Machine Translated by Google
385
23 Hiperlipidemia
KONSEP UTAMA
Hiperkolesterolemia, peningkatan low-density lipoprotein (LDL)
dan kadar low high-density lipoprotein (HDL) secara tegas terkait dengan
peningkatan risiko penyakit jantung koroner.
dan morbiditas dan mortalitas serebrovaskular. LDL adalah yang utama
target.
Beberapa kelainan genetik dan faktor lingkungan adalah
terlibat dalam kelainan lipid klinis, dan pengukuran laboratorium klinis yang
digunakan secara rutin tidak menentukan penyebab yang mendasarinya
kelainan.
Terapi awal untuk setiap gangguan lipoprotein adalah gaya hidup terapeutik
perubahan dengan pembatasan asupan total dan lemak jenuh dan
kolesterol dan sedikit peningkatan lemak tak jenuh ganda dalam mengambil
bersama dengan program olahraga teratur dan pengurangan berat badan jika
diperlukan.
Jika terapi farmakologis tidak mencukupi setelah perubahan gaya hidup
terapeutik, agen penurun lipid harus dipilih berdasarkan:
pada presentasi gangguan lipoprotein spesifik dan tingkat keparahan kelainan
lipid.
Mempertimbangkan kepatuhan, efek samping, dan efektivitas, untuk
pasien dengan statin hiperkolesterolemia adalah obat dari
pilihan karena mereka adalah bentuk monoterapi yang paling manjur
dan hemat biaya pada pasien dengan arteri koroner yang diketahui
penyakit atau beberapa faktor risiko dan pada pasien pencegahan primer
berisiko tinggi.
Pasien yang tidak menanggapi monoterapi statin dapat
diobati dengan terapi kombinasi untuk hiperkolesterolemia tetapi
harus dipantau secara ketat karena peningkatan risiko untuk
efek samping dan interaksi obat.
Hipertrigliseridemia biasanya merespon dengan baik terhadap niacin, gemfib
rozil, dan fenofibrate. Niasin dosis tinggi harus digunakan dengan hati-hati
pada penderita diabetes karena kontrol glikemik yang memburuk.
Statin menurunkan trigliserida ke tingkat yang bervariasi tergantung pada
konsentrasi trigliserida awal dan potensi statin.
Tingkat low-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) yang rendah disesuaikan
dengan modifikasi gaya hidup, seperti berhenti merokok.
dan peningkatan olahraga. Niacin, gemfibrozil, dan fenofibrate bisa
meningkatkan HDL-C secara signifikan.
Tujuan pembelajaran, pertanyaan
ulasan, dan sumber daya lainnya dapat
ditemukan di www.pharmacotherapyonline.com.
Hak Cipta © 2008, 2005, 2002 oleh The McGraw-Hill Companies, Inc. Klik di sini untuk ketentuan penggunaan.
ROBERT L.TALBERT
Terapi penurun lipid umumnya dianggap hemat biaya,
terutama pada intervensi sekunder dan pasien berisiko tinggi.
Menurunkan kadar kolesterol total dan kolesterol LDL (LDL-C) densitas rendah
mengurangi penyakit jantung koroner
mortalitas dan mortalitas total; meningkatkan HDL mengurangi koroner
kejadian penyakit jantung juga. Pengobatan agresif hasil hiperkolesterolemia
pada pasien lebih sedikit berkembang menjadi infark miokard, angina, dan
stroke dan mengurangi kebutuhan untuk
intervensi seperti graft bypass arteri koroner dan angioplasti koroner
transluminal perkuta neous.
Kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid adalah lipid utama dalam
tubuh. Mereka diangkut sebagai kompleks lipid dan protein
dikenal sebagai lipoprotein. Lipoprotein plasma adalah partikel bulat
dengan permukaan yang sebagian besar terdiri dari fosfolipid, kolesterol bebas,
dan protein dan inti sebagian besar terdiri dari trigliserida dan kolestrol ester (Gbr.
23-1). Tiga kelas utama lipoprotein dalam
serum adalah low-density lipoproteins (LDLs), high-density lipoproteins (HDLs),
dan very-low-density lipoproteins (VLDLs). VLDL adalah
dibawa dalam sirkulasi sebagai trigliserida dan dapat diperkirakan dengan
membagi konsentrasi trigliserida dengan lima. Kepadatan menengah
lipoprotein (IDL) berada di antara VLDL dan LDL dan termasuk dalam
pengukuran LDL dalam pengukuran klinis rutin. Ikatan abnormal dari lipoprotein
plasma dapat mengakibatkan predisposisi penyakit koroner,
serebrovaskular, dan penyakit arteri vaskular perifer dan merupakan salah satu
faktor risiko utama penyakit jantung koroner (PJK).
Mengumpulkan bukti selama beberapa dekade terakhir telah menghubungkan peningkatan
kolesterol total dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C)
tingkat dan mengurangi tingkat HDL untuk pengembangan PJK. Aterosklerosis
koroner prematur, yang mengarah ke manifestasi
penyakit jantung iskemik (lihat Bab 17), adalah yang paling umum dan
konsekuensi yang signifikan dari dislipidemia. Kolesterol Nasional
Program Pendidikan (NCEP) Panel Perawatan Dewasa III (ATP III)
menerbitkan laporan ketiga yang merangkum data ini dan memberikan rekomendasi
untuk pengelolaan hiperkolesterolemia di
dewasa.1,2 Laporan ini dan pembaruan selanjutnya memodifikasi rekomendasi
sebelumnya dan memberikan cara baru untuk stratifikasi risiko pasien berdasarkan
beberapa faktor risiko, adanya diabetes, dan metabolik
sindroma. American Heart Association (AHA) juga menyediakan
pedoman pencegahan primer dan sekunder PJK.3,4
Kolesterol total dan LDL-C meningkat sepanjang hidup pada pria dan wanita
wanita, mewakili karakteristik pola aterogenik dari pola makan masyarakat barat.5
Berdasarkan Kesehatan dan Gizi Nasional
Survei Pemeriksaan (NHANES 1999–2004) dan pedoman ATP III,
sedikit lebih dari 50% atau hampir 105 juta orang dewasa Amerika yang lebih tua
dari 20 tahun memiliki kadar kolesterol total ÿ200 mg/dL.6 Lebih dari
setengah dari individu yang berada di ambang risiko tinggi tetap tidak menyadarinya
mereka memiliki hiperkolesterolemia, dan kurang dari setengah dari risiko tertinggi
orang (mereka dengan gejala PJK) menerima penurun lipid
Machine Translated by Google
386
Ester kolesterol
LDL
Apoprotein B-100
reseptor LDL
NH2
Membran plasma
Sitoplasma
COOH
GAMBAR 23-1. Representasi diagram dari struktur low density lipoprotein (LDL),
reseptor LDL, dan pengikatan LDL ke reseptor melalui apolipoprotein B-100. (Dari
Ganong WF. Tinjauan Fisiologi Medis, edisi ke-22. New York: McGraw-Hill, 2005:303.)
perlakuan. Sekitar sepertiga dari pasien yang dirawat mencapai tujuan
LDL mereka; kurang dari 20% pasien PJK mencapai tujuan LDL mereka.6,7
Perubahan pedoman NCEP telah meningkatkan jumlah orang yang
memenuhi syarat untuk perubahan gaya hidup terapeutik (TLC) atau terapi
