BAB I

PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG
Pencampuran adalah salah satu operasi farmasi yang paling umum.
Sulit untuk menemukan produk farmasi dimana pencampuran tidak dilakukan
pada tahap pengolahan. Pencampuran dapat didefinisikan sebagai proses di
mana dua atau lebih komponen dalam kondisi campuran terpisah atau kasar
diperlakukan sedemikian rupa sehingga setiap partikel dari salah satu bahan
terletak sedekat mungkin dengan partikel bahan atau komponen lain. Tujuan
pencampuran adalah memastikan bahwa ada keseragaman bentuk antara
bahan tercampur dan meningkatkan reaksi fisika atau kimia. Bentuk sediaan
semi padat digunakan ketika resep dokter memerlukan kombinasi dari dua
atau lebih salep atau krim dalam rasio tertentu atau penggabungan obat ke
dalam salep atau basis krim. Karena pencampuran langsung dari bahanbahan tidak selalu dapat dilaksanakan, penggabungan agen lain diperlukan
untuk memastikan partikel berukuran halus. Alat pencampur sediaan semi
padat diantaranya adalah spatula, mortar dan stamper, ointment slab, blender,
homogenizer, mixer, agitator mixers, shear mixers, ultrasonic mixers,
planatory mixer, double planetary mixers, sigma mixer, colloid mill, dan. tripleroller mill. Proses pencampuran adalah salah satu operasi yang paling umum
digunakan dalam pembuatan sediaan farmasi. Berbagai macam bahan seperti
cairan, semi padat dan padat memerlukan pencampuran selama mereka
menjadi formulasi bentuk sediaan, karena itu, pilihan yang tepat dari
pencampuran adalah peralatan diperlukan mengingat sifat fisik dari bahanbahan seperti densitas, viskositas, pertimbangan ekonomi mengenai waktu
proses diperlukan untuk pencampuran dan daya serta biaya peralatan dan
pemeliharaan
Seiring dengan perkembangan di bidang obat, bentuk sediaan dalam
bidang farmasi juga semakin bervariasi. Sediaan obat tersebut antara lain
sediaan padat seperti serbuk, tablet, kapsul. Sediaan setengah padat seperti
salep, cream, pasta, suppositoria dan gel, serta bentuk sediaan cair yaitu
suspensi, larutan, dan emulsi. Dengan adanya bentuk sediaan tersebut
diharapkan dapat memberikan kenyamanan dan keamanan bagi konsumen.

Salah satu contoh sediaan farmasi yang beredar di pasaran, Apotek, Instalasi
kesehatan, maupun toko obat adalah sediaan cair (liquid).
Dengan demikian pembuatan sediaan liquid dengan aneka fungsi
sudah banyak digeluti oleh sebagian besar produsen. Sediaan yang
ditawarkanpun sangat beragam mulai dari segi pemilihan zat aktif serta zat
tambahan, sensasi rasa yang beraneka ragam, hingga merk yang digunakan
pun memiliki peran yang sangat penting dari sebuah produk sediaan liquid.
Sediaan liquid merupakan sediaan dengan wujud cair, mengandung
satu atau lebih zat aktif yang terlarut atau terdispersi stabil dalam medium
yang homogen pada saat diaplikasikan. Sediaan cair atau sediaan liquid lebih
banyak diminati oleh kalangan anak-anak dan usia lansia, sehingga satu
keunggulan sediaan liquid dibandingkan dengan sediaan-sediaan lain adalah
dari segi rasa dan bentuk sediaan.
Sediaan cair juga mempunyai keunggulan terhadap bentuk sediaan
solid dalam hal kemudahan pemberian obat terkait sifat kemudahan mengalir
dari sediaan liquid ini. Selain itu, dosis yang diberikan relatif lebih akurat dan
pengaturan dosis lebih mudah divariasi dengan penggunaan sendok takar.
Dari penyataan diatas dapat ditarik kesimpulan bahwa dalam
pembuatan sediaan liquid terdapat kelebihan dan kekurangan. Diharapkan
agar dapat mempertahankan kelebihannya, dan mengatasi kekurangan
tersebut dengan membuatnya lebih baik lagi, agar dapat diterapkan dalam
dunia kerja dan bisa didapatkan efek terapi yang diharapkan.
1.2. RUMUSAN MASALAH
1. Bagaimana teknik compounding untuk sediaan liquid ?
2. Apa masalah compounding untuk sediaan liquid ?
3. Bagaimana cara mengatasi masalah compounding untuk sediaan liquid ?
1.3. TUJUAN
1. Untuk

mengetahui

dan

memahami

cara

pembuatan

dan

teknik

compounding sediaan liquid.

2. Untuk mengetahui masalah apa yang terjadi pada proses compounding
sediaan liquid.
3. Mampu mengatasi masalah yang terjadi pada sediaan liquid.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.

DEFINISI COMPOUNDING
Menurut USP 2004 Compounding merupakan proses melibatkan
pembuatan (preparation), pencampuran (mixing), pemasangan (asembling),
pembungkusan (packaging), dan pemberian label (labelling) dari obat atau
alat sesuai dengan resep dokter yang berlisensi atas inisiatif yang didasarkan
atas

hubungan

dokter/pasien/farmasis/compounder

dalam

praktek

profesional.
2.2.

TEKNIK COMPOUNDING
Pencampuran merupakan salah satu pekerjaan yang sangat
umum

dilakukan

dalam

kehidupan

sehari-hari

(Lachman,1989).

Pencampuran adalah proses yang menggabungkan bahan-bahan yang

berbeda untuk menghasilkan produk yang homogen. Pencampuran dalam
sediaan farmasi dapat diartikan sebagai proses penggabungan dua atau
lebih komponen sehingga setiap partikel yang terpisah dapat melekat pada
partikel dari komponen lain (Bhatt dan Agrawal, 2007).
Tujuan dilakukannya pencampuran selain menghomogenkan
bahan-bahan juga untuk memperkecil ukuran partikel, melakukan reaksi
kimia, melarutkan komponen, membuat emulsi, dan lain-lain, sehingga tidak
jarang dalam teknologi farmasi digunakan beberapa alat pencampur / mixer
dengan jenis yang berbeda untuk mengolah bahan-bahan obat. Tidak hanya
bahan-bahan obat yang akan mempengaruhi produk suatu obat, teknik
pencampuran pun dapat mempengaruhi produk obat yang dihasilkan.
Menurut

Bhatt

dan

Agrawal

(2007),

beberapa

contoh

pencampuran skala besar dalam bidang farmasi :

1. pencampuran bubuk/sebuk dalam pembuatan granul dan tablet

pencampuran kering (dry mixing) dalam proses kompresi langsung

2.

sediaan tablet dan kapsul

pencampuran bubuk/serbuk dalam pembuatan sediaan kosmetik seperti

3.

bedak

4.

pembuatan serbuk yang larut dalam larutan untuk pengisian dalam kapsul
lunak dan sirup

5.

pencampuran dua cairan yang tidak saling larut, seperti sediaan emulsi
Mekanisme pencampuran cairan secara esensial masuk dalam
empat kategori, yaitu : transpor bulk, aliran turbulen, aliran laminer, dan difusi
molekuler. Biasanya lebih dari satu dari proses proses ini yang dilakukan
pada proses pencampuran (Lachman, 1989).
Faktor-faktor yang harus dipertimbangkan dalam pencampuran yaitu :
1. sifat fisik dari bahan yang akan dicampur, seperti kerapatan, viskositas,

dan kemampuan bercampur

2. segi ekonomi, menyangkut pemrosesan
3. waktu, waktu yang dibutuhkan untuk mencampur
4. alat,

kemudahan

mencampur,

perawatan,

dan

pembersihannya

(Lachman, 1989).
Berdasarkan pengaturan penambahan suatu cairan atau larutan
serbuk berupa bahan pengikat dan reaksi mekanik maka proses
pencampuran terdiri dari low shear dan high shear. Shear adalah jumlah
tekanan mekanik pada rotor (Tousey, 2002).
Pada proses pencampuran solid-liquid, digunakan metode shear
mixing. Alat yang digunakan adalah shear nmixer. Mesin ini dirancang untuk
mengurangi ukuran partikel dan mencampur. Metode pencampuran ini
memiliki efisiensi yang lebih baik daripada metode pencampuran lain.
Kecepatan putaran mesin ini 3000-15000 rpm.
High shear adalah suatu metode pengadukan, dimana cairan
dengan kekentalan rendah (biasanya air) ditambahkan ke dalam campuran
serbuk yang telah mengandung pengikat yang kemudian dicampur dengan
sisa bahan dalam formulasi (Tousey, 2002). Namun, penggunaan high shear
mixing pada kondisi tertentu dapat digunakan untuk membantu serbuk yang
mempunyai karakteristik khusus/sulit tercampur terdispersi ke dalam cairan.

Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pencampuran Cair-Padat :

1. Bejana Pengaduk
Dalam industri kimia, bejana pengaduk merupakan tangki pengaduk
ataupun autoklaf. Penggunaan bejana ini disesuaikan dengan maksud
dan tujuan pencampuran. Misalnya untuk operasi kontinyu seringkali
dipergunakan tangki pengaduk, sedangkan untuk maksud pencampuran
bertekanan digunakan autoklaf.
Wadah pengaduk biasanya adalah berbentuk silinder terbuka atau
tertutup sedikit sesuai jenis reaksi yang akan dilangsungkan. Kebanyakan
dari wadah pengaduk dibuat dari bahan isolator ataupun semi konduktor.
Tangki pengaduk atau tanki reaksi biasanya didesain untuk melakukan
reaksi-reaksi pada tekanan diatas tekanan atmosfer, namun seringkali juga
digunakan untuk proses lain seperti pencampuran, pelarutan, penguapan,
ekstraksi ataupun kristalisasi.untuk pertukaran panas, tangki biasanya
dilengkapi dengan mantel ganda yang dilas atau disambung dengan flens,
atau dilengkapi dengan kumparan berbentuk pipa yang di las.
Untuk mencegah kerugian panas yang tidak dikehendaki, tangki
dapat diisolasi. Perlu diingat bahwa tangki pengaduk didesain sesuai dengan
keperluan, misalnya untuk reaksi dalam beberapa sistem operasi (terisolasi,
terbuka ataupun tertutup), proses kerja dan keperluan pengerjaan. Oleh
karena itu kadangkala tangki dilengkapi dengan berbagai lubang khusus.
Lubang-lubang khusus ini misalnya : sumbu pengaduk/penyekat, pipa
penyuling, alat ukur pengendali, saluran pemasukan dsb. (Lachman, 1989)
2.3.

BENTUK SEDIAAN LIQUID

Bentuk sediaan liquid merupakan sediaan dengan wujud cair,
mengandung satu atau lebih zat aktif yang terlarut atau terdispersi stabil
dalam medium, yang homogen pada saat diaplikasikan. Bentuk sediaan
liquid dalam konsistensi cairnya, memiliki keunggulan terhadap bentuk
sediaan solid dalam hal kemudahan pemberian obat terkait sifat kemudahan
mengalir dari sediaan liquid ini. Selain itu, dosis yang diberikan relative lebih
akurat dan pengaturan dosis lebih mudah divariasi dengan penggunaan
sendok takar. Namun, bentuk sediaan ini tidak sesuai untuk zat aktif yang
tidak stabil terhadap air. Dengan kemasan botol dan penggunaan sendok

takar untuk sediaan oral, maka tingkat kepraktisan bentuk sediaan ini relative
lebih rendah jika dibanding bentuk sediaan solid.
Untuk pemakaian topical, keunggulan bentuk sediaan liquid, jika
dibanding bentuk sediaan solid maupun semisolid, terletak pada daya sebar
dan bioadhesivitasnya, selama viskositasnya optimum. Namun terkait daya
lekat dan ketahanan pada permukaan kulit, bentuk sediaan liquid relative
lebih rendah jika dibanding bentuk sediaan semisolid. Hal ini terutama
berhubungan dengan tingkat viskositas dari kedua bentuk sediaan tersebut.
Ragam bentuk sediaan liquid yang akan didiskusikan dalam makalah ini
adalah larutan, emulsi dan suspensi.
1. LARUTAN
Larutan merupakan sediaan liquid yang mengandung satu atau
lebih zat aktif (solute) yang terlarut dalam medium/pelarut/solvent yang
sesuai. Medium/pelarut/solvent yang universal adalah air. Namun
demikian, ada berbagai jenis solvent lain yang digunakan, antara lain
minyak dan etanol. Kriteria yang berlaku untuk suatu sediaan larutan
adalah bahwa sediaan tersebut harus:
a. Aman dalam penggunaannya (tidak toksik, tidak iritatif, tidak
alergenik)
b. Homogen
c. Zat aktif harus terlarut sempurna dan stabil dalam medium
Dengan persyaratan yang mendasar dari larutan bahwa semua
komponen solute harus terlarut, maka kelarutan (solubility) suatu
bahan dalam medium memegang peranan penting. Yang dimaksud
dengan kelarutan (solubility) adalah ratio sejumlah solute yang larut
dalam pelarut yang sesuai.
d. Tidak boleh ada partikel yang mengapung, melayang, atau
mengendap pada sistem larutan
e. Viskositas dan daya sebar memungkinkan untuk penuangan maupun
aplikasi dengan mudah.
Dalam larutan oral, dikenal istilah sirup dan elixir. Istilah sirup
terkait dengan penggunaan gula dengan kadar 60-80%, sedangkan elixir
terkait dengan keberadaan etanol (dengan proporsi bervariasi) yang
berfungsi sebagai cosolvent.
Cosolvent merupakan bahan yang dapat membentu kelarutan
suatu solute dalam medium utamanya. Contoh cosolvent selain etanol
yang sering digunakan adalah propylene glycol, isopropyl alcohol.

Penggunaan cosolvent selain mempertimbangkan kadar dan kapasitas

cosolvensinya, juga harus mempertimbangkan faktor keamanan pada
pemakaian (tidak toksik), halal/tidaknya solvent tersebut saat digunakan
per oral (telan).
Sehubungan dengan pemakaian larutan oral, penggunaan sendok
takar memegang peranan penting, untuk memastikan kebenaran dosis
sediaan yang dikonsumsi oleh pasien. Sangat tidak dianjurkan untuk
menggunakan sendok makan atau sendok teh rumah tangga, mengingat
volume yang belum tentu sesuai dengan volume yang tertara sebagai
sendok makan (15 mL) atau sendok teh (5 mL) pada standar peresepan.
Di dalam Farmakope Indonesia edisi IV (1995) untuk merujuk takaran
sendok sudah digunakan istilah sendok besar (15 mL) dan sendok kecil (5
mL). Larutan tidak hanya digunakan untuk keperluan per oral saja, namun
juga parenteral dan topical. Larutan parenteral memerlukan tambahan
criteria khusus yaitu sterilitas dan bebas pyrogen.
(http://romdhoni.staff.gunadarma.ac.id)
Beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan dalam desain
sediaan larutan, antara lain:
1. Tujuan terapi dan jalur pemberian. Dalam tujuan terapi ini perlu
dipastikan:
a. Apakah dibutuhkan sediaan yang mampu memberikan onset
cepat,
b. Apakah perlu secara per oral atau parenteral.
c. Zat aktif apa yang sekiranya memberikan efikasi dan keamanan
dalam terapi tersebut.
2. Zat aktif dan pemilihan medium
a. Kelarutan zat aktif terpilih dalam medium yang sesuai.
b. Stabilitas zat aktif dalam medium
c. Kadar zat aktif yang akan diformulasikan
d. Kebutuhan peran viscocity enhancer atau cosolvent
e. Kebutuhan peran additives, seperti misalnya: gula/pemanis,
flavoring agent, coloring agent, preservative,antioksidant
3. Desain kemasan baik primer (yang bersentuhan dengan produk)
ataupun sekunder (yang mengemas kemasan primer).
Jenis Larutan
Berdasarkan pemakaian:

1. Larutan oral
Adalah sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat dengan/
tanpa aroma, pemanis, pewarna yang larut dalam air atau campuran
kosolven air yang pemakaiannya melalui oral. Contohnya : sirup, sirup
simpleks, eliksir.
a. Potiones (Obat Minum)
Sediaan cair yang dibuat untuk pemberian oral, mengandung satu
atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma, pemanis,
atau pewarna yang larut dalam air atau berbentuk emulsi atau
suspensi.
b. Elixir
-

Sediaan yang mengandung bahan obat dan bahan

tambahan

(pemanis, pengawet, pewangi) sehingga memiliki bau dan rasa

-

yang sedap dan sebagai pelarut digunakan campuran air-etanol.

Etanol berfungsi untuk mempertinggi kelarutan obat. Elixir dapat
pula ditambahkan glycerol, sorbitol, atau propilenglikol.

c. Sirup
-

Sirup simplex, mengandung 65 % gula dalam larutan nipagin 0,25

%b/v

Sirup obat, mengandung satu atau lebih jenis obat dengan atau
tanpa zat tambahan, digunakan untuk pengobatan.

Sirup pewangi, tidak mengandung obat tetapi mengandung zat

pewangi atau penyedap lain. Penambahan sirup ini

bertujuan

untuk menutup rasa atau bau obat yang tidak enak.

d. Netralisasi
Obat minum yang dibuat dengan mencampurkan bagian asam
dan bagian

basa sampai

reaksi selesai dan

larutan bersifat

netral. Mis; solutio citratis magnesii.

e. Saturatio
-

Obat minum yang dibuat dengan mereaksikan asam dan basa

tetapi gas yang terjadi ditahan dalam wadah sehingga larutan

jenuh dengan gas.

Pembuatan:

Komponen basa dilarutkan dalam 2/3 bagian air yang tersedia.

Mis NaHCO3 digerus tuang kemudian masuk botol.
Komponen asam dilarutkan dalam 1/3 bagian air yang tersedia.
2/3 bagian asam masuk basa, gas dibuang seluruhnya. Sisa asam
dituang hati-hati lewat tepi botol, segera tutup dengan sampagne
knop sehingga gas yang terjadi tertahan.
f.

Potio Effervescent
Saturatio yang CO2 nya lewat jenuh.
- Pembuatan :
i. Langkah 1 dan 2 sama dengan pada saturatio
ii. Langkah 3 : seluruh bagian asam

dimasukkan ke dalam

basa dengan hati-hati, segera tutup dengan sampagne

knop.Gas CO2 umumnya digunakan

untuk pengobatan,

menjaga stabilitas obat, dan kadang-kadang dimasudkan

untuk menyegarkan rasa minuman.
iii. Hal yang harus diperhatikan untuk sediaan saturatio dan
potio effervescent adalah :
iv. Diberikan dalam botol yang kuat, berisi

kira-kira 9/10

bagian dan tertutup kedap dengan gabus atau karet yang

rapat. Kemudian diikat dengan sampagne knop.
v. Tidak boleh

mengandung bahan obat yang sukar

karena tidak boleh

larut,

dikocok. Pengocokan menyebabkan

botol pecah karena botol berisi gas dalam jumlah besar.

