Dosen pengampu : Nurmaya Effendi

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

OLEH :

NAMA : NURFAIDAH UMAR

NIM : 15031014083

KELAS : VB

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAM ALAM

UNIVERSITAS ISLAM MAKASSAR
MAKASSAR
2018
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR

BAB I :PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
B.Tujuan
C.Rumusan Masalah

BAB II:TINJAUAN PUSTAKA

BAB III: PENUTUP

A.Kesimpulan
B. Saran

DAFTAR PUSTAKA
 KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillah penulis panjatkan kehadirat Allah SWT

yang telah melimpahkan Rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua
yang berupa ilmu dan amal. dan berkat Rahmat dan Hidayah-Nya pula,
penulis dapat menyelesaikan makalah Kimia Medisinal yang berjudul
“HUBUNGAN STRUKTUR METABOLISME DAN PENGEMBANGAN
OBAT”yang insha Allah tepat pada waktunya.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan makalah ini tidak

akan tuntas tanpa adanya bimbingan serta bantuan dari berbagai pihak.
Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis ucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya, khususnya kepada dosen pembimbing mata kuliah
Kimia Medisinal,dan teman-teman yang membantu dan memberikan
dukungan dalam pembuatan makalah ini.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih terdapat banyak
terdapat banyak kekurangan. Akhirnya, kritik, saran, dan masukan yang
membangun sangat penulis butuhkan untuk dijadikan pedoman dalam
penulisan ke arah yang lebih baik lagi. Semoga makalah ini dapat berguna
dan bermanfaat bagi kita semua. Amiin.

Makassar, 3 Februari 2018

Penyusun
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Farmakokimia adalah terjemahan harfiah ”farmacochemie”

(Belanda). Dalam kepustakaan Anglo-Saxon tidak disebut
farmakokimia (Pharmaco-chemistry) tetapi disebut sebagai Kimia
Medisinal (Medicinal Chemistry), atau ”Kimia Farmasi”
(Pharmaceutical Chemistry) sebagai istilah lama yang masih
digunakan. Terminologi farmakokimia mempunyai keuntungan
tambahan karena meliputi bidang-bidang penelitian yang
sebenarnya tidak dimasukkan dalam kimia medisinal.

Awalnya farmakokimia/kimia medisinal merupakan ilmu yang

mempelajari struktur kimia senyawa alam, kemudian dilakukan
sintesis efisien dan efektif. Proses selanjutnya berkembang ke arah
hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis atau
menggunakan pendekatan biokimia. Hal ini bertujuan agar dapat
ditemukan obat baru yang lebih efektif aman dan spesifik serta
minimumkan efek samping dan toksisitas.

Dulu orang menemukan obat dengan pendekatan mencoba-

coba. Cara ini dirasa kurang menguntungkan, sebab itu kegiatan ini
segera ditinggalkan dalam bidang rancangan/disain obat dan
diusahakan penggunaan pendekatan penalaran rasional. Salah
satu usaha yang dilakukan adalah penyederhanaan langkah
melalui proses sintesis-ujisintesis- uji, yang dapat memberi
informasi tentang turunan struktur molekul senyawa yang dapat
mengubah hasil uji eksperimental.
B. Rumusan Masalah

Apa yang dimaksud dengan Metode Modifikasi Struktur

Molekul Obat...?

C. Tujuan

Untuk mengetahui Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat

 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Modifiksi Strukur Molekul Obat

