MAKALAH KIMIA MEDISINAL

”METODE MODIFIKASI STRUKTUR DAN OPTIMASI SENYAWA

PENUNTUN”

DI SUSUN OLEH :

KELOMPOK IV

NURDAYANTI N AL’AMRI 15 17 070

THERESYA P. YANS 15 17 094

NIKITA SAFRIANI 15 17 066

NATALIA SITURU 15 17 061

PUTRI PRATIWI 15 17 107

SITI DWI NOVIA 15 17 088

DELA ERNI 13 15 011

PROGRAN STUDY S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI (STIFA)

PELITA MAS

PALU

2017
 BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu
kimia dan biologi, yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme
kerja obat sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan struktur kimia
dan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik melalui
sifat-sifat fisik dan karakteristik kimia senyawa obat. Kimia medisinal melibatkan
isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-senyawa yang digunakan dalam bidang
kedokteran, untuk mencegah dan mengobati penyakit serta memelihara kesehatan
(Burger, 1970).
Tuntutan penemuan obat baru semakin meningkat karena makin
bervariasinya jenis penyakit. Banyaknya kuman yang sudah kebal terhadap obat-
obat tertentu dan ditemukannya berbagai efek samping akibat pemakaian obat
yang sudah dikenal, mendorong penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan
struktur obat yang telah ada atau mencari dan menemukan obat baru (Block,
1991).
Metode pengembangan obat dapat melalui modifikasi molekul dengan
optimasi senyawa penuntun (lead compound) dan rancangan obat yang rasional
(siswandono dan Soekardjo, 2009). Variasi struktur mengakibatkan perubahan
sifat fisika dan reaktifitas yang dapat menimbulkan perubahan distribusi,
metabolism, dan ekskresi senyawa tersebut (Reksohadiprodjo, 1988). Sintesis
merupakan bagian yang terpenting dalam pencarian senyawa obat baru yang
mempunyai khasiat lebih baik dan harga yang lebih ekonomis. Sintesis dilakukan
dengan penggabungan molekul, pengubahan gugus fungsi atau penutupan gugus
yang bersifat toksigenik senyawa penuntun yang telah diketahui khasiat atau
aktivitas biologinya.

B. Tujuan
Tujuan dari penulisan makalah ini adalah mengetahui metode modifikasi
struktur dan optimasi senyawa penuntun.
 BAB II

PEMBAHASAN

Menurut Burger, 1970 Kimia Medisinal adalah ilmu pengetahuan yang

merupakan cabang dari ilmu kima dan biologi, digunakan untuk memahami dan
menjelaskan mekanisme kerja obat. Sedangkan ruang likup kimia medisinal yaitu:

1. Isolasi dan identifikasi senyaawa aktif dalam tanaman yang secara empirik
telah digunakan untuk pengobatan.
2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai
aktivitas pengobatan potensial.
3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan
atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.
4. Menghubungkan struktur kimia dengan kerja obat.
5. Mengembankan rancangan obat.
6. Mengembangan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui
sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.