penurun lipid hingga jutaan. NCEP memperkirakan bahwa hanya 26%
pasien yang memiliki LDL-C optimal (<100 mg/dL) dan sejumlah besar
pasien tidak diobati atau tidak diobati.1 Sayangnya, pasien dengan risiko
tertinggi cenderung tidak mendapatkan pengobatan yang diinginkan.
tingkat LDL.8 Meskipun angka-angka ini tampak luar biasa besarnya,
kemajuan substansial telah dibuat, dan jumlah orang Amerika dengan
tingkat kolesterol darah yang diinginkan (<200 mg/dL) telah meningkat
menjadi 49% dari 45% dari survei sebelumnya. (1976-1980), sedangkan
rata-rata kolesterol total di Amerika Serikat telah turun dari 220 mg/dL
pada tahun 1960-1962 menjadi 203 mg/dL pada tahun 2002.9 Pasien
yang berisiko tetapi belum mengalami kejadian kardiovaskular atau
serebrovaskular pertama mereka (misalnya, infark miokard [MI]) disebut
pasien pencegahan primer , sedangkan pasien dengan penyakit vaskular
yang nyata disebut pasien intervensi sekunder .
Data dari studi Framingham dan dari studi lain menunjukkan bahwa
risiko untuk mengembangkan penyakit kardiovaskular terkait dengan
tingkat kolesterol total dan peningkatan LDL secara bertahap dan
berkelanjutan.10,11 Hiperkolesterolemia adalah tambahan pada faktor
risiko nonlipid lain untuk PJK, termasuk merokok, hipertensi, diabetes,
kadar HDL rendah, dan kelainan grafik elektrokardio. Kehadiran PJK atau
MI sebelumnya meningkatkan risiko MI lima sampai tujuh kali lipat yang
terlihat pada pria atau wanita tanpa PJK, dan tingkat LDL merupakan
prediktor signifikan morbiditas dan mortalitas berikutnya. Sekitar 50% dari
semua MI dan setidaknya 70% kematian PJK terjadi pada pasien dengan
PJK yang diketahui; oleh karena itu, pasien ini harus ditargetkan untuk
skrining, identifikasi, dan pengobatan. Sayangnya, identifikasi pasien
berisiko tinggi karena hiperkolesterolemia atau kelainan lipid lainnya terlalu
sering diabaikan karena kadar lipid darah tidak selalu dievaluasi pada
populasi ini bahkan setelah kejadian seperti MI.
Perbandingan Amerika Serikat dengan negara lain menunjukkan
hubungan yang sama antara kolesterol total, LDL, dan hubungan terbalik
dengan HDL terhadap kematian penyakit arteri koroner (CAD).10
Pada catatan positif, angka kematian AS berada di tengah-tengah di
antara negara-negara yang diteliti. Amerika Serikat telah menunjukkan
penurunan terbesar dalam kematian CAD (35% -40%) pada pria dan
wanita selama 10 tahun terakhir dibandingkan dengan negara lain.
Penurunan prevalensi hiperkolesterolemia pada segmen tertentu dari
populasi AS paralel dengan tren kematian ini.1 LDL dan rasio LDL terhadap
HDL juga telah digunakan untuk menilai risiko, tetapi penggunaannya
menambahkan sedikit informasi untuk kolesterol total saja kecuali HDL abnormal tinggi atau
HDL mengangkut kolesterol dari sel busa yang mengandung lipid ke hati.
HDL telah terbukti menjadi pelindung untuk terjadinya PJK, dan ada
hubungan terbalik antara PJK dan kadar HDL.12 VLDL, lipoprotein utama
yang terkait dengan trigliserida, diperkaya dengan ester kolesterol. Ini
lebih kecil, lebih padat, dan lebih aterogenik daripada VLDL yang kurang
padat. Pengukuran rutin trigliserida tidak dapat membedakan jenis VLDL
yang ada dalam plasma. Peningkatan lipoprotein kaya trigliserida dikaitkan
dengan HDL rendah, dan rasio ini memprediksi peningkatan risiko. 8 tahun
tindak lanjut dari studi laki-laki Kopenhagen menemukan gradien yang
jelas dari risiko penyakit jantung iskemik dengan peningkatan kadar
trigliserida dalam setiap tingkat high-density lipoprotein-kolesterol (HDL-
C). Dibandingkan dengan tertile terendah dari konsentrasi trigliserida,
tertile tertinggi memiliki 2,2 risiko relatif untuk penyakit jantung iskemik,
dan hubungan diperpanjang di semua konsentrasi HDL.13 Studi Jantung
Helsinki menunjukkan bahwa hipertrigliseridemia dan HDL rendah
dikaitkan dengan obesitas (indeks massa tubuh). [IMT] >26 kg/m2 ),
merokok, gaya hidup seden tary, tekanan darah 140/90 mm Hg, dan
glukosa darah >4,4 mmol/L, dan manfaat gemfibrozil (pengurangan risiko
68%, P <0,03) sebagian besar terbatas pada subyek yang kelebihan berat
badan.14 Hipertrigliseridemia pada kasus tertentu (misalnya, diabetes
mellitus, sindrom nefrotik, penyakit ginjal kronis, dan mungkin pada wanita)
dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Hal ini dianggap
sebagai konsekuensi dari keberadaan lipoprotein aterogenik dan
hipertrigliseridemia sebagai penandanya, karena trigliserida biasanya tidak
dapat diprediksi secara independen untuk PJK.15
METABOLISME LIPOPROTEIN
DAN TRANSPORTASI
Sebagai lipid plasma utama, kolesterol dan trigliserida adalah substrat
penting untuk pembentukan membran sel dan sintesis hormon, dan
mereka menyediakan sumber asam lemak bebas. Dislipidemia dapat
didefinisikan sebagai peningkatan kadar kolesterol total, LDL-C, atau
trigliserida, rendah Konsentrasi HDL-C, atau beberapa kombinasi dari
kelainan ini. Lipid, yang tidak dapat bercampur dengan air, tidak terdapat
dalam bentuk bebas dalam plasma melainkan bersirkulasi sebagai
lipoprotein. Proteinemia hiperlipo mengacu pada peningkatan konsentrasi
makromolekul lipoprotein yang mengangkut lipid dalam plasma. Kepadatan
lipoprotein plasma ditentukan oleh kandungan relatif protein dan lipidnya.
Kepadatan, komposisi, ukuran, dan mobilitas elektroforesis membagi
lipoprotein menjadi empat kelas (Tabel 23-1).
LDL selanjutnya dibagi menjadi LDL1 (atau IDL; densitas 1,006–1,019
g/mL) dan LDL2 (1,019–1,063 g/mL). LDL2 adalah komponen LDL utama
dalam plasma; itu membawa 60% sampai 70% dari total kolesterol serum.
HDL telah dibagi menjadi HDL2 (densitas 1,063–1,125 g/mL) dan HDL3
(1,125–1,21 g/mL). Fluktuasi HDL biasanya disebabkan oleh perubahan
kadar HDL2. HDL biasanya membawa sekitar 20% sampai 30% dari total
kolesterol. VLDL juga telah dibagi menjadi tiga kelas, dan membawa
sekitar 10% sampai 15% kolesterol serum dan sebagian besar trigliserida
dalam keadaan puasa. VLDL adalah prekursor untuk LDL, dan sisa-sisa
VLDL juga mungkin bersifat aterogenik. Tabel 23–2 mencantumkan
karakteristik penyusun protein lipoprotein yang dikenal sebagai
apolipoprotein. Struktur LDL, reseptor LDL, dan pengikatan LDL ke
reseptor melalui apolipoprotein B-100 ditunjukkan pada Gambar 23-1.
Machine Translated by Google
387

