KIMIA MEDISINAL

Sekolah Tinggi Farmasi

Muhammadiyah Tangerang

Junaidin, S.Farm., M.Si., Apt.

MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL
SENYAWA BIOAKTIF DALAM
RANCANGAN OBAT
Modifikasi molekul merupakan metode yang
digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan
aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu
meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek
samping atau toksisitas, meningkatakan
selektivitas obat dan meningkatkan aspek
ekonomis obat.
 A. SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT
LUNAK”
 Tujuan: Menurunkan toksisitas dan efek samping obat
atau dengan kata lain mendapatkan obat dengan indeks
terapetik atau batas keamanan yang besar.
 Obat Lunak : Senyawa kimia yang aktif secara biologis,
dengan karakteristik sesudah menimbulkan efek
terapetik dirancang untuk pecah dalam tubuh, melalui
proses metabolisme yang dapat dikontrol dan
diramalkan, menjadi senyawa toksik, yang secara
biologis tidak aktif.
 Obat Lunak diinaktifkan dalam satu tahap proses
metabolisme.
 Menurut “Bodor”
Keuntungan penggunaan “Obat Lunak” antara lain:
1.Meningkatkan batas keamanan obat, dengan cara
menghilangkan pembentukan senyawa antara yang reaktif
atau toksik.
2.Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa
sekunder yang aktif
3.Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat
4.Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang
disebabkan oleh sistem multi-komponen
 Contoh
1. Analog Isosterik Setilpiridinium Klorida
 Merupakan ‘obat lumak” yang tetap aktif sebagai
antibakteri, dan kemudian mengalami metabolisme satu
tahap, yaitu proses hidrolisis, menghasilkan metabolit
tidak aktif.

Setilpiridinum klorida Analog “lunak” Setilpiridinum

klorida
• Setilpiridinum klorida mengalami beberapa tahap
metabolisme, seperti oksidasi rantai alkali atau gugus
fungsi, kemudian terkonjugasi menghasilkan metabolit
yang tidak aktif.

Reaksi pembentukan garam kuartener “lunak”

2. Batas keamanan dapat ditingkatkan dengan
mengembangkan senyawa yang bersifat lepas lambat,
efeknya setempat dan dapat dilepaskan pada reseptor
spesifik.
Contoh: penggunaan diester adrenalon, yang setelah
mengalami metabolisme yaitu proses hidrolisis dan
redukasi, akan melepasakan epinefrin di mata secara
perlahan-lahan.
 B. PEMBUATAN PRA-OBAT DAN
OBAT TARGET

Pra obat adalah senyawa yang tidak aktif

dan bersifat labil, di dalam tubuh akan
mengalami perubahan, melalui proses
kimia atau enzimatik, menjadi senyawa
induk aktif dan kemudian berinteraksi
dengan reseptor, menghasilkan efek
farmakologis.
 Faktor-Faktor dalam Pembuatan Pra-Obat
a. Hubungan antara molekul obat aktif dengan gugus pembawa
pada umumnya melalui ikatan kovalen.
b. Pra-obat bersifat tidak aktif atau kurang aktif dibanding senyawa
induk.
c. Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan, lebih baik bila hanya
satu tahap sintesis dengan biaya yang murah.
d. Hubungan antara senyawa induk dengan gugus pembawa harus
dapat dipecah in vivo, yang berarti pra-obat merupakan turunan
obat yang bersifat bioreversibel.
e. Gugus pembawa yang dilepaskan bersifat tidak toksik dan lebih
baik secara farmakologis tidak aktif.
f. Pelepasan senyawa induk aktif harus dengan kinetika yang tepat
untuk menjamin kadar obat efektif pada reseptor dan
memperkecil proses inaktivasi obat.
 Tujuan Pembuatan pra-obat
a. Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk
meningkatkan absorpsi, distrbusi, metabolisme dan
eksresi obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan
ketersediaan biologis obat.
b. Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat
c. Meningkatkatkan kenyamanan pemakaian obat, misal
menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan.
d. Menurunkan toksisitas dan efek samping obat.
e. Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan
kespesifikan reseptor obat.
f. Memperpanjang masa kerja obat.
 Cara-cara pembuatan pra-obat
1. Pembentukan ester, hemiester, ester karbonat, ester
nitrat, amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa
mannich dan enamin, dari senyawa induk.
Contoh :
a. Ester : RCOOR’ : medroksiprogesteron asetat dan
bakampisilin.
b. Amida : RNHCOR’ : salisilamid
c. Asam hidroksamat : RCONHOH : ibuproksam
2. Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti azo, glikosida,
peptida dan eter.
Contoh :
a. Azo : R-N=N-R’ : fenazopiridin
b. Eter : R-O-R’ : fluobenzokuin
 Obat Target
• Adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan
menghubungkan senyawa induk dengan
pembawa yang mampu membawa obat menuju
ke sel target secara selektif.
• Tujuan  agar obat dapat berinteraksi secara
spesifik dengan reseptor atau sel target sehingga
memperkecil efek samping yang kemungkinan
dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan
atau sel lain.
 Sistem pembawa dalam membuat
“obat target”
a. Makromolekul : albumin, antibodi monoklonal dan
glikoprotein
b. Sel : fibroblas
c. Sintetik : polimer sintetik, seperti polimer
siklodekstrin dan metakrilikamid, dan liposom