-

Penambahan Bahan-bahan
Zat-zat yang dilarutkan dalam bagian asam

Zat netral dalam jumlah kecil. (jumlah besar dilarutkan dalam

asam

sebagian

dilarutkan

dalam

basa,

berdasarkan

perbandingan jumlah airnya).

Zat-zat mudah menguap.
Ekstrak dalam jumlah kecil dan alkaloid
Sirup

Zat-zat yang dilarutkan dalam bagian basa

Garam dari asam yang sukar larut. Mis Natrii benzoas, Natrii
salisilas.

Bila saturasi mengandung asam tartrat maka garam-garam

kalium dan amonium harus ditambahkan ke dalm bagian
basanya, bila tidak akan terbentulk endapan kalium atau
amonium dari asam tartrat.

g. Guttae (drop)
-

Obat tetes : sediaan cair berupa larutan, emulsi atau suspensi,

apabila tidak dinyatakan lain dimaksudkan untuk obat dalam.

Digunakan dengan cara meneteskan menggunakan penetes yang

menghasilkan
dihasilkan

tetesan yang setara

dengan tetesan

yang

penetes baku yang disebutkan dalam Farmakope

Indonesia.
-

Pediatric drop : obat tetes yang diguanakan untuk anak-anak

atau bayi.

2. Larutan topical
Adalah larutan yang biasanya mengandung air tetapi seringkali
mengandung pelarut lain seperti etanol dan poliol yang pemakaiannya
untuk bagian luar tubuh. Contohnya : Collyrium Guttae, Ophthalmicae,
Gargarisma, Guttae Oris, Guttae Nasalis, Inhalation,

Injectiones ,

Lavement, Douche.(Syamsuni, 2006)

a. Collyrium
-

Sediaan berupa larutan steril, jernih, bebas zarah asing, isotonis

digunakan untuk membersihkan mata, dapat ditambahkan zat
dapar dan zat pengawet.

Catatan :

Pada etiket harus tertera : Masa penggunaan setelah tutup dibuka

dan obat cuci mata.

Collyrium
digunakan

yang tidak mengandung zat pengawet hanya boleh

lama 2 jam setelah

mengandung pengawet

botol

dibuka tutupnya. Yang

dapat digunakan

paling

lama 7 hari

setelah botol dibuka tutupnya.

b. Guttae ophthalmicae

10

Obat tetes mata : larutan steril bebas partikel asing merupakan

sediaan yang dibuat dan dikemas sedemikian rupa hingga sesuai
digunakan pada mata.
Tetes mata juga tersedia dalam bentuk suspensi, partikel halus
dalam bentuk termikronisasi agar tidak menimbulkan iritasi atau
goresan pada kornea.
c. Gargarisma (Gargle)
Gargarisma atau obat

kumur mulut adalah sediaan

berupa

larutan umumnya dalam keadaan pekat yang harus diencerkan

dahulu sebelum digunakan.
Dimaksudkan untuk

digunakan sebagai pencegahan atau

pengobatan infeksi tenggorokan.

Penandaan : Petunjuk pengencern sebelum digunakan dan
hanya untuk kumur, tidak ditelan
d. Litus Oris
Oles bibir adalah sediaan cair agak kental dan pemakaiannya
secara disapukan dalam mulut.
Cth: Lar 10 % borax dalam gliserin
e. Guttae Nasales
Tetes hidung adalah obat yang digunakan untuk hidung dengan
cara meneteskan obat ke dalam rongga hidung,
Dapat mengandung zat pensuspensi, pendapar dan pengawet.
Minyak lemak atau minyak mineral tidak boleh digunakan sebagai
cairan pembawa.
f.

Inhalationes
Sediaan yang dimaksudkan untuk disedot hidung atau mulut atau
disemprotkan dalam bentuk kabut ke dalam saluran pernafasan.
Tetesan butiran kabut harus seragam dan sangat halus sehingga
dapat mencapai bronkhioli.
Inhalasi merupakan larutan dalam air atau gas.
Penandaan : Pada etiket ditulis Kocok dahulu

g. Epithema/Obat Kompres

11

Cairan yang dipakai untuk mendatangkan rasa dingin pada tempat

yang sakit dan panas karena radang atau berdasarkan sifat
perbedaan tekanan osmose, digunakan untuk mengeringkan luka
bernanah.
Cth : Sol Rivanol, campuran Borwater-revanol
Berdasarkan sistem pelarut dan zat terlarut :
1. Spirit
Adalah larutan yang mengandung etanol atau hidroalcohol dari zat
yang mudah menguap, dari bahan-bahan yang berbau harum.
2. Tinctur
Adalah larutan yang mengandung etanol atau hidroalkohol dibuat
dari bahan tumbuhan atau senyawa kimia.(M.Anief, 2007)
Dalam Farmakope Edisi III Kelarutan suatu zat yang tidak diketahui
secara pasti dapat dinyatakan dengan istilah sebagai berikut:
Jumlah bagian pelarut yang
Istilah kelarutan

diperlukan untuk melarutkan 1 bagian

Sangat mudah larut

Mudah larut
Larut
Agak sukar larut
Sukar larut
Sangat sukar larut
Praktis tidak larut

zat
<1
1- 10
10-30
30-100
100-1000
1000-10000
>10000

2. EMULSI
Menurut FI III : 9 Emulsi adalah sediaan yang mengandung
bahan obat cair atau cairan obat terdispersi dalam cairan pembawa
distabilkan dengan zat pengemulsi atau surfaktan yang cocok. Menurut
RPS 18

th

: 298 Emulsi adalah suatu sistem terdispersi yang terdiri dari

paling sedikit 2 fase cairan yang tidak saling bercampur. Sebagian besar
dari emulsi konvensional dalam farmasi memiliki ukuran partikel
terdispersi dalam diameter dari 0,1 sampai 100 mm. Menurut Lachman :
1029 Emulsi adalah suatu campuran yang tidak stabil secara
termodinamika yang terdiri dari 2 cairan yang tidak saling bercampur.

12

Menurut Parrot : 354 Emulsi adalah suatu sistem polifase dari 2

campuran yang tidak saling bercampur. Salah satunya tersuspensi
dengan bantuan emulgator keseluruh partikel lainnya. Ukuran diameter
partikelnya 0.2 50 m. Menurut Physical Pharmacy : 522 Emulsi adalah
sistem yang tidak stabil secara termodinamika mengandung paling
sedikit dua fase cair yang tidak bercampur satu diantaranya terdispersi
sebagai globul-globul (fase pendispersi) dalam fase cair lainnya (fase
kontinyu) distabilkan dengan adanya bahan pengemulsi/emulgator.
Emulgator adalah suatu bahan yang dalam strukturnya memiliki
bagian yang lyofilik maupun lyofobik, yang mampu mengakomodasi
droplet-droplet cairan yang tidak saling campur, untuk dapat terdispersi
dengan stabil. Contoh dari emulgator adalah: Pulvis Gummi Arabicum
(PGA), Tween, dan Span.
HLB (hydrophyl-lipophyl

balance)

merupakan suatu tingkat

keseimbangan bagian hidrofil dan bagian lipofil dari suatu emulgator

dalam membentuk emulsi yang stabil. Untuk mendesain suatu emulsi,
seorang formulator perlu memahami HLB dari emulgator atau campuran
emulgator yang akan digunakan, untuk menstabilkan emulsi sesuai tipe
emulsi yang dikehendaki. Lebih daripada itu, beberapa fase minyak juga
mengindikasikan kebutuhan HLB (required HLB) yang harus dipunyai
oleh emulgator untuk menstabilkan emulsi pada dua jenis tipe emulsi.
Kriteria emulsi yang baik adalah:
a. Aman
b. Efektif dan efisien sesuai dengan tujuan terapi
c. Merupakan disperse homogen antara minyak dengan air
d. Stabil baik secara fisik maupun khemis dalam penyimpanan
e. Memiliki viskositas yang optimal, sehingga mampu menjaga stabilitas
dalam penyimpanan, serta dapat dituangkan dengan mudah
f. Dikemas dalam kemasan yang mendukung penggunaan dan stabilitas
obat.
Dalam emulsi dikenal istilah fase dispers dan medium pendispersi. Ada
dua jenis tipe emulsi secara umum, yaitu:
1. Tipe air/minyak (A/M).
Tipe A/M berarti air (fase terdispersi) terdispersi dalam minyak
2.

(medium).
Tipe minyak/air (M/A).
Tipe M/A berarti minyak (fase terdispersi) terdispersi dalam air
(medium).

