IMUNOSUPRESAN

Imunosupresan merupakan suatu tindakan untuk menekan respons imun.

Kegunaannya diklinik terutama pada tranplantasi dalam usaha mencegah reaksi

penolakan dan berbagai penyakit inflamasi yang menimbulkan kerusakan. Penyakit-

penyakit autoimun memiliki beberapa ciri yang sama yaitu kerusakan jaringan akibat

inflamasi. Kerusakan imun berperan dalam patogenesis penyakit, kronisitas,

progresif dan relaps.

Obat imunosupresi mempunyai sifat-sifat sebagai berikut :

- Sitotoksik

- Antimetabolit

- Antiproliferatif

Antiaktivasi sel T

Obat obat imunosupresi digunakan pada penderita yang akan menjalani

transplantasi dan penyakit autoimun oleh karena kemampuannya yang dapat

menekan respons imun. Kegunaannya sering dikombinasikan dengan steroid

dalam usaha mengubah dosis steroid yang diperlukan. Komplikasi utama pada

penggunaan yang lama adalah imunosupresif dan mielosupresif yang berupa

kerentanan terhadap keganasan.

Ada beberapa golongan imunosupresan dan efeknya terhadap sistem

imun dapat berupa perubahan jalur sel sistem imun yang sementara dan efek

yang lebih persisten terhadap fungsi sel individual. Efek antiinflamasinya dapat

dipisahkan dari efeknya terhadap sistem imun. Pada umumnya, azatioprin dan

siklofosfamida bekerja terhadap pematangan sel, sedang KS dan derivat asal

jamur mencegah fungsi sel matang.

A. Sitotoksik

SP atau sitokrom dan klorambizul merupakan alkylating agent yang

semula dibuat sebagai analog nitrogen mustard dalam pengobatan kanker.

Dewasa ini SP banyak digunakan dalam pengobatan penyakit imun sebagai

kemoterapi kanker dan pada transplantasi sumsum tulang, SP dapat membunuh

sel pada setiap siklus perkembangannya dan lebih toksik terhadap sel yang

sedang berproliferasi. SP diberikan oral atau intravena setiap hari dalam dosis

kecil atau dosis besar intermiten. Oleh karena efek toksiknya, SP hanya

diberikan pada penyakit berat.

SP diabsorpsi baik oleh usus dan metabolismenya terjadi dihati. Atas

pengaruh oksidase dan sistem sitokrom P-450 dijadikannya senyawa 4-hidroksi

yang masuk ke dalam plasma dan dapat menembus membran dan masuk ke

dalam sel. Bahan aktif utama SP ialah metabolitnya berupa phosphoramide

mustard dan akrolein. Phosphoramide merupakan alkylating agent yang

mengikat silang (eross-link) makromolekul selular antara lain DNA, RNA dan

protein.

Reaksi biokimia intraselular menimbulkan kematian sel. Oleh karena itu,

SP digolongkan sebagai obat sitotoksik. SP dapat membunuh sel pada semua

stadium masa hidup, selama fase istirahat atau selama sel memproduksi DNA.

SP mempunyai efek tertinggi terhadap sel yang sedang membelah. Jadi, SP

bekerja sebagai imunosupresan dengan membunuh sel limfosit yang diaktifkan,

juga sebagai depresan sumsum tulang. Oleh karena merusak DNA, SP dapat

memacu terjadinya leukimia dan limfoma.

SP diberikan setiap hari kepada penderita dengan berbagai penyakit imun,

menimbulkan limfopenia yang tidak sebanding dengan granulositopenia. Dosis

 rendah menurunkan jumlah limfosit tanpa menimbulkan granulositopenia, tetapi

dosis tinggi menimbulkan limfopenia dan granulositopenia. Dosis rendah yang di

berikan terus menerus menunjukkan respons lebih baik terhadap imunitas selular

dibanding pemberian bolus.

Kombinasi berbagai imunosupresan diberikan baik pada kanker maupun

pada penyakit imun. Azatioprin bersama prednisolon dan SP dapat bekerja

sinergis dalam menginduksi toleransi. Efek sinergis tidak terlihat pada kombinasi

metotreksat dan SP. SP digunakan pada berbagai penyakit nonmaligna.