Contoh “obat target” :

a. Primakuin yang digabungkan dengan pembawa protein
b. Konjugat mitomisin-dekstran
C. MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA
YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS
BIOLOGISNYA
Modifikasi atau manipulasi molekul adalah
dasar pengembangan dari kimia organik.
Dasar modifikasi molekul adalah
mengembangkan struktur senyawa induk
yang sudah diketahui aktivitas biologisnya,
kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari
homolog atau analognya.
 Tujuan Modifikasi molekul

a. Mendapatkan senyawa baru yang

mempunyai aktivitas lebih tinggi, masa
kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan
lebih besar, toksisitas atau efek samping
lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil
dan lebih ekonomis.
b. Menemukan gugus farmakofor penting
(gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat
yang dapat memberikan aksi farmakologi.
 Keuntungan modifikasi molekul menurut
SCHUELER
1. Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog
mempunyai sifat farmakologis serupa dengan senyawa
induk, dibanding dengan senyawa yang didapatkan
dengan cara seleksi atau sintesis secara acak.
2. Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk
dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi.
3. Data yang didapat kemungkinan dapat membantu
penjelasan hubungan struktur dan aktivitas
4. Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama
sehingga dapat menghemat waktu dan biaya
5. Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis
 Cara untuk mencapai tujuan modifikasi
molekul menurut LIEN

a. Meningkatkan absorpsi obat

b. Mengoptimalakan waktu distribusi obat
c. Memperkecil biodegradasi obat
d. Mengembangkan penerimaan obat
 Metode dalam modifikasi molekul
1. PENYEDERHANAAN MOLEKUL
Dalam metode ini dilakukan pemecahan, penyisipan atau
pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar,
melalui proses sintesis yang sistematik, dan dievaluasi
bagian struktur atau prototipe analognya.
2. PENGGABUNGAN MOLEKUL
Pada metode ini dilakukan adisi (penambahan), replikasi
atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui
proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototipe
analog yang lebih kompleks.
a. Adisi molekul
Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul
senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang
relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen.
Contoh:

Metenamin Mendelat
b. Replikasi molekul
Pada proses ini dilakukan penggaungan gugus atau
molekul yang identik, melalui pembentukan ikatan
kovalen atau jembatan gugus tertentu.
Contoh:
1)Duplikasi molekul
a)Dari sumber alam : dikumaraol, β-karoten, spartein dan
xantosilin
b)Dari proses sintesis: alverin, demekarium, suksinikolin,
dekualinium klorida, diklorofen, disulfiram, fentiklor,
heksaklorofen, heksafluorenium bromida, heksoprenalin,
pentamidin, stilbamidin isetionat dan tiafibrat.
2). Triplikasi molekul : pentrinitol dan tribenosid
3). Tetraplikasi : pentaeritritol tetranitrat dan nikofurat
4). N-plikasi : simetikon dan resin kolestiramin