TABEL 23-1 Komposisi Lipoprotein yang Diisolasi dari Subyek Normal

Komposisi (Berat %)
Kolesterol

Kelas Lipoprotein Rentang Kepadatan (g/mL) Diameter (nm) Protein Trigliserida Gratis Ester fosfolipid

kilomikron <0.94 75–1200 1– 80–95 1– 2–4 3–9

VLDL 0.94–1.006 30–80 2 6–10 55–80 3 4–8 16–22 10–20
LDL 1,006–1.063 18–25 18–22 5–15 6–8 45–50 18–24
HDL 1.063–1.21 5–12 45–55 5–10 3-5 15-20 20-30

HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah; VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah.

Kilomikron adalah partikel kaya trigliserida besar yang mengandung
apolipoprotein B-48, B-100, dan E. Mereka terbentuk dari makanan
lemak yang dilarutkan oleh garam empedu dalam sel mukosa usus. Kilomikron
biasanya tidak ada dalam plasma setelah puasa 12 sampai 14 jam.
Mereka dikatabolisme oleh lipoprotein lipase (LPL), yang diaktifkan
oleh apolipoprotein C-II dan di endotel pembuluh darah dan hati
lipase untuk membentuk sisa kilomikron. Sisa-sisa yang mengandung
apolipoprotein E (Gbr. 23-2) diambil oleh "reseptor sisa",
yang mungkin merupakan protein terkait reseptor LDL, di hati. Gratis
kolesterol dibebaskan intraseluler setelah menempel pada reseptor sisa.
Kilomikron juga berfungsi untuk mengantarkan trigliserida makanan ke otot
rangka dan jaringan adiposa. Selama katabolisme
kilomikron yang baru lahir menjadi sisa, trigliserida diubah menjadi bebas
asam lemak dan apolipoprotein AI, A-II, A-IV (bebas dalam plasma), CI,
C-II, dan C-III, dan fosfolipid ditransfer ke HDL. Protein Apolipo E dan C-II
ditransfer ke kilomikron dari HDL dan
akhirnya kembali melalui peristiwa metabolisme ini. VLDL hati
sintesis diatur sebagian oleh diet dan hormon dan dihambat
dengan mengambil sisa kilomikron di hati. VLDL disekresikan
dari hati dan diubah secara serial melalui LPL ke IDL dan akhirnya ke
LDL. Reseptor VLDL ditemukan di jaringan adiposa dan otot dan
memiliki homologi yang dekat dengan struktur reseptor LDL.
LDL, lipoprotein pengangkut kolesterol utama, pada dasarnya memiliki
hanya apolipoprotein B-100. Ini sebagian besar berasal dari katabo lisme
VLDL dan sintesis seluler. Ketika subjek normal berpuasa dan mengkonsumsi
diet rendah lemak, sebagian besar kolesterol disintesis dan digunakan dalam
organ ekstrahepatik; sebagian besar kolesterol yang dibawa oleh LDL diambil
oleh hati untuk katabolisme. Pada pasien dengan familial homozigot
hiperkolesterolemia, peningkatan sintesis LDL dapat terjadi karena
Pembersihan LDL berkurang sebagai konsekuensi dari kurangnya LDL
reseptor. LDL dikatabolisme melalui interaksi permukaan sel
reseptor yang ditemukan pada sel hati, adrenal, dan perifer (termasuk
fibroblas dan sel otot polos). Sel-sel ini mengenali protein apolipo B-100 pada
LDL, dan setelah berikatan dengan reseptor pada sel
membran, LDL diinternalisasi dan terdegradasi. Puasa biasa
keadaan, sekitar 70% dari LDL dibersihkan melalui mekanisme tergantung
reseptor, meskipun ini sangat tergantung pada
ketersediaan dan jenis lemak jenuh dan tak jenuh tunggal atau tak jenuh
ganda dari sumber makanan. Tertelan kolesterol dan jenuh
asam lemak seperti C12:0, C14:0, dan C16:0 dikaitkan dengan reduksi
aktivitas reseptor LDL, tingkat produksi LDL meningkat, dan meningkat
konsentrasi plasma LDL. Mekanisme reseptor-independen adalah
juga terlibat pada tingkat yang lebih rendah dalam katabolisme LDL, dan ini
reseptor terdapat di banyak jaringan tetapi paling aktif pada hewan
di adrenal dan ovarium. Peningkatan kolesterol intraseluler yang dihasilkan
dari katabolisme LDL menghambat aktivitas 3-hidroksi 3-metilglutaril-koenzim
A (HMG-CoA) reduktase, enzim pembatas laju untuk biosintesis kolesterol
intraseluler (Gbr. 23-3).
Konsekuensi tambahan dari peningkatan kolesterol intraseluler
termasuk pengurangan sintesis reseptor LDL, yang membatasi selanjutnya
ambilan kolesterol dari plasma, dan percepatan aktivitas asil koenzim
A:kolesterol asiltransferase (ACAT) untuk memfasilitasi penyimpanan
kolesterol terol di dalam sel. LDL-C juga dapat diekskresikan ke dalam empedu dan
menjadi bagian dari kumpulan enterohepatik atau mungkin hilang dalam tinja.

TABEL 23-2 Karakteristik dan Fungsi Apolipoprotein

Perkiraan Perkiraan
Lipoprotein Konsentrasi Plasma (mg/ Molekuler Situs Utama
Apolipoprotein Kelas Kepadatan dL) Berat (kDa) Fungsi yang Dilaporkan Perpaduan

AI Kilomikron, HDL 120 28 Kofaktor dengan LCAT, protein struktural pada HDL, ligan Hati, usus
untuk reseptor HDL
A-II Kilomikron, HDL 35 17 Protein struktural untuk HDL, ligan untuk reseptor HDL Hati
A-IV Kilomikron, 1.21B 15 46 Mungkin memfasilitasi transfer apolipoprotein lain antara Usus

HDL dan kilomikron

Lp(a) LDL,HDL 10 500± Terikat pada B-100, homologi tinggi dengan plasminogen, Hati

dapat mencegah penyerapan LDL oleh reseptor B, E

B-100 VLDL, LDL, IDL 100 540 Diperlukan untuk perakitan dan sekresi VLDL dari hati, Hati

protein struktural VLDL, IDL, LDL, ligan untuk

reseptor LDL
B-48 Kilomikron Jejak 264 Diperlukan untuk perakitan dan sekresi kilomikron dari usus Usus
kecil
CI Kilomikron, VLDL, HDL 7 6.6 Kofaktor dengan LCAT; dapat menghambat ambilan Hati

kilomikron dan sisa VLDL oleh hati

C-II Kilomikron, VLDL, HDL 4 8.9 Penggerak LPL Hati
C-III Kilomikron, VLDL, HDL 13 8.8 Inhibitor dengan LPL; dapat menghambat ambilan Hati

hepatik dari kilomikron dan sisa-sisa VLDL

D HDL 6 32 ? ?

E2-E4 Kilomikron, VLDL, HDL 5 34 Ligan untuk beberapa lipoprotein ke reseptor LDL, LRP Hati