Modifikasi struktur merupakan metode yang digunakan untuk
mendapatkan obat baru dengan aktifitas yang dikehendaki, antara
lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping
atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, meningkatkan
aspek ekonomis obat. Modifikasi molekul pada umumnya dilakukan
dengan cara seleksi atau sintesis “ obat lunak”, pembuatan pra-
obat dan “obat target”, dan modifikasi molekul obat yang telah
diketahui aktivitas bologisnya.
Dari penelitian produk alam dan turunannya serta sejenis
sintetiknya, dapat dirumuskan suatu hipotesis tentang
kemungkinan adanya hubungan antara struktur kimia dan efek
biologis seri senyawa tersebut. Pengamatan ini digunakan sebagai
petunjuk pemikiran dalam perencanaan struktur sebagai upaya
menemukan obat baru yang lebih poten, lebih spesifik, dan kurang
toksis.
Variasi struktur mengakibatkan perubahan sifat fisika dan
reaktivitas kimia, yang mungkin menyebabkan perubahan distribusi
dalam sel dan jaringan, perjalanan sampai ke lokasi aktif dari enzim
dan reseptor, laju reaksi dengan lokasi aktif, serta pola metabolism
dan ekskresi senyawa tersebut. Perubahan struktur kimia yang
sangat kecil mungkin menemukan efek biologis yang semula
tersembunyi atau tertutup oleh efek yang lain. Modifikasi mungkin
menemukan efek samping yang semula tidak terduga, yang
kemudian efek samping tersebut dapat digunakan sebagai
penuntun dalam disain/rancangan obat. Modifikasi struktur
diarahkan pada eksplorasi dan eksploitasi senyawa penuntun
dengan tujuan utama yaitu:
1. Usaha mengembangkan senyawa pengganti bagi senyawa
yang telah ada, misalnya produk alam seperti vitamin, hormon,
neurotransmitor, dan lain-lain. Senyawa pengganti harus lebih
poten, aman, dan spesifik, serta efek samping lebih kecil.
2. Usaha mengubah spektrum senyawa penuntun. Usaha ini
diarahkan untuk mengubah agonis menjadi antagonis, seperti:
hormon menjadi anti hormon, kolinergik menjadi anti kolinergik,dan
lain-lain. Usaha ini meliputi pula menemukan spektrum baru, usaha
memisahkan efek samping dan dikembangkan menjadi efek
terapetik, menggabungkan aksi obat yang berbeda dan
mendapatkan aksi selektif pada jenis atau organ organisme.
3. Usaha mengatur farmakokinetik senyawa. Usaha ini
mengatur ketersediaan biologis dengan cara memodifikasi molekul,
meliputi usaha untuk mengatur hubungan antara dosis dan efek,
hubungan antara kadar dan waktu, distribusi obat pada pelbagai
kompartemen, usaha menimbulkan efek yang cepat pada
pemberian intravenus.
4. Menemukan gugus farmakoporin.
5. Menurunkan toksisitas dan efek samping obat, atau dengan
kata lain mendapatkan obat dengan indeks terapetik atau batas
keamanan yang besar. Salah satu cara yang digunakan untuk
mendapatkan itu adalah dengan seleksi atau sintesis “obat lunak”.

Adanya variasi struktur dapat mengakibatkan perubahan pada:

1. Sifat fisika kimia, misalnya suatu senyawa dengan gugus
karboksilat, kemudian diubah mnjadi gugus ester, pastinya terkait
sifat fisika kimia
2. Reaktivitas kimia, yang termasuk kedalam hal ini yang
mengalami perubahan antara lain distribusi dlm sel jaringn,
perjalann sampai ke lokasi aksi, laju reaksi dengan lokasi aksi,
pola metabolisme dan sekresi
 Modifiksi struktur mengakibatkan munculnya efek samping
yang semula tidak terduga. Akibatnya bisah dijadikan senyawa
penuntun dalam perancangan obat. Dengan demikian aktifitas
biologisnya menjadi lebih nyata.
Ada beberapa hal yang termasuk dalam mengubah spectrum
senyawa:
1. Agonis menjadi antagonis (awalnya stimulant menjadi
inhibitor),
2. Efek samping menjadi efek terapi,
3. Peningkatan spectrum aktivitas,
4. Penggabungan aksi obat yang berbedah, dan
5. Peningkatan selektifitas pada jenis/organ organisme.

a. Seleksi obat lunak

Obat lunak adalah senyawa kimi ayang aktif secara biologis,
dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik
dirancang untuk pecah dalam tubuh, melalui proses
metabolisme dan dapat dikontrol dan diramalkan, menjadi
senyawa non toksik, yang secara biologis tidak aktif. Yang ideal
adalah “obat lunak” tersebut dapat diinaktifkan dalam satu tahap
proses metabolisme. Menurut Bodor, keuntungan
penggunaan “obat lunak” antara lain:
- Meningkatkan bata keamanan obat,dengan cara
menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif
atau toksik.
- Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa
sekunder yang aktif.
- Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat.
- Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang
disebabkan oleh system multi-komponen.
Penelitian pada binatang percobaan menunjukkan bahwa
absorbs oral obat-obat basah tertentu kemungkinan dapat
ditingkatkan dengan membuatnya menjadi garam-garam
kuartener “lunak”, dengan cara mereaksikan ester α-klorometil
dengan gugus aminoh dan ikatan penghubung, melepaskan
molekul aktif obat. Garam yang terbentuk tidak seperti garam
kuartener normal yang lain, misalnya R-N + (CH3)3, dapat
melepaskan obat basah aktif setelah mengalami hidrolisis.

