ABSORPSI GASTROINTESTINAL: PERAN DARI BENTUK SEDIAAN

A. Pendahuluan

Tujuan utama mengklasifikasikan obat berdasarkan sistem pengiriman adalah untuk

mengembangkan bentuk sediaan yang memiliki atribut berikut: ·
 Mempertahankan jumlah obat sesuai dengan yang ada di dalam label tetap berada dalam
bentuk stabil hingga waktu kadaluarsa obat
 Secara konsisten mengirimkan obat ke sirkulasi umum secara optimal
 Dapat diterima oleh pasien.
Semua sifat fisikokimia obat (yaitu ukuran partikel, pH, pKa, bentuk garam, dll.) Akan
berkontribusi pada desain dr bentuk sediaan. Selain itu, bahan tambahan yang dimasukkan ke
dalam bentuk sediaan (mis. Pengencer, pengikat, pelumas, zat pensuspensi) sering dapat
mengubah penyerapan zat terapeutik dari bentuk sediaan.
Studi yang dipublikasikan telah menunjukkan bahwa terdapat perbedaan sebanyak dua
hingga lima kali lipat dalam laju dan/atau kadar penyerapan obat ketika diproduksi dengan
bentuk sediaan atau formulasi tertentu. Sebagai contoh, perbedaan lebih dari 60 kali lipat
telah ditemukan dalam laju absorpsi spironolakton (Aldactone) dari formulasi terburuk untuk
formulasi terbaik. Konsentrasi plasma puncak setelah pemberian dosis yang sama berkisar
antara 0,06 hingga 3,75 mgL1.
Karena obat harus larut dalam cairan gastrointestinal (GI) sebelum dapat diserap, BA suatu
obat diperkirakan akan menurun dengan urutan sebagai berikut:
Larutan> suspensi> kapsul> tablet> tablet berlapis
Untuk melihat perbedaannya dapat dilihat di buku Basic Pharmacokinetics halaman 172,
dengan melihat grafik pasti jadi semakin paham ^^
B. Larutan (elixir, syrup dan larutan) sebagai bentuk sediaan
Bentuk sediaan larutan banyak digunakan untuk sediaan obat batuk dan obat pilek serta
obat-obatan lain, terutama untuk pasien anak. Obat-obatan umumnya diserap lebih cepat
dari larutan. Kemungkinan yang dapat memperlambat laju absorbsinya adalah
pengosongan lambung, terutama ketika obat diberikan setelah makan.
Ketika garam dari obat yang bersifat asam digunakan untuk membuat suatu larutan, ada
kemungkinan terjadi pengendapan dalam cairan lambung. Akan tetapi, endapan ini
biasanya terbagi dengan baik (memiliki luas permukaan yang besar) sehingga, mudah
dilarutkan kembali.
Banyak obat, kecuali dikonversi menjadi garam yang larut dalam air, tidak larut dengan
baik. Larutan obat ini dapat disiapkan dengan menambahkan pelarut campur seperti
alkohol, polietilen glikol atau surfaktan.
Bahan-bahan tertentu seperti sorbitol atau polimer hidrofilik ditambahkan ke bentuk
sediaan larutan untuk meningkatkan kemampuan alir dan palatabilitasnya dengan
meningkatkan viskositas. Viskositas yang lebih tinggi ini dapat memperlambat
pengosongan dan penyerapan lambung.
Masalah utama dari bentuk sediaan solusi adalah stabilitas fisikokimia dari obat terlarut.
(karna gasemua ZA stabil dlm bentuk cair yakann)
C. Suspensi sebagai bentuk sediaan
Suspensi yang diformulasikan dengan baik adalah cara kedua untuk mengefisienkan
penyerapan. Disolusi adalah salah satu laju penghambat dalam penyerapan obat dari
suspensi. Namun, disolusi obat dari suspensi dapat cepat terjadi jika serbuk yang sangat
halus atau serbuk micronized digunakan, karena memiliki permukaan pengisi yang lebih
luas atau permukaan yg sepsifik.
Obat yang diformulasikan dalam bentuk sediaan tablet dan kapsul mungkin tidak
mencapai keadaan dispersi dalam saluran GI, dapat dicapai dengan cara dibagi secara
halus, lalu diubah menjadi suspensi yang diformulasikan dengan baik. (Lihat grafik nya
lagi ya di hal 173)
Beberapa penelitian telah menunjukkan karakteristik bioavailabilitas yang unggul untuk
obat dari suspensi dibandingkan dengan sediaan padat. Sebagai contoh, konsentrasi darah
dari kombinasi antibakteri trimethoprim plus sufamethoxazole (Bactrim) dibandingkan
pada 24 subyek sehat setelah pemberian oral tiga bentuk sediaan (tablet, kapsul dan
suspensi). Laju penyerapan masing-masing obat secara signifikan lebih besar dari
suspensi dibandingkan dgn tablet atau kapsul (Langlois et al. 1972). Namun, tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kadar penyerapan. Temuan serupa telah dilaporkan
untuk penisilin V dan obat lain. Beberapa faktor penting untuk dipertimbangkan dalam
merumuskan suspensi untuk bioavailabilitas yang lebih baik adalah (1) ukuran partikel,
(2) dimasukkannya zat pembasah, (3) bentuk kristal dan (4) viskositas.