Efek samping SP seperti alkylating agent lainnya adalah toksisitas

terhadap kandung kemih (akrolein), nausea, alopesia, reaksi alergi (urtikaria,

anafilaksis pada pemberian intravena), memacu produksi igE dan merusak sel-

sel yang menekan respons alergi. SP seperti alkylating agent lainnya dapat

merusak sel sperma dan ovum. SP juga disertai dengan resiko malformasi janin

dan keganasan. SP dapat pula menimbulkan komplikasi pada jantung berupa

mikrokardiomoragi dan pada paru-paru berupa pembengkakan endotel, eksudasi

intra-......, inflamasi interstisial, proliferasi fibrinogen dan fibrosis. Sekresi hormon

antidiure..... pengaruh SP menimbulkan hipotermia berat, kejang-kejang dan

kematian mendadak. SP menunjukkan efek terhadap berbagai penyakit

nonmaligna seperti antritis reumatoid granulomatiosis, Wegenef, LES,

polimiositis, sindrom nefrotik iodiopatik, poliartritis nodosa, vaskulitis, sklerosis

multipel, penyakit inflamasi jantung dan dermatomiositis.

Obat sitotoksik lainnya yang sudah dikembangkan adalah 2-

klorodeoksiadenosin (2-CDA, kladribin) dan fludarabin.

B. Antimetabolit
 MTX adalah antagonis asam folat yang sudah digunakan untuk lebih dari

40 tahun yang semula dibuat sebagai anti kanker. Dosis yang kecil telah

digunakan dalam pengobatan psoriasis dan artritis reumatoid. Struktur MTX

adalah analog dengan asam folat. Asam folat dalam diit direduksi oleh enzim

menjadi dihidrofolat (terpenting), tetrahidrofolat dan asam folat yang direduksi

lainnya. Semua produk tersebut berperan dalam reaksi biokimia seperti konversi

homoprotein menjadi metionin, metabolisme biodine, sintesis purin dan timidilat

yang ..... untuk sintesis DNA. Jadi MTX mencegah sintesis DNA dalam ukuran

lebih besar dari sintesis RNA dalam protein. In vitro MTX mencegah proliferasi

PMN.

Dalam klinik MTX digunakan pada pengobatan artritis reumatoid, artritis

reumatoid juvenil, polimerasi yang steroid resisten, dermatomi...... sindrom Felty,

sindrom Reiter, asma...... steroid dependen, penyakit autoimun seperti sirosis

bilies primer, IBD, serosing cholangitis dan sarkoidosis.

Efek toksik yang paling sering terjadi pada sistem gastrointestinal berupa

anoreksi, nausea, muntah, diare, stomatitis yang membaik bila dosis diturunkan

atau cara pemberian oral dijadikan parenteral. Baik asam folat dan folinic acid

dapat mengurangi efek gastrointestinal. Efek hematologik seperti leukopenia

terjadi pada 5% penderita artritis reumatoid yang mendapat dosis rendah yang

pulih kembali bila obat dihentikan. Efek samping lainnya berupa gagal ginjal,

infeksi virus, reaksi kulit seperti urtikaria, reaktivasi eritem yang ditimbulkan sinar

UV, nodul reumatoid yang timbul pada penderita denga artritis reumatoid

meskipun artritisnya membaik. MTX merupakan obat yang teratogenik.

Aminopterin, obat induk MTX digunakan sebagai obat untuk menginduksi

abortus. Efek karsinogen MTX belum terbukti.

 Efek samping SSP berupa sakit kepala, kelelahan, perubahan semangat,

depresi dan pusing. Efek lain berupa ..... dan ........., infeksi .....

Masih ada lanjutannya tapi fotonya tidak terlalu jelas

C. Antiproliferatif

1. Azatioprin

AZA semula dibuat untuk memperoleh prodrug 6-merkaptopurin yang

dilepas lambat. Meskipun hal tersebut tidak terbukti, tetapi AZA ternyata

memiliki difat seperti 6-merkaptopurin dengan toksisitas yang kurang. AZA

berinteraksi dengan senyawa yang mengandung sulfidril di dinding saluran

cerna, hati dan sel darah merah. 6 merkaptopurin diubah menjadi berbagai

metabolit, terutama thioinosinic acid dan 6- thioguanine nucleotides.