b. Pembuatan pra obat dan “obat target”

Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif, dan bersifat labil,
didalam tubuh akan mengalami perubahn, melalui proses kimia
atau enzimatik, menjadi senyawa induk aktif dan kemudian
bernteraksi dengan reseptor, menghasilan efek farmakologis.
Pada umumnya pra obat adalah molekul aktif ang digabungkan
dengan gugus pembawa, melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi
atau dihubungkan dengan suatu polimer, menghasilkan senyawa
dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh pra-obat
mengalami metabolism (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan
penghubung, melepaskan molekul aktif dengan gugus pembawa.
Dalam pembuatan pra-obat harus diperhatikan factor-faktor
berikut:
- Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus
pembawa pada umumnya melalui ikatan kovalen.
- Pra- obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif disbanding
senyaa induk.
- Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila
hanya satu tahap sintesis, dengan biaya yang murah.
- Hubungan antara senyawa induk dengan gugus
pembawa harus dapat di pecah in vivo, yang berarti pra-obat
merupakan turunan obat yang bersifat bioreversibel.
- Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan
lebih baik secara farmakologis tidak aktif.
 - Pelepasa senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang
tepat untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan
memperkecil proses inaktivasi obat.
Tujuan utama pembuatan pra-obat adalah:
- mengubah sifat farmakokinetika obat pada in vivo, untuk
meningkatkan absorbsi, distribusi, metabolism, dan ekskresi
obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan
ketersediaan biologis obat
- Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat
- Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat, misalnya
menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan
- Menurunkan toksisitas dan efek samping obat
- Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan
kespesifikan reseptor obat
- Memperpanjang masa kerja obat.

B. Modifikasi Struktur Secara Peragaman Substituan,

Pemasukan Ikatan Rangkap, Peragaman Struktur Cincin,
Dan Pemangkasan Penambahan Ukuran Molekul

1. Pemasukan ikatan rangkap

Ikatan rangkap dua dan rangkap tiga karbon-karbon pada
rantai alkil, menambah ketegaran rantai alkil, menambah
ketegaran rantai karbon, mengurangi kelenturan rantai, dan
terbentuk isomer cis-trans. Perubahan ini menyebabkan
perubahan aktivitas obat, karena terjadinya perubahan pada
pusat aktif. Ikatan asetilena jauh lebih pendek dibandingkan
ikatan tunggal atau rangkap dua.
2. Perubahan cincin rantai
Perubahan cincin rantai tidak selalu menghasilkan senyawa
dengan aktivitas yang mirip. Misalnya antara amfetamin dengan
tranilsipromina, ternyata amfetamin menunjukkan aktivitas
biologis yang berbeda dengan tranilsipromina. Tranilsipromina
menghambat enzim monoamin oksidase yang kuat, sedangkan
amfetamin merangsang susunan syaraf pusat dan penghambat
monoamine oksidasenya hanya 1/5000 kali tranilsipromina.

3. Pemasukan ikatan rangkap

Pemasukan ikatan rangkap dua atau tigaakan menambah
kekauan atau mengurangi kelenturan rantai C. bias juga akan
membentuk isomerisme Cis-trans. Ikatan C rangkp tiga lebih
pendek dari yang rangkap dua dan ikatan tunggal sehingg
perubahan ini juga dapat merubah aktivitasnya. Contohnya saja
efek hipotensif yang dihasilkan dari heksametonium dengan
adanya perubahan jenis ikatan.
4. Pemangkasan/penambahan ukuran molekul
Dalam metode pamangkasan dilakukan pemecahan,
penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang
besar, melalui proses sintesis yang sistemik, dan dievaluasi
bagian struktur atau prototype analognya. Pada umumnya
dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain,
tubokurarin, morfin, dan kuanin. Contohnya penyederhanaan
molekul kokain menjai benzokokain, prokain, tetrakain,
butetamin, amilokain, piperokain, dan miprilkain.

