk eritromisin)
dengan aktivitas melawan enteropatogen.23 Pemberian azitromisin secara oral (Dosis 500
mg) menghasilkan 37% bioavailabilitas dengan puncak konsentrasi serum 0,4 mg/L. Tingkat
intraseluler tinggi azitromisin juga ditemukan di jaringan 12 hingga 24 jam setelah pemberian
dosis oral (rata-rata >2 mg/L), yang dapat bertahan selama hari (waktu paruh 2,3 hari di
prostat dan 3,2 hari di jaringan tonsil).
Karena meningkatnya resistensi enteropatogen terhadap antibiotik lini pertama
(misalnya, fluoroquinolones dan trimetoprim / sulfametoksazol), azitromisin telah menjadi
pilihan pilihan untuk pengobatan TD, terutama di daerah dunia dimana Campylobacter spp.
sebagian besar resisten terhadap fluoroquinolones, seperti Asia Tenggara.10,17 Dalam uji
coba secara acak, double-blind di Meksiko, pasien menerima dosis tunggal baik azitromisin
(1.000 mg) atau levofloxacin (500mg). Tingkat kegagalan pengobatan (9,5% versus 7,5%)
dan median TLUS (22,3 versus 21,5 jam) tidak signifikan berbeda antara kelompok
azitromisin dan levofloksasin,

Gambar yang pertama

TABEL I. Terapi Antibiotik Empiris untuk Diare Akut

Antibiotika Dosis (Dewasa) Indikasi Catatan

Azitromisin 500 mg (dosis tunggal) Agen pilihan di semua Kerentanan antibiotik secara
(1.000 mg [dosis tunggal] wilayah di dunia; luas
atau 500 mg Untuk digunakan ketika jangkauan geografis
[sekali sehari selama 3 hari] patogen invasif mendukung empiris
untuk (misalnya, C. jejuni) penggunaan (sangat penting
diare demam atau disentri) dicurigai sebagai dalam
agen etiologi Asia Tenggara dengan tarif
tinggi
dari Campylobacter spp.)
Fluoroquinolon : 500 mg (dosis tunggal) (500 Evaluasi kembali 12–24Dalam kasus diare
Levofloxacin mg jam setelah lajang demam/disentri di daerah
[sekali sehari hingga 3 hari] dosis; lanjutkan sampai dengan tingkat tinggi
untuk 3 hari jika diare tidakShigella, Levofloxacin
diare demam atau disentri) terselesaikan dapat digunakan; menjadi
kurang efektif di seluruh
dunia karena meningkat
resistensi antimikroba
Ciprofloksasin 750 mg (dosis tunggal); 500 Keterangan sama dengan Keterangan sama dengan
mg atas atas
dua kali sehari (maksimal
3 hari)
 Rifaximin 200 mg 3 kali sehari (3 Efektif ketika E. coli Tidak aktif terhadap
hari) non-invasif adalah penyebab invasif diare
agen etiologi;
Seharusnya hanya
digunakan dengan diare
berair akut
Penggunaan dosis tunggal merupakan indikasi off-label berdasarkan beberapa uji klinis acak dan pedoman
praktik yang diterbitkan.15,16

masing-masing. Tercatat bahwa proporsi yang jauh lebih rendah subjek dalam kelompok
azitromisin memiliki TLUS nol jam dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok
levofloxacin (8% versus 21%, masing-masing; p = 0,01), menunjukkan bahwa levofloxacin
pasien memiliki respon klinis yang lebih cepat. Secara keseluruhan, itu menyimpulkan bahwa
dosis oral tunggal azitromisin adalah sebagai efektif seperti levofloxacin untuk pengobatan
TD.17
Efektivitas rejimen azitromisin (dosis tunggal) 1.000 mg atau 500 mg/hari selama 3
hari) dengan levofloxacin (500 mg/hari selama 3 hari) juga dinilai secara acak, percobaan
double-blind yang melibatkan personel militer dengan TD di Thailand, dengan hasil
penyembuhan klinis dalam 72 jam. Campylobacter sp. adalah agen etiologi yang dominan
(pulih dari 64% subjek, di mana 95% adalah C. jejuni) diikuti oleh Salmonella spp. (17%).
