HEPATOTOXICITY RELATED TO ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS : MECHANISMS AND MANAGEMENT

DRUG-INDUCED LIVER INJURY (DILI)

Outline Jurnal :
1. Faktor Risiko yang berhubungan dengan hepatotoksisitas
- Factor yang berkaitan dengan obat
- Racun instrinsik dari hewan
- Biotransformasi, detoksifikasi dan eliminasi obat
Metabolism masing-masing obat :
a. Isoniazid
b. Rifampisin
c. Pirazinamid
d. Fluorokuinolon
2. Faktor risiko yang berhubungan dengan host
- Usia
- Gender
- Status Nutrisi
- Konsumsi Alkohol
- Infeksi opportunistic
3. Suspektibilitas genetik
4. Patofisiologi
5. Manajemen
- Stratifikasi Rasio
- Pemilihan obat dan regimennya
- Edukasi pasien
- Monitoring
- Intevensi
6. Perkembangan kedepannya
PATOFISOLOGI : Penggabungan hipotesis
 Proses DILI dipicu oleh masing-masing obat atau metabolism obat secara terpisah.
 Peningkatan pembentukan reaksi metabolisme secara keseluruhan merupakan hasil dari reaksi
metabolism tahap I atau kegagalan detoksifikasi yang biasanya dihasilkan dari proses metabolism fase II.
 Ekspresi dari enzim dan transporter selama proses metabolisme obat-obat tersebut, termasuk ekskresi
dan eliminasi dari metabolism obat (fase III) diatur oleh factor trasnkripsi (reseptor hormon nuclear)
seperti reseptor pregnane X.
 Faktor genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi ekspresi dan aktivitas protein yang terlibat dalam
fase I, II dan III disposisi obat atau pengaturannya akan menentukan laju pembentukan dan akumulasi
hasil dari metabolit reaktif.
 Metabolit reaktif ini akan memicu produksi excessive reactive oxygen species (ROS) yang menyebabkan
terjadinya peroksidasi lipid dan kematian sel. Lingkungan sel dapat memodulasi ambang kematian
hepatosit sekunder akibat stress oksidatif.
 Faktor transkripsi -> Nuclear Factor Erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) mengatur sintesis glutation dan
detoksifikasi enzim. Heterodimer pada Nrf2 dan protein small Maf basic leucine zipper berikatan dengan
elemen antioksidan responsive yang ada didalam promotor sitoprotektif. Antioksidan endogen yang
diarahkan oleh Nrf2 dapat meredam efek merugikan dari metabolit reaktif.
 Di sisi lain, kompleks heterodimer dari kompleks yang lebih luas, tramtrack, bric-a-brac domain (BTB)
dan cap’n’collar type of basic region (CNC) homology 1 (Bach1) dan small Maf protein  menurunkan
regulasi ekspresi enzim antioksidan.
 Oleh karena itu, disregulasi lengan activator (termasuk Nrf2 dan small Mafs) dan lengan repressor
(termasuk Bach1 dan small Mafs) dari jalur antioksidan dapat berkontribusi untuk penyebaran DILI anti-
TB.
 Metabolit reaktif dapat menginduksi stress sel dengan pertahanan antioksidan berlebihan atau secara
alternatif mengikat enzim seluler, lipid atau asam nukleat.
 Mitokondria dianggap sebagai sasaran penting pada reaksi DILI, inhibisi pada siklus respirasi
mitokondria menghasilkan deplesi adenosine triphosphate (ATP) dan akumulasi dari reactive oxygen
species (ROS).
 Mangan superoksida dismutase (MnSOD) adalah protein yang dikodekan oleh nucleus dan berada di
matriks mitokondria, dimana sebagai tempat utama dalam detoksifikasi radikal anion superoksida yang
muncul terus-menerus selama transport elektron.