13

Secara

khusus

dikenal

pula

tipe

air/minyak/air

dan

tipe

minyak/air/minyak.
Untuk membedakan tipe emulsi tersebut dapat dilakukan dengan
cara:
1. Pemberian pewarna yang larut pada salah satu fase, kemudian
dilakukan pengamatan secara mikroskopis terhadap kondisi
emulsi yang telah terwarnai salah satu fasenya.
Contoh: semisal digunakan methylen blue yang larut air, apabila
diamati melalui mikroskop, yang terwarnai adalah dropletnya,
maka emulsi tersebut bertipe A/M, begitu juga sebaliknya. Jika
digunakan Sudan III yang larut minyak, apabila diamati melalui
mikroskop, yang terwarnai adalah dropletnya, maka emulsi
tersebut bertipe M/A, begitu juga sebaliknya
Catatan: untuk pemastian hasil, emulsi perlu ditest dengan 2
jenis pewarna tersebut.
2. Pengenceran dengan menggunakan cairan salah satu fase. Jika
cairan untuk mengencerkan tersebut bercampur dengan emulsi,
maka dapat dipastikan bahwa cairan tersebut berperan sebagai
medium pendispersi.
Catatan: untuk pemastian hasil, emulsi perlu ditest dengan 2
jenis cairan tersebut.
Sistem emulsi merupakan sistem dispersi yang diupayakan untuk
memanipulasi dalam waktu tertentu, dua cairan yang secara alami
tidak saling menyatu, sehingga suatu saat fase-fase dalam sistem
tersebut dapat memisah sesuai dengan kealamiannya (by nature).
(M.Anief, 2000)
3. SUSPENSI
Suspensi merupakan sediaan yang merupakan sistem dispersi
dari partikel zat aktif solid yang memiliki kelarutan yang rendah pada
medium. Yang diharapkan dari suatu sediaan suspensi adalah bahwa
sistem terdistribusi homogen saat digunakan.
Untuk itu yang menjadi criteria dalam sediaan suspensi adalah:
a. Aman
b. Efektif dan efisien
c. Partikel solid stabil secara kimia dalam medium

14

d. Partikel solid terdistribusi merata, tidak boleh cepat mengendap,

kalaupun

mengendap

dapat

diredispersikan

kembali

dengan

penggojogan ringan
e. Tidak membentuk cake (endapan massif yang kompak pada dasar
f.

botol yang tidak dapat diredispersikan kembali)

Partikel solid tidak mengapung (floating).
Suspensi
didesain
dalam
dunia
kefarmasian

untuk

mengakomodasi penghantaran zat aktif solid yang perlu dihantarkan

dengan sediaan liquid, yang memiliki kelarutan yang rendah terhadap
medium. Dalam suspensi dikenal dua sistem yaitu:
1. Sistem flokulasi
Dalam sistem ini, saat tidak dilakukan intervensi mekanik apa pun,
partikel-partikel solid saling bergabung perlahan membentuk flok
dengan ikatan yang lemah. Dengan terbentuknya flok ini, maka flok
akan cepat mengendap dan supernatant/medium akan tampak relatif
jernih. Namun dengan adanya kerenggangan dalam struktur flok ini,
apabila sistem digojog, maka partikel akan mudah terdispersi
2.

kembali.
Sistem deflokulasi.
Dalam sistem ini, partikel-partikel solid tidak membentuk flok, dan
sebagai

akibat

gravitasi,

mengendap

perlahan

pada

dasar.

Berhubung partikel tersebut mengendap perlahan, maka terjadi suatu

penataan partikel di dasar botol yang cenderung membuat endapan
menjadi kompak dan keras (terbentuk cake) yang relative sulit untuk
didispersikan kembali dengan penggojogan ringan. Kedua sistem
tersebut

bukan

merupakan

suatu

pilihan.

Formulator

perlu

mengakomodasi kebaikan dari dua sistem tersebut untuk sediaan

suspensi yang berkualitas (lama mengendap, sekalipun mengendap
dapat diredispersikan kembali dengan mudah, sehingga dalam
pemakaian/penggunaan obat dapat memberikan sejumlah partikel
yang terdistribusi homogen dalam medium) dalam penyimpanan
waktu yang dikehendaki..
Komposisi dari sediaan suspensi adalah:
1. Zat aktif dengan kelarutan yang rendah pada medium
2. Medium suspensi yang diharapkan (dapat berupa air atau minyak)
3. Wetting agent surface active agent
Solid yang memiliki kelarutan yang rendah dalam medium
cenderung memiliki tegangan permukaan yang tinggi. Keperluan

15

menyertakan

wetting

agent

disini

adalah

agar

tegangan

permukaan solid dapat diturunkan, sehingga solid dapat terbasahi

dengan

baik,

dapat

berada

dalam

pengapungan partikel (floating).

4. Viscocity enhancer
Viscocity enhancer dibutuhkan

medium,

untuk

tidak

membentuk

terjadi

struktur

pembawa (structured vehicle) yang mampu menahan laju

pengendapan

partikel.

Semakin

kental

sistem,

maka

laju

pengendapan partikel akan semakin rendah (salah satu intepretasi

3.

dari Hukum Stokes)

Agen pemflokulasi
Agen pemflokulasi dibutuhkan untuk menstimulasi partikel-partikel
membentuk flok, sehingga resiko terbentuknya cake dapat
dihindari.

Namun,

perlu

diperhatikan

penambahan

agen

pemflokulasi ini, diarahkan untuk flokulasi yang terkendali

4.

(controlled flocculation)
Additives
Sebagai additives disini dapat digunakan: gula (yang juga dapat
berfungsi sebagai viscocity enhancer) atau pemanis, pewarna,
antioksidant, pengawet (yang kesemuanya harus larut pada
medium).
Suspensi juga dapat digunakan secara oral, topical, maupun

parenteral. Namun hal yang perlu diperhatikan terutama dengan

penggunaan parenteral adalah kadar solid, ukuran partikel solid
(micro or nano sized) dan bentuk partikel solid (spheris), selain
sterilitas

dan

penggunaan

kondisi
topical

pyrogen-free.

yang

ditujukan

Demikian
pada

juga

mata

dengan

(ophthalmic

suspension), perlu juga melihat ukuran dan bentuk partikel, sealing

sterilitas. Dalam ophthalmic suspension, kondisi pyrogen free tidak
dipersyaratkan, mengingat pemberian dilakukan secara topical.
(Syamsuni, 2006)
2.4.

TEKNIK COMPOUNDING SEDIAAN LIQUID

Formula Umum
R/
zat aktif
Pengental
Anti caplocking agent
Dapar

16

Pengawet
Antioksidan
Pemanis
Pewarna
Pewangi
Pembasah (jika perlu)
Solubilizer (jika perlu)
Komposisi umum sediaan larutan terdiri dari : bahan obat (solut) dan bahan
pelarut (solvent) serta bahan pembantu.
1. Bahan Obat
Prinsip cara melarutkan zat:
-

Zat-zat yang mudah larut, dilarutkan dalam botol

Zat-zat yanga agak sukar larut dilarutkan dengan pemanasan.
Masukan zat padat yang akan dilarutkan dalam erlenmeyer, setelah
itu dimasukan zat pelarutnya, dipanasi diatas tangas airdengan
digoyangkan sampai larut. Zat

aktif

yang hendak dilarutkan

dimasukan dalam erlenmeyer dahulu, mencegah jangan sampai ada

-

yang lengket pada leher erlenmeyer.

Untuk zat yang akan terbentuk hidrat maka air dimasukan dahulu
dalam erlenmeyer agar tidak terbentuk senyawa hidrat yang lebih

lambat larutnya
Untuk zat yang meleleh dalam air panas dan merupakan tetes besar
dalam erlenmeyer atau botol maka perlu dalam melarutkan digoyang-

goyangkan untuk mempercepat larutnya zat tersebut.

Zat-zat yang mudah terurai dalam pemanasan dan dilarutkan secara
dingin. Zat tersebut contohnya: Hexaminum, Natrii bicarbonat, Cholarii

Hydras, Protagol, Luminal Natrium, Calsii Salisilat.

Zat-zat yang mudah menguap bila dipanasi, dilarukan dalam botol
tertutup dan dipanaskan serendah-rendahnya sambil digoyangkan.
Zat tersebut ialah: Camphora, Thymol, Acidum Benzoicum, Acidum
Salicylicum.
Bahan obat dari sediaan liquid harus terlarut. Jika bahan obat sukar
untuk larut maka perlu penanganan khusus seperti :

Cara menaikkan kelarutan:

1. Penggantian bentuk yang tepat (like dissolves like)
2. Dilarutkan dalam pelarut campuran
3. Dibuat bentuk kompleks yang larut
4. Pengaturan pH
5. Penambahan solubilizing agent
Cara mempercepat kelarutan:

17

1. Memperkecil ukuran partikel

2. Pengadukan
3. Pemanasan
Cara menaikkan kelarutan:
a. Penggantian bentuk yang tepat (like dissolves like)
- solut polar larut dalam pelarut polar
- solut non polar larut dalam pelarut non polar
Contoh:
- garam alkaloid larut dalam pelarut polar
(Ephedrin HCl)
(air)
- alkaloid base larut dalam pelarut non polar
(Ephedrin base)
(minyak)
b. Dilarutkan dalam pelarut campuran
Phenobarbital, paracetamol, dll sukar larut dalam air kelarutan akan
naik bila dilarutkan dalam pelarut campuran.
Contoh: Elixir Phenobarbital pelarut: air, alkohol, gliserin
R/ Phenobarbital 0,3
Alkohol
qs
Glycerin
qs
Aquadest
ad 100 ml
m.f. Solutio

c. Dibuat bentuk kompleks yang larut

Iodium sukar larut dalam air tetapi larut dalam larutan pekat KI atau
NaI membentuk garam rangkap yang mudah larut.
Contoh: pembuatan Solutio Lugoli
R/ Iodide
50
Potasium Iodide
100
Aquadest
ad 1000 ml
m.f. Solutio

18

d.
e.