TLUS rata-rata adalah 35 dan 45 jam untuk dosis tunggal dan rejimen azitromisin 3 hari,
masing-masing, dibandingkan dengan 50 jam dengan levofloxacin (berbeda secara signifikan
dibandingkan untuk azitromisin dosis tunggal; p = 0,03). Dosis tunggal azitromisin
menghasilkan angka kesembuhan 72 jam tertinggi (96%) diikuti oleh 85% dengan rejimen 3
hari dan 71% dengan levofloxacin ( p = 0,001). Selanjutnya, tingkat kesembuhan
mikrobiologi Campylobacter spp. infeksi adalah 96% dan 100% untuk azitromisin dosis
tunggal dan rejimen 3 hari, masing-masing, dibandingkan dengan hanya 21% dengan
levofloksasin (p = 0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam TLUS antara
kelompok rejimen antibiotik dengan non-Campylobacter spp. infeksi. Data ini menunjukkan
efektivitas azitromisin dalam mengobati TD di daerah dengan meningkatnya resistensi
fluoroquinolone.10 Penelitian sebelumnya telah melaporkan efektivitas azitromisin yang
serupa dalam mengurangi durasi diare bila dibandingkan dengan ciprofloxacin.25,26
Keamanan
Efek samping ringan dan self-limiting telah dilaporkan oleh: pasien yang meresepkan
azitromisin; Namun, mereka tidak signifikan secara signifikan berbeda dari efek samping
yang dilaporkan dengan levofloxacin. Sebagian besar keluhan melibatkan gastrointestinal
gejala (misalnya, sakit perut ringan, urgensi tinja, mual, muntah, konstipasi, dan perut
kembung). Kelelahan, susah tidur, mulas, menggigil, sakit tubuh, dan sakit kepala juga telah
dilaporkan dan satu subjek mengalami ruam kulit sementara bersama dengan kecemasan.17
Mual dalam waktu 30 menit setelah pemberian dosis telah dilaporkan di antara proporsi yang
lebih tinggi dari pasien yang memakai dosis tunggal 1.000 mg (dengan/tanpa loperamide)
dibandingkan untuk mereka yang diresepkan levofloxacin.10,27 Sebuah analisis baru-baru ini
juga menemukan peningkatan risiko aritmia ventrikel (rasio odds: 4.32; Interval kepercayaan
95%: 2,95–6,33 dan kematian kardiovaskular (rasio odds: 2,62; interval kepercayaan 95%:
1,69– 4.06) terkait dengan penggunaan azitromisin.28 Penelitian lebih lanjut adalah
diperlukan untuk menentukan apakah risiko terkait langsung dengan penggunaan azitromisin
atau hasil interaksi dengan lainnya obat dan/atau penyakit penyerta.
Terapi Tambahan
Karena penggunaan loperamide telah diamati untuk mengurangi klinis gejala yang
terkait dengan TD, acak, double-blind uji coba di antara pelancong di Meksiko dengan TD
memeriksa apakah kombinasi terapi loperamide dengan azitromisin memberikan manfaat
tambahan. Pasien menerima dosis tunggal azitromisin saja (500 atau 1.000 mg) atau dalam
kombinasi dengan loperamide (azitromisin: 500 mg; loperamide: 4 mg awalnya dengan 2 mg
setelah setiap tinja yang tidak berbentuk; tidak melebihi 16 mg/hari selama 2 hari). Durasi
rata-rata diare adalah secara signifikan lebih pendek pada kelompok kombinasi
azitromisin/loperamid dibandingkan dengan kedua dosis azitromisin saja (11 versus 34 jam; p
= 0,0002). Dalam waktu 24 jam pengobatan, ada juga lebih sedikit longgar unformed tinja
dikeluarkan pada kelompok azitromisin / loperamide (1,2 dibandingkan 3.4; p < 0,0001).
