Modifikasi Struktur Molekul Obat

Oleh:
Elia RM Haloho, S.Si., Apt., M.Far
 TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL
•
Meningkatkan aktivitias
•
Menurunkan efek samping atau toksisitas
•
Meningkatkan selektivitas obat
•
Memperpanjang masa kerja obat
•
Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
•
Meningkatkan aspek ekonomis
 METODE MODIFIKASI MOLEKUL
•
Seleksi atau sintesis “obat lunak”
•
Pembuatan pra- obat dan “obat
target”
•
Modifikasi molekul yg sudah
diketahui aktivitas biologisnya.
SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK”

Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktis secara

biologis dengan karakteristik sesudah menimbulkan
efek terapeutik dirancang untuk pecah di dalam
tubuh menjadi senyawa non toksik yang secara
biologis tidaak aktif melalui proses metabolisme
yang dapat dikontrol dan diramalkan.
 Manfaat penggunaan “obat lunak”

Meningkatkan batas keamanan obat dgn cara
menghilangkan pembentukan senyawa antara
yg reaktif atau toksik

Menghindari pembentukan metabolit aktif
atau senyawa sekunder yg aktif 

Menghilangkan kemungkinan terjadinya
interaksi obat

Menyederhanakan sejumlah masalah
farmakokinetik yg disebabkan oleh sistem
multi- komponen.
 Contoh
O

NCl CH2 CH2 CH2 (CH 2 ) 12 CH 3

NCl CH 2 C O (CH 2 ) 12 CH 3

Setilpirimidin klorida: Analog “lunak” Setilpirimidin

- Antibakteri klorida:
- mengalami beberapa tahap - Tetap aktif sbg antibakteri
metabolisme seperti oksidasi rantai - Metabolisme satu tahap yaitu
alkil atau gugus fungsi, kemudian proses hidrolisis sehingga
terkonjugasi menghasilkan metabolit menghasilkan metabolit tdk aktif.
tdk aktif  Hal ini mengurangi toksisitas yg
mungkin ditimbulkan
MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YG SUDAH AKTIF

•
Tujuan:
•
Mendapatkan senyawa baru dgn aktivitas
lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,
tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas
atau efek samping lebih rendah, lebih
selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis.
•
Menemukan gugus farmakofor penting
(gugus fungsi) yaitu bagian obat yg dapat
memberikan aksi farmakologi.
 Beberapa Keuntungan Modifikasi
Struktur
•
Kemungkinan besar senyawa
homolog/analog mempunyai sifat serupa
dgn senyawa induk
•
Kemungkinan lebih besar utk
mendapatkan produk dgn aktivitas
biologis lebih tinggi
•
Dapat menjelaskan QSAR (HKSA)
•
Metode sintesis dan uji biologi yg digunakan
sama sehingga menghemat waktu dan
biaya.
 Metode Modifikasi Molekul
•
Penyederhanaan Molekul
•
Penggabungan Molekul
•
Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul
•
Mengubah sifat fisika-kimia molekul
 Pembentukan Seri Homolog
HO R = CH3, C2H5, n-C3H7,
dst

• Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai maksimum, dan bila

atom C ditambah lagi akan turun drastis. Cth: aktivitas antibakteri
4- alkil fenol terhadap Bacillus typosus.
• Aktivitas meningkat tdk teratur, mencapai maksimal, kemudian turun jg
secara tdk teratur. Cth: aktivitas atroponik dari turunan ester benzilik.
• Aktivitas meningkat (menurun) kemudian tetap sampai beberapa
anggota seri homolog. Cth: aktivitas pemblok ganglionik dari turunan
R3N+(CH2)nN+R3 mencapai maksimal bila n = 4, 5 atau 6.
• Aktivitas bergantian: anggota seri dgn jumlah atom C genap lebih
aktif dari seri atom C ganjil. Cth: aktivitas antimalaria dari turunan 6-
metoksi-8-aminoquinolin.
• Aktivitas berubah. Cth: N-alkil norefinerfin, gugus alkil yg lebih
besar akan menurunkan aktivitas hipertensi dgn urutan  –NH2,
NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus
alkilnya isopropil atau butil.
 Pemasukan Ikatan Rangkap
•
Dpt menyebabkan:
1. Mengubah stereokimia obat
2. Mengubah sifat fisika-kimia obat
3. Meningkatkan reaktivitas senyawa
•
Prinsi vinilogi: memasukan gugus vinil (-CH2=CH2-)
• atau propil [-(CH=CH)n-]. Kadang2 juga dilakukan
dalam modifikasi molekul.
•
Adanya ikatan rangkap 2, rangkap 3, keton, lakton, ester,
dan karboamida dpt meningkatkan aktivitas biologis
senyawa.
 Pemasukan Pusat Kiral
•
Modifikasi dgn memasukan pusat kiral
dpt menyebabkan stereokimia obat,
sehingga kadang2 merubah aktivitas
farmakologis.
•
Kloromfenikol, dari 4 isomer optis hanya
bentuk D-(-)-treo yg aktif sbg antibakteri
•
(+)-Muskarin mempunyai aktivitas antimuskarinik
700 kali lebih kuat dibandung bentuk (-).
•
(+)-Kortison aktif sbg antiradang, bentuk (-)
tdk aktif.
 Penggantian, Penghilangan atau
Penggantian Gugus Meruah
•
Perubahan senyawa agonis menjadi antagonis
dgn adanya gugus meruah yg bersifat non
polar. Cth: asetilkolin (adregenik) dan
propantelin (antikolinergik). Juga: 4-
antihistamin (agonis H2 ) dan Simetidin
(antagonis H2).
•
Benzilpenisilin tdk tahan terhadap enzim β -
laktamase (penisilinase). Pemasukan gugus
meruah pd cincin aromataik seperti pd
metisilin dan nafsilin mencegah serangan β-
laktamase karena adanya pengaruh halangan
ruang.
 Pengubahan Sifat Fisika Kimia Obat
• Subtitusi Isosterik: subtitusi isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas
dlm modifikasi molekul obat tdk hanya pada molekul yg sdh diketahui
aktivitasnya tetapi senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon,
•
antivitamin.
•
Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu.
Pemasukan gugus pengalkilasi. Gugus pengalkilasi dpt membentuk ikatan kovalen
•
dgn tempat kerja obat dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih
panjang.
•
Perubahan sifat elektronik. Bbrp gugus kimia tertentu memiliki sifat
elektronik penting: efek induksi, efek konjugatif, efek obstruktif.
Efek induksi (elektrostatik) dihasilkan dr perpindahan elektron di sekitar ikatan
•
sederhana krn pengaruh gugus elektronegatif. Keelektronegatifan bbrp unsur: F=4,
O=3,5, N=Cl=3, Br = 2,8, C=S=I=2,5, Se=2,4, dll.
•
Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dr delokalisasi dan mobilitas tinggi π elektron
dan terdapat pd ikatan rangkap terkonjugasi.
Efek obstruktif diakibatkan oleh pemasukan gugus kimia tertentu pd
struktur molekul obat reaksi dpt mencegah reaksi metabolisme pd bagian
tersebut sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Cth halogenasi.
 Tugas Kelompok
•
Bikin Paper Contoh Pengembangan Obat
Melalui Modifikasi Molekul (8-10 halaman)
•
Kelompok 1: Antibakteri (cth judul:
Pengembangan Antibakteri Turunan
Sulfanilamid)
•
Kelompok 2: Antibiotika (cth judul:
Pengembangan Antibiotika Turunan
Penisilin)
•
Kelompok 3: Obat Antagonis (Cth Judul:
Pengembangan Senyawa Antagonis
Reseptor Histamin H2)
TERIMA KASIH