C. Hibridisasi molekul
Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau
molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen.
Contoh :
3. PENGUBAHAN DIMENSI DAN KELENTURAN
MOLEKUL
a.Penutupan dan pembukaan cincin
Contoh :
1). Penggantian gugus N-metil pada struktur klorpromazin
dengan cincin tertutup piperazin pada proklorperazin akan
meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek
neuropatik.
2). Pembukaan cincin dari dikumarol menjadi warfarin
akan meningkatkan aktivitas antikoagulan.
b. Pembentukan seri homolog
Seri homolog alkana, polimetilen dan siklopolimetilen dapat disintesis
dengan mudah. Meskipun demikian didapatkan ada beberapa tipe umum
perubahan aktivitas dari seri homolog dan polimetilen, yaitu:

1). Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai decapai aktivitas

maksimum, bila jumlah ataom C ditambah lagi maka aktivitas akan
turun secara drastis.
Contoh : aktivitas antibakteri turunan 4-alkil fenol terhadap Bacillus
typhosus.

2). Aktivitas meningkat secara teratur, mencapai aktivitas makimal

kemudian menurun juga secara tidak teratur.
Contoh : aktivitas atropinik dari turunan ester benzilik

3). Aktivitas meningkat (atau menurun), mencapai maksimum (atau

minimum), kemudian tetap untuk bebreapa anggota seri homolog yang
lebih tinggi.
3). Meningkatkan reaktivitas senyawa
Ikatan tidak jenuh yang terdapat pada ikatan rangkap dua, rangkap
tiga, keton, lakton, ester dan karboamida, dapat meningkatkan
aktivitas biologis senyawa, kemungkinan karena interaksi senyawa
dengan gugus-gugus pada konstituen sel reseptor menjadi lebih baik.
Contoh :
Pemasukan ikatan asetilen pada posisi 2-3 atau 3-4 pada rantai
metilen heksametonium akan menyebabkan aktivitas hipotensif
senyawa menjadi labih panjang.
d. Pemasukan pusat kiral
Modifikasi dengan memasukkan pusat kiral dapat
menyebabkan perubahan stereokimia molekul obat, yang
kadan-kadangmengubah secara drastis aktivitas
farmakologis obat.
Contoh :
1). Kloramfenikol, dari keempat isomer optisnya hanya
bentuk D-(-)-treo yang aktif sebagai antibakteri.
2). (+)-Muskarin mempunyai aktivitas muskarinik 700 kali
lebih besar dibanding isomer (-).
3). (+)-kortison mempunyai aktivitas antiradang, sedang
isomer (-) tidak aktif.
2). Benzilpenisilin tidak tahan terhadap enzim β-laktamase
(penisilinase). Pemasukan gugus meruah pada cincin
aromatik, seperti pada metisilin dan nafsilin, akan
mencegah serangan β-laktamase karena ada pengaruh
halangan ruang, sehingga senyawa tahan terhadap enzim
tersebut.
4. PENGUBAHAN SIFAT KIMIA FISIKA MOLEKUL
a.Subsitusi isoterik  gugus isoterik dan bioisosterik telah digunakan
secara luas dalam modifikasi molekul obat, tidak hanya modifikasi dari
senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya tetapi juga untuk
mendapatkan senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon dan
antivitamin.
b.Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu  posisi gugus tertentu
pada cincin aromatik kadang-kadang angat penting agar senyawa dapat
memberikan aktivitas biologis.
Contoh :
1). dari tiga isomer asam hidroksibenzoat (o, m, dan p) hanya isomer o-
hidroksi yang aktif sebagai analgesik karena dapat membentuk ikatan
hidrogen intramolekul.
2). Ada perbedaan aktivitas antibakteri dari tiga isomer monoklorofenol
p-klorofenol mempunyai aktivitas paling tinggi oleh karena pada posisi
tersebut dapat mempengaruhi efek induksi negatif sehingga
meningkatkan keasaman fenol.
c. Pemasukan gugus pengalkilasi  gugus pengalkilasi
dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus-gugus yang
terdapat pada tempat aksi obat, seperti AND atau enzim,
dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.
Gugus pengalkilasi membentuk karbokation yang dapat
berinteraksi dengan gugus-gugus nukleofil seperti tiol,
amin, fosfat atau asam karboksilat yang terdapat pada
tempat aksi obat.
Contoh : irazepein dan kenazepein, turunan bezodiazepin
pengalkilasi, dapat mengikat reseptor benzodiazepin di otak,
melalui pembentukan ikatan kovalen dengan gugus NH2 dan SH
reseptor.
d. Modifikasi melalui perubahan sifat elektronik  beberapa gugus
kimia tertentu mempunyai due efek elektronik penting yaitu efek
induktif dan konjugatif. Efek tersebut dapat mengubah sifat kimia
fisika senyawa dan mempengaruhi aktivitas biologisnya.
Contoh :