Selanjutnya, proporsi subjek dengan kegagalan pengobatan secara signifikan lebih rendah
pada kelompok azitromisin / loperamide (4%) dibandingkan dengan keduanya dosis
azitromisin saja (20% -21%; p = 0,01).29
Percobaan acak, double-blind lainnya di antara militer personel dengan TD di Turki
dilakukan untuk menilai apakah kombinasi terapi loperamide dengan azitromisin adalah sama
efektifnya dengan penggunaan loperamide dengan levofloxacin. Pasien menerima dosis
tunggal azitromisin (1.000 mg) atau levofloxacin (500 mg) dengan loperamide (4 mg
awalnya dengan 2 mg setelah setiap tinja yang tidak berbentuk; tidak melebihi 16mg/hari).
Proporsi subjek yang lebih tinggi melaporkan mual dalam waktu 30 menit pemberian dosis
pada kelompok azitromisin dibandingkan dengan levofloxacin (8% berbanding 1%; p =
0,004). Disana ada tidak ada perbedaan yang signifikan mengenai median TLUS (13 dan 3
jam) dan proporsi pasien dengan kesembuhan klinis pada 24 jam (33% dan 39%) antara
azitromisin dan kelompok levofloxacin, menunjukkan bahwa azitromisin dengan loperamide
sama efektifnya dengan kombinasi loperamide dengan levofloxacin.27
Ringkasan
Azitromisin ditoleransi dengan baik dan telah terbukti efektif menggunakan dosis
tunggal untuk mengurangi durasi TD kurang dari 1 hari untuk sebagian besar pasien. Ini juga
secara signifikan lebih efektif melawan Campylobacter spp. infeksi daripada levofloxacin,
jadi harus dipertimbangkan agen pilihan di daerah di mana ada resistensi fluoroquinolone
tinggi, yang telah meningkat di seluruh dunia. Di dalam Selain itu, ada manfaat untuk
menggunakan terapi tambahan dengan loperamide secara signifikan mengurangi gejala dan
durasi penyakit diare.
FLUOROKUINOLON
Kemanjuran
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin adalah antibiotik fluoroquinolone dengan luas spektrum aktivitas
antimikroba dan resistensi silang rendah untuk kelas antibiotik nonquinolone. Pemberian oral
ciprofloxacin menghasilkan penyerapan yang cepat melalui saluran pencernaan dengan
sekitar 70% sampai 80% bioavailabilitas (~19% diekskresikan dalam tinja). Waktu paruh
pendek (3,5-5 jam) juga memungkinkan untuk beberapa dosis per hari.
Berbagai penelitian telah menunjukkan kemampuan ciprofloxacin untuk secara
signifikan mengurangi waktu dari onset penyakit diare hingga penyembuhan klinis. Dalam
kontrol acak dan buta penelitian, pasien dengan gastroenteritis menerima 500 mg
ciprofloxacin atau plasebo dua kali sehari selama 5 hari. Campylobacter jejuni (mendahului
munculnya resistensi fluoroquinolone) dan Salmonella enteritidis adalah etiologi utama agen.
