PERTEMUAN 1

Stabilitas produk farmasi (menurut USP): "sejauh mana produk tetap dalam batas
yang ditentukan" dan selama masa penyimpanan dan penggunaan sifat dan karakteristik
yang dimiliki sama seperti saat diproduksi.
Stabilitas obat : waktu dari tanggal pembuatan dan pengemasan dari formulasi sampai
ketetapan yang telah ditentukan dimana karakteristik fisika obat tidak terlalu berubah.

Stabilitas : kemampuan suatu produk untuk bertahan sesuai dengan karakter

yang sama seperti saat diproduksi, sehingga dapat menghantarkan obat beraksi
secara terapetik dengan efektif.
Identitas (komposisi dan eksipien dalam produk obat)
Potensi (kemampuan obat untuk menimbulkan efek)
Kualitas (akseptabilitas dan keamanan produk obat)
Kemurnian (hasil degradasi zat aktif obat)

Shelf life : periode waktu di mana produk tetap sesuai dengan spesifikasi yang

disimpan di bawah kondisi pasar (periode penggunaan dan penyimpanan)

Waktu kadaluarsa : periode waktu yang dicetak pada kemasan obat yang
menandakan batasan obat untuk dikonsumsi secara aman.

Dampak negatif dari ketidakstabilan produk farmasi :

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.

Obat kehilangan aktifitasnya (akibat hasil degradasi obat)

Konsentrasi zat aktif meningkat akibat dari produk hasil degradasi obat
Perubahan bioavailibilitas
Kehilangan keseragaman kadar obat
Status keamanan mikrobiologis menurun (kadar mikroba dalam obat meningkat)
Kehilangan keindahan produk dan akseptabilitas pasien menurun
Pembentukan produk hasil degradasi yang bersifat toksik
Kehilangan integritas pengemas
Kualitas obat menurun
Dapat terjadi modifikasi fungsi obat

Cara Degradasi (kestabilan obat harus dipertimbangkan)

1. Secara kimiawi
Misalnya: hidrolisis (dalam bentuk larutan); oksidasi (kontak dengan udara)
2. Secara fisika

Misalnya: terjadi perubahan warna

Contoh:

Epinefrin (warna bening) saat teroksidasi berubah menjadi adenokrom (sangat

berwarna)
3. Secara mikrobiologi
Jika terdapat mikroba pada produk obat, maka mikroba tersebut akan
melepaskan senyawa kimia (misalnya enzim) yang dapat merusak obat.
4. Terapeutik
Berhubungan dengan efek terapi obat setelah terdegradasi di dalam tubuh.
5. Toksikologi
Setelah obat diminum menghasilkan produk degradasi yang bersifat toksik.
(Misalnya Paracetamol menghasilkan produk degradasi NAPQI yang bersifat
hepatotoksik)
6. Kestabilan produk obat
Contoh :

Tetrasiklin yang mengalami dehidrasi dan epimerisasi menghasilkan produk degradasi

berupa epianhydrotetracycline (anhidro tetrasiklin) yang mengakibatkan Fanconi
syndrome (kelainan pada tubulus proksimal ginjal).

Penisilin

menghasilkan

produk

degradasi

berupa

benzilpenisilin

dan

asam

benzilpenisilinat yang sangat reaktif terhadap tubuh dan dapat menyebabkan reaksi
alergi.

Pralidoxime (untuk obat akibat toksisitas pestisida oragnoposfat). Jika diberikan pada
pasien dalam kondisi alkalosis, maka menyebabkan pralidoxime terdegradasi menjadi
sianida yang bersifat toksik.
Ruang lingkup mengenai stabilitas :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.

Pengujian bahan baku zat aktif dan eksipien

Formulasi R&D (Research and Development)
Pengujian klinis bahan
Untuk produk yang telah dipasarkan
Reformulasi , penentuan sistem ruang dan alat pembuatan obat, pengaduan
Saluran distribusi obat (PBF)
Control produk pada pasien
Stabilitas in vivo

Alasan perlunya uji stabilitas :

a.
b.
c.
d.

Untuk kesejahteraan pasien

Untuk menjaga reputasi pabrik (produsen)
Sebagai syarat BPOM
Untuk menyediakan database untuk produksi obat di perusahaan lain.

Syarat sediaan farmasi yang baik :

Efikasi : tingkat terapi yang optimal untuk periode waktu tertentu.