Kimia medisinal adalah bidang ilmu yang mempelajari penemuan,

pengembangan, identifikasi dan interpretasi mekanisme aksi dari senyawa
aktifbiologik pada tingkat molekuler, penekanan pada obat, tetapi juga senyawa
bioaktif secara umum. Kimia medisinal juga mempelajari identifikasi. dan sintesis
metabolit dari obat tersebut dan turunannya.
Kimia medisinal dalam wawasan retrospektifmempelajari obatobat yang
sudah dipakai dari segi perilaku biologik dan hubungan struktur dengan aktivitas
biologik. Dalam wawasan 'prospektif, kimia medisinal berhubungan dengan
rancangan dan produksi senyawa-senyawa yang dapat digunakan sebagai obat
untuk mencegah, pengobatan atau perawatan penyakit pada manusia dan hewan.
Dalam wawasan retrospektifkimia medisinal mempelajari sifat dan perilaku
biodinamik senyawa dan hubungan struktur dengan aktivitas biologik dari
senyawa obat yang sudah digunakan. Perilaku biodinamik meliputi proses
absorpsi, distribusi, metabolisme, interaksi dengan reseptor dan proses ekskresi.
Perilaku tersebut dihubungkan dengan perubahan struktur molekul senyawa
induk. dengan senyawa hasil modifikasi yang telah digunakan dalam klinik dan
pengobatan. Perubahan struktur molekul memberikan perubahan sifat fisika
kimia, dan akan mempengaruhi aktivitas
Sifat fisika kimia yang memberikan andil terbesar terhadap aktivitas adalah
sifat lipofilik, elektronik dan sterik. Sifat lipofilik dan elektronik terutama
berperan pada proses absorpsi, distribusi dan ekskresi, sedang sifat sterik terutama
berperan pada proses interaksi molekul obat dengan reseptor. Proses metabolisme
juga ditentukan oleh sifat sterik, karena pada proses metaholisme terlihat enzim
yang spesiflk. Hubungan struktur dengan aktivitas dapat digunakan untuk
menjelaskan perilaku biodinamik senyawa tentang proses-proses farmakokinetik
dan farmakodinamik.
Senyawa penuntun (lead Compun) yaitu senyawa yang digunakan untuk
pangkal tolak modifikasi molekul . senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat
menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi
fisiologik, hormone dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh
terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh – tumbuhan.
Wawasan prospektif kimia medisinal berupa lingkup pengembangan ilmu
yang terbagi dalam tiga tahapan: Tahapan pertama adalah tahapan identifikasi dan
produksi senyawa aktif baru yang disebut senyawa induk atau senyawa
penuntun (lead compound). Senyawa tersebut dapat diperoleh dari sintesis kimia,
isolasi sumber bahan alam atau dari proses bioteknologi. Tahapan kedua adalah
tahapan optimasi yaitu tahapan sintesis modifikasi senyawa induk agar diperoleh
senyawa yang lebih poten. lebih selektif dan efek toksik yang minimal. Termasuk
tahapan ini adalah penentuan dan analisis hubungan struktur dengan aktivitas
biologik senyawa-senyawa hasil modirlkasi. Tahapan ketiga adalah optimasi
proses sintesis dalamjumlah . besar senyawa terpilih dan modiilkasi untuk sifat
farmakokinetik dan farmasetik agar menjadi lebih sesuai untuk pemakaian klinik.
Termasuk tahapan ini adalah pembuatan formulasi agar absorpsi lebih baik, lebih
larut dalam air ataupun untuk lepas lambat. Selain itu juga untuk menghilangkan
beberapa sifat yang tidak menyenangkan bagi pasien seperti rasa yang tidak eilak,
efek iritasi lambung atau rasa sakit pada pemberian parenteral
Metode optimasi senyawa penuntun (senyawa induk, lead compound,
parent compound) adalah cara modifikasi struktur senyawa penuntun atas dasar
pemilihan gugus atau substituen secara rasional dengan tujuan mendapatkan
senyawa dengan aktivitas yang lebih tinggi, mengurangi faktor coba-coba
seminimal mungkin sehingga lebih ekonomis.
Beberapa metode yang sering digunakan untuk optimasi senyawa
penuntun adalah modifikasi struktur model pendekatan Topliss, metode pencarian
Fibonacci, metode optimasi rangkaian simpleks dan analisis klaster.

A. MODIFIKASI STRUKTUR MODEL PENDEKATAN TOPLISS

TOPLISS (1974), telah mengembangkan petunjuk yang non matematik, non
statistik dan non komputer, dengan menggunakan prinsip dasar pendekatan
hubungan struktur dan aktivitas model Hansch untuk memodifikasi molekul suatu
struktur senyawa penuntun yang sudah di ketahui aktivitasnya, dalam usaha
mengoptimalkan aktivitas obat dengan lebih efisien.
Modifikasi struktur model pendekatan Topliss adalah memasukkan gugus-
gugus yang mempunyai sifat lipofilik, elektronik dan sterik tertentu, pada posisi
yang tertentu struktur senyawa penuntun, dengan ramalan akan menghasilkan
senyawa yang memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau lebih rendah
dibanding aktivitas senyawa penuntun dan kemudian dicari jalur sintesis yang
paling menguntungkan. Modifikasi struktur pada cincin aromatik dan pada rantai
samping gugus alkil.
1. Modifikasi Struktur pada Cincin Aromatik
Dasar modifikasi ini adalah bahwa strutuk penuntun yang telah
diketemukan. Pada umumnya mengandung cincin benzen dan dalam
kenyataannya sekitar 40% molekul organik dan 50% dari semua paten
termaksud kategori ini.
 Pada modifikasi struktur cincin aromatik yang diperhatikan adalah
sifat lipofilik dari substituen-substituen yang dimasukkan dalam struktur
penuntun dan pengaruhnya terhadap aktivitas biologis.

2. Modifikasi pada Rantai Samping gugus Alkil

Topliss juga memperluas metode pendekatannya pada modifikasi
rantai samping gugus-gugus alkil yang kemungkinan terdapat pada
senyawa ester, keton, amin dan amida.