Durasi penyakit klinis secara signifikan lebih pendek pada kelompok ciprofloxacin
dibandingkan dengan plasebo kelompok (2,2 versus 4,6 hari; p <0,0001) dengan 4% dan 21%
kegagalan pengobatan ( p <0,001), masing-masing.31 Dalam uji coba acak lainnya, marinir
Inggris yang ditempatkan di Belize yang mengembangkan TD diberi dosis tunggal
ciprofloxacin 500 mg atau plasebo. Rata-rata TLUS berkurang secara signifikan dalam
kelompok ciprofloxacin (25 versus 54 jam pada plasebo; p < 0,001) dengan rata-rata 5,3 tinja
tidak berbentuk dibandingkan dengan 11,7 pada kelompok plasebo (p <0,0001).18 Akhirnya,
pasien TD di Meksiko, Guatemala, India, dan Peru diacak dalam kelompok paralel, studi
double-blind dan menerima ciprofloxacin (500 mg dua kali sehari dan satu plasebo),
rifaximin (200 mg 3 kali per hari), atau plasebo selama 3 hari. TLUS tengah untuk
ciprofloxacin berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo (29 versus 66 jam; p
= 0,0003). Ciprofloxacin juga memiliki proporsi kegagalan pengobatan yang jauh lebih
rendah dibandingkan plasebo (7% versus 27%; p <0,05).32
Levofloksasin
Levofloxacin adalah antibiotik fluoroquinolone lain dengan spektrum aktivitas yang
mirip dengan ciprofloxacin. Pemberian oral 500 hingga 1.000 mg levofloxacin menghasilkan
sekitar 99% bioavailabilitas absolut dengan konsentrasi tinggi yang tersisa di jaringan. Waktu
paruh rata-rata levofloxacin adalah sekitar 6 sampai 9 jam, memungkinkan untuk dosis
tunggal per hari.33
Seperti ciprofloxacin, levofloxacin juga sering diresepkan untuk pengobatan TD karena
kemampuannya untuk mengurangi waktu untuk penyembuhan klinis serta ditoleransi dengan
baik oleh pasien.13 Dosis tunggal levofloxacin seringkali efektif; namun, rejimen 3 hari
mungkin diperlukan dengan beberapa agen etiologi (misalnya, Campylobacter spp.) atau
kecurigaan penyakit invasif.2 Dalam uji coba secara acak, double-blind di Meksiko (lihat
bagian Khasiat Azitromisin), pasien menerima dosis tunggal baik levofloxacin (500 mg) atau
azitromisin (1.000 mg). Pasien dalam kelompok levofloxacin memiliki TLUS rata-rata 21,5
jam dan 21% pasien memiliki resolusi gejala yang cepat (yaitu, nol longgar tanpa bentuk)
tinja setelah perawatan). Kecuali memiliki yang lebih cepat respon klinis ( p = 0,01), tidak
ada perbedaan yang signifikan antara hasil dengan levofloxacin dan kelompok azitromisin.17
Personil militer yang ditempatkan di Thailand dengan TD adalah juga termasuk dalam
uji coba acak, double-blind yang membandingkan levofloxacin (500 mg selama 3 hari) untuk
dua rejimen yang berbeda azitromisin (1.000 mg dosis tunggal atau 500 mg selama 3 hari)
(lihat bagian Khasiat Azitromisin). secara signifikan penurunan tingkat penyembuhan klinis
dan mikrobiologis di kelompok levofloxacin, terutama ketika Campylobacter spp. adalah
agen etiologi (hanya 21% mencapai mikrobiologis) menyembuhkan), menunjukkan
penurunan efektivitas levofloxacin terhadap Campylobacter spp. infeksi.10
Keamanan
Sekitar 5% pasien meresepkan fluorokuinolon telah melaporkan efek samping ringan
dan sembuh sendiri, sering melibatkan gejala gastrointestinal, seperti mual, muntah, diare,
perut kembung, dan konstipasi.34 Lainnya kurang keluhan umum termasuk efek saraf pusat
(misalnya, sakit kepala dan pusing), demam, ruam, vaginitis, tenesmus, kelelahan, insomnia,
mulas, kedinginan, sakit tubuh, ruam, dan phototoxicity. 17,30,32,33,35–37 Pada tahun 2008, U.S.
Food and Drug Administration mengeluarkan peringatan tentang peningkatan risiko
tendinopati (yaitu, tendinitis dan ruptur) tendon) pada pasien yang menerima
fluoroquinolones.38 Risiko tertinggi pada pasien di atas 60 tahun, transplantasi penerima, dan
individu pada terapi steroid. Sebuah analisis baru-baru ini juga menemukan peningkatan
risiko aritmia ventrikel atau kematian kardiovaskular (rasio odds: 1,62; interval kepercayaan
95%: 1,20-2,17) terkait dengan penggunaan levofloxacin28; Namun, tidak diketahui apakah
risiko terkait langsung dengan antibiotik atau akibat interaksi obat atau penyakit penyerta.
Selanjutnya, penggunaan fluoroquinolones telah terbukti berdampak negatif pada
mikrobioma39 dan menimbulkan risiko diare terkait Clostridium difficile, 40 juga sebagai
infeksi atau kolonisasi terkait komunitas dengan bakteri penghasil -laktamase spektrum
luas.41–43.