Pengaturan pH
asam larut dalam suasana basa
basa larut dalam suasana asam
Penambahan solubilizing agent
Penambahan zat tertentu yang dapat menaikkan kelarutan, misal:

Tween
Cara mempercepat kelarutan:
a. Ukuran partikel
Semakin kecil ukuran partikel semakin cepat larut
Mengapa??
ukuran partikel kecil luas permukaan besar kontak dengan
pelarut semakin besar yang teramati: semakin cepat larut.
b. Pengadukan
Pengadukan

Pelarut jenuh diganti

Solut semakin

mempercepat

dengan pelarut

cepat larut

penggantian pelarut di

belum jenuh

permukaan solut

c.

Suhu
- Eksotermik : suhu
- Endotermik : suhu

kelarutan
kelarutan

H()
H(+)

2. Bahan Pelarut
Menurut FI ed III: kecuali dinyatakan lain, yang disebut pelarut ialah air
suling. Pelarut yang biasa digunakan adalah:

Air, untuk melarutkan bermacam-macam garam.

Spiritus, untuk melarutkan kamfer, iodine, mentol.
Gliserin, untuk melarutkan tannin, zat samak, boraks, fenol.
Eter, untuk melarutkan kamfer, fosfor, sublimat.
Minyak, untuk melarutkan kamfer, mentol.
Paraffin liquidum, untuk melarutkan cera, cetasium, minyakminyak, kamfer, mentol, klorbutanol.
Kloroform, untuk melarutkan minyak-minyak, lemak.
Syarat bahan pelarut antara lain :
a. Bersih dan higienis.
b. Memiliki daya melarutkan solut yang besar.
c. Inert.
d. Bebas dari warna dan bau yang tidak dikehendaki.

3. Bahan pembantu

19

a. Anti caplocking
Untuk mencegah kristalisasi gula di cap botol maka umumnya
digunakan

alkohol

polyhydric

seperti

sorbitol,

gliserol,

atau

propilenglikol.
b. Pewangi
Flavour digunakan untuk menutupi rasa tidak enak dan membuat
agar obat dapat diterima oleh pasien terutama anak-anak. Dalam
pemilihan pewangi perlu dipertimbangkan, untuk siapa obat diberikan
dan berapa usia pengkonsumsinya. Anak-anak lebih menyukai rasa
manis atau buah-buahan sedangkan orang dewasa lebih menyukai
rasa asam. Flavour seperti asam sitrat garam dan momosodium
glutamat kadang-kadang juga digunakan. Flavouring agent dapat
tidak stabil secara kimiawi karena oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan
adanya pengaruh pH
c.Zat pewarna
Zat pewarna ditambahkan untuk menutupi penampilan yang tidak
menarik atau meningkatkan penerimaan pasien. Zat warna yang
ditambahkan harus sesuai dengan flavour sediaan tersebut. Zat
warna harus nontoksik, noniritan dan dapat tersatukan dengan zat
aktif serta zat tambahan lainnya.
Dalam pemilihan zat warna harus dipertimbangkan juga masalah:
1. Kelarutan
2. Stabilitas
3. Ketercampuran
4. Konsentrasi zat warna dalam sediaan
d. Pengawet
Pengawet yang digunakan harus nontoksik, tidak berbau, stabil dan
dapat bercampur dengan komponen formula lain yang digunakan
selama pengawet ini bekerja dalam melawan mikroba potensial
spectrum luas. Alasan penggunaan bahan pengawet kombinasi untuk
meningkatkan kemampuan spectrum anti mikroba, efek yang sinergis
memungkinkan penggunaan pengawet dalam jumlah kecil sehingga
kadar toksisitasnya menurun pula dan mengurangi kemungkinana
terjadinya resistensi.

20

Kriteria untuk pengawet:

1. Harus efektif melawan mikroorganisme spectrum luas
2. Harus stabil secara fisik, kimia, dan secara mikrobiologi selama
life-time produk
3. Harus nontoksik, cukup larut, dapat tercampurkan dengan
komponen formula lain, pada konsentrasi yang digunakan
mempunya rasa dan bau yang dapat diterima pengguna.
e. Pemanis
Pemanis yang digunakan dalam sediaan diantaranya: glukosa,
sukrosa, sorbitol, manitol, xytol, garam Na dan Ca dari sakarin,
aspartam, thaumatin.
f.

Antioksidan
Antioksidan yang ideal bersifat: nontoksik, noniritan, efektif pada
konsentrasi rendah, larut dalam fase pembawa dan stabil.
Contoh antioksidan adalah: asam askorbat, asam sitrat, Na
metabisulfit, Na sulfite

g. Dapar
Zat yang range pH stabilitasnya kecil, maka harus di dapar
dengan dapar yang sesuai dengan memperhatikan :
1. ketercampuran dengan kandungan larutan
2. inert
3. tidak toksik
4. kapasitas dapar yang bersangkutan.
Larutan yang mengandung asam kuat atau basa kuat adalah larutan
yang mempunyai kapasitas dapar. Kebanyakan dapar terdiri dari
campuran asam lemah dan garamnya atau basa lemah dan
garamnya. Buffer/ dapar adalah suatu material yang ketika dilarutkan
dalam suatu pelarut, senyawa ini mampu mempertahankan pH ketika
suatu asam atau basa ditambahakn. Buffer yang sering digunakan
adalah: karbonat, sitrat, glukonat, laktat, posfat atau tartrat.
Kriteria untuk buffer adalah:
a.

mempunyai kapasitas yang cukup dalam rentang pH yang

diinginkan.

b. aman untuk penggunaan jangka panjang.

21

c.

memiliki sedikit/ tidak ada efek yang mengganggu stabilitas

sediaan jadi.

d. dapat menerima flavouring dan warna dari produk. (solutio.blogspot.com)

2. Teknik compounding sediaan liquid secara umum
a. Dengan cara sederhana
Misal: - Sirup simplex melarutkan gula dalam air
- Solutio Acidi Borici melarutkan Acidum boricum dalam air.
b. Dengan reaksi kimia
Misal: - Solutio Lugoli melarutkan Iod dalam larutan pekat kalium
iodida
- Solutio Magnesii citras melarutkan Magnesium carbonat
dalam larutan asam citrat.
c. Dengan ekstraksi simplisia nabati
Misal :
- infusa daun sirih ( Piper betle folium).
- Cara Melarutkan Zat (M.Anief, IMO, 99)
1) Zat-zat yang mudah larut, dilarutkan dalam botol
2) Zat-zat yang agak sukar dilarutkan dengan pemanasan
3) Untuk zat yang akan terbentuk hidrat maka air dimasukkan dulu
dalam erlenmeyer agar tidak terbentuk senyawa hidrat yang
lebih lambat.
4) Untuk zat yang meleleh dalam air panas dan merupakan tetes
besar dalam dasar erlenmeyer atau botol maka perlu dalam
melarutkkan

digoyang-goyangkan

atau

di

gojok

untuk

mempercepat larutnya zat tersebut.

5) Zat-zat yang mudah terurai pada pemanasan tidak boleh
dilarutkan dengan pemanasan dan dilarutkan secara dingin.
6) Zat-zat mudah menguap bila dipaanasi, dilarutkan dalam botol
tertutup dan dipanaskan serendah-rendahnya sambil digoyanggoyangkan.
7) Obat-obat keras harus dilarutkan tersendiri, untuk meyakini
apakah sudah larut semua, dapat dilakukan ditabung reaksi lalu
bilas.
8) Perlu diperhatikan bahwa pemanasan hanya diperlukan untuk
mempercepat larutnya suatu zat, tidak untuk menambah

22

kelarutan, sebab bila keadaan menjadi dingin maka akan terjadi

-

endapan.
Apabila meracik sediaan larutan, emulsi dan suspensi, peracik
menyiapkan 2% sampai 3% jumlah berlebih dari jumlah total.
Dalam meracik sediaan ini diperhatikan:
1) Untuk wadah unit-tunggal, berat dari tiap wadah yang terisi,
periksa berat, tidak kurang dari 100% dan tidak lebih dari
110% dari volume pada label.
2) Suspensi air disiapkan dengan menghaluskan campuran
serbuk menjadi pasta halus dengan bahan pembasah yang
tepat. Pasta ini diubah menjadi cairan free-flowing dengan
menambahkan pembawa secukupnya. Bagian pembawa
dipakai untuk mencuci mortir, atau bejana lain, untuk
mentransfer suspensi secara kuantitatif ke dalam botol yang
sudah dikalibrasi. Sediaan dapat dihomogenkan untuk
menjamin kehomogenan sediaan akhir.
3) Kurangi ukuran partikel menjadi ukuran terkecil yang layak
4) Larutan tidak mengandung bahan-bahan tidak larut yang
tampak.
5) Emulsi dan suspensi diberi label Kocok sebelum dipakai

3. Compounding process
Compounder

mengingat

langkah-langkah

berikut

untuk

meminimalkan kesalahan dan memaksimalkan tujuan penulis resep :

a. Pertimbangkan kecocokan resep yang akan diracik dengan
syarat-syarat keamanan dan tujuan pemakaian.
b. Kerjakan perhitungan yang penting untuk mendapatkan jumlah
c.
d.
e.
f.

bahan-bahan yang diperlukan.