Pada metode adisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi

molekul senyawa induk, mellui proses sintesi dan kemudian
dievaluasi protitipe analog yang lebih kompleks.
- Adisi molekul
Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul
senyawa dengan gugus berbedah melalui ikatan yang relative
lemah, seperti ikatan ion dan ikatan hydrogen. Contohnya
metenamin mendelat (gabungan metenamin dan asam
mandelat), dimenhidrinat (difenhidramin dan asam 8-
kloroteofilinat), guatifilin (gliserilguaiakolat dan teofilin), dan
merkurifolin (merkuri organic dn teofilin).

- Replikasi molekul
Pda proses ini dilakukan penggabungan gugus ataumolekul
yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan
gugus tertentu. Penggabungan dua molekul identik disebut
duplikasi, tiga molekul identik :triplikasi, 4 molekul identik:
tetraplikasi dan n-plikasi. Contoh duplikasi molekul: dari sumber
alam (dikumarol, β-karoten, spartein dan xantosilin), dari proses
sintesis (alverin, demekarium, suksinilkolin, dekualinium klorida,
diklorofen, disulfiram, fentiklor, heksaklorofen,heksaflurenium
bromide, heksoprenalin, pentamidin, stilbamidin isetionat dan
tiafibrat). Triplikasi molekul : pentrinitil dan tribenosid.
Tetraplikasi: pentaeritritol tetranitrat dan nikofurat. n-plikasi:
simeticon dan resin kolestriamin.

- Hibridisasi molekul
Pada proses ini dilakukan pengabungan gugus atau molekul
yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen. Contohnya
 asetaminosalol (asetosal dan asetaminofenum), febarbital
(fenobarbital dan meprobamat), estramustin (estradiol dan
nitrogen mustar), piroksisilin (sulfasalazin dan amoksisilin),
prednimustin (prednisone dan klorambusil), sulfasalazin
(sulfapiridin dan asam aminosalisilat) dan sultamisilin (sulbaktam
dan ampisilin.

C.Contoh modifikasi molekul

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah
pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid, pengembangan
antibiotika turunan penisilin dan pengembangan antibiotika turunan
penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H 2.

1. Pengembangan antibakteri turunan sulfanilamide. Sulfanamid

adalah senyawa antibakteri setempat, tidak diberikan per-oral
karena dengan cepat akan dimetabolisis. Dengan melalui
modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang
mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan per-
oral, seperti sulfadiazin dan sulfametoksazol. Untuk
mendapatkan efek antibakteri pada saluran cerna dilakukan
modifikasi molekul dengan membuat menjadi pra-obat yang
sedikit diabsorpsi pada saluran cerna, seperti pada
 sulfaguanidin dan ptalazol, sehingga senyawa efektif untuk
infeksi saluran cerna.
2. Pengembangan antibiotic turunan penisilin. Benzilpenisillin
(penisilinG) merupakan penisilin alami yang mempunyai
spektrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri gram positif,
dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan
oleh staphylococcus aureus.
3. Pengembangan senyawa antagonis rseptor Histamin H2
Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki,
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi
mukus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah
reseptor histamin H1, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat
antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada umumnya
mengandung gugus aromatik lipofil yang dihubungkan oleh
rantai 3 atom dengan atom N basa; contoh : difenhidramin,
tripelenamin dan klortimeton. Selain menimbulkan efek-efek di
atas histamin juga dapat mereangsang pengeluaran asam
lambung. Efek ini tidak dapat dihambat oleh obat antihistamin
klasik sehingga di duga histamin mempunyai reseptor yang
secara karakteristik berbeda dengan reseptor H 1, yang
dinamakan reseptor histamin H2. Senyawa yang dapat
menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan
H2 antagonis. dari hubungan struktur dan aktivitas, ddalam
usaha pengembangan obat H2-agonis, didapat hal-hal
menarik sebagai berikut :

a. Pemasukan gugus metil pada atom C 2 cincin imidazol

secara selektif dapat merangsang reseptor H1, sedang
pemasukan gugus metil pada atom C 4 ternyata senyawa
bersifat selektif H2-agonis dengan efek H1-agonis lemah. Hal
ini menunjukkan bahwa histamin paling sedikit mempunyai
dua tempat reseptor, yaitu reseptor H1 dan reseptor H2.
b. Modifikasi pada cincin ternyata tidak menghasilkan efek H 2-
antagonis, sehingga modifikasi dilakukan pada rantai
samping.
c. Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus
guanidin yang bersifat basa kuat ternyata dapat
menghasilkan efek H2-antagonis lemah.
d. Penambahan panjang gugus metilen pada rantai samping
turunan guanidin akan meningkatkan aktivitas H 2-antagonis
tetapi senyawa masih mempunyai efek agonispersial yang
tiidak diinginkan.

