SIKLOFOSFAMID

Siklofosfamid merupakan alkilator golongan mustar nitrogen yang menyebabkan

alkilasi pada DNA sehingga menghambat sintesis dan fungsi DNA. Sel B dan T sama-sama
di hambat oleh siklofosfamid walaupun toksisitas lebih besar pada sel B. oleh karena itu,
efek obat ini lebih nyata pada penekanan imunitas hormoral. Pemberian dosis sangat besar
dapat menyebabkan toleransi terhadap antigen baru. Efek terhadap imunitas seluler
bervariasi. Sebagian dihambat, sebagian mrngalami perangsangan.
Di dalam tubuh siklofosfamid diaktifkan oleh enzim mikrosom hati. Oleh karena
itu, penggunaan obat ini bersama obat lain yang mempengaruhi enzim ini, seperti
fenobarbital dan glukokortikoid, memerlukan penyesuaian dosis untuk masing-masing
obat yang berinteraksi.
Siklofosfamid merupakan agen alkylating yang menyebabkan kematian sel dan
karena itu sangat imunosupresif. Penggunaannya disediakan untuk manifestasi autoimun
yang berat penyakit dan untuk keganasan tertentu. Cyclophosphamide sampai saat ini telah
menjadi standar perawatan untuk lupus nefritis proliferatif

PENGGUNAAN KLINIK. Siklofosfamid dosis besar digunakan sebagai antikanker.

Pada dosis yang lebih kecil digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun seperti SLE,
granulomatosis Wegener, ITP, artritis rematoid dan sindrom nefrotik. Pemberian
siklofosfamid dapat mempertahankan remisi yang dihasilkan kortikosteroid, bahkan juga
setelah kedua obat ini dihentikan. Hasil terapi pada sindrom nefrotik lebih memuaskan
daripada artritis rematoid. Manfaat siklofosfamid jelas pada granulomatosis Wegener,
suatu prnyakit yang cepat fatal dan kuranf responsive terhadap kortikosteroid.
TOKSISITAS. Pemberian dosis besar dikaitkan dengan efek samping sistitis hemoragik,
kardiotoksisitas, dan pansitopenia berat. Keterangan lebih rinci tentang efek samping
siklofosfamid dapat dilihat dalam bab 47.
DOSIS DAN SEDIAAN. Dosis berkisar antara 1,5-3 mh/KgBB per hari. Pada artritis
rematoid, respons klinis niasanya diperoleh bersamaan dengan timbulnya leukopenia
(2500-4000/µL).
Tersedia dalam bentuk tablet 25 dan 50 mg, larutan untuk injeksi IV 100 mg/vial
200 cc,dari vial 1 dan 2 g, bubuk 100, 200, dan 500 mg.
Obat sitotoksik lain yang juga digunakan sebagai imunosupresan antara lain metotreksat,
klorambusil, vinkristin, vinblastine, dan daktinomisin. Di atara obat ini, hanya metotreksat
yang dipakai secara luas sebagai imunosupresan.

MOTOTREKSAT
MEKANISME KERJA. Methotrexate adalah analog asam folat yang menghambat purin
sintesis dan aktivitas deaminase adenosin. Hal ini digunakan terutama dalam pengobatan
arthritis dan manifestasi kulit dari SLE. Methotrexate mungkin juga berguna dalam
pengobatan Sindrom Sjogren atau fitur pada pasien SLE. Efek keseluruhan methotrexate
30
pada aktivitas penyakit SLE tampaknya sederhana dan tidak digunakan untuk
keterlibatan sistem organ utama. Kebisaan dosis rendah methotrexate termasuk
hepatotoksisitas (termasuk fibrosis), kerusakan, paru, myelosupresi, dan, yang sangat
jarang, ruam fotosensitif.
Obat ini bekerja dengan cara menghambat enzim dihidrofolat reduktase, sehingga
menghambat sintesis timidilat dan purin. Obat ini menunjukan hambatan replikasi dan
fungsi sel T dan mungkin juga sel B karena adanya efek hambatan sintesis DNA. Obat ini
bekerja spesifik pada fase S siklus sel. Pada pasien leukemia yang menerima transplantasi
sumsum tulang, kambuhnya leukemia lebih jarang bila diberi metotreksat dibandingkan
pemberian siklosporin. Ini mungkin karena efek antileukemik intrinsic dari metotreksat.
PENGGUNAAN KLINIK. Metotreksat merupakan obat antikanker yang digunakan
sebagai obat tunggal atau kombinasi dengan siklosporin untuk mencegah penolakan
transplantasi. Obat ini juga berguna untuk mengatasi penyakit autoimun dan merupakan
lini kedua pada pengobatan artritis rematoid, dan psoriasis yang reftakter terhadap terapi
standar. Untuk artritis rematoid digunakan dosis 7,5 mg sekali seminggu yang dapat
diberikan dalam dosis tunggal atau terbagi. Dosis ini dapat ditingkatkan sampai maksimum
20 mg per minggu. Untuk psoriasis dapat diberikan dosis yang sama. Sebagai antikanker,
metotreksat merupakan obat terpilih pada neoplasma trofoblastik, dan juga berguna pada
limfoma Burkitt stadium I dan II.
EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI. Pada pemberian jangka panjang dosis
rendah seperti pada psoriasis, dilaporkan terjadinya sirosis dan fibrosis hati pada 30-40%
pasien. Sedangkan pada pengobatan artritis rematoid kejadiannya lebih rendah. Toksisitas
meningkat dengan pemberian bahan yang bersifat hepatotoksis, seperti alcohol.
Pneumonitis akut dan kronik juga dapat terjadi pada artritis rematoid, sedangkan pada
psoriasis kejadiannya lebih jarang. Mekanisme perbedaan efek toksik ini belum diketahui
dengan pasti, dan umumnya bersifat reversible. Obat ini dikontraindikasikan pada wanita
hamil dan menyusui.
SEDIAAN. Metotreksat tersedia dalam bentuk tablet 2,2 mg.