Identifikasi alat-alat yang diperlukan
Pakai pakaian yang tepat dan cuci tangan
Bersihkan daerah peracikan dan alat yang diperlukan
Hanya satu resep yang harus diracik pada satu waktu dalam

suatu peracikan yang ditentukan.

g. Kumpulkan semua bahan-bahan untuk meracik resep
h. Racik sediaan dengan mengikuti catatan formulasi (formulation
i.

record), Proses meracik (lanjutan)

Nilai variasi berat, kecukupan pencampuran, kejernihan,

j.

warna, konsistensi, dan pH setempatnya.

Bubuhi keterangan catatan racikan dan jelaskan rupa sediaan

bau,

23

k. Beri label wadah resep dengan memasukkan item berikut: a)

nama

sedaan,

b)

nomor

identifikasi

internal,

c)

initial

compounder, d) penyimpanan yang diperlukan, dan pernyataan

l.

yang diperlukan berdasarkan undang-undang.

Tandatangani dan beri tanggal resep yang menegaskan bahwa
semua prosedur telah dikerjakan untuk menjamin keseragaman,

identitas, kekuatan, kuantitas, dan kemurnian.

m. Bersihkan semua peralatan dan simpan dengan tepat.
2.5.

PROBLEM COMPOUNDING PADA SEDIAAN LIQUID

A. Pengatasan kontaminasi mikroba
Dalam rangka mengoptimalkan metode untuk mengendalikan
kontaminasi mikroba obat-obatan, perlu untuk memahami sumbersumber

dan

rute

dari

mana

kontaminasi

mungkin

berasal.

Kontaminasi mikroba dari bahan baku selalu akan ditransfer ke

produk, sedangkan kontaminasi lebih lanjut mungkin diperoleh dari
peralatan dan lingkungan, dari operator proses dan bahan kemasan.
Contoh sediaan liquid yang berpotensi besar terkontaminasi
mikroba adalah sediaan sirup. Sirup adalah sediaan yang komposisi
terbesar pada umumnya adalah air sebagai pelarut. Karena
komposisi terbesar dari sediaan ini adalah air maka, sirup rentan
sekali terkontaminasi oleh mikroba sebab air adalah media yang
sesuai untuk pertumbuhan mikroba.
Untuk mengantisipasi tumbuhnya mikroba pada sediaan
selalu di lengkapi dengan zat pengawet atau zat anti bakteri. Selain
itu tetap menjaga stabilitas dari sediaan salah satunya dengan cara
memperkecil ukuran partikel sehingga zat mudah terlarut. Zat aktif
stabil pada pH tertentu. Oleh karena itu diperlukan dapar untuk
mempertahankan pH sediaan. Untuk kontaminasi mikroba pada alat
ataupun

kemasan

biasanya

digunakan

uji

sterilitas.

(bloomefield,2007)
B. Pengatasan problem oksidasi
Selain kontaminasi mikroba problem yang sering terjadi pada
compounding sediaan adalah terjadinya oksidasi atau interaksi
sediaan dengan oksigen bebas di udara. Untuk mencegah terjadinya
oksidasi antara produk dengan oksigen bebas tersebut maka

24

biasanya pada waktu pengemasan dibuat sedemikian rupa, sehingga

terdapat sedikit mungkin oksigen pada wadah obat cairan. Cara lain
untuk menghindari terjadinya oksdasi adalah dengan penambahan
bahan anti oksidan pada produk obat yang dapat mengurangi
oksigen bebas.
C. Pengatasan problema pembuatan suspensi dan emulsi
a. Pengatasan problema pembuatan suspensi
Salah satu problem yang dihadapi dalam proses pembuatan
suspensi adalah cara memperlambat penimbunan partikel serta
menjaga homogenitas dari pertikel. Cara tersebut merupakan
salah satu tindakan untuk menjaga stabilitas suspensi.
1. Beberapa faktor yang mempengaruhi stabiltas suspensi

adalah:
Ukuran Partikel
Ukuran partikel erat hubungannya dengan luas penampang
partikel tersebut serta daya tekan keatas dari cairan
suspensi itu. Hubungan antara ukuran partikel merupakan
perbandingan

terbalik

dengan

luas

penampangnya.

Sedangkan antar luas penampang dengan daya tekan

keatas merupakan hubungan linier. Artinya semakin besar
ukuran partikel maka semakin kecil luas penampangnya.

Kekentalan / Viskositas
Kekentalan suatu cairan mempengaruhi pula kecepatan
aliran dari cairan tersebut, makin kental suatu cairan
kecepatan alirannya makin turun (kecil).

Jumlah Partikel / Konsentrasi

Apabila di dalam suatu ruangan berisi partikel dalam jumlah
besar, maka partikel tersebut akan susah melakukan
gerakan yang bebas karena sering terjadi benturan antara
partikel

tersebut.

Benturan

itu

akan

menyebabkan

terbentuknya endapan dari zat tersebut, oleh karena itu

makin besar konsentrasi partikel, makin besar kemungkinan
terjadinya endapan partikel dalam waktu yang singkat.

Sifat / Muatan Partikel

25

Dalam suatu suspensi kemungkinan besar terdiri dari

beberapa macam campuran bahan yang sifatnya tidak
terlalu sama. Dengan demikian ada kemungkinan terjadi
interaksi antar bahan tersebut yang menghasilkan bahan
yang sukar larut dalam cairan tersebut. Karena sifat bahan
tersebut sudah merupakan sifat alami, maka kita tidak dapat
mempengaruhi. Ukuran partikel dapat diperkecil dengan
menggunakan pertolongan mixer, homogeniser, colloid mill
dan mortir. Sedangkan viskositas fase eksternal dapat
dinaikkan dengan penambahan zat pengental yang dapat
larut kedalam cairan tersebut. Bahan-bahan pengental ini
sering

disebut

sebagai

suspending

agent

(bahan

pensuspensi), umumnya besifat mudah berkembang dalam

air (hidrokoloid).
b. Pengatasan problema pembuatan emulsi
Emulsi merupakan sistem dua fase, yang salah satu cairannya
terdispersi dalam cairan lain dalam bentuk tetesan kecil. Untuk
menyatukan sistem dua fase tersebut distabilkan dengan
penambahan emulgator. Emulsi dikatakan tidak stabil bila
mengalami hal-hal seperti dibawah ini :
1. Creaming yaitu terpisahnya emulsi menjadi dua lapisan,
dimana yang satu mengandung fase dispers lebih banyak
daripada lapisan yang lain. Creaming bersifat reversibel
artinya bila dikocok perlahan-lahan akan terdispersi kembali.
2. Koalesen dan cracking (breaking) yaitu pecahnya emulsi
karena film yang meliputi partikel rusak dan butir minyak akan
koalesen

(menyatu).

Sifatnya

irreversibel

(tidak

bisa

diperbaiki). Hal ini dapat terjadi karena:

a. Peristiwa kimia, seperti penambahan alkohol, perubahan PH,
penambahan CaO / CaCL2
b. Peristiwa
fisika,
seperti

pemanasan,

pendinginan dan pengadukan.

Untuk dapat mencegah terjadinya

penyaringan,

koalesensi

dapat

ditambahkan emulgator atau surfaktan yang cocok. Surfaktan

menstabilkan

emulsi

dengan

cara

menempati

antar-

26

permukaan tetesan dan fase eksternal, dan dengan membuat

3.

batas fisik di sekeliling partikel yang akan berkoalesensi.

Inversi fase yaitu peristiwa berubahnya tipe emulsi W/O
menjadi O/W atau sebaliknya dan sifatnya irreversible.
(Syamsuni,2006)

BAB III
PEMBAHASAN

3.1. Suspensi Oral

Resep Standar (ForNas hal. 66)
Komposisi tiap 5 mL mengandung Chloramphenicoli Palmitas setara dengan :
Chloramphenicolum

125 mg

Carboxy Methyl Cellulosum Natrium

50 mg

Polysorbatum-80

25 mg

Propylenglycolum

1g

Sirup simplex
Aqua destilata

1,5 g
ad

5 mL

Resep rancangan
Dr. Rosina
SIP

: 11/04/091/10

SID

: 012/04/094/10

Jl. Arjuna no.80 A Batu

27

Praktek Sore : 15.00 20.00

No.24

Malang, 10-12-

2012
R/ Susp. Klomramfenikol 120 mL
Pewarna

qs

Pengaroma qs
S t dd 1 C
S
Pro

: Shendy

Usia

Alamat : Jl. Progo18. Malang

Monografi
a. Chloramphenicolum Palmitas / Chloramphenicolum Palmitat (FI IV hal. 195)
Pemerian : Serbuk hablur, halus seperti lemak, putih, bau lemah, hampir tidak
berwarna dan berasa
Kelarutan : Tidak larut dalam air, mudah larut dalam asetat & dalam
kloroform, larut dalam eter, agak sukar larut dalam etanol, sangat sukar larut
dalam heksana
Khasiat : Antibiotik
Dosis lazim : 1x pakai = 250-500 mg, 1xH = 1 g- 2 g
b. Carboxy Methyl Cellulosum Natrium (FI IV hal.175)
Pemerian : Serbuk atau granul, putih sampai krem, higroskopik
Kelarutan : mudah terdispersi dalam air membentuk larutan kolodial, tidak
larut dalam etanol, dalam eter dan dalam pelarut organik lain
Khasiat : Suspending Agent, penstabil suspensi (konsentrasi 0,1-1,0 %)
c. Polysorbatum-80 (FI III hal.509)
Pemerian : Cairan jernih seperti minyak, jernih, berwarna kuning muda
hingga coklat muda, bau khas lemah, rasa pahit dan hangat
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air, larutan tidak berbau dan praktis
tidak berwarna, larut dalam etanol, dalam etil asetat tidak larut dalam minyak
mineral.
Khasiat : Zat tambahan (pembasah)