Terapi Tambahan
Manfaat menambahkan loperamide ke fluoroquinolone rejimen pengobatan telah
diperiksa dalam sejumlah penelitian. Dalam uji coba secara acak, double-blind, pasien
disentri di Thailand diberikan ciprofloxacin (500 mg dua kali sehari). untuk 3 hari). Setengah
dari pasien menerima loperamide (4 mg awalnya diikuti oleh 2 mg setelah setiap tinja yang
tidak berbentuk; bukan melebihi 16 mg/hari), sedangkan separuh lainnya diberi plasebo.
Pasien dalam kelompok kombinasi ciprofloxacin/loperamide memiliki durasi diare yang
berkurang secara signifikan penyakit dibandingkan dengan ciprofloxacin saja (19 versus 42
jam; p = 0,028). Selain itu, jumlah median total feses yang tidak berbentuk secara signifikan
lebih rendah dilaporkan pada kelompok ciprofloxacin/loperamide (2,0 berbanding 6,5; p =
0,016).44 Penggunaan loperamide juga diperiksa secara acak, percobaan doubleblind yang
melibatkan personel militer dengan TD di Mesir. Semua pasien menerima 500 mg
ciprofloxacin dua kali sehari selama 3 hari dengan sekitar setengahnya menerima loperamide
(4 mg awalnya diikuti oleh 2 mg setelah setiap tinja yang tidak berbentuk; bukan melebihi 16
mg / hari) dan setengah lainnya plasebo. Klinis penyembuhan dalam 24 jam dilaporkan untuk
84% pasien pada kelompok ciprofloxacin/loperamide dibandingkan dengan 67% pada
kelompok ciprofloxacin saja ( p = 0,08). Tidak signifikan pengurangan dilaporkan untuk
jumlah rata-rata unformed bangku antar kelompok. Meskipun tidak signifikan secara statistik,
78% pasien dengan ETEC diidentifikasi sebagai etiologi agen menunjukkan perbaikan dalam
waktu 24 jam pada kelompok ciprofloxacin/loperamide dibandingkan dengan 69% dengan
ciprofloxacin saja.45
Dalam uji coba secara acak, double-blind di antara personel militer dengan TD di
Turki, pasien menerima dosis tunggal dari keduanya levofloxacin (500 mg) atau azitromisin
(1.000 mg) bersama dengan loperamide (4 mg awalnya dengan 2 mg setelah masing-masing
tidak terbentuk) bangku; tidak melebihi 16 mg/hari) (lihat Azitromisin Tambahan bagian
terapi). Penggunaan levofloxacin dengan loperamide menghasilkan TLUS rata-rata 3 jam
dengan 39% pasien mencapai penyembuhan klinis dalam 24 jam. Selain itu, proporsi pasien
dengan mual dan muntah sebelum pengobatan (61% dan 25%, masing-masing) menurun
selama 3 hari periode pengamatan setelah pengobatan dimulai (54% dan) 15%).27 Meskipun
pasien tidak menerima levofloxacin tanpa loperamide dalam percobaan, penelitian
sebelumnya melaporkan TLUS rata-rata 21,5 jam dengan penggunaan levofloxacin,17
menunjukkan bahwa penambahan loperamide bermanfaat.
Ringkasan
Fluoroquinolones umumnya ditoleransi dengan baik di antara mayoritas pasien dengan
khasiat yang sebanding antara ciprofloxacin dan levofloxacin. Efek samping yang ringan dan
dapat sembuh sendiri efek (misalnya, mual dan muntah) terjadi pada sekitar 5% pasien. Efek
samping yang serius, seperti tendinopati dan diare terkait C. difficile, juga terkait dengan
penggunaan fluoroquinolone, tetapi lebih jarang. Lebih-lebih lagi, peningkatan resistensi
fluoroquinolone di seluruh dunia telah berkurang efektivitas antibiotik ini.10,46-48 Secara
khusus, Campylobacter sp. menjadi semakin resisten selama dua dekade terakhir (paling baik
didokumentasikan di Asia Tenggara), jadi fluoroquinolones tidak direkomendasikan untuk
digunakan di daerah di mana Campylobacter umum. Kapan fluoroquinolones diresepkan,
loperamide juga harus diberikan dipertimbangkan karena manfaat tambahannya dari
pengurangan lebih lanjut gejala dan durasi penyakit.