Keamanan : tanpa efek samping atau efek samping yang minimum.
Aksepatbilitas : obat dapat diterima dengan baik oleh konsumen.
Stabilitas : produk harus tahan selama penyimpanan.

3 kategori stabilitas berdasarkan bentuk zat obat :

1. Stabilitas dalam bentuk padatan
Contoh : Kristal oleum cacao terdiri atas 4 bentuk, yakni kristal bentuk , , * , dan .
Namun untuk sediaan suppositoria menggunakan ol.cacao bentuk * karena lebih stabil
dan dapat meleleh pada suhu tinggi.
2. Kompatibilitas antara zat aktif dengan eksipien
Contoh : campuran menthol-camphora dan ol.cacao-kreosol dapat merusak obat.
3. Stabilitas dalam bentuk cairan
Contoh : amoksisilin dan ampisilin tidak stabil dalam bentuk larutan, maka jika ingin
dibuat sirup, dibuat dalam bentuk dry sirup.
Pentingnya uji stabilitas :
1. Pengembangan formulasi optimum (studi preformulasi)
2. Untuk menentukan kondisi penyimpanan obat yang optimum (suhu, cahaya,
kelembaban)
3. Agar dapat memilih pengemas obat yang tepat (pengemas glass/plastic;
bening/buram; dan penutup kemasan)
4. Untuk memprediksi shelf life dan waktu kadaluarsa obat
5. Mengantisipasi interaksi yang terjadi antara zat aktif obat dengan eksipien.
6. Untuk menduga apakah obat tetap stabil setelah mengalamin degradasi.
Nb. *Laju obat terdegradasi berbeda-beda. Semakin reaktif suatu struktur lebih
mudah dan cepat terdegradasi.

PERTEMUAN 2
PENGARUH KETIDAKSTABILAN OBAT TERHADAP EFEK & KUALITAS
Ketidakstabilan obat dan efeknya :
a. Degradasi kimia dari zat aktif penurunan kuantitas dosis obat dan mengurangi
efek terapeutik obat kehilangan efek.
Nb. Konsentrasi obat dengan jendela terapeutik yang sempit harus diperhatikan.
b. Obat menghasilkan produk degradasi bersifat toksik toksik dalam tubuh.
Contoh : Tetrasiklin epianhydrotetracycline (Fanconi syndrome)
p-aminosalicylic m-aminophenol (reaksi alergi yang kuat)
c. Perubahan susbtansi obat dapat mengubah penampilan sediaan akseptabilitas
menurun obat ditolak di pasaran

Contoh : perubahan warna (misalnya Vit.C berwarna kuning jika teroksidasi jadi
berwarna cokelat)
Perubahan bau atau rasa (misalnya aspirin yang terdegradasi menjadi asam salisilat
dan asam asetat yang akan menimbulkan bau cuka)
d. Degradasi eksipien integritas dosis rusak kehilangan kualitas obat.
Contoh: sediaan sustained release dapat mengalami dose dumping (jika obat dengan
dosis besar langsung keluar semua dosisnya akibat eksipien yang rusak dan tidak
dapat mengontrol pelepasan obat).

Rute Degradasi :
A. DEGRADASI SECARA KIMIA
1. Hidrolisis
Obat yang mengandung ester, amida, laktam, imida atau kelompok karbamat

rentan terhadap hidrolisis.

Hidrolisis dapat dikatalisis oleh ion hidrogen (katalis asam spesifik) atau ion
hidroksil (katalisis basa spesifik).
Cara mencegah hidrolisis :
a. Modifikasi pH dibuat dalam pH yang stabil
b. Diubah konstanta dielektrik jumlah ion dalam larutan dibatasi atau
ditambah pelarut bukan air (misalnya PEG, gliseril).

1.1.
Hidrolisis Ester
Kecepatan hidrolisis bergantung dari substituent (gugus samping)

Jika substituen berupa gugus penarik electron [NO2, F, Cl, Br, I, OH, C6H5-]

meningkatkan hidrolisis
Jika substituen berupa gugus pendonor electron [(CH3)3C-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3].
menghambat hidrolisis

Kemampuan leaving grup substituen

Substituen berupa leaving grup hidrolisis cepat terjadi substituen tersebut akan
memutuskan ikatannya atau mengganti dengan senyawa lain senyawa menjadi stabil

Meruah (bulky) atau tidaknya substituent tersebut

Semakin panjang gugus alkil senyawa semakin meruah hidrolisis sulit terjadi.
1.2.