dan mungkin ke reseptor apolipoprotein E hati yang terpisah

IDL, lipoprotein densitas menengah; LCAT, lesitin-kolesterol asiltransferase; LRP, protein terkait reseptor LDL. Singkatan lainnya ada di Tabel 23–1.
Machine Translated by Google
388
eksogen
Diet
lemak
GAMBAR 23-2. Diagram sederhana dari
sistem lipoprotein untuk mengangkut id bibir
pada manusia. Dalam sistem eksogen,
kilomikron yang kaya akan trigliserida
asal makanan diubah menjadi sisa-sisa
Usus halus
chylomi cron yang kaya akan ester kolesterol
oleh aksi lipoprotein lipase (LPL).
Dalam sistem endogen, lipoprotein densitas
sangat rendah (VLDL) yang kaya akan
trigliserida disekresikan oleh hati dan
diubah menjadi protein lipo densitas menengah
(IDL) dan kemudian menjadi densitas rendah
lipoprotein (LDL) yang kaya akan kolesterol
ester. Beberapa LDL memasuki
ruang subendotel arteri, adalah
teroksidasi, dan kemudian diambil oleh Kilomikron
makrofag, yang menjadi buih
sel. Huruf-huruf pada kilomikron,
sisa kilomikron, VLDL, IDL, dan
LDL mengidentifikasi apoprotein primer Kapiler
(ApoB, ApoC, ApoE) ditemukan di dalamnya. LPL
(LDLR, reseptor lipoprotein densitas rendah.)
(Dari Kasper DL, Braunwald E, FFA
Fauci AS, dkk., eds. Prinsip Penyakit Dalam
Harrison, edisi ke-16. Baru
Otot
York, McGraw-Hill, 2005, hal. 2289.)
Lipoprotein(a) adalah lipoprotein kaya kolesterol yang komposisi dan
densitasnya mirip dengan LDL dan dengan homologi yang mirip dengan fibrinogen. Driaisiko untuk mengembangkan CAD.20 Hasil akhir dari kaskade aterogenik ini
dilaporkan menjadi faktor risiko independen yang penting untuk perkembangan
penyakit kardiovaskular prematur.
Nascent HDL berasal dari sintesis hati dan usus terutama di
berupa cakram fosfolipid AI apolipoprotein.12 Esterifikasi dari
kolesterol bebas dalam HDL yang baru lahir dan dari jaringan perifer ke
ester kolesterol oleh lesitin-kolesterol asiltransferase (LCAT)
menghasilkan produksi HDL3. Penambahan lebih lanjut dari koles terol
jaringan ke HDL3 menghasilkan pembentukan HDL2. HDL2 juga bisa
terbentuk dari remodeling kilomikron dan katabolisme VLDL.
HDL2 dapat diubah kembali menjadi HDL3 oleh aksi lipase hati
dan dengan transfer ester kolesterol ke hati, LDL, dan VLDL.
Produksi apolipoprotein AI ditingkatkan oleh estrogen, menyebabkan
kadar HDL yang lebih tinggi pada wanita dan individu yang menerima estrogen.
Transfer kelebihan kolesterol dari jaringan perifer oleh HDL
disebut transpor kolesterol terbalik. Reseptor HDL diduga di sel perifer
memfasilitasi penyerapan kolesterol oleh HDL, yang mentransfer
kolesterol menjadi VLDL dan LDL atau ke hati untuk disekresikan ke
empedu atau konversi menjadi asam empedu. Proses ini menghilangkan periferal
jaringan (misalnya, arteri koroner) dari jumlah kolesterol yang berlebihan
dan memperhitungkan beberapa efek perlindungan yang dicatat dengan peningkatan
HDL pada wanita dan faktor lain yang meningkatkan kadar HDL. Varian
protein transfer ester kolesterol (CETP) telah dibuktikan pada manusia, dan
genotipe B1B1 dikaitkan dengan
HDL dan perkembangan aterosklerosis koroner. Penghambatan
CETP menyebabkan peningkatan HDL. Namun, inhibitor CETP diuji
dalam uji klinis tidak menginduksi regresi plak aterosklerotik
dan dikaitkan dengan tekanan darah tinggi dan kejadian PJK
Hipotesis "respon terhadap cedera" menyatakan bahwa faktor risiko seperti:
LDL teroksidasi, cedera mekanis pada endotelium (mis. angioplasti transluminal
percuta neous), homosistein berlebihan, serangan imunologi, dan infeksi yang
disebabkan (mis. Chlamydia, herpes simplex
virus 1) perubahan fungsi endotel dan intima menyebabkan disfungsi endotel
dan serangkaian interaksi seluler yang berujung pada
aterosklerosis. Protein C-reaktif adalah reaktan fase akut dan
Endogen
Empedu
asam
+
Kolesterol
LDL
Periferal
tisu
Hati
VLDL
IDL
Kilomikron
sisa
Kapiler
LDLR
LPL
ApoB
apoe FFA
apoc's
Adiposa Otot Adiposa
penanda peradangan; mungkin berguna dalam mengidentifikasi pasien di
adalah kejadian klinis seperti angina, infark miokard, aritmia,
stroke, penyakit arteri perifer, aneurisma aorta perut, dan
kematian mendadak. Lesi aterosklerotik diduga berasal dari
transportasi dan retensi plasma LDL-C melalui endotel
lapisan sel ke dalam matriks ekstraseluler dari ruang subendotel.
Begitu berada di dinding arteri, LDL secara kimiawi dimodifikasi melalui
oksidasi dan glikasi nonenzimatik. LDL sedikit teroksidasi kemudian merekrut
monosit ke dinding arteri, dan monosit menjadi trans dibentuk menjadi
makrofag. Makrofag memiliki potensi yang luar biasa
untuk mempercepat oksidasi LDL dan akumulasi apolipoprotein B
dan mengubah penyerapan LDL yang dimediasi reseptor ke dalam arteri
dinding dari reseptor LDL biasa ke "reseptor pemulung" tidak
diatur oleh kandungan sel kolesterol. LDL teroksidasi meningkat
tingkat inhibitor plasminogen (promosi koagulasi), menginduksi
ekspresi endotelin (zat vasokonstriksi), menghambat
ekspresi oksida nitrat (vasodilator dan inhibitor trombosit), dan
beracun bagi makrofag jika sangat teroksidasi. Saat oksidasi lipid aktif secara
biologis berlangsung, lipid lain seperti garis lisofosfatidilkho, hidroperoksida,
produk pemecahan aldehida dari asam lemak,
dan oxysterol terbentuk dan melanjutkan reaksi di dalam jaringan.
Peristiwa ini menyebabkan akumulasi besar kolesterol. Itu
Sel yang mengandung kolesterol disebut sel busa, yang merupakan sel paling awal
sel-sel yang dikenali dari garis lemak arteri.
LDL teroksidasi memprovokasi respon inflamasi yang dimediasi oleh
sejumlah chemoattractants dan sitokin. Contoh yang
tampaknya terlibat pada berbagai tahap perkembangan lesi
termasuk monosit chemoattractant protein 1 (MCP-1); monosit
faktor perangsang koloni (M-CSF); gro; molekul adhesi sel vaskular (VCAM-1);
E-selectin (molekul adhesi endotel-leukosit
[ELAM]-1); molekul adhesi antar sel (ICAM-1); faktor pertumbuhan turunan
trombosit (PDGF); faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF); faktor pertumbuhan transformasi (TGF- dan TGF-); interlÿeu kin (IL)-1
dan IL-6; dan rasio IL-10 dan IL-12. Beberapa di antaranya
faktor (misalnya, MCP-1 dan M-CSF) tampaknya berpartisipasi di awal
Machine Translated by Google
GAMBAR 23-3. Jalur biosintetik untuk kolesterol. Pembatasan tarif
Enzim dalam jalur ini adalah 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A
reduktase (HMG-CoA reduktase). (CETP, protein transfer kolesterol ester; HDL, lipoprotein
densitas tinggi; IDL, lipoprotein densitas menengah;
LDL, lipoprotein densitas rendah; LPL, lipoprotein lipase; VLDL, lipoprotein densitas sangat
rendah.) (Dimodifikasi dari Breslow JL. Dasar genetik gangguan lipoprotein. J Clin Invest 1989;
84:373.)
proses perlekatan dan transmigrasi monosit-makrofag
di seluruh endotelium, sedangkan yang lain (PDGF dan VCAM-1) mendorong
pertumbuhan lesi di kemudian hari.18 Berdasarkan studi model murine,
tingkat oksidasi dan respon inflamasi berada di bawah genetik
kontrol gen utama yang disebut Ath-1. Proses penuaan dapat menyebabkan
menjadi lipoprotein yang lebih rentan terhadap oksidasi dan memiliki
waktu tinggal lebih lama di kompartemen vaskular. Dua protein
terkait dengan HDL (apolipoprotein J dan paraxonase) tampaknya
memainkan peran penting dalam meminimalkan oksidasi LDL-C.21,22
Peningkatan pengenalan peran molekul pengatur pertumbuhan ini memberikan
kemungkinan arah masa depan bagi antagonis untuk
molekul pengatur seperti PDGF, TGF-dan interleukiÿn.,
Cedera berulang dan perbaikan dalam plak aterosklerotik akhirnya mengarah
pada pembentukan fibrous cap yang melindungi inti yang mendasari lipid,
kolagen, kalsium, dan sel-sel inflamasi seperti
T-limfosit. Pemeliharaan plak fibrosa sangat penting untuk
mencegah ruptur plak dan trombosis koroner berikutnya. Sebuah
ketidakseimbangan antara sintesis plak dan degradasi dapat menyebabkan a
plak yang lemah atau rentan mudah pecah. Tutup berserat
dapat menjadi lemah melalui penurunan sintesis matriks ekstraseluler atau
peningkatan degradasi matriks. Sitokin
interferon-, diproduksi oleh limfosit T, menghambat kemampuan
sel otot polos untuk mensintesis kolagen, yang secara struktural penting
komponen tutup berserat. Sebuah keluarga enzim yang dikenal sebagai matriks
389
TABEL 23-3 Klasifikasi Fredrickson-Levy-Lees
hiperlipoproteinemia
Jenis Peningkatan Lipoprotein
Sa y a kilomikron
IIa LDL
IIb LDL + VLDL
A KU A KU
A KU
IDL (LDL1)
IV VLDL
V VLDL + Kilomikron
IDL, lipoprotein densitas menengah; LDL, lipoprotein densitas rendah; VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah.
metalloproteinase dapat mendegradasi semua konstituen utama vaskular
matriks ekstraseluler: kolagen, elastin, dan proteoglikan
Gangguan lipoprotein diklasifikasikan menjadi enam kategori, yaitu:
biasa digunakan untuk deskripsi fenotip dislipidemia (Tabel
23–3). Cacat genetik spesifik dengan protein, sel, dan
fungsi organ menimbulkan beberapa gangguan dalam setiap keluarga
lipoprotein (Tabel 23-4). Kadar kolesterol yang tinggi tidak
tentu disamakan dengan hiperkolesterolemia familial atau tipe IIa, seperti
kolesterol dapat meningkat pada gangguan lipoprotein lain dan
pola lipoprotein tidak menggambarkan defek genetik yang mendasarinya.
Pembahasan sebelumnya berfokus pada teinemia dislipopro primer atau
genetik; namun, ada bentuk sekunder, dan beberapa obat mungkin
meningkatkan kadar lipid (Tabel 23-5). Bentuk sekunder dari hiperlipidemia
pada awalnya harus dikelola dengan mengoreksi kelainan yang mendasarinya,
termasuk modifikasi terapi obat bila perlu.
Hiperkolesterolemia familial ditandai oleh (a) peningkatan selektif kadar
LDL plasma, (b) deposisi LDL yang diturunkan
kolesterol dalam tendon (xanthomas) dan arteri (ateroma), dan
(c) pewarisan sebagai sifat dominan autosomal dengan homozigot
lebih parah terpengaruh daripada heterozigot. Homozigot (prevalensi
1:1.000.000) memiliki hiperkolesterolemia berat (650-1.000 mg/dL),
dengan kemunculan awal xanthomas kulit dan PJK fatal umumnya sebelum
usia 20 tahun. Defek utama pada olemia hiperkolesterol familial adalah
ketidakmampuan untuk mengikat LDL ke reseptor LDL atau, jarang,
defek menginternalisasi kompleks reseptor LDL ke dalam sel setelahnya
pengikatan biasa. Homozigot pada dasarnya tidak memiliki LDL fungsional
reseptor. Hal ini menyebabkan kurangnya degradasi LDL oleh sel dan
biosintesis kolesterol yang tidak diatur, dengan kolesterol total dan LDL-C.
berbanding terbalik dengan defisit reseptor LDL. heterozigot
hanya memiliki sekitar setengah dari jumlah normal reseptor LDL, total
kadar kolesterol berkisar dari 300 hingga 600 mg/dL dan kejadian kardiovaskular
yang dimulai pada dekade ketiga dan keempat kehidupan.
Defisiensi LPL familial adalah sifat resesif autosomal yang langka yang
dicirikan oleh akumulasi kilomikron yang masif dan sesuai dengan peningkatan
trigliserida plasma atau pola lipoprotein tipe I.
Konsentrasi VLDL normal. Menyajikan manifestasi meliputi
serangan berulang pankreatitis dan nyeri perut, xanthomatosis kutaneus
erupsi, dan hepatosplenomegali yang dimulai sejak masa kanak-kanak. Tingkat
keparahan gejala sebanding dengan asupan lemak makanan dan
akibatnya untuk elevasi kilomikron. LPL biasanya
dilepaskan dari endotel vaskular atau oleh heparin dan hidrolisis
kilomikron dan VLDL (lihat Gambar 23-2). Diagnosis didasarkan pada rendah
atau tidak adanya aktivitas enzim dengan plasma manusia normal atau protein
apolipo C-II, kofaktor enzim. Aterosklerosis yang dipercepat adalah
tidak berhubungan dengan penyakit. Nyeri perut, pankreatitis, xantoma erupsi,
dan polineuropati perifer mencirikan tipe V
(VLDL dan kilomikron). Gejala dapat terjadi pada masa kanak-kanak, tetapi
biasanya gangguan tersebut diekspresikan pada usia yang lebih tua. Risiko
aterosklerosis meningkat dengan gangguan tersebut. Pasien umumnya
obesitas, hiperurisemia, dan diabetes, dan asupan alkohol, eksogen
estrogen, dan insufisiensi ginjal cenderung menjadi faktor eksaserbasi.
Pasien dengan hiperlipoproteinemia tipe III familial (juga disebut
dysbetalipoproteinemia, pita lebar, atau ÿ -VLDL) kembangkan fol
Machine Translated by Google
390