Rifaximin
Kemanjuran
Rifaximin adalah antibiotik berbasis rifamycin dengan spektrum luas aktivitas melawan
bakteri aerob dan anaerob. Pemberian rifaximin secara oral menghasilkan penyerapan yang
buruk (<0,4% bioavailabilitas) dengan ~97% diekskresikan tidak berubah di feses.49,50
Meskipun rifaximin telah terbukti efektif terhadap banyak enteropatogen, sebagian besar
tidak aktif terhadap patogen invasif, termasuk Campylobacter spp.50,51
Secara acak, kelompok paralel, double-blind, multicenter studi di Guatemala, Meksiko,
dan Kenya, pasien dengan TD menerima salah satu dari dua rejimen rifaximin selama 3 hari
(200 dan 400 mg 3 kali sehari) atau plasebo. Agen etiologi utama yang diidentifikasi adalah
ETEC. Median TLUS menurun secara signifikan pada kedua kelompok rifaximin (33 jam
untuk keduanya) dibandingkan dengan kelompok plasebo (60 jam; p = 0,0001). Ketika lokasi
dibandingkan, Kenya memiliki TLUS terpanjang (30 dan 43 jam untuk dosis rendah dan
tinggi kelompok rifaximin, masing-masing; 74 jam untuk plasebo) dan Guatemala memiliki
waktu terpendek (23 dan 29 jam untuk rifaximin kelompok, masing-masing; 49 jam untuk
plasebo). A secara signifikan tingkat kesembuhan klinis yang lebih tinggi pada 120 jam
dilaporkan di kelompok rifaximin (79% dan 81%, masing-masing, dibandingkan 61%; p =
0,001). Selain itu, kegagalan pengobatan terjadi pada 16% 17% dari kelompok rifaximin,
masing-masing, dibandingkan dengan 35% pada kelompok plasebo ( p = 0,001).52
Efektivitas rifaximin juga telah dibandingkan dengan antibiotik lain. Dalam kelompok
paralel acak, studi double-blind di Meksiko, Guatemala, India, dan Peru, Pasien TD
menerima rifaximin (200 mg 3 kali sehari), ciprofloxacin (500 mg dua kali sehari dan satu
plasebo), atau a plasebo selama 3 hari. TLUS median untuk rifaximin berkurang secara
signifikan dibandingkan dengan plasebo (32 versus 66 jam; p = 0,001). Selain itu, di antara
pasien dengan E. coli noninvasif, TLUS rata-rata adalah 24 jam dibandingkan sampai 38 jam
pada kelompok plasebo ( p = 0,045). Ketika kelompok rifaximin dan ciprofloxacin
dibandingkan, ada tidak ada perbedaan signifikan terkait dengan median TLUS (32
dibandingkan 29 jam; p = 0,35). Meskipun demikian, ciprofloxacin memiliki proporsi
kegagalan pengobatan secara signifikan lebih rendah daripada rifaximin (7% berbanding
15%; p = 0,05). Ketika pasien dengan patogen invasif (yaitu, Shigella, C. jejuni, dan
Salmonella) dinilai, TLUS median tidak dapat dihitung untuk kelompok rifaximin karena
lebih dari setengah pasien tidak mencapai kesehatan klinis dalam waktu 24 jam (yaitu,
kurangnya tinja berair dan tidak lebih dari dua alat lunak tanpa yang lain gejala klinis kecuali
perut kembung ringan dalam 24 jam Titik). Ketika pasien dari situs Goa dikeluarkan (>50%
mangkir), tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam TLUS antara rifaximin
dan plasebo kelompok di antara pasien dengan patogen invasif (44 versus 48 jam; p = 0,5).