AZATIOPRIN (Imuran)
MEKANISME KERJA. Azatioprin adalah antimetabolite golongan purin yang
merupakan precursor 6-merkaptopurin. Azatioprin dalam tubuh diubah menjadi 6-
merkaptopurin (6-MP) yang merupakan metabolit aktif dan bekerja menghambat sintesis
de novo purin. Yang terbentuk adalah Thio-GMP, kemudian Thio-GMP. Interaksi Thio-
GMP dalam DNA akan menyebabkan kerusakan DNA.
Azathioprine, analog purin, yang dikonversi dalam tubuh untuk metabolit aktif nya,
mercaptopurine 6- (6-MP). Azathioprine dan 6-MP menghambat sintesis DNA dan
proliferasi limfosit, keduanya sering digunakan dalam pengobatan inflamasi penyakit usus.
Dalam sel-sel hematopoietik, 6-MP dibersihkan secara dominan oleh thiopurine
methyltransferase (TPMT). Polimorfisme di TPMT mempengaruhi aktivitas enzim yang
umum dan dapat menyebabkan meningkatkan toksisitas, termasuk myelosupresi dan
hepatotoxicity. Azathioprine lebih rendah daripada siklofosfamid dan MMF sebagai terapi
induksi untuk lupus proliferative nephritis
 FARMAKOKINETIK. Azatioprin mudah diabsorpsi melalui saluran cerna dan
dimetabolisme menjadi 6-MP. Metabolism selanjutnya dilakukan oleh xantin oksidase
menjadi 6-thiouric acid sebelum diekskresi melalui ginjal. Ekskresi terutama melalui urin,
sebagian kecil dalam bentuk utuh dan yang lainnya dalam bentuk metabolit.
INTERAKSI. Penggunaan bersama allopurinol menyebabkan hambatan xantin oksidase
yang juga merupakan enzim penting dalam metabolism 6-merkaptopurin, sehingga
kombinasi ini akan meningkatkan toksisitas azatioprin dan merkaptopurin. Bila kedua obat
ini harus diberikan bersamaan, maka diperlukan pengurangan dosis azatioprin menjadi
65% sampai 75%.
PENGGUNAAN KLINIS. Azatioprin digunakan antara lain untuk mencegah penolakan
transplantasi, lupus, nefritis, glomerulonephritis akut, artritis rematoid, penyakit chon dan
sclerosis multiple. Obat ini kadang-kadang juga digunakan pada ITP (idiopatic
thrombocytopenic purpura) dan hemolysis autoimun yang refrakter terhadap steroid.
Untuk profilaksis digunakan dosis 3-10 mg/KgBB per hari, 1 atau 2 hari sebelum
transplantasi. Dosis pemeliharaan 1-3 mg/KgBB per hari. Obat ini tersedia dalam bentuk
tablet 50 mg dan sediaan IV 100 mg/vial.
EFEK SAMPING. Seperti imunosupresan lain, azatioprin dapat menghambat proliferasi
sel-sel yang cepat tumbuh seperti mukosa usus dan sumsum tulang dengan akibat
leukopenia dan trombositopenia. Ruam kulit, demam obat, mual, muntah, dan diare juga
dapat terjadi. Pernah dilaporkan hepatotoksisitas dengan peningkatan enzin transaminase,
dan kolestasis. Efek samping lain adalah peningkatan risiko infeksi dan efek mutagenisitas
dan karsinogenisitas.

1. Grootscholten, C. et al. 2006. Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide

in proliferative lupus nephritis: a randomized controlled trial. Kidney Int. 70: 732–742.
2. Fortin, P.R. et al. 2008. Steroid-sparing effects of methotrexate in systemic lupus
erythematosus: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 59:
1796–1804.
3. Neiman, R.A.&K.H. Fye. 1985.Methotrexate induced false photosensitivity reaction. J.
Rheumatol. 12: 354–355.