e. Penggatntian gugus guanidin yang bermuataan positif

dengn gugus tiourea yang tidak bermuatan dan bersifat
polar, seperti pada burinanid, akan menghilangkan efek
agonis dan memberikan efek H2-antagonis yang kuat.

f. Bila diberikan secara oral burimamid mempunyai aktivitas

yang rendah karena mempunyai kelarutan dalam air yang
 besar sehingga absorpsi obat dalam saluran cerna rendah
kemudian dibuat turunannya yang bersifat lebih lipofilik,
dengan cara penmbahan gugus metil pada atom C 4 cincin
imidazol dan mengganti 1 gugus metilen pada rantai
samping burimamid dengan atom S. Senyawa baru ini,
yaitu metiamid, ternyata efektif bila diberikan secara oral
dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding
burimamid.
g. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa mtiamid dapat
menimbulkan efek samping kelainan darah
(agranulositosis) yang disebabkan oleh adanya gugus
tiourea, modifikasi selanjutnya adalah mengganti gugus
tiourea dengan gugus N-sianoguanidin, yang tidak
bermuatan dan masih bersifat polar. Seperti pada simetidin.
Gugu siano yang bersifat elektronegatif kuat dapat
mengurangi sifat kebasaan atau ionisasi gugus guanidiin
sehingga absorpsi pada saluran cerna menjadi lebih besar.
Simetidin aktivitasnya 2 kali lebih besar dibanding metiamid
dan merupakan senyawa penghambat reseptor H 2 pertama
yang digunakan secara klinik, untuk menghambat sekresi
asam lambung pada pengobatan tukak lambung.

h. Modifikasi isoterik dari intimidazol telah diselidiki dan

dihasilkan senyawa senyawa analog simetidin yang
berkhasiat lebih baik dan efek samping yang lebih rendah.
Penggantian inti imidazol dengan cincin furan, pemasukan
gugus dimetilaminoetil pada cincin dan penggantian gugus
sianoguanidin dengan gugus nitrometenil, menghasilkan
 ranitidin, yang dapat menghilangkan efek samping
simetidin, seperti ginekomastia dan konfusi mental, dan
mengurangi kebasaan senyawa. Tidak seperti simetidin,
ranitidin tidak menghambat metabolisme dari fenitoin,
warfarin, dan aminofilin, dan juga tidak mengikat sitokrom.

i. Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol, pemasukan

gugus guanidin pada cincin dan penggantian gugus
sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin,
menghasilkan famotidin, yang mempunyai aktivitas lebih
poten dibandingkan simetidin dan ranitidin, dapat
menurunkan efek antiandrogenik, dan mengurangi sifat
kebasaan senyawa.

BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Modifikasi struktur molekul obat bertujuan untuk usaha
mengembangkan senyawa pengganti bagi senyawa yang telah
ada, usaha mengubah spektrum senyawa penuntun, dan usaha
mengatur farmakokinetik senyawa, dan menemukan gugus
farmakoporin.
 Modifikasi struktur dapat dilakukan dengan 4 cara, yaitu:
peragaman substitusi, pemasukan ikatan rangkap, peragaman
struktur cincin, dan pemangkasan penambahan ukuran molekul.

B. Saran
Selesainya makalah ini tidak terlepas dari banyaknya
kekurangan-kekurangan pembahasannya dikarenakan oleh
berbagai macam faktor keterbatasan waktu, pemikiran dan
pengetahuan penulis yang terbatas, oleh karena itu untuk
kesempurnaan makalah ini penulis sangat membutuhkan saran-
saran dan masukan yang bersifat membangun kepada semua
pembaca.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono soekardjo, Bambang.2008.kimia medisinal 1.Airlangga

University Press.Surabaya