Selanjutnya, proporsi klinis kesehatan di antara pasien dengan patogen invasif adalah 68%
pada kelompok rifaximin dibandingkan dengan 56% dan 86% pada kelompok plasebo dan
ciprofloxacin, masing-masing.32
Dalam studi klinis acak, double-blind, lain, pasien dengan TD di Meksiko dan Jamaika
menerima baik rifaximin (400 mg dua kali sehari) atau ciprofloxacin (500 mg dua kali sehari)
selama 3 hari. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam TLUS median (26 versus 25 jam)
atau kegagalan pengobatan (10% versus 6%) antara rifaximin dan ciprofloxacin kelompok.36
Temuan serupa dilaporkan secara acak, studi double-blind di Korea tanpa perbedaan yang
signifikan dalam kelompok rifaximin dan ciprofloxacin median TLUS (34 dan 35 jam) dan
tingkat kegagalan pengobatan (9% dan 12%).53
Keamanan
Pasien yang diberi resep rifaximin telah melaporkan efek samping seperti mual, perut
kembung berlebih, sakit perut atau kram, urgensi tinja, muntah, sakit kepala, sembelit, dan
kelelahan pada tingkat yang mirip dengan penerima plasebo, 32,36,52,53 menunjukkan
bahwa rifaximin oral aman untuk digunakan dalam mengobati TD. Meskipun diaregenik E.
coli konsentrasi penghambatan minimum untuk rifaximin telah menunjukkan peningkatan
ringan di antara pasien dengan infeksi persisten, tidak ada dampak pada klinis kemanjuran
pengobatan.32,54
Terapi Tambahan
Penggunaan loperamide dalam kombinasi dengan rifaximin adalah diperiksa dalam
studi acak tersamar ganda. Pasien menerima rifaximin saja (200 mg 3 kali sehari selama 3
hari), loperamide saja (4 mg awalnya dengan 2 mg setelah masing-masing) bangku yang
tidak berbentuk; tidak melebihi 8 mg/hari), atau rifaximin dengan loperamide (dosis yang
sama seperti ketika diberikan sendiri). Median TLUS menurun secara signifikan pada
rifaximin saja dan kelompok kombinasi (median 33 dan 27 jam, masing-masing)
dibandingkan dengan kelompok loperamide saja (69 jam; p = 0,0019). Meskipun proporsi
penyembuhan klinis dalam 120 jam (periode lebih lama dari biasanya dinilai) serupa antara
pasien yang menerima rifaximin saja dan dalam kombinasi dengan loperamide (masing-
masing 77% dan 75%), jumlah rata-rata total tinja yang tidak terbentuk selama penelitian
secara signifikan lebih rendah pada kelompok kombinasi rifaximin/loperamide (3,99
berbanding 6,23; p = 0,004).55
Ringkasan
Rifaximin adalah antibiotik yang aman, dapat ditoleransi dengan baik, dan tidak dapat
diserap efektif melawan diaregenik E. coli. Karena berkurang kemanjuran dalam mengobati
TD yang disebabkan oleh patogen invasif, seperti: Campylobacter, Salmonella, dan Shigella
spp., harus hati-hati diterapkan di daerah di mana etiologi ini umum. Yang penting, rifaximin
secara khusus tidak direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan penyakit invasif,
yang meliputi diare dengan demam atau disentri.32 Data menunjukkan bahwa ada tambahan
manfaat penggunaan loperamide dengan terapi rifaximin.
DISKUSI
Pengembangan TD di antara personel militer yang dikerahkan berdampak baik pada
individu maupun kesiapan operasional sebagai prestasi kerja menurun dengan timbulnya
gejala diare. Morbiditas juga semakin meningkat di lingkungan yang panas, seperti Irak di
mana suhu siang hari sekitar 100 °F. Secara khusus, seorang prajurit mungkin kehilangan 2 L
keringat per jam dengan olahraga56 dan peningkatan kehilangan ini cairan dan/atau elektrolit
dapat menyebabkan gejala klinis awal yang berhubungan dengan dehidrasi selama episode
TD.