D. Kapsul sebagai bentuk sediaan

Kapsul memiliki potensi menjadi sistem pengiriman obat yang efisien. Cangkang gelatin
keras yang ‘membungkus’ formulasi harus bisa hancur dengan cepat, dan mengeluarkan
isinya ke cairan GI, asalkan eksipien dalam formulasi dan/atau metode pembuatan tidak
memberikan sifat hidrofobik ke bentuk sediaan.
Berbeda dengan bentuk sediaan tablet, partikel obat dalam kapsul tidak mengalami
tekanan kompresi yang tinggi, yang cenderung untuk melakukan kompaksi serbuk
granula dan mengurangi luas permukaan yang efektif. Oleh karena itu, gangguan pada
cangkang kapsul yaitu massa serbuk yang dienkapsulasi harus menyebar dengan cepat
untuk mengekspos area permukaan yang besar pada cairan GI. Laju dispersi ini nantinya
mempengaruhi laju disolusi sehingga mempengaruhi BA dari obat. Oleh karena itu,
penting untuk memiliki pengencer yang sesuai dan / atau eksipien lain dalam bentuk
sediaan kapsul, terutama ketika obat bersifat hidrofobik.

E. Tablet sebagai bentuk sediaan

Apabila sediaan larutan mewakili keadaan dispersi maksimum, tablet terkompresi adalah
sediaan yang memiliki kedekatan terdekat dengan partikel. Karena masalah dalam
disolusi dan bioavailabilitas umumnya berbanding terbalik dengan tingkat dispersi, tablet
terkompresi lebih rentan terhadap masalah BA, terutama karena area permukaan kecil
yang terpapar hingga tablet hancur menjadi partikel yang lebih kecil (Gbr. 9.4)
Faktor-faktor yang bertanggung jawab atas penguraian utama tablet menjadi
butiran dan penguraian berikutnya menjadi partikel yang lebih halus meliputi:
· Jenis dan konsentrasi pengikat
· zat disintegrasi
 · pengencer
· pelumas
· hidrofobik obat
· metode pembuatan (granulasi basah, granulasi kering dan kompresi langsung)
· zat pewarna dan pelapis yang digunakan.
Dari skema pada Gambar 9.4, terlihat jelas bahwa disintegrasi tablet dan deagregasi
granul adalah merupakan faktor penting dalam proses pelarutan dan penyerapan
absorpsi. Tablet yang gagal hancur atau hancur secara perlahan dapat menyebabkan
penyerapan yang tidak lengkap dan / atau lambat; yg dapat menunda timbulnya onset
kerja.
Pentingnya disintegrasi dalam penyerapan obat terbukti dari studi dipyridamole
(Persantine), vasodilator koroner. Pada Gambar 9.5, dapat dilihat bahwa keberadaan
serum dipyridamole tertunda dan bervariasi ketika tablet diminum utuh tetapi ketika
tablet dikunyah sebelum tertelan, obat muncul dalam darah dalam 5–6 menit dan
konsentrasi serum puncaknya adalah lebih tinggi di setiap subject
Hasil serupa juga telah dilaporkan oleh Mellinger (1965) untuk tablet thioridazine
(Mellaril). Perlu dicatat bahwa penghancuran tablet secara rutin tidak dianjurkan. BA
tablet yang dipasarkan harus memuaskan. Selain itu, penghancuran beberapa tablet (mis.
Dulcolax [bisacodyl]) dapat menyebabkan efek samping yang parah, sementara
penghancuran tablet yang ditujukan untuk pelepasan terkontrol atau berkelanjutan dapat
menyebabkan pembuangan dosis dan konsentrasi obat dalam darah yang nantinya
berbahaya.
Disintegrasi tablet, meskipun penting, tidak mungkin menjadi the rate-limited step dalam