TABEL 23-4 Gangguan Lipoprotein

Lipoprotein
Kadar Lipid Plasma

Fenotipe lipid [mmol/L (mg/dL)] Tinggi Gejala Klinis Fenotipe

Hiperkolesterolemia terisolasi

Hiperkolesterolemia familial Heterozigot TC = 7–13 (275– LDL IIa Biasanya mengembangkan xanthomas di masa dewasa dan pembuluh darah

500) penyakit lar pada usia 30-50 tahun

Homozigot TC >13 (>500) LDL IIa Biasanya mengembangkan xanthomas di masa dewasa dan penyakit

pembuluh darah di masa kanak-kanak

Familial Apo B-100 yang rusak Heterozigot TC = 7–13 (275– LDL IIa

500)

Hiperkolesterolemia poligenik TC = 6,5–9 (250–350) LDL IIa Biasanya tanpa gejala sampai penyakit vaskular berkembang;

tidak ada xanthoma

Hipertrigliseridemia terisolasi

Hipertrigliseridemia familial TG = 2,8–8,5 (250–750) VLDL IV Tanpa gejala; mungkin terkait dengan peningkatan risiko
penyakit vaskular

Defisiensi LPL familial TG >8,5 (750) Kilomikron, VLDL saya, V Mungkin tanpa gejala; mungkin berhubungan dengan

pankreatitis, nyeri perut, hepatospleno megaly

Defisiensi Apo C-II familial TG >8.5 (>750) Kilomikron, VLDL Aku, V Seperti di atas

Hipertrigliseridemia dan

hiperkolesterolemia

Hiperlipidemia gabungan TG = 2,8–8,5 (250–750) VLDL, LDL IIb Biasanya asimtomatik sampai penyakit vaskular berkembang
TC = 6,5–13 (250–500) operasi; bentuk familial dapat hadir sebagai TG tinggi

terisolasi atau kolesterol LDL tinggi terisolasi

Disbetalipoproteinemia TG = 2,8–8,5 (250–750); TC = VLDL, IDL; LDL normal A KU A KU A K U

Biasanya asimtomatik sampai penyakit vaskular berkembang
6,5–13 (250–500) operasi; mungkin memiliki xanthomas palmar atau tuboeruptive

Apo, apolipoprotein; LPL, lipoprotein lipase; TC, kolesterol total; TG, trigliserida. Singkatan lain seperti pada Tabel 23-1.

gambaran klinis menurun setelah usia 20 tahun: xanthoma striata palmaris TABEL 23-5 Penyebab Sekunder Kelainan Lipoprotein
(perubahan warna kuning pada lipatan palmar dan digital); berbonggol
Hiperkolesterolemia Hipotiroidisme
atau xanthomas tuberoeruptive (xanthomas kulit bulat); dan
Penyakit hati obstruktif
aterosklerosis parah yang melibatkan arteri koroner, internal
Sindrom nefrotik
karotis, dan aorta perut. Struktur apolipopro tein E yang rusak tidak memungkinkan Anoreksia nervosa
pengikatan reseptor permukaan hati yang normal Porfiria intermiten akut
partikel sisa yang berasal dari kilomikron dan VLDL (dikenal sebagai Obat-obatan: progestin, diuretik thiazide, glukokortikoid, -blocker,
IDL). Faktor yang memperberat seperti obesitas, diabetes, dan kehamilan ÿ isotretinoin, protease inhibitor, cyclo sporine, mirtazapine,

dapat mempromosikan kelebihan produksi protein lipo yang mengandung sirolimus

apolipoprotein B. Meskipun homozigositas untuk alel yang rusak (E2/E2) adalah Hipertrigliseridemia Kegemukan