Pengobatan antibiotik dini dianjurkan untuk mengurangi durasi penyakit diare dan
mengurangi dampak pada pekerjaan pertunjukan. Namun demikian, personel militer yang
dikerahkan mengalami gejala TD tidak selalu mencari segera perawatan medis. Sebagai
gantinya, personel mungkin menunggu berhari-hari dan hanya meminta perhatian medis jika
gejalanya menetap atau memburuk.5 Panduan standar yang merekomendasikan medis
pengobatan untuk personel yang mengalami diare berair atau tinja berdarah pada awal gejala
diperlukan.
Meskipun data lebih lanjut diperlukan, ada juga potensi bahwa penggunaan terapi
antibiotik dini dapat membantu mencegah komplikasi jangka panjang, akibat gejala sisa
pascainfeksi. Salah satu gejala sisa tersebut adalah sindrom iritasi usus besar (IBS), yang
ditandai dengan kekambuhan gejala gastrointestinal. Di dalam analisis personil militer,
terjadinya IBS adalah terkait dengan gastroenteritis infeksi sebelumnya (kemungkinan rasio:
2,05; Interval kepercayaan 95%: 1,53–2,75).57 Lainnya studi kohort menemukan 3%
wisatawan mengembangkan IBS pasca infeksi 6 bulan setelah perjalanan mereka dengan
faktor risiko, termasuk: diare sebelum perjalanan (rasio odds: 2,5; interval kepercayaan 95%:
1,2–5,2) dan TD (rasio odds: 3,6; interval kepercayaan 95%: 1.7-7.5).58 Campylobacter spp.
infeksi juga telah dikaitkan dengan perkembangan sindrom Guillain-Barré.59,60 Secara
khusus, infeksi C. jejuni telah secara signifikan dikaitkan dengan wabah sindrom Guillain-
Barré di Meksiko (peluang rasio: 8.1; Interval kepercayaan 95%: 1,5 hingga tak terhingga). 61
Selanjutnya, gangguan rheumatoid (misalnya, artritis reaktif) telah diamati berkembang
mengikuti episode penyakit diare (rasio odds: 2,7; interval kepercayaan 95%: 1,1–6,5).62
Pilihan antibiotik tergantung pada agen etiologi utama di tujuan perjalanan, serta
tingkat resistensi antimikroba regional.22 Penting untuk diingat bahwa antibiotik tidak efektif
bila penyebab TD adalah virus (yaitu, norovirus, rotavirus, atau astrovirus) atau protozoa
(mis., Giardia spp.).1 Selain itu, preferensi wisatawan dapat memengaruhi pilihan antibiotik.
Secara khusus, wisatawan mungkin memilih untuk tidak menggunakan antibiotik jika mereka
memiliki efek samping dengan itu selama a pengobatan sebelumnya. Biaya antibiotik (per
sipil perkiraan apotek) adalah faktor lain. Ciprofloxacin adalah yang paling sedikit mahal
sekitar $19, diikuti oleh azitromisin yang rata-rata sekitar $25 sampai $47. Saat ini, rifaximin
adalah paling mahal sekitar $ 160 untuk rejimen 3 hari.63
Faktor lain yang perlu dipertimbangkan adalah penggunaan antibiotik empiris untuk
mengobati penyakit yang sembuh sendiri dapat mengakibatkan peningkatan resistensi
antimikroba, menekankan pentingnya membatasi penggunaan hingga penyakit sedang hingga
berat. Antibiotik yang sebelumnya efektif dalam mengobati TD (misalnya,
trimetoprim/sulfametoksazol) tidak lagi aktif melawan enteropatogen. Saat ini, Antibiotik lini
pertama yang disukai adalah azitromisin dengan fluorokuinolon (yaitu, ciprofloxacin dan
levofloxacin) sebagai alternatif agen lini pertama (Tabel I). Dalam kasus dengan E. coli
diaregenik noninvasif, rifaximin juga merupakan pilihan. Regimen dosis tunggal azitromisin
dan fluorokuinolon ini sangat efektif, terutama bila digunakan dengan terapi tambahan, dan
direkomendasikan dalam pedoman yang baru-baru ini diterbitkan.15,16