absorpsi obat yang diberikan dalam tablet konvensional. Dalam kebanyakan kasus,
deagregasi granul dan disolusi obat menjadi the rate-limited step dan bertanggung jawab
dalam masalah yg terjadi dalam absorpsi obat.
Sebuah tablet dapat dengan cepat hancur menjadi partikel-partikel halus, tetapi bahan-
bahan aktif untuk diserap tersedia secara lambat atau tidak lengkap. Juga, tablet dapat
hancur dengan cepat menjadi butiran, tetapi bukan berarti bahwa butiran akan
terdisagregasi menjadi partikel halus dan bahwa partikel obat akan larut dan diserap
secara memadai. Sedikitnya korelasi antara waktu disintegrasi tablet dan penyerapan GI
dari bahan aktif ditunjukkan pada Tabel 9.1
Studi ini secara dramatis menunjukkan bahwa laju disolusi, merupakan indikasi
keberhasilan dari tingkat penyerapan dari tablet yang terkompresi. Produk 1 dan 2 adalah
tablet disintegrasi yang paling lambat tetapi memiliki laju disolusi tercepat dan
menghasilkan konsentrasi obat urin tertinggi. (Look at table 9.1)
F. Metode Disolusi
Dari diskusi di atas, jelas bahwa uji disolusi jauh lebih diskriminatif daripada disintegrasi
menilai potensi kinerja in vivo dari berbagai bentuk sediaan padat. Selain itu, ilmuwan,
pemerintah dan industri telah mengembangkan uji laju disolusi yang telah digunakan
untuk mengevaluasi laju disolusi in vitro suatu obat dari bentuk sediaan yg diharapkan
untuk dapat dihubungkan dengan ketersediaan obat in vivo. Semua metode ini mengukur
tingkat keberadaan obat terlarut dalam cairan berair (mirip dengan cairan GI) dalam
kondisi yang dikontrol dengan cermat: suhu, agitasi, dan pH. Dua metode resmi yang
diberikan di Farmakope Amerika Serikat dan diakui oleh Badan Pengawas Obat dan
 Makanan AS (FDA) dan, karenanya, digunakan oleh industri farmasi adalah: tipe
keranjang dan tipe dayung.

G. Faktor Formulasi dan Faktor Pengolahan

Ada banyak laporan yang menjelaskan efek formulasi dan variabel prosesi pada disolusi
dan bioavailabilitas. Semua eksipien yang digunakan dalam formulasi bentuk sediaan dan
proses yang digunakan dalam pembuatan sediaan ini dapat mempengaruhi laju disolusi
dan BA obat.

Diluen: Pengisi
Adsorpsi beberapa obat, terutama vitamin, pengencer seperti kaolin, Fuller’s earth atau
bentonit terdapat di dalam vitamin berbentuk kapsul dan tablet. Adsorpsi fisik dapat
memperlambat disolusi dan pada akhirnya mempengaruhi bioavailabilitas.
Beberapa garam kalsium (mis. Dicalcium phosphate) banyak digunakan sebagai
pengencer untuk sediaan tablet dan kapsul. Penggunaan dikalsium fosfat dalam
pembentukan kapsul tetrasiklin menghasilkan bioavailabilitas yang buruk.
Laktosa cenderung bereaksi dengan senyawa amina yang menyebabkan perubahan warna.
Gom alami dan sintetik (akasia, tragacanth, polivinil pirolidon [PVP] dan turunan
selulosa) umumnya digunakan sebagai pengikat tablet atau zat pensuspensi dalam bentuk
sediaan suspensi. Ketika digunakan dalam jumlah yang berlebihan, mereka biasanya
membentuk larutan kental dalam cairan lambung dan dapat memperlambat disolusi
dengan menunda disintegrasi.