28

d. Propylenglycolum (FI III hal.534)

Pemerian : Cairan kental, jernih tidak berwarna, rasa khas, praktis tidak
berbau, menyerap air pada udara lembab
Kelarutan : Dapat bercampur dengan air, dengan aseton, dan dengan
kloroform, larut dalam eter, dan dalam beberapa minyak esensial
e. Syrup symplex (FI III hal.567)
Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna
Pembuatan : Larutkan 65 bagian sakarosa dalam larutan metil paraben 0,25
% b/v qs ad diperoleh 100 bagian sirup (terdiri dari 64 bagian gula dan 36
f.

bagain air (pH ned, 516)

Aqua destilata (FI III gal. 96)
Pemerian : cairan jernih tidak berwarna, tidak berbau, tidak mempunyai rasa
Khasiat : zat pembawa

Perhitungan Bahan
1. Chloramphenicolum = 125 mg/5mL x 120 mL = 3 g
1,74 g chloramphenicolum palmitat ~ 1 g chloramphenicolum
1,74 g / 1g = x / 3 g
x

= 5,22 g

2. CMC-Na
= 50 mg / 5 ml x 120 mL = 1200 mg = 1,2 g
Air yang dibutuhkan untuk pumbuatan CMC-Na =
1,2 g / x = 1 g / 20 mL
x = 24 mL
3. Polysorbatum-80
4. Propylenglykolum
( Bj = 1,035)
5. Syrup symplex

= 25 mg / 5 ml x 120 mL = 600 mg
= 1 g / 5 ml x 120 mL = 24.000 mg = 24 g = 24,84 mL
= 1,5 g / 5 ml x 120 mL = 36.000 mg = 36 g = 36 mL

Cara Pembuatan
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Disiapkan alat dan bahan

Disetarakan timbanagn
Dikalibrasi botol 120 mL
Ditimbang CMC-Na 1,2 g, disisihkan
Dimasukan aquadest 24 mL kedalam mortir
Ditaburkan CMC-Na sedikit demi sedikit kedalam mortir yang berisi aquadest

tadi, ditunggu hingga mengembang dan membentuk mucilago

7. Ditimbang kloramfenikol 5,22 g, disisihkan
8. Diukur syrup symplex 36 mL dimasukan kedalam gelas ukur berukuran 100
mL
9. Ditimbang polysorbatum-80 600 g, diukur propylenglycol 24,84 mL,
dimasukan kedalam cawan penguap

29

10. Dimasukan kloramfenikol sedikit demi sedikit ke dalam mortir no. 6, digerus
kuat ad homogen
11. Ditaburkan polysorbatum sedikit demi sedikit ke dalam mortir no.6, sambil
digerus kuat ad homogen
12. Ditambahkan syrup symplex 36 mL ke dalam mortir no.6 sambil gerus ad
halus homogen
13. Ditambahkan sisa aquadest edikit demi sedikit ad tanda kalibrasi, ditetesi
pewarna orange secukupnya dan ditambah pengaroma secukupnya sesuai
kenginan, digerus ad homogen
14. Dimasukan ke dalam botol, di tutup, diberi etiket putih (oral)
Pembahasan
Hasil sediaan suspensi baik
3.2. EMULSI
Resep standart (Fornas hal 13)
R/

Oleum Ricini

30

PGA

10

Sach. Alb

15

Aqua ad

250

Resep rancangan
R/

Oleum Ricini

30

PGA

10

Sach. Alb

15

Pengaroma jeruk

10 gtt

Pewarna kuning

qs

Aqua ad

250

S.1.dd.1.c.o.n
Monografi :
a. Oleum Ricini / Minyak Jarak (FI IV. Halaman 631)
Pemerian : cairan kental, transparan, kuning pucat atau hampir tidak
berwarna, bau lemah, bebas dari bau asing dan tengik; rasa khas.
Kelarutan : larut dalam etanol; dapat bercampur dengan etanol mutlak,
dengan asam asetat glasial, dengan kloroform dan dengan air.

30

Khasiat : laksativum / pencahar.

b. Gom Arab / Acasia (FI IV. Halaman 718)
Pemerian : serbuk, putih atau putih kekuningan; tidak berbau.
Kelarutan : larut hampir semua dalam air, tetapi sangat lambat, meninggalkan
sisa bagian tanaman dalam jumlah sangat sedikit, dan memberikan cairan
seperti mucilage, tidak berwarna / kekuningan, kental, lengket, transparan,
bersifat asam lemah terhadap kertas lakmus biru, praktis tidak larut dalam
eter dan etanol. Terdiri dari 40% PGA yang dilarutkan dalam 1,5 bagian air.
c. Sacharum Album (FI III. Halaman 334)
Pemerian : hablur tidak berwarna, serta warna putih, tidak berbau rasa
manis.
Kelarutan : larut dalam 0,5 bagian air dan dalam 370 bagian etanol 95% P.
Perhitungan Bahan
a. Oleum Ricini
b. PGA
Air untuk PGA
c. Sach. Alb
d. Pengaroma jeruk

= 30 / 250 x 30 = 3,6 gram

= 10 / 250 x 30 = 1,2 gram
= 1,2 x 1,5 = 1,8 mL
= 15 / 250 x 30 = 1,8 gram
= 10 / 250 x 30 = 1,2 tetes = 2 tetes

Cara pembuatan
1. Disiapkan alat dan bahan, dikalibrasi botol 30 mL.
2. Gerus 1,2 g PGA dalam mortir dengan air 1,8 mL air sampai terbentuk
mucilago, tambahkan 2,4 g ol.ricini, digerus homogen sampai terbentuk
korpus emulsi dan tidak ada tetes minyak di mortir.
3. Ditambahkan sisa ol.ricini sedikit demi sedikit sambil diaduk sampai dimortir
tidak terlihat tetes minyak.
4. Ditimbang sach alb 1,8 g diletakkan di cawan, ditambahkan aquades 1 mL air
diaduk ad homogen, dimasukkan ke mortir no.3.
5. Ditambahkan air sedikit demi sedikit ad encer, diaduk ad homogen.
6. Ditambahkan pewarna secukupnya, diaduk ad homogen.
7. Dimasukkan ke dalam botol, ditambahkan sisa aquades ad 30 mL +
pengaroma jeruk 2 tetes, dikocok ad homogen.
8. Botol diberi cup, diberi etiket putih dan tanda kocok dahulu.

Pembahasan :

31

Pada saat pembuatan emulsi ol.ricini dilakukan langkah langkah sesuai dengan
langkah - langkah yang ada di cara pembuatan di atas. Hasilnya sediaan yang
dibuat tercampur secara homogen dan sesuai dengan yang diinginkan. Warna
dan aroma sediaan yang dibuat juga sudah sesuai. Maka cara pembuatan yang
dirancang seperti di atas bisa digunakan untuk membuat emulsi ol.ricini yang
baik.

3.3. INFUS
Formula standar
R/ Glukosa

25 g

NaCl

2,25 g

A.P.I. ad

500 mL

Rancangan formula
Dr. Fiant

SIP. 005/IDI/2010

Jl. Syehk Yusuf No 15 Kendari

Telp. (0401) 31934
No.

01

Kendari,

22/09/2012
R/ Glukosa

25 g

NaCl

2,25 g

A.P.I. ad

500 mL
Fac 100 mL

Pro

: Arka

Umur

: 20 Tahun

Alamat : Jl. Asrama Haji

Keterangan :
R/

Recipe

Ambillah

Pro

Pronum

Untuk

Fac

Fac

Dibuat

A.P.I.

Aqua Pro Injeksi :

Air Untuk Injeksi

Glukosa (FI Edisi III hal. 268)

32

Nama resmi

GLUCOSUM

Sinonim

Glukosa

Rumus Molekul
Pemerian

C6H12O6H2O

Hablur tidak berwarna, serbuk hablur atau butiran putih, tidak

berbau, rasa manis.

Kelarutan

Mudah larut dalam air, sangat mudah larut dalam air mendidih,

agak sukar larut dalam etanol (95 %) P mendidih, sukar larut dalam etanol (95 %)
P.
Penyimpanan :
K/P

Dalam wadah tertutup baik.

Kalorigenikum, yakni zat yang dapat meningkatkan atau

menghasilkan energi.
NaCl (FI Edisi III Hal. 403)
Nama Resmi :

NATRII CHLORIDUM

Sinonim

Natrium Klorida

Rumus Molekul:

NaCl

Pemerian

Hablur heksahedral, tidak berwarna atau serbuk hablur putih,

tidak berbau, rasa asin.

Kelarutan

Larut dalam 2,8 bagian air, dalam 2,7 bagian air mendidih dan

lebih kurang 10 bagian gliserol P, sukar larut dalam etanol (95 %).
Penyimpanan :

Dalam wadah tertutup baik.