Thioinosinic acid mencegah sintesis purin sehingga menekan sintesis DNA

dan RNA dan merupakan antagonis replikasi sel.

Kegunaannya dalam klinik yaitu pada tranplantasi, artritis reumatoid,

LES, IBD, penyakit saraf (miastenia gravis, sklerosis mulipel) dan penyakit

lain dengan fenomena autoimun. AZA sering digunakan bersama steroid yang

efektif pada pemfigus vulgaris, severe polymorphous light eruption, actinic

reticuloid dan actinic dermatitis kronis, tetapi tidak efektif terhadap pemfigoid

bulosa. Pada anak dengan IDDM. Kombinasi AZA dengan steroid

menunjukkan efek baik.

Efek samping potensial AZA dapat berupa mielotoksik dan toksik

terhadap hati dan gastrointestinal. Efek smaping tersering berupa nausea,

muntah dan leukopenia yang terjadi pada 30% pemberian AZA. Dosis yang

lebih besar dari 2 mg/kg/hari menimbulkan efek toksik terhadap hati berupa

hepatitis aktif kronis. AZA dapat menimbulkan sindrom hipersensitivitas

 berupa panas, mialgia, antralgia, malaise, nausea, muntah, diare yang dapat

disertai leukositosis dan eosinofilia. Biopsi saluran cerna menunujukkan

infiltrasi eosinofil. Komplikasi lain akibat imunosupresi ialah risiko infeksi dan

keganasan.

2. Mikofenolat mofetil

Mikofenolat mofetil mencegah sintesis purin dan proliferasi sel T dan B

yang diaktifkan. Bila diberikan dengan siklosporin A, dapat mencegah

penolakan akut tandur. MM adalah inhibitor inosin monofosfat dihidrogenase

yang berperan dalam sintesis guanosin dan tidak menghambat enzim yang

berperan dalam sintesiis DNA atau merusak kromosom. Obat yang diberikan

per oral dipecah dalam hati menjadi asam mikofenolat yang merupakan

metabolit utama yang biologis inaktif dan disekresi dalam urin.

Resirkulasi enterohepatik obat dapat terjadi, mungkin juga aktivitas

beta glukuronidase dirangsang oleh aktivasi limfosit dan monosit yang

menambah metabolit menjadi mikofenolat aktivasi daerah penolakan aktif

atau inflamasi kronis. Mikofenolat mencegah re..... proliferasi sel PMN oleh

mitogen ..LR dan proliferasi otot polos. Efek .... diperlukan pada pengobatan

penolakan kronis alograf vaskular terutama alograf jantung. Dalam klinik MM

digunakan pada tranplantasi (ginjal, jantung, hati), artritis reumatoid dan

kondisi lain seperti psoriasis. Penekanan fungsi sel T akan mempermudah

penerimaan tranplan dan menimbulkan alergi. Dosis klinis 1-5 mg/kg berat

badan tidak menggangu respons humoral.

Efek samping MM berupa gastrointestinal sperti muntah, sakit perut

dan diare. Depresi sumsum tulang jarang terjadi dan efek terhadap ginjal dan

hati belum banyak dilaporkan. MM dapat menekan efek vaksinasi berbagai

 virus yang diperlukan sebagai pertahanan tubuh ( aktivasi Tc). Jadi MM dapat

meningkatkan resiko terhadap infeksi berbagai virus seperti herpes, CMV,

Epstein-Barr dan jamur oportunistik. Obat serupa yang sedang dikembangkan

adalah Bequinar dan leflunomide.

D. Anti aktivasi sel T

1. Siklosporin-A

Siklosporin-A yang disebut siklosporin yang merupakan metabolit jamur

diisolasi dari jamur Tolypocladium .....lotum Gams dapat mencegah

imuna.....moral dan selular. Dewasa ini SK ... digunakan untuk mencegah

penolakan pada tranplantasi antara lain sumsum tulang, dan sekarang sudah

berkembang pemakaiannya pada beberapa kasus autoimun sistemik dan

topikal. Siklosporin hanya menjadi bahan aktif bila diikat dengan reseptornya

intraselular (siklofilin) dan mencegah terutama aktivasi beberapa sitokin

(Gambar 18.5).