Disintegrants: Pengikat
Konsentrasi dan jenis zat disintegrasi yang digunakan dalam bentuk sediaan tablet dapat
sangat mempengaruhi disolusi dan BA suatu zat terapeutik. Laju disolusi biasanya
meningkat ketika konsentrasi pati meningkat dalam formulasi tablet. Efek konsentrasi
pati pada pembubaran asam salisilat ditunjukkan pada Gambar 9.10.
Gambar 9.11 dan 9.12 menggambarkan bagaimana mengubah konsentrasi disintegrant
(Veegum) dalam formulasi tablet tolbutamide dapat sangat mengubah ketersediaan
hayati. Perbandingan produk komersial (Orinase) dengan formulasi eksperimental yang
identik dalam komposisi dan metode pembuatan tetapi hanya mengandung disintegran
50% lebih sedikit dari produk komersial, menunjukkan bahwa produk komersial
menghasilkan konsentrasi darah yang lebih tinggi dan kemampuan yang lebih besar untuk
menurunkan glukosa darah daripada produk eksperimental.

Jenis pati
Pembubaran obat dari tablet dapat dipengaruhi oleh jenis pati yang digunakan sebagai
disintegrant dalam formulasi tablet. Gambar 9.13 dengan jelas menunjukkan bahwa
pembubaran obat jauh lebih cepat dari tablet yang diformulasikan dengan pati langsung
yang dapat dikompres secara langsung.

Tablet Lubrikan
Magnesium stearat, talk, Compritol dan natrium lauril sulfat adalah beberapa lubrikan
yang umum digunakan. Magnesium stearat dan bedak tidak larut dalam air dan anti air.
Sifat hidrofobik mereka dapat menurunkan kontak antara bentuk sediaan dan cairan GI
 dan dengan demikian menyebabkan disolusi menjadi lebih lambat. Gambar 9.14
menunjukkan bagaimana magnesium stearat menghambat pelarutan asam salisilat dari
tablet sedangkan tablet disiapkan menggunakan natrium lauril sulfat (zat pembasah
hidrofilik terlarut) karena lubrikan tsb memiliki laju disolusi cepat.

Pewarna
Zat pewarna yang digunakan dalam formulasi tablet atau bentuk sediaan lainnya kadang-
kadang dapat memiliki efek buruk pada disolusi. Gambar 9.15 menunjukkan konsentrasi
darah sulfathiazole setelah pemberian tablet berisi FDCblue 1 dan tablet tanpa pewarna.

H. Korelasi data in vivo dengan data disolusi in vitro

Korelasi laju disolusi in vitro dengan absorpsi in vivo merupakan topik yang sangat
menarik bagi industri farmasi karena merupakan cara untuk memastikan BA bahan
aktif dari bentuk sediaan. Setelah korelasi semacam itu telah ditetapkan, prediksi
kuantitatif mengenai penyerapan obat dari formulasi baru dapat dibuat tanpa studi
bioavailabilitas in vivo.
Banyak penelitian telah dilakukan sejak akhir 1980-an dalam upaya untuk
mengkorelasikan disolusi in vitro dengan kinerja in vivo. Beberapa penelitian telah
menemukan korelasi yang signifikan tetapi ada pula penelitian lain yg tidak berhasil.
Keberhasilan yg terbatas dalam membangun korelasi kuantitatif ini dikarenakan
penyerapan merupakan sebuahproses yang kompleks. Faktor fisiologis seperti waktu
pengosongan lambung, metabolisme obat oleh enzim dinding usus atau mikroflora usus,
dan efek first-pass hati dapat mempengaruhi proses penyerapan.

Baik korelasi semacam itu dapat terbentuk atau tidak, nilai terbesar dari disolusi in vitro
terletak pada bidang-bidang berikut:
(1) membantu mengidentifikasi formulasi yang dapat menimbulkan masalah
bioekivalensi potensial
(2) memastikan bioekivalensi dari setiap batch bahwa BA dari formulasi tsb dapat
tersedia secara hayati

Adapun Jenis-jenis korelasi:

1. Korelasi urutan-peringkat
2. Korelasi kuantitatif.
Korelasi urutan peringkat
Korelasi peringkat-urutan adalah korelasi di mana:
· variabel-variabel tersebut meningkat seiring dengan peningkatan (menyiratkan bahwa
variabel y menurun seiring x menurun)
· variabel y meningkat seiring x menurun (menyiratkan bahwa variabel y menurun seiring
x meningkat)
Variabel yang dapat didefinisikan oleh skala interval atau skala rasio dapat
ditransformasikan ke bentuk urutan peringkat, yang kemudian diperlakukan secara
statistik.
Tabel 9.2 adalah contoh dari korelasi rank ‘urutan peringkat sempurna’ dan ‘rank urutan
peringkat tidak sempurna’.
Korelasi kuantitatif
Korelasi kuantitatif adalah korelasi dimana variabel in vivo y terkait dengan variabel x in
vitro dari persamaan berikut:
y : a+bx (9.1)
ln y : lnyo+bx (9.2)
(b can be negative)
Korelasi ini adalah tipe yang lebih informatif. Namun, hubungan seperti itu mungkin
harus diturunkan hanya ketika ada alasan teoritis untuk variabel terkait seperti yang
ditunjukkan oleh persamaan yang diturunkan.
Dalam korelasi seperti itu, istilah r (sering disebut koefisien korelasi) atau r2 (koefisien
determinasi) diperoleh sebagai bukti tingkat korelasi antar variabel.
Variabel terkait
Variabel berasal dari data in vivo yang telah dikorelasikan dengan variabel dari data in
vitro
1. (Cp)max : Puncak konsentrasi plasma,
2. Area di bawah konsentrasi plasma dari t=0, t=t, t=∞
3. Jumlah obat yang diekskresikan dalam urin (Xu) pada waktu (t) atau saat t= 7t1/2
4. Tingkat ekskresi urin pada waktu pemberian (t)
5. Persentase plot yang diserap (metode Wagner-Nelson) dari data plasma atau urin
6. Respons farmakologis, mis. menurunkan gula darah atau tekanan darah.
Variabel berasal dari data in vitro yang telah dikorelasikan dengan variabel dari data in
vivo
1. Waktu disintegrasi
2. Saat persentase obat tertentu untuk larut (mis. t20%, t50%, dll.)
3. Konsentrasi obat dalam cairan disolusi pada waktu tertentu
4. Laju disolusi
5. Persentase yang tersisa untuk dilarutkan
6. Laju disolusi yg intrinsik
Variabel mana yang harus dikorelasikan?
Waktu untuk 50% obat untuk larut secara in vitro (t 50%) adalah nilai non-kompartemen,
menunjukkan kecenderungan sentral dari disolusi in vitro; Namun, itu adalah sebuah
metode titik tunggal. Metode multiple point membandingkan laju disolusi in vitro dengan
laju input in vivo, dinilai paling baik oleh FDA
Contoh korelasi kuantitatif
Dua contoh korelasi kuantitatif akan dibahas: penisilin V dan griseofulvin.
1. Penisilin V
Gambar 9.16 menunjukkan korelasi konsentrasi darah pada subjek puasa setelah
pemberian oral tiga penisilin V yang berbeda garam: kalium penisilin V, kalsium
penisilin V, dan penisilin V
Gambar 9.16 menunjukkan bahwa Korelasi konsentrasi penisilin darah pada 0,5 pada
subjek puasa setelah pemberian oral tiga garam V penisilin berbeda dengan laju
disolusi in vitro.
Garis Y vs X adalah konsentrasi rata-rata plasma penisilin pada 0,5 jam versus
penisilin V dalam larutan setelah 10 menit pada pH 2,0.
Garis Y' vs X adalah rata-rata (AUC) versus penisilin V dalam larutan setelah 10
menit pada pH 2.0.
Garis Y0 vs X0 adalah rata-rata (AUC) versus penisilin V dalam larutan setelah 10
menit pada pH 8,0.
Dalam setiap kasus, titik-titik dari kiri ke kanan mengacu pada penisilin V, kalsium
penisilin V dan kalium penisilin V
2. Griseofulvin
Gambar 9.17 membandingkan konsentrasi plasma rata-rata griseofulvin pada 30 menit
dengan laju disolusi in vitro pada 30 menit dalam cairan usus simulasi untuk empat
produk griseofulvin.
Pada gambar 9.17 menunjukkan korelasi In vivo / in vitro untuk griseofulvin.
Korelasi konsentrasi plasma rata-rata griseofulvin setelah dosis oral tunggal 500 mg
dalam 10 subyek sehat dengan sejumlah griseofulvin yg dilarutkan dalam 30 menit
dalam simulasi cairan usus untuk empat sediaan.