Diabetes mellitus
umum (1:100), hanya 1 dari 10.000 yang mengungkapkan gambaran lengkapnya,
Lipodistrofi
dan interaksi dengan faktor genetik atau lingkungan lainnya, atau
Penyakit penyimpanan glikogen
keduanya, diperlukan untuk menghasilkan penyakit klinis.
Operasi bypass ileum
Hiperlipidemia gabungan familial ditandai dengan peningkatan
Sepsis
kolesterol total dan trigliserida, penurunan HDL, peningkatan protein B apolipo,
Kehamilan
dan LDL yang kecil dan padat .
Hepatitis akut
PJK dan mungkin sulit didiagnosis karena kadar lipid tidak
Lupus eritematosa sistemik
konsisten menampilkan pola yang sama. Gamopati monoklonal: multiple myeloma, lym phoma
Hiperlipoproteinemia tipe IV sering terjadi dan terjadi pada orang dewasa,
terutama pada pasien yang obesitas, diabetes, dan hiperurisemia dan Obat-obatan: Alkohol, estrogen, isotretinoin, -bloÿcker, glukokortikoid,

tidak memiliki xantoma. Ini mungkin sekunder untuk konsumsi alkohol dan resin asam empedu, tiazid; asparaginase, interferon, antijamur

dapat diperburuk oleh stres, progestin, kontrasepsi oral, tiazid, azole, mirtazapine, steroid anabolik, sirolimus, bexarotene

atau ÿ -blocker. Dua pola genetik yang terjadi pada hiperlipo proteinemia tipe IV
Hipokolesterolemia Malnutrisi
adalah hipertrigliseridemia familial, yang tidak membawa a
Malabsorpsi
risiko besar untuk CAD prematur, dan hiperlipidemia gabungan familial,
Penyakit mieloproliferatif
yang dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.
Penyakit menular kronis: sindrom defisiensi imun didapat,
Bentuk kelainan lipoprotein yang jarang termasuk hipobetalipoprotein emia,
tuberkulosis
abetalipoproteinemia, penyakit Tangier, defisiensi LCAT (ikan
Gammopati monoklonal
penyakit mata), cerebrotendinous xanthomatosis, dan sitosterolemia. Penyakit hati kronis
Sebagian besar gangguan lipoprotein langka ini tidak mengakibatkan prematur Lipoprotein densitas Malnutrisi

aterosklerosis, dengan pengecualian defisiensi LCAT familial, xanthomatosis tinggi rendah Kegemukan

brotendinous, dan sitosterolemia dengan xanthomatosis. Obat-obatan: non-IS

ÿ A -blocker, steroid anabolik, probucol,

Pengobatan terdiri dari pembatasan diet sterol tanaman (sitosterolemia). isotretinoin, progestin

dengan xanthomatosis) dan asam chenodeoxycholic (cerebrotendinous). ISA, aktivitas simpatomimik intrinsik.
xanthomatosis), atau, berpotensi, transfusi darah (defisiensi LCAT).
Machine Translated by Google
391

PRESENTASI KLINIS TABEL 23-6 Klasifikasi Kolesterol Total, LDL, dan HDL, serta
Trigliserida
Umum
Total kolesterol
ÿ Sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala selama bertahun-tahun sebelum <200 diinginkan

penyakit terbukti secara klinis 200–239 Batas tinggi

ÿ240 Tinggi
ÿ Pasien dengan sindrom metabolik mungkin memiliki tiga atau lebih hal
LDL kolesterol
berikut: obesitas perut, mia dislipida aterogenik, peningkatan tekanan
<100 Optimal
darah, resistensi insulin dengan atau tanpa intoleransi glukosa, keadaan
100–129 Dekat atau di atas optimal
protrombotik, atau keadaan inflamasi proin 130–159 Batas tinggi
160–189 Tinggi

Gejala Tidak ÿ190 Sangat tinggi

kolesterol HDL
ada nyeri dada yang parah, palpitasi, berkeringat, cemas, sesak napas,
<40 Rendah

kehilangan kesadaran atau kesulitan berbicara atau bergerak, sakit

60 mg/dL Tinggi
perut, kematian mendadak
Trigliserida
Tanda <150 Normal

150–199 Batas tinggi

-tanda ÿ Sakit perut yang tidak sampai parah, pankreatitis, xantho mas
200–499 Tinggi
yang erupsi, polineuropati perifer, tekanan darah tinggi, indeks massa
500 Sangat tinggi
tubuh >30 kg/m2 atau ukuran pinggang >40 inci pada pria (35 inci pada
wanita) Semua nilai diberikan dalam miligram per desiliter.
HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah.
Tes Laboratorium

ÿ Peningkatan kolesterol total, LDL, trigliserida, apolipoprotein B, protein kategori tertinggi adalah PJK yang diketahui atau setara dengan risiko PJK,
C-reaktif yang didefinisikan sebagai risiko kejadian koroner mayor sama atau lebih
HDL rendah besar dari PJK yang sudah ada, yaitu >20% per 10 tahun (2% per tahun).

Tes Diagnostik Lainnya
Lipoprotein (a), homosistein, serum amiloid A, padat kecil
LDL (pola B), subklasifikasi HDL, isoform apolipoprotein E, apolipoprotein
A-1, fibrinogen, folat, titer Chlamydia pneumoniae , fosfolipase A2
terkait lipoprotein, indeks omega-325
Berbagai tes skrining untuk manifestasi penyakit vaskular (indeks
pergelangan kaki-brakialis, tes olahraga, pencitraan resonansi
magnetik) dan diabetes (glukosa puasa, tes toleransi glukosa oral)
EVALUASI PASIEN
Profil lipoprotein puasa termasuk kolesterol total, LDL-C, HDL-C, dan
trigliserida harus diukur pada semua orang dewasa berusia 20 tahun ke atas
setidaknya sekali setiap 5 tahun.1 Jika profil diperoleh dalam keadaan tidak
puasa, hanya kolesterol total dan HDL-C akan dapat digunakan karena LDL-
C biasanya merupakan nilai yang dihitung. Jika kolesterol total ÿ200 mg/dL
atau HDL-C <40 mg/dL, profil lipoprotein puasa lanjutan harus diperoleh.
Setelah kelainan lipid dikonfirmasi (Tabel 23-6), komponen utama dari evaluasi
adalah anamnesis (termasuk usia, jenis kelamin, dan, jika wanita, menstruasi
dan status penggantian hormon), pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan
laboratorium. Anamnesis lengkap dan pemeriksaan fisik harus menilai (a) ada
tidaknya faktor risiko kardiovaskular (Tabel 23-7) atau penyakit kardiovaskular
tertentu pada individu; (b) riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskular
prematur atau gangguan lipid; (c) ada atau tidak adanya penyebab sekunder
kelainan lipid, termasuk obat-obatan yang sedang dikonsumsi (lihat Tabel 23–
5); dan (d) ada atau tidaknya xantoma atau nyeri perut, atau riwayat
pankreatitis, penyakit ginjal atau hati, penyakit pembuluh darah perifer,
aneurisma aorta perut, atau penyakit pembuluh darah otak (bruit karotis,
stroke, atau serangan iskemik sementara). Dalam perubahan penting dalam
pedoman ATP III, diabetes melitus dianggap sebagai risiko PJK yang setara.1
Kategori berikutnya adalah risiko cukup tinggi, terdiri dari pasien dengan faktor
risiko ganda (2+) di mana risiko PJK selama 10 tahun adalah 10% sampai 20%.
Risiko sedang didefinisikan sebagai ÿ2 faktor risiko dan risiko 10 tahun sebesar
ÿ10%. Kategori risiko terendah adalah orang dengan faktor risiko 0 hingga 1.
Risiko diperkirakan dari skor risiko Framingham28 dan diperkirakan
berdasarkan usia pasien, LDL-C atau kadar kolesterol total, tekanan darah,
adanya diabetes, dan status merokok (Tabel 23-7). Pendekatan untuk satu
pasien ini disebut sebagai penemuan kasus atau pendekatan berbasis pasien,
sedangkan skrining skala besar dan rekomendasi untuk masyarakat umum,
penyedia layanan kesehatan, dan industri makanan disebut pendekatan
berbasis populasi.
Pengukuran kolesterol plasma (yang kira-kira 3% lebih rendah dari
penentuan serum), trigliserida, dan kadar HDL-C setelah puasa 12 jam atau
lebih adalah penting, karena trigliserida dapat meningkat pada individu yang
tidak berpuasa; kolesterol total hanya sedikit dipengaruhi oleh puasa.
Variabilitas analitik dan biologis dapat berdampak besar pada pengukuran
dan interpretasi kadar kolesterol (atau tes laboratorium lainnya). Variabilitas
analitik dapat diminimalkan melalui penggunaan prosedur kontrol kualitas
yang memadai, termasuk pelatihan internal, kalibrasi dan pemantauan rutin,
dan pengujian profisiensi eksternal. Bahkan dengan ukuran ini, koefisien
variabilitas dalam prosedur terbaik dapat diterima hingga 5%, dan,
TABEL 23-7 Faktor Risiko Utama (Tidak Termasuk Kolesterol LDL)
Itu Memodifikasi Tujuan LDL
Usia
Pria: 45 tahun
Wanita: 55 tahun atau menopause dini tanpa terapi penggantian estrogen
Riwayat keluarga dengan PJK prematur (infark miokard pasti atau kematian mendadak sebelum
usia 55 tahun pada ayah atau saudara laki-laki tingkat pertama lainnya, atau sebelum usia 65
tahun pada ibu atau saudara perempuan tingkat pertama lainnya)
Merokok