2. Takrolimus

FK506 adalah suatu makrolida yang diproduksi S. Tsukubaensis,

sudah lama digunakan dalam klinik. Efeknya seperti siklosporin A yang

mencegah transkripsi gen sitokin IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IFN- dan

TNF- baik dari sel mononuklear atau sel mast. Karenanya mencegah

penglepasan histamin yang igE dependen dari sel mast dan karenanya

mempunyai peran dalam pengobatan asma.

Takrolimus (FK506) diisolasi dari mikroorganisme asal tanah dan dapat

mencegah aktivasi sel T aloreaktif. FK506 digunakan untuk mencegah

penolakan pada tranplantasi hati dan sedang dicoba pada pengcegahan dan

pengobatan GvHD (tranplantasi sumsum tulang).

 Sikloporin dan takrolimus menunjukkan efek yang sama terhadap

aktivasi limfosit. Keduanya mencegah sinyal jalur transduksi dengan

meningkatkan kadar Ca2+ bebas intraselular. Kedua obat baru menunujukkan

efeknya setelah diikat oleh reseptor dalam sel yang disebut imunosilin.

Setelah berikatan, kompleks ini akan bereaksi pada sasaran intraselular yang

sama yaitu servine-.................... yang disebut kalsineurin. Efek sampingnya

berupa toksisitas terhadap ginjal dan SSP. Oleh karena itu pemberian dalam

jangka panjang hendaknya dibatasi.

3. Rapamisin

Rapamisin (sirolimus) adalah makrolida lain asal S. Higroskopis yang

dapat mencegah sinyal transduksi melalui IL-2 dan sitokin lain. Oleh karena

itu rapamisin hanya mencegah sel-sel yang sudah diaktifkan. Rapamisin juga

mencegah produksi imunoglobulin dan bekerja sinergistis dengan CsA dan

mencegah degranulasi eosinofil.

Rapamisin yang diisolasi dari Streptomyces Irygracopicus dapat

mencegah proliferasi sel T. Seperti takrolimus, rapamisin mengikat reseptor

intaselular yang sama. Rapamisin mencegah proliferasi selular yang tidak

tergantung dari kadar Ca. Rapamisin mencegah proliferasi sel T yang IL-2

dependen tanpa mencegah transkripsi gen. Mekanisme kerja berbagai

imunosupresan terlihat pada gambar 18.6.

Efek berbagai obat imunopresif terhadap sistem imun dapat berupa

perubahan jangka pendek atau perubahan yang lebih persisten. Efek

antiinflamasinya terpisah dari efeknya terhadap sistem imun. Pada umumnya,

azatioprin dan siklosporin bekerja terhadpa sel T matang, sedang KS dan

derivat jamur mencegah fungsi sel matang.

E. Steroid

1. Efek antiinflamasi

KS atau kortikostreroid adalah molekul lipofilik yang ditemukan didalam

darah dan kebanyakan diikat pada globulin dan albumin. Molekul KS bebas

menembus membran sel dan selanjutnya berikatan dengan reseptor KS

dalam sitosol sel dengan nukleus yang menunjukkan efek anti-inflamasi yang

luas dan imunosupresi. Efek anti-inflamasinya nampak dalam berbagai tingkat

terhadap produksi, pengerahan, aktivasi dan fungsi sel efektor.

KS memiliki efek antiinflamasi paling efektif seperti terlihat pada tabel

18.6. kegunaaanya terbatas oleh efek samping yang ditimbulkannya. Efeknya

terhadap metabolisme oto, kulit, lemak, tulang dan perilaku diduga

disebabkan oleh efek reseptor KS melalui jalur yang berbeda dari jalur

inflamasi. Usaha-usaha untuk menemukan preparat KS yang lebih baik

dengan efek samping yang kurang masih terus dilakukan.

Dewasa ini sudah tersedia berbagai preparat steroid dengan efek

antiinflamasi dan sifat retensi garam yang berbeda (Tabel 18.7 dan 18.8).