B. METODE PENCARIAN FIBONACCI

Metode ini relatif sederhana, non computer dan pada umumnya digunakan
untuk modifikasi molekul pada rantai samping senyawa penuntun dalam usaha
mendapatkan senyawa dengan aktivitas biologis yang optimum. Modifikasi
melibatkan suatu seri homolog C-alkil, O-alkil, atau N-alkil.
Skema Fibonacci berdasarkan urutan 1,2,3,5,8,13,21,34 dan seterusnya.,
dimana urutan setelah kedua adalah jumlah dari angka terakhir.
Mula-mula dipilih interval jumlah rantai atom C yang diinginkan dan
ditentukan titik tengahnya. selanjutnya dipilih dua turunan senyawa berdasarkan
dua titik ditengah interval sesuai urutan nomor Fibonacci untuk disintesis dan di
evaluasi. Dari hasil evaluasi dibuat interval baru dimulai dari snyawa yang kurang
aktif sampai ujung urutan Fibonacci. Interval baru tersebut diselidiki lagi pada
cara yang pertama. Oleh karena salah satu analog telah disintesis pada langkah
sebelumnya hanay diperlukan satu tambahan turunan yand dibuat untuk tiap-tiap
langkah, kecuali langkah pertama. Pada langkah terakhir akan didapatkan satu
turunan yang memppunyai aktivitas optimum.

C. METODE RANGKAIAN OPTIMASI SIMPLEKS

Darvas (1974) memperkenalkan metode optimasi untuk merancang analog
obat dengan dasar pengaturan tertentu dari struktur senyawa yanag mempunyai
aktivitas biologi sama. Hal ini memerlukan bantuan komputer kecuali dala kasusu
dua dimensi.
 Prinsip utama metode ini, dimana kelompok senyawa hipotetik diplot dalam
sistem koordinat tiga dimensi. dua koordinat horizontal (x dan z) menggambarkan
nilai substituen. Koordinat vertikal (y) menggambarkan aktivitas biologis
senyawa yang tersubstitusi.
Seperti halnya metode Topliss, metode optimasi rangkaian simpleks sangat
cocok untuk modifikasi suatu seri senyawa yang sintesisnya memerlukan waktu
relatif lama sedang diuji aktivitas biologisnya relatifi cepat.

D. ANALISIS KLASTER
Hansch, Unger dan Forsythe (1973) mengelompokan substituen-substituen
pada sistem aromatik berdasarkan persamaan nilaa-nilai parameter kimia fisika
yang telah diketahui.
Analisis klaster digunakan untuk pengembanagan suatu senyawa penuntun
dengan melalui langkah berikut:
1) Memilih senyawa yang akan diteliti dengan memperhitungkan agar
korelasi sifat kimia fisika dari masing-masing substtituen yang terpilih
minimum sehingga ada perbedaan substansial dari variabel sifat-sifat
kimia fisika masing-masing substituen.
2) Untuk mengetahui korelasi sifat-sifat kimia fisika masing-masing variabel
substituen dilakukan perhitungan matriks dengan bantuan komputer. bila
dari hasil perhitungan matriks masih ada hubungan yang bermakna antar
variabel substituen maka dilakukan pergantian substituen dengan
memperhatikan sifat fisika kimia dari substituen. dilakukan analisis
matriks lagi sehingga didapat korelasi sifat-sifat kimia fisika dari masing-
masing substituent yang minimum.
 BAB III
PENUTUP
A. Kesimpulan

Metode optimasi senyawa penuntun (senyawa induk, lead compound, parent

compound) adalah cara modifikasi struktur senyawa penuntun atas dasar
pemilihan gugus atau substituen secara rasional dengan tujuan mendapatkan
senyawa dengan aktivitas yang lebih tinggi,
Beberapa metode yang sering digunakan untuk optimasi senyawa penuntun
adalah modifikasi struktur model pendekatan Topliss, metode pencarian
Fibonacci, metode optimasi rangkaian simpleks dan analisis klaster.

B. Saran
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh
sebab itu, saran serta kritik yang membangun sangat kami hargai demi
kelengkapan makalah ini ke depannya.
 DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Bambang, S. 200. “KIMIA MEDISINAL”. Airlangga University

Press : Surabaya
IUPAC, 1974. Information bulletin. Technical report, number 13.
KorolkovasA, 1988. Essentials ofMedicinal Chemistry, 2 ed., John Wiley & Sons,
nd

I'Ifew York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, p. 121-125.

https://kupdf.com/download/modifikasi-molekul-dan-senyawa-penuntun_59e36b
df08 bbc54752e65636_pdf

https://www.scribd.com/payments/billing