Kehadiran diabetes pada pasien tanpa PJK yang diketahui dikaitkan dengan Hipertensi (ÿ140/90 mm Hg atau minum obat antihipertensi)

tingkat risiko yang sama seperti pada pasien tanpa diabetes tetapi dengan Kolesterol HDL rendah (<40 mg/dL)b

PJK yang dikonfirmasi.26, 27 ATP III mengidentifikasi empat kategori risiko

HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah. a
yang mengubah tujuan dan modalitas terapi penurun LDL (Tabel 23-8) .2 Diabetes dianggap setara dengan risiko penyakit jantung koroner (PJK). b Kolesterol

HDL ÿ60 mg/dL dianggap sebagai faktor risiko ―negatif‖; kehadirannya menghilangkan satu faktor risiko
dari jumlah keseluruhan.
Machine Translated by Google
392

TABEL 23-8 Tujuan Kolesterol LDL dan Cutpoints untuk Perubahan Gaya Hidup Terapeutik dan Terapi Obat di Berbagai Kategori Risiko

Level LDL untuk Level LDL yang Perlu Dipertimbangkan

Kategori Risiko Sasaran LDL (mg/dL) Memulai TLC (mg/dL) Terapi Obat (mg/dL)

Risiko tinggi: PJK atau setara risiko PJK <100 (tujuan opsional: <70) 100 100

(risiko 10 tahun >20%) (<100 mg/dL; pertimbangkan pilihan obat)a

Risiko cukup tinggi: 2+ faktor risiko <130 130 130

(risiko 10 tahun >10%–20%) (100–129: pertimbangkan pilihan obat)

Risiko sedang: 2+ faktor risiko (risiko 10 tahun <10%) <130 130 ÿ160
Risiko lebih rendah: 0-1 faktor risiko b <160 160 190
(160–189: obat penurun LDL opsional)

PJK, penyakit jantung koroner; LDL, lipoprotein densitas rendah.

a Beberapa pihak berwenang merekomendasikan penggunaan obat penurun LDL dalam kategori ini jika kolesterol LDL <100 mg/dL tidak dapat dicapai dengan perubahan gaya hidup terapeutik (TLC). Lainnya lebih suka menggunakan obat yang
terutama memodifikasi trigliserida dan lipoprotein densitas tinggi, misalnya asam nikotinat atau fibrat. Penilaian klinis juga dapat meminta untuk menunda terapi obat dalam subkategori ini.
b Hampir semua orang dengan faktor risiko 0-1 memiliki risiko 10 tahun <10%; dengan demikian, penilaian risiko 10 tahun pada orang dengan faktor risiko 0-1 tidak diperlukan.