K/P

Sumber ion klorida dan ion natrium

A.P.I (FI Edisi III Hal. 97)

Nama Resmi :

AQUA PRO INJECTION

Sinonim

Air untuk injeksi

Pemerian

Keasamankebasaan, amonium, besi, tembaga, timbal,

kalsium klorida, nitrat, sulfat, zat teroksidasi memenuhi syarat yang tertera pada
aqua destilata.
Penyimpanan :

Dalam wadah tertutup kedap, jika disimpan dalam wadah

tertutup kapas berlemak harus digunakan dalam waktu 3 hari setelah

pembuatan.
K/P

Untuk pembuatan injeksi

Perhitungan Bahan

33

1. Glukosa

= 25 / 500 x 100 = 5 gram

2. NaCl

= 2,25 / 500 x 100 = 0.45 gram

Dalam Farmakope Indonesia Edisi III halaman 19, volume tambahan yang
dianjurkan adalah 2% dari volume yang akan dibuat, maka :
Glukosa

= 2 / 100 x 5

= 0,1 gram

Total

= 5 + 0,1

= 5,1 gram

NaCl

= 2 / 100 x 0,45

Total

= 0,45 + 0,009 = 0,459 gram

3. A.P.I

= 0,009 gram

= 100 ( 5,1 + 0,459 ) = 94,441 mL.

Cara Kerja Pembuatan Infus

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Siapkan alat dan bahan yang akan digunakan.

Lakukan perhitungan bahannya.
Timbang glukosa 5,1 gram di dalam gelas kimia 100 mL.
Diambil NaCl 0,9 % sebanyak 0,459 ml dengan menggunakan spoit 3 cc.
Diambil A.P.I 96,33 mL dengan menggunakan gelas ukur.
Kalibrasi botol infus.
Botol infus dibebas sulfurkan dengan cara botol infus direndam dengan

larutan sulfur dengan glukosa.

8. Glukosa yang telah ditimbang dilarutkan dengan sedikit A.P.I, kemudian
diaduk hingga larut.
9. Masukkan ke dalam labu ukur 100 mL dan tambahakn dengan larutan NaCl
0,9 % sebanyak 0,459 mL, lalu tambahkan dengan A.P.I sampai tanda batas.
10. Masukkan ke dalam botol infus kemudian ditutup dengan penutup karet dan
aluminium foil, lalu diikat dengan tali godam
11. Sterilkan di dalam autoklaf pada suhu 121oC selama 15 menit
12. Setelah steril, dikeluarkan lalu diberi etiket, brosur dan kemasan.
PEMBAHASAN
Pembuatan sediaan yang akan digunakan untuk infus harus dilakukan dengan
hati-hati untuk menghindari kontaminasi atau adanya bahan asing. Cara
pembuatan obat yang baik (CPOB) mempersyaratkan tiap wadah akhir infus
harus diamati secara fisik dan tiap wadah yang menunjukan pencemaran bahan
asing yang terlihat secara visual harus ditolak. Selain itu syarat sediaan steril
infus adalah harus bebas pirogen. Dimana bebas pirogen dapat diartikan bahwa
sediaan yang bebas dari cemaran mikroorganisme yang dapat menyebabkan
terjadinya panas atau demam. Sebelum wadah digunakan, wadah haruslah

34

dibebas sulfurkan terlebih dahulu dengan merendam penutup wadah infus yang
terbuat dari karet dalam larutan belerang (sulfur praecipitatum) dan natrium
carbonat (Na2CO3).
Air yang digunakan untuk infus biasanya Aqua Pro Injeksi ini dibuat
dengan menyuling kembali air suling segar dengan alat gelas netral atau wadah
logam yang cocok untuk labu. Hasil sulingan pertama di buang dengan sulingan
selanjutnya ditampung dan segera digunakan. Bila segera digunakan untuk
disterilan dengan cara sterilisasi A (sterilisasi basah atau disebut dengan
sterilisasi panas lembab karena sterilisasi ini dilakukan di dalam autoklaf dengan
menggunakan uap air bertekanan) atau C (penyaringan bakteri kecil) setelah
ditampung.
Pertama-tama dilakukan yakni mensterilkan semua alat-alat yang
dilakukan di dalam autoklaf pada suhu 1210 C selama 15 menit, selanjutnya
dilakukan penimbangan bahan. Pertama ditimbang glukosa sebanyak 5,1 gram
di dalam gelas kimia 100 mL dan dilarutkan dengan Aqua Pro Injeksi
secukupnnya hingga larut lalu aduk hingga dengan batang pengaduk. Setelah
larut tambahkan larutan NaCl 0,9 % sebanyak 0,495 mL dengan menggunakan
spoit 3 cc, aduk hingga homogen setelah itu masukkan ke dalam labu ukur 100
mL. Kemudian cukupkan volumenya dengan Aqua Pro Injeksi hingga 100 mL,
goyangkan labu ukur agar bahan tercampur homogen.
Setelah larutan tersebut di buat, siapkan wadahnya. Botol infus dikalibrasi
dengan menggunakan Aqua Destillata hingga 100 mL, keluarkan isinya lalu
masukkan larutan yang telah dibuat tadi. Tutup botol dengan penutup karet dan
dilapisi dengann aluminium foil dan ikat dengan talli godam sekuat mungkin.
Tujuannya agar pada saat disterilkan dalam autolaf volume infus tidak berkurang,
kemudian diadakan uji kelayakan dan kejernihan larutan infus yang telah dibuat
dengan cara melihat jernih atau keruhnya larutan infus yang telah dibuat. Setelah
itu uji adanya bahan-bahan asing yang berwarna putih dengan menggunakan
sebuah alat yang berlatar hitam sehingga dengan alat tersebut kita dapat melihat
jika ada bahan-bahan asing yang berwarna putih yang melayang-layang dalam
larutan tersebut.
Selanjutnya uji bahan-bahan asing berwarna hitam dengan menggunakan
alat-alat berlatar putih, dengan alat ini jika masih ada bahan-bahan asing
berwarna hitam akan dapat terlihat dengan jelas. Kemudian dilakukan uji

35

kebocoran jika larutan infus yang dibuat bocor maka volume infus tersebut
berkurang ataupun bertambah, hal ini dapat dilihat dengan adanya tanda
kalibrasi 100 mL yang telah dibuat dengan menggunakan etiket. Larutan infus
dapat berkurang akibat adanya kebocoran sehingga air akan keluar dari wadah
infus dan bertambahnya larutan infus tersebut bisa disebabkan masuknya uap air
pada saat dilakukan sterilisasi, setelah itu beri etiket, brosur dan kemasan.
3.4.

INJEKSI
Injeksi Cyanocobalamin

Petunjuk pembuatan
1. Gunakan item 5 yang telah mendidih, pakai item 6 dengan dialirkan, dan
lakukan hal ini sepanjang proses pembuatan.
2. Ambil 0,9 L item 5 dan campurkan item 1 hingga 4 didalamnya, lakukan
hingga terbentuk disolusi.
3. Check ph 4.0-5.5.
4. Filter sampai 0.45 m prefiltter dan 0.22 m, untuk melakukan sterilisasi.
5. Isi 10.0 mL pada vial yang telah di sterilisasi (2000C selama 4 jam). Jangan di
sterilisasi autoklaf.

BAB IV
PENUTUP

4.1

Kesimpulan

36

Adapun yang menjadi kesimpulan yang dapat kami tarik dari makalah ini
yaitu :
1. Teknik compounding secara umum dapat dilakukan dengan cara : sederhana,
reaksi kimia, dan ekstraksi simplisia nabati.
2. Yang menjadi problem dalam compounding sediaan liquid diantaranya :
pengatasan kontaminasi mikroba, pengatasan oksidasi sediaan, serta
pengatasan problem pembuatan emulsi dan suspensi.
4.2

Saran
Untuk

meminimalkan

kesalahan

sebaiknya

dalam

compounding,

compounder perlu kiranya memperhatikan hal-hal yang dapat mempengaruhi

proses mulai dari pembacaan resep sampai pada pemberian etiket sediaan yang
nantinya diserahkan kepada pasien.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 1979, Farmakope Indonesia, edisi III, Departemen Kesehatan Republik

Indonesia, Jakarta.

37

Anonim, 1995, Farmakope Indonesia, edisi IV, Departemen Kesehatan Republik

Indonesia, Jakarta, 298
Anonim. 2007. Mixing Technologies in the Pharmaceutical and Medicinal
Industries. A White Paper. Charles Ross and Son Company.
Dirjen Binfar. Pedoman Pencampuran Obat Suntik dan Penanganan Sediaan
Sitostatiska. Depertamen Kesehatan RI. 2009
Bhatt, Bhawna and Agrawal, S.S . 2007. Pharmaceutical Engineering Mixing.
Delhi Institute of Pharmaceutical Science and Research Sector 3. Pushp
Vihar. New Delhi
Gennaro, Alfonso R., (2000), Remington: The Science and Practice of
Pharmacy20th edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science:
Philadelphia
Jenkins, Glenn L., (1957), Scovilles the Art of Compounding Nineth edition, The
McGraw-Hill Book Company, Inc: USA
Lachman. L, dkk.1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Edisi III. Jakarta : UI
Press.
Lachman, L, Lieberman, H.A, Kanig, J.L. 1989. Teori dan Praktek Farmasi
Industri. Penerbit Universitas Indonesia. Jakarta.
Martin, W., (1971), Dispending of Medication 7th edition, Marck Publishing
Company: USA
Moh. Anief. 1997. Ilmu Meracik Obat Teori dan Praktek. Yogyakarta : Gajah
Mada University Press.
Syamsuni, H.A. 2006. Ilmu Resep. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran.
Tousey. 2002. The Granulation Process 101 Basic Technologies for Tablet
Making. Pharmaceutical Technology page 8-1.
Parrot, Eugene L., (1968), Pharmaceutical Technology, Burgess Publishing
Company: Iowa

38