KS memiliki sifat-sifat sebagai berikut :

- mengubah jalur sirkulasi yang menimbulkan akumulasi leukosit diitempat

inflamasi

- menurunkan jumlah limfosit, monosit, ..... dan basofil dalam sirkulasi kecuali

PMN

- menghambat pengarahan limfosit dengan menekan produksi sitokin Th1 dan

Th2

- menunujukkan efek terhadap makrofag, menurunkan produksi IL-1 dan

ekspresi MHC-II, ekspresi IgE-R, dan kemampuan pemusnahan intraselular.

 - Menghambat produksi IL-6 dan TNF-, leukorin, PG, PAF, elastase

kolagenase dan Histamine Releasing Factor oleh makrofag.

- Menhambat pembentukan oksida nitrit dan kebocoran mikromolekular

Masih ada lanjutannya tapi tidak terlalu jels fotonya

2. Efek imunosupresi

Membedakan efek antiinflamasi dari efek imunosupresi KS adalah sulit

oleh karena banyak sel, jalur dan mekanisme yang sama digunakan kedua

sistem tersebut. KS mempengaruhi ......... sel B dan T matang dari sirkulasi ke

limpa dan sumsum tulang. Aktivasi dan proliferasi sel T dihambat KS melalui

hambatan produksi IL-2 dan IL-2R dan sitokin lain yang berperan pada

...........

Sel B dihambat KS pada fase ....... dan sel plasma lebih resisten

terhadap KS, KS tidak banyak menunjukkan pengaruh terhadap respons

rangsangan antigen imunisasi. KS efektif terhadap penyakit autoimun yang

sel T dependen seperti tiroiditis

F. Imunosupresan lain

Radiasi, drainase duktus torasikus dan pemberian interferon dosis tinggi telah

digunakan secara eksperimental dalam klinik sebagai imunosupresan. Masa

mendatang sudah dipikirkan penggunaan prostaglandin, prokarbazin, oksidasi

miridazol dan antibodi monoklonal anti sel T.

1. D-penisilamin

d-penisilamin mencegah proliferasi sel T, mengganggu kemotaksis dan fungsi

oksidatif neutrofil, menurunkan fungsi APC.

2. Preparat emas
 Preparat emas mengganggu ekspresi molekul adhesi pada endotel.

3. Mepakrin dan hidroksiklorokin

Mepakrin dan hidroksiklorokin diduga mengganggu produksi sitokin dan

enzim lisososm granulosit

4. Sulfasalazin

Sulfasalazin menunjukkan aktivitas imunosupresi yang ringan, digunakan

pada inflamasi penyakit usus, RA, dan artritis seronegatif.

5. Colchicin

Colchicin mencegah kemotaksis neutrofil.

6. Dapson

Dapson dapat mencegah adhesi neutrofil.

G. Sitokin

Dewasa ini sudah dapat diperoleh sitokin murni hasil klon, antibodi terhadap

sitokin dan reseptor sitokin larut yang dapat digunakan dalam pengobatan

spesifik seperti penyakit autoimun, IL-2, IFN- dan IFN- dapat digunakan

terhadap tumor tertentu dan G-CSF terhadap jumlah sel PMN yang rendah akibat

kemoterapi atau iradiasi . IL-2 diproduksi sel CD4+ yang dirangsang, bekerja

terhadap IL-2R (CD25), menginduksi ekspansi klon sel T, sel B, dan sel NK, IL-2

diberikan pada sindrom imunodefisiensi dengan produksi IL-2 yang defektif

seperti HIV, keganasan atau infeksi dengan respons imun yang lemah.

H. Antibodi monoklonal

Antibodi dapat digunakan dalam imunosupresi. Sensitasi dapat dicegah

dengan menggunakan antibodi yang dapat menyingkirkan antigen. Contohnya

adalah penggunaan antibodi anti-D inkompatibilitas golongan darah

Rhesus.sejumlah antibodi monoklonal telah dikembangkan untuk mencegah

interaksi antara APC, sel T dan sel B (Gambar 18.11).

ALG merupakan imunosupresan aktif baik untuk sel B maupun sel T.

Berbagai antibodi monoklonal misalnya terhadap LDA dapat menekan imunitas

spesifik dan nonspesifik seperti CD3 dan CD8.

Dengan diketahuinya peranan sitokin dan reseptornya yang larut, telah

pula dipikirkan untuk menggunakan imunosupresan antibodi monoklonal

terhadap reseptor sitokin larut untuk mempengaruhi renspon imun.