Tabel : Elektronegativitas relatif beberapa elemen kimia

Tabel : Gugus-gugus Yang mempunyai efek induksi

Tabel : Gugus-gugus Yang mempunyai efek induksi dan

konjugasi
 Efek konjugasi  (resonansi) dihasilkan dari
delokalisasi dan mobilitar yang tinggi π elektron, dan
terdapat pada senyawa yang mempunyai ikatan rangkap
terkonjugasi.

 Efek obstruktif  adalah efek yang diakibatkan oleh

pemasukan gugus atau atom pada bagian tertentu
struktur molekul obat sehingga dapat mencegah reaksi
metabolisme pada bagian tersebut, yang menyebabkan
massa kerja obat menjadi lebih panjang.
D. CONTOH MODIFIKASI MOLEKUL
1. Pengembangan Antibakteri Turunan Sulfanilamid
 Sulfanilamid  adalah senyawa antibakteri setempat,
tidak diberikan per oral karena dengan cepat akan
dimetabolisis.
 Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi
senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan
dapat diberikan peroral, seperti sulfadiazin dan
sulfametoksazol.
 Modifikasi molekul lebih lanjut dari sulfanilamid
didapatkan senyawa-senyawa yang berkhasiat sebagai
urikosurik (probenesid), antilepra (dapson), diuretik
(klorotiazid, hidroklorotiazid), antidiabetes (karbutamid,
telbutamid, klorpropamid), antitiroid (metimazol) dan
antimalaria (sulfadoksin, sikloguanil).
Gambara modifikasi molekul sulfanilamid

42
 2. Pengembangan Antibiotika turunan Penisilin

 Benzilpenisilin (penisilin G)  merupakan penisilin

alami yang mempunyai spektrum sempit, hanya efektif
terhadap bakteri gram-positif, dan tidak tahan terhadap
enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh stapylococus
aureus.
 Selain itu benzilpenisilin juga tidak tahan terhadap asam
lambung, sehingga untuk pengobatan infeksi harus
diberikan secara injeksi.
 Adanya gugus penarik elektron pada posisi a struktur
benzilpenisilin, seperti pada penisilin V dan ampisilin,
ternyata dapat meningkatkan kestabilan senyawa terhadap
hidrolisis asam lambung sehingga senyawa dapat
diberikan secara oral.
Lanjutan…
g. Penelitian lebih lanjut menunjukan bahwa metiamid
dapat menimbulkan efek samping kelainan darah
(agranulositosis) yang disebabkan oleh adanya gugus
tiorea.
h. Modifikasi isoterik dari inti imidazol telah diselidiki dan
dihasilkan senyawa-senyawa analog simetidin yang
berkhasiat lebih baik dan efek samping yang lebih rendah.
i. Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol,
pemasukan gugus guanidin pada cincin dan penggantian
gugus sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin,
menghasilkan famotidin, yang mempunyai aktivitas lebih
poten dibanding simetidin dan ranitidin, dapat menurunkan
efek antiandrogenik, dan mengurangi sifat kebasaan
senyawa.
TERIMA KASIH