 Penelitian : dalam studi kasus asosiasi genetic control yang mencakup 63 pasien dengan DILI anti-TB,
pasien yang memiliki varian alel C (genotip T/C atau C/C) dari MnSOD memiliki risiko mengalami
hepatotoksik 2,5 kali lebih tinggi dibandingkan dengan genotip MnSOD TT tersebut. Penghambatan
mitokondria karena kurangnya pertahana terhadap superoksida akhirnya menyebabkan permeabilitas
transisi mitokondria (MPT) dengan konsekuensi terjadinya apoptosis atau nekrosis tergantung pada ada
atau tidak adanya ATP.
 Respon imun bawaan dapat meningkat atau menghambat proses inflamasi, hal itu dapat menentukan
perkembangan dan tingkat keparahan efek DILI. Superimposisi dari enzim yang memetabolismen obat
dan kekebalan tubuh membuat sistem pengaturan dimana metabolit reaktif obat secara kovalen akan
berikatan dengan protein seluler dan akan membingungkan/menyesatkan sistem kekebalan tubuh
untuk meningkatkan serangan terhadap “modified cell” mengakibatkan kerusakan yang dimediasi oleh
kekebalan pada hepatosit.
 Hubungan antara DILI anti-TB dengan human leukocyte antigen (HLA) spesifik menyiratkan bahwa orang
dengan sistem kekebalan yang rentan akan lebih mudah mengenali neoantigen yang terbentuk.
Hipersensitivitas yang melibatkan beberapa sistem sdan dimanifestasikan dengan gejala seperti
disfungsi ginjal, anemia hemolitik, gejala flu, atralgia, dan ruam telah dilaporkan berkaitan dengan
Rifampisin. Jarang terjadi, Pirazinamid bermanifestasi sebagai granulomatosa hepatitis dengan gejala
demam, eosinophilia, dan penyakit sistemik. Atau sistem kekebalan bawaan mungkin teribat mealui
sitokin yang memodulasi derajat peradangan hati secara sekunder akibat cedera toksik atau
kemampuan hepar untuk regenerasi akibat kematian pada sel hepatosit.
 Pada keadaan tertentu, produksi metabolit reaktif maupun auto-antibodi yang dihasilkan sebagai repson
terhadap ikatan kovalen metabolit dengan protein (haptenization) cukup untuk menimbulkan respon
imun.
 Sinyal 1 : interaksi antara antigen sel penyaji dan sel T-reseptor yang membutuhkan pemicu
costimulatory
Sinyal 2 (bahaya) : untuk mengungguli sistem imun adaptif
Sinyal 3 : menampilkan lingkungan polarisasi sitokin sel-T ke Th1 atau Th2.
Sinyal yang dianggap “bahaya” dihasilkan dari sitokin akibat peradangan yang terkait denga infeksi virus
kronis yang dapat meningkatkan risiko DILI.
 Sinyal “bahaya” berasal dari sel yang mengalami stress akibat pembentuka metabolit reaktif atau
pelepasan dari sel yang mati akibat nekrosis.
 Selain menjadi sinyal kedua untuk respon imun adaptif, sinyal “bahaya” juga dapat mengaktifkan jalur
sinyal lainnya untuk stress oksidatif.
 Oleh karena itu, cedera sel hepatosit subklinis bermanifestasi asimptomatis (tidak bergejala) yang
dikemudian hari dapat mwnunjukkan kerentanan individu tersebut terhadap reaksi DILI dan sebagai
penentu tingkat keparahan DILI yang dialami.
 Baru-baru ini dari hasil investigasi ditemukan bahwa DILI berpotensi dapat dimediasi oleh
penghambatan Histon, hasil asetilasi histon berupa struktur kromatin terbuka, asetilasi dimediasi oleh
enzim histon asetiltransferase. Hipotesis  enzim ini dapat terlibat dalam asetilasi turunan hidralazin
termasuk INH (pada pemberian jangka Panjang) yang menyebabkan kelebihan enzim  kegagalan
regenerasi sel hepatosit  perkembangan tak terkendali dan terjadi proses patogenik  DILI.