Modifikasi Struktur Molekul Obat

Oleh:
La Ode Aman
 TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL
• Meningkatkan aktivitias
• Menurunkan efek samping atau toksisitas
• Meningkatkan selektivitas obat
• Memperpanjang masa kerja obat
• Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
• Meningkatkan aspek ekonomis
 METODE MODIFIKASI MOLEKUL
• Seleksi atau sintesis “obat lunak”
• Pembuatan pra-obat dan “obat target”
• Modifikasi molekul yg sudah diketahui
aktivitas biologisnya.
SELEKSI ATAU SINTESIS “OBAT LUNAK”
• Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif
secara biologis, dgn karakteristik sesudah
menimbulkan efek terapeutik dirancang utk
pecah di dalam tubuh menjadi senyawa non
toksik yg secara biologis tdk aktif.
• melalui proses metabolisme yg dapat
dikontrol dan diramalkan,
Manfaat penggunaan “obat lunak”
• Meningkatkan batas keamanan obat dgn cara
menghilangkan pembentukan senyawa antara yg
reaktif atau toksik
• Menghindari pembentukan metabolit aktif atau
senyawa sekunder yg aktif
• Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi
obat
• Menyederhanakan sejumlah masalah
farmakokinetik yg disebabkan oleh sistem multi-
komponen.
 Contoh
NCl CH2CH2CH2(CH2)12CH3
Setilpirimidin klorida:
- Antibakteri
- mengalami beberapa tahap
metabolisme seperti oksidasi rantai
alkil atau gugus fungsi, kemudian
terkonjugasi menghasilkan metabolit
tdk aktif
O
NCl CH2 C O (CH2)12CH3
Analog “lunak” Setilpirimidin
klorida:
- Tetap aktif sbg antibakteri
- Metabolisme satu tahap yaitu
proses hidrolisis sehingga
menghasilkan metabolit tdk aktif.
Hal ini mengurangi toksisitas yg
mungkin ditimbulkan
 O Contoh O H

O C R
O H
O C R

C C H 2N H C H 3
C CH2NHCH3

O
O
Diester Adrenalon (R = Alkil) E p in e frin

- Diester adrenalon setelah mengalami metabolisme yaitu proses

hidrolisis dan reduksi akan melepaskan epinerfin di mata secara
perlahan-lahan
- Ini adalah contoh modifikasi struktur dengan tujuan utk
meningkatkan batas keamanan karena senyawa obat menjadi
bersifat lepas lambat, efeknya setempat dan dapat dilepaskan pd
reseptor spesifik.
PEMBUATAN PRA-OBAT DAN “OBAT TARGET”

• Pra obat adalah senyawa yg tdk aktif dan bersifat labil.