Hidrolisis Amida

Atom N memiliki elektrofinitas yang kecil kemampuan hidrolisis kecil

Kemampuan leaving grup gugus OR (O-alkil) lebih baik dibandingkan NH2
karbon karbonil pada amida lebih tidak elektrofil dibandingkan karbon karbonil
pada ester.

Contoh : Aspirin (ester) vs Paracetamol (amida)

mudah terhidrolisis

lebih sulit terhidrolisis (karena ada atom N)

Contoh senyawa amida : asetaminofen; kloramfenikol, lincomycin, indomethacin,

sulfacetamide.

Hidrolisis antibiotic golongan -laktam (penisilin dan sefalosporin) cincin

laktam terbuka menjadi alkil biasa sifat antibiotiknya hilang

2. Dehidrasi
Gula dan laktosa
dehidrasi
5-(hydroxymethyl) furural.
Contoh : Eritromisin, prostaglandin, batanopride, streptovitacin A
3. Oksidasi
Oksidasi terjadi jika : atom / radikal elektronegatif yang tidak stabil merusak

atom elektropositif.
Autooksidasi : karena senyawa tersebut memiliki atom oksigen senyawa
tersebut teroksidasi sendiri (tanpa perlu dikatalisis) dengan proses oksidasi yang

lebih lambat.
Reaksi yang terjadi : inisiasi, propagasi, dan terminasi.

Contoh : steroid & sterol, asam lemak tak jenuh, fenotiazin, simvastatin, dan
antibiotic poliena yang mengandung ikatan rangkap terkonjugasi.
Cara untuk mencegah proses oksidasi :
a. dengan menambah antioksidan
b. dialiri gas nitrogen dan gas oksigen
c. hindari obat kontak dengan metal/besi
d. penyimpanan pada suhu dingin.

4. Isomerisasi
Merupakan proses perubahan obat menjadi bentuk isomer optikal atau isomer

geometris, dimana sering mengurangi efek terapeutik obat.

Contoh : adrenalin (epinefrin: rasemisasi dalam larutan asam), tetrasiklin
(epimerisation dalam larutan asam), sefalosporin (isomerisasi katalis basa),
vitamin A (cis-trans isomerisasi), pilocarpine (epimerisasi oleh katalis basa),

tetrasiklin seperti rolitetrasiklin dan ergotamine (epimerisasi oleh katalis asam).

Contohnya : Ibuprofen [S] lebih aktif dibandingkan ibuprofen [R]

5. Rasemisasi
Rasemisasi mengacu pada perubahan parsial satu enantiomer ke enantiomer lain.
Contoh:Epinefrin teroksidasi dan mengalami rasemisasi pada kondisi asam kuat.
6. Fotolisis
Rusak akibat cahaya.
Contoh: fenotiazin, hidrokortison, prednisolon, riboflavin, asam askorbat dan

asam folat.
Fotodekomposisi dapat terjadi tidak hanya pada saat penyimpanan, tetapi juga
selama penggunaan produk. Misalnya, sinar matahari (sinar UV) mampu
berpenetrasi (menembus kulit) dan masuk ke pembuluh darah merusak obat
yang ada dalam pembuluh darah, terutama pada kapiler darah dan pada mata

(obat mata).
Cara mencegah fotolisis:
a. Dengan ditambah HALS (scavenger). Fungsi : memulung bentuk obat yang
tidak stabil (radikal), sehingga obat tidak dapat diserang oleh radikal dan
obat kembali stabil.
b. Lapisi tablet dengan polimer film yang mengandung absorbers UV (seperti
oxanilide, hidroksifenil triazin)
c. Menggunakan pengemas berupa botol cokelat/ berwarna gelap.
d. Untuk tablet dengan zat aktif/ polimer yang mudah rusak oleh fotolisis
ditambah absorbers UV.

7. Polimerisasi
Polimerisasi : penggabungan dua senyawa/lebih dengan bentuk molekul yang

identik/sama menjadi molekul kompleks.

Polimerisasi banyak molekul kompleks yang terbentuk banyak obat dalam
bentuk larutan mengendap dan proses pengembangan obat lama (kehilangan

fungsi eksipien).
Contoh : amino-penisilin, seperti natrium ampisilin dalam larutan dan
formaldehid. (Sehingga ampisilin dibuat dalam bentuk dry sirup).

8.