Di dalam tubuh akan mengalami proses kimia atau
enzimatik menjadi senyawa induk aktif dan kemudian
berinteraksi dgn reseptor sehingga memberikan efek
farmakologis.
• Umumnya Pra-Obat merupakan molekul aktif yg
digabungkan dgn gugus pembawa melalui reaksi
esterifikasi, amidifikasi atau dgn suatu polimer
sehingga menjadi senyawa yg lipofilik lebih besar.
• Di dlm tubuh terjadi pemecahan ikatan penghubung
dan melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa
 Beberapa hal yg harus diperhatikan
dalam pembuatan Pra-Obat:
• Hubungan molekul aktif dan gugus pembawa
umumnya ikatan kovalen.
• Pra obat bersifat tdk aktif atau kurang aktif dibanding
senyawa induk.
• Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan dan berbiaya
murah.
• Hubungan senyawa induk dan gugus pembawa harus
dapat dipecah secara in vivo.
• Gugus pembawa tdk toksik dan tdk aktif secara
farmakologis
• Pelepasan senyawa induk harus dgn kinetika yg tepat
utk menjamin kadar obat efektif pada reseptor.
 Tujuan utama pembuatan “Pra Obat”
• Mengubah sifat farmakokinetik obat pd in vivo, utk
meningkatkan absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi obat. Dgn kata lain utk meningkatkan
ketersediaan biologis obat.
• Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat.
• Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Mis. Bau
dan dan rasa.
• Menurunkan toksisitas dan efek samping
• Meningkatkan keselektifan obat atau kespesifikan
reseptor
• Memperpanjang masa kerja obat
 Cara Pembuatan Pra-Obat
• Pembentukan ester, hemiester, ester
karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam
hidroksamat, imin, basa Mannich, dan enamin
dari senyawa induk.
• Pemasukan gugus fungsi seperti azo, glikosida,
peptida dan eter.
• Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid,
asetal, hemiasetal, dan ketal dari senyawa
induk.
 Obat Target
• Adalah senyawa bioaktif yg dibuat dgn
menggabungkan senyawa induk dgn pembawa yg
mampu membawa obat menuju sel target secara
selektif.
• Tujuan pembuatan “Obat Target”: agar obat dpt
berinteraksi secara spesifik dgn reseptor atau sel target
sehingga memperkecil efek samping yg mungkin
dihasilkan akibat reaksi obat dgn jaringan atau sel lain.
• Sistem pembawa: makromolekul (albumin, antibodi
monoklonal, dan glikoprotein); sel (fibroblas), Sintetik
(polimer sintetik, liposom)
 Contoh “Obat Target”
• Primakuin yg dibagungkan dgn protein
pemnbawa
• Konjugat mitosimin-dekstran
 TUGAS
Carilah contoh obat yang diproduksi sbg “Pra
Obat” dgn cara a. Tuliskan nama “Pra
1. Pembentukan Ester Obat”
2. Pembentukan Hemiester
3. Pembentukan Ester karbonat b. Gambarkan struktur
4. Pembentukan Ester nitrat Molekul “Pra Obat” dan
5. Pembentukan Amida tunjukan bagian yg
6. Pembentukan Karbamat
7. Pembentukan Asam hidroksamat merupakan Senyawa
8. Pembentukan Imin Induk (yg aktif secara
9. Pembentukan Basa Mannich
10. Pembentukan Enamin
famakologis) dan bagian
11. Pemasukan gugus fungsi azo yg merupakan Gugus
12. Pemasukan gugus fungsi glikosida Pembawa
13. Pemasukan gugus fungsi peptida
14. Pemasukan gugus fungsi eter. c. Uraikan tujuan dari
15. Pembuatan polimer pembuatan Pra-Obat
16. Pembuatan garam
17. Pembuatan kelat fosfamid
tsb?
18. Pembuatan asetal d. Bagaimana sifat dari
19. Pembuatan hemiasetal gugus pembawa
20. Pembuatan ketal
 MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YG
SUDAH AKTIF
• Tujuan:
• Mendapatkan senyawa baru dgn aktivitas
lebih tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat
kenyamanan lebih besar, toksisitas atau efek
samping lebih rendah, lebih selektif, lebih
stabil dan lebih ekonomis.
• Menemukan gugus farmakofor penting (gugus
fungsi) yaitu bagian obat yg dapat
memberikan aksi farmakologi.
 Beberapa Keuntungan Modifikasi
Struktur
• Kemungkinan besar senyawa homolog/analog
mempunyai sifat serupa dgn senyawa induk
• Kemungkinan lebih besar utk mendapatkan
produk dgn aktivitas biologis lebih tinggi
• Dapat menjelaskan QSAR (HKSA)
• Metode sintesis dan uji biologi yg digunakan
sama sehingga menghemat waktu dan biaya.
• Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.
 Metode Modifikasi Molekul
• Penyederhanaan Molekul
• Penggabungan Molekul
• Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul
• Mengubah sifat fisika-kimia molekul
 Penyederhanaan Molekul
• Melalui pemecahan, penyisipan atau
pemotongan bagian dari struktur molekul
besar.
• Contoh: Kokain disederhanakan menjadi
benzokain, prokain, tetrakain, butetamin,
amilokain, piperokain, dan meprilkain.
 OCH3
O

O
NH
C

O
K o k a in ( 1 8 6 5 )

H 2N C

O
Benzokain (1890)
O

H
N C N
2

O
P
r
ok
ai
n(1
9
06
)

H
N C N

O
T
et
rak
ai
n (
193
1)

H
N C N
H
2

O
B
u
t
et
ami
n(
19
37
)
 OCH3
O

O
NH
C

O
Kokain (1865)

C O

O C

Piperokain (1930) Amilokain (1904)

C NH

O
Meprilkain (1956)
 Penggabungan Molekul
• Adisi (Penambahan): Gugus berbeda digabung
oleh ikatan yg relatif lemah: ion atau ikatan
hidrogen.
• Replikasi: Penggabungan gugus/molekul yg
sejenis melalui ikatan kovalen atau jembatan
gugus tertentu. Dua molekul identik (duplikasi),
tiga molekul (triplikasi), empat (tetralikasi), n-
plikasi.
• Hibridisasi: penggabungan dua molekul berbeda
melalui ikatan kovalen.
 Contoh Adisi
N O

H
N O C C
N NH
OH
Metenamin Asam Mandelat

Metanamin mandelat

• Contoh lain: diminhidrinat (metenamin &

asam-8-kloroteofiin), guatifilin
(gliserilguaiakolat & teofilin), merkurofilin
(merkuri organik + teofilin).
Contoh Replikasi Molekul
S CONO2

O2NOC C CONO2

CONO2

F e n tik lo r Pentaeritritol tetranitrat

C
H3 C
H3 C
H3

S
i OS
i OS
i

C
H3 C
H3 C
H3

S
i
m e
t
iko
n(
n=2
00
sa
mpa
i3
50
0
 Contoh Hibridisasi
H S
N N O 2 N N COOH

OH Ampisilin
S u lfa p irid in A s a m a m in o s a lis ila t

S u lf a s a la z in

N H 2

S
Sulbaktam
H
N C H 3

H O N C H 3 H 3 C C H 3
O

C O O C H 2 O O C H 2 S O 2
O
N

Sultamisilin
O
 Pengubahan Dimensi dan Kelenturan
• Penutupan dan pembukaan cincin
• Pembentukan seri homolog
• Pemasukan ikatan rangkap
• Pemasukan pusat kiral
• Pemasukan, penghilangan atau penggantian
gugus meruah
 Penutupan dan pembukaan cincin
• Penggantian N-metil pd klorpromazin dgn cincin
tertutup piperazin proklorperazin meningkatkan
efek antimuntah dan menurunkan efek neurolepatik
S S

N Cl N Cl

CH 2
CH 2

CH 2
CH 2

CH 2
CH 2

K lo rp ro m a z in N P ro k lo rp e ra z in
N

H 3C CH 3

CH 3
Penutupan dan pembukaan cincin
• Pembukaan cincin dikumarol  Warfarin
meningkatkan aktivitas antikoagulen

OH OH OH

O O O CH 3
O O O O
D ik u m a ro l W a rfa rin
 Pembentukan Seri Homolog
H
O R R = CH3, C2H5, n-C3H7, dst

• Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai maksimum, dan bila

atom C ditambah lagi akan turun drastis. Cth: aktivitas antibakteri 4-
alkil fenol terhadap Bacillus typosus.
• Aktivitas meningkat tdk teratur, mencapai maksimal, kemudian turun jg
secara tdk teratur. Cth: aktivitas atroponik dari turunan ester benzilik.
• Aktivitas meningkat (menurun) kemudian tetap sampai beberapa
anggota seri homolog. Cth: aktivitas pemblok ganglionik dari turunan
R3N+(CH2)nN+R3 mencapai maksimal bila n = 4, 5 atau 6.
• Aktivitas bergantian: anggota seri dgn jumlah atom C genap lebih aktif
dari seri atom C ganjil. Cth: aktivitas antimalaria dari turunan 6-
metoksi-8-aminoquinolin.
• Aktivitas berubah. Cth: N-alkil norefinerfin, gugus alkil yg lebih besar
akan menurunkan aktivitas hipertensi dgn urutan –NH2, NHCH3,
NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus alkilnya
isopropil atau butil.
 Pemasukan Ikatan Rangkap
• Dpt menyebabkan:
1. Mengubah stereokimia obat
2. Mengubah sifat fisika-kimia obat
3. Meningkatkan reaktivitas senyawa
• Prinsi vinilogi: memasukan gugus vinil (-CH2=CH2-)
atau propil [-(CH=CH)n-]. Kadang2 juga dilakukan
dalam modifikasi molekul.
• Adanya ikatan rangkap 2, rangkap 3, keton,
lakton, ester, dan karboamida dpt meningkatkan
aktivitas biologis senyawa.
 Pemasukan Pusat Kiral
• Modifikasi dgn memasukan pusat kiral dpt
menyebabkan stereokimia obat, sehingga
kadang2 merubah aktivitas farmakologis.
• Kloromfenikol, dari 4 isomer optis hanya bentuk
D-(-)-treo yg aktif sbg antibakteri
• (+)-Muskarin mempunyai aktivitas antimuskarinik
700 kali lebih kuat dibandung bentuk (-).
• (+)-Kortison aktif sbg antiradang, bentuk (-) tdk
aktif.
 Penggantian, Penghilangan atau
Penggantian Gugus Meruah
• Perubahan senyawa agonis menjadi antagonis
dgn adanya gugus meruah yg bersifat non polar.
Cth: asetilkolin (adregenik) dan propantelin
(antikolinergik). Juga: 4-antihistamin (agonis H2)
dan Simetidin (antagonis H2).
• Benzilpenisilin tdk tahan terhadap enzim β-
laktamase (penisilinase). Pemasukan gugus
meruah pd cincin aromataik seperti pd metisilin
dan nafsilin mencegah serangan β-laktamase
karena adanya pengaruh halangan ruang.
Pengubahan Sifat Fisika Kimia Obat
• Subtitusi Isosterik: subtitusi isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas
dlm modifikasi molekul obat tdk hanya pada molekul yg sdh diketahui aktivitasnya
tetapi senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon, antivitamin.
• Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu.
• Pemasukan gugus pengalkilasi. Gugus pengalkilasi dpt membentuk ikatan kovalen
dgn tempat kerja obat dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.
• Perubahan sifat elektronik. Bbrp gugus kimia tertentu memiliki sifat elektronik
penting: efek induksi, efek konjugatif, efek obstruktif.
• Efek induksi (elektrostatik) dihasilkan dr perpindahan elektron di sekitar ikatan
sederhana krn pengaruh gugus elektronegatif. Keelektronegatifan bbrp unsur: F=4,
O=3,5, N=Cl=3, Br = 2,8, C=S=I=2,5, Se=2,4, dll.
• Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dr delokalisasi dan mobilitas tinggi π elektron
dan terdapat pd ikatan rangkap terkonjugasi.
• Efek obstruktif diakibatkan oleh pemasukan gugus kimia tertentu pd struktur
molekul obat reaksi dpt mencegah reaksi metabolisme pd bagian tersebut
sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Cth halogenasi.
 Tugas Kelompok
• Bikin Paper Contoh Pengembangan Obat Melalui
Modifikasi Molekul (8-10 halaman)
• Dikirim ke email: laode_aman@ung.ac.id, dalam
format pdf.
• Kelompok 1: Antibakteri (cth judul:
Pengembangan Antibakteri Turunan Sulfanilamid)
• Kelompok 2: Antibiotika (cth judul:
Pengembangan Antibiotika Turunan Penisilin)
• Kelompok 3: Obat Antagonis (Cth Judul:
Pengembangan Senyawa Antagonis Reseptor
Histamin H2)