Dekarboksilasi
Dekarboksilasi : gugus karboksilatnya hilang.
Zat obat yang memiliki gugus asam karboksilat rentan terhadap dekarboksilasi.
Contoh : Asam 4-aminosalisilat dan Foscarnet (mengalami dekarboksilasi dalam
kondisi asam kuat).

B.
1.

DEGRADASI SECARA FISIKA

Polimorfisme
Polimorfisme : bentuk kristal berbeda karakteristiknya berbeda.
Contoh : Kristal oleum cacao terdiri atas 4 bentuk, yakni kristal bentuk , , * ,
dan . Namun untuk sediaan suppositoria menggunakan ol.cacao bentuk *
karena lebih stabil dan dapat meleleh pada suhu tinggi.
Kortikosteroid memiliki 5 bentuk kristal berbeda hanya 1 kristal yang stabil.

2. Bentuk hidrat
Menunjukkan adanya molekul/kristal air
Contoh : kelarutan ampisilin anhidrat lebih besar dibandingkan ampisilin hidrat
(bentuk hidrat telah mengandung air pada molekulnya saat berikatan dengan
air hanya sedikit yang dapat terlarut kelarutannya dalam air berkurang)
3. Kristalisasi pada bentuk amorf
Kristal amorf berbentuk tak beraturan kelarutannya lebih baik karena

energinya yang lebih besar.

Kelarutan amorf lebih baik dibandingkan kelarutan kristal bentuk amorf lebih

stabil dibandingkan bentuk kristal.

Contoh : Nifedipin amorf mengalami kristalisasi parsial selama penyimpanan
dibawah kondisi kelembaban yang tinggi. Perubahan ini menyebabkan
kopresipitasi (pengendapan kembali)

4. Transisi bentuk Kristal

Polimorf adalah bentuk kristal yang berbeda dari obat yang sama, tergantung

pada kondisi suhu, transisi antara polimorf yang terjadi.

Contoh : raclopride, teofilin, nitrofurantoin, sulfaguanidine, dan fenobarbital.

5. Pembentukan dan pertumbuhan kristal (agregasi kristal)

Kristal dapat tumbuh atau mengalami penurunan ukuran jika terdapat media di
mana molekul dapat melakukan perjalanan. Misalnya, obat zat dan eksipien
dalam bentuk sediaan padat, seperti tablet dan butiran, dapat mengkristal ke

permukaan bentuk sediaan selama penyimpanan (whisker Crystallization).

Contoh : pada kafein anhidrat dan etenzamid. Tablet carbamazepin mengandung
asam stearat berbentuk column-shaped kristal pada permukaan tablet yang
disimpan pada suhu tinggi.

6. Hilangnya keseragaman :
a. Sublimasi
Sublimasi : perubahan dari bentuk padat gas.
Contoh : Nitrogliserin (bahan dasar dinamit, dan sebagai obat jantung)
dapat meledak pada suhu dan tekanan tinggi.
b. Adsorpsi
Adsorpsi = serapan pada permukaan padat
Adsorpsi kelembaban diatur oleh sifat fisik bahan obat dan eksipien. Sebagai
contoh, adsorpsi kelembaban oleh kristal aspirin ditingkatkan dengan
menambahkan eksipien hidrofilik.

7.

Penuaan (aging)
Penuaan : kehilangan estetika sediaan
Terjadi perubahan warna pada pengemas.
Tablet berubah menjadi keras disintegrasi dan disoulusi jelek onset dan

efek yang ditimbulkan menurun/jelek.

Sedimentasi
Terbentuknya partikel yang tidak larut.
Contoh : Fenitoin injeksi saat pH nya menurun sedimentasi (asam fenitoin =

8.

tidak larut)
C. DEGRADASI SECARA MIKROBIOLOGI

Kontaminasi produk kadang-kadang dapat menyebabkan banyak kerusakan dan

kadang-kadang mungkin tidak apa-apa. Hal ini tergantung pada jenis mikroba

dan tingkat toksisitas yang dihasilkan.

Jika kontaminasi pada sediaan parenteral dan optalmik kerusakan yang serius.

(sehingga sediaan parenteral dan optalmik harus steril)

Pirogen (produk metabolisme pertumbuhan bakteri) biasanya lipo-polisakarida
yang dihasilkan oleh bakteri gram negative masuk kedalam tubuh

menyebabkan menggigil dan demam.

Pencegahan kontaminasi mikroba : Ditambahkan pengawet (anti mikroba) yang
inert, tidak toksik, tidak berbau, stabil, dan kompatibel dengan zat aktif dan
eksipien dalam sediaan.