ketika dikombinasikan dengan variabilitas biologis rata-rata, variabilitas total mg/dL diklasifikasikan sebagai batas-tingkat kolesterol darah tinggi, dan
mungkin setinggi sekitar 22%. Variabilitas analitik dengan penilaian faktor risiko (Tabel 23-7) diperlukan untuk lebih jelas
peralatan desktop umumnya lebih besar di kapiler fingerstick menentukan risiko penyakit. Kadar kolesterol darah ÿ240 mg/dL diklasifikasikan
metode darah, biasanya menghasilkan pengukuran kurang dari seperti kadar kolesterol darah yang tinggi. Jika kolesterol total <200 mg/dL dan
laboratorium klinis; teknologi ini harus dipertimbangkan untuk digunakan HDL >40 mg/dL, tidak ada tindak lanjut lebih lanjut yang direkomendasikan untuk
hanya sebagai metode penyaringan. Ketergantungan pada metode desktop dapat mengakibatkan pasien tanpa PJK diketahui yang memiliki kurang dari dua faktor risiko.
dalam kesalahan klasifikasi 7% hingga 14% pasien jika darah kapiler Pada pasien dengan bukti PJK atau aterosklerotik klinis lainnya
digunakan. Dua penentuan, 1 sampai 8 minggu terpisah, dengan pasien pada a penyakit, tujuan LDL adalah <100 mg/dL, dan sebagian besar pasien akan memerlukan
diet dan berat badan yang stabil dan tanpa adanya penyakit akut, intervensi diet dan/atau obat. Pada pasien dengan risiko sangat tinggi (diketahui
direkomendasikan untuk meminimalkan variabilitas dan mendapatkan baseline yang andal.1 PJK dan beberapa faktor risiko), tujuan LDL dapat ditetapkan <70 mg/dL
Jika kolesterol total >200 mg/dL, penentuan kedua direkomendasikan, dan jika berdasarkan bukti dari studi yang lebih baru.29 Keputusan mengenai klasifikasi
nilainya lebih dari 30 mg/dL, rata-rata dan manajemen didasarkan pada tingkat LDL-C yang tercantum dalam
dari tiga nilai harus digunakan. Keakraban dengan metode dan Tabel 23–8. Semakin banyak orang memiliki metabolisme
prosedur kontrol kualitas yang digunakan oleh laboratorium lokal sangat penting untuk sindrom, yang ditandai dengan obesitas perut, aterogenik,
interpretasi nilai yang dilaporkan. Jika pemeriksaan fisik dan dislipidemia (trigliserida tinggi, partikel LDL kecil, HDL C rendah), peningkatan
anamnesis tidak cukup untuk mendiagnosis kelainan familial, maka elektroforesis tekanan darah, resistensi insulin (dengan atau tanpa
lipoprotein gel agarosa berguna untuk menentukan golongan intoleransi glukosa), dan protrombotik dan proinflamasi
lipoprotein terpengaruh. Jika kadar trigliserida <400 mg/dL dan negara bagian. ATP III mengenali sindrom metabolik sebagai sekunder
baik hiperlipidemia tipe III maupun kilomikron tidak terdeteksi oleh target terapi pengurangan risiko setelah LDL-C telah ditangani, dan,
elektroforesis, maka konsentrasi VLDL dan LDL dapat dihitung sebagai berikut: jika ada sindrom metabolik, pasien dianggap
VLDL = Trigliserida/5; LDL = Kolesterol total – memiliki risiko PJK setara. Target lipid lainnya termasuk non-HDL
(VLDL+HDL). tujuan untuk pasien dengan trigliserida >200 mg/dL. Non-HDL adalah
Karena kolesterol total terdiri dari kolesterol yang berasal dari dihitung dengan mengurangkan HDL dari kolesterol total, dan target
LDL, VLDL, dan HDL, penentuan HDL berguna bila total 30 mg/dL lebih besar daripada LDL pada setiap strata risiko. Non-HDL
kolesterol plasma meningkat. HDL mungkin meningkat hingga sedang mempertimbangkan partikel aterogenik seperti sisa protein lipo dan IDL, yang
konsumsi alkohol (kurang dari dua minuman per hari), latihan fisik, tidak diukur dalam pengujian laboratorium klinis rutin.30 Peningkatan HDL memiliki
berhenti merokok, penurunan berat badan, kontrasepsi oral, fenitoin, dan manfaat potensial, tetapi saat ini
terbutalin. Merokok, obesitas, gaya hidup tidak aktif, dan penggunaan obat-obatan pedoman tidak menetapkan tujuan tertentu, dan bukti yang mendukung
seperti -bloÿc ker menurunkan HDL. Hanya olahraga dan berhenti merokok yang meningkatkan kadar HDL secara agresif adalah sederhana.31
dapat direkomendasikan sebagai intervensi untuk konsentrasi HDL yang rendah Panel Ahli Anak dan Remaja NCEP
tions. Niasin dan gemfibrozil meningkatkan konsentrasi HDL. merekomendasikan skrining anak-anak berisiko tinggi (keluarga positif riwayatnya
Kisaran konsentrasi lipid mewakili rata-rata populasi atau kolesterol darah tinggi orang tua 240 mg/dL).32,33 Rasio rasio untuk
±2 SD dan tidak menentukan risiko penyakit. Nilai referensi untuk pendekatan ini sebagian didasarkan pada pengakuan bahwa
plasma total, LDL, dan konsentrasi HDL-C untuk pria dan wanita, aterosklerosis dimulai pada masa kanak-kanak dan remaja, sebagai
serta berbagai kelompok etnis, tersedia dari NHANES didokumentasikan dalam Pathobiologic Determinants of Atherosclerosis di
III.5 Kadar Kolesterol dan Trigliserida meningkat sepanjang hidup Youth (PDAY) dan studi Bogalusa.34 Demikian pula, jika anak-anak dengan
sampai sekitar dekade kelima untuk pria dan dekade keenam untuk lipid darah tinggi atau kadar lipoprotein diidentifikasi tetapi kadarnya
wanita. Melewati usia ini, kolesterol total dan LDL naik turun orang tua tidak diketahui, orang tua harus diskrining karena
agak. HDL cenderung turun sedikit seiring waktu dan lebih cepat setelahnya kemungkinan besar mereka berisiko tinggi. Perbedaan ras dan gender memang ada di
menopause pada wanita. Institusi pendekatan berbasis populasi penentuan fraksi lipoprotein dan harus dipertimbangkan
untuk pengurangan kolesterol harus menggeser seluruh kurva ke kiri, dan dalam penyaringan. Penggunaan kadar kolesterol serum saja mungkin
potensi pengurangan mortalitas kardiovaskular akan sebanding dengan spesifisitas atau sensitivitas yang tidak mencukupi, tergantung pada titik potong
pengurangan yang berarti pada konsentrasi kolesterol apa pun. digunakan dalam skrining, dan faktor diskresioner lainnya, seperti hipertensi,
Berdasarkan tinjauan hati-hati dari patologi eksperimental, genetik, merokok, obesitas, diet tinggi lemak, dan penggunaan kolesterol
dan bukti epidemiologi yang berkaitan dengan hubungan antara obat, mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi anak-anak yang berisiko dengan benar.
kadar kolesterol darah dan PJK, panel perawatan dewasa III dari Saat ini, anak-anak di atas 10 tahun adalah kandidat obat
NCEP merekomendasikan penggunaan profil dan risiko lipoprotein puasa terapi jika percobaan diet (6 bulan hingga 1 tahun) terbukti tidak memadai
penilaian faktor dalam klasifikasi awal orang dewasa.1,29 Jika total dan LDL-C tetap >190 mg/dL, atau >160 mg/dL jika dua atau lebih risiko
kolesterol <200 mg/dL, maka pasien memiliki darah yang diinginkan faktor atau PJK hadir pada anak atau remaja, atau jika pasien memiliki
kadar kolesterol (Tabel 23-6). Kadar kolesterol antara 200 dan 239 riwayat PJK prematur. Studi Intervensi Diet di
Machine Translated by Google
Anak-anak (DISC) menemukan bahwa diet yang dibatasi lemak pada anak-anak pubertas
sedikit menurunkan LDL-C dan mempertahankan kesejahteraan psikologis,
dan bahwa perubahan pola makan dapat diterima oleh anak- anak.35,36 Meskipun empedu
sekuestran asam telah menjadi obat yang direkomendasikan untuk populasi ini, uji
klinis sekarang menunjukkan bahwa terapi statin efektif
dan ditoleransi dengan baik pada populasi anak.37,38 Konsekuensi jangka panjang
dari terapi obat pada populasi ini tidak diketahui. Khususnya
kasus, hiperkolesterolemia familial (terutama bentuk gous homozi) atau adanya
PJK atau dua atau lebih faktor risiko pada
anak meminta institusi terapi obat sebelumnya setelah uji coba
intervensi diet.
PERLAKUAN
ÿ HASIL YANG DIINGINKAN
Tujuan terapi dinyatakan sebagai kadar LDL-C dan kadar
inisiasi TLC dan terapi obat diberikan pada Tabel 23-8 dan
23–9 untuk orang dewasa dan anak-anak, masing-masing. Meskipun tujuan ini
titik akhir pengganti, alasan utama untuk melembagakan TLC dan
terapi obat adalah untuk mengurangi risiko kejadian pertama atau kejadian berulang
seperti MI, angina, gagal jantung, stroke iskemik, dan bentuk lainnya
penyakit arteri perifer, seperti stenosis karotis dan perut
aneurisma aorta.
PENDEKATAN UMUM1
Menetapkan perubahan dan hasil yang ditargetkan dengan penguatan tujuan dan
tindakan yang konsisten pada kunjungan tindak lanjut untuk mencapai tujuan
penting untuk mengurangi hambatan untuk mengoptimalkan TLC dan farmakologis
terapi. TLC harus dilaksanakan pada semua pasien sebelum
mempertimbangkan terapi obat. Komponen TLC termasuk tereduksi
asupan lemak jenuh dan kolesterol, pilihan diet untuk mengurangi
LDL, seperti konsumsi stanol dan sterol tanaman dan larut
serat, penurunan berat badan, dan peningkatan aktivitas fisik. Secara umum,
aktivitas fisik dengan intensitas sedang 30 menit per hari untuk sebagian besar
hari dalam seminggu harus didorong.39,40 Pasien dengan
CAD atau yang berisiko tinggi harus dievaluasi sebelum mereka
melakukan olahraga berat. Berat dan BMI harus ditentukan
pada setiap kunjungan, dan pola gaya hidup untuk menginduksi penurunan berat badan sebesar 10%
harus didiskusikan dengan orang yang kelebihan berat badan. Semua pasien
harus dinasihati untuk berhenti merokok dan memenuhi Joint National
Pedoman Komite VII untuk pengendalian hipertensi.
TERAPI NONFARMAKOLOGI
Konseling diet individual yang menyediakan pengganti yang dapat diterima untuk
makanan tidak sehat dan penguatan berkelanjutan oleh terdaftar
ahli gizi diperlukan untuk efek maksimal. Tujuan diet
terapi adalah untuk secara progresif mengurangi asupan lemak total, jenuh
asam lemak (yaitu, lemak jenuh), dan kolesterol dan untuk mencapai
berat badan yang diinginkan. Diet khas Amerika sekarang termasuk 13% hingga
20% dari total kalori dari lemak jenuh dan asupan kolesterol 350
TABEL 23-9 Klasifikasi Kadar Lipid pada Anak dan
Remaja (Usia <20 Tahun)
diinginkan Perbatasan
(mg/dL) (mg/dL)
Total kolesterol <170 170–199
LDL kolesterol <110 110–129
kolesterol HDL >45 25–45
Trigliserida <125 tidak
HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah; NA, tidak berlaku.
Dari Davis et al.33
393
hingga 450 mg/hari, keduanya melebihi diet "jantung sehat" untuk normal
Amerika, apalagi pasien dengan gangguan lipid. Diet berlebihan
asupan kolesterol dan asam lemak jenuh menyebabkan penurunan
pembersihan hati LDL dan deposisi LDL dan LDL teroksidasi
di jaringan perifer. Asam lemak jenuh yang ditargetkan memiliki karbon
panjang rantai 12 (asam laurat), 14 (asam miristat), dan 16 (asam palmitat)
asam). Alasan penggunaan diet seimbang, rendah lemak, rendah kolesterol untuk
pengobatan hiperkolesterolemia didasarkan pada
prinsip-prinsip berikut: (a) merupakan perluasan yang wajar dari
diet yang direkomendasikan untuk masyarakat umum; (b) secara bertahap
menurunkan konstituen utama peningkat kolesterol dalam diet; (c) itu
menghalangi asupan besar lemak tak jenuh ganda; dan (d) memfasilitasi
pengurangan berat badan dengan menghilangkan makanan dengan kepadatan kalori tinggi.41-44
Keahlian diet dalam menyediakan berbagai pilihan dan saran dalam persiapan
makanan dapat membuat perbedaan antara yang baik
dan respon yang tidak adekuat terhadap diet. Informasi tentang makan di luar a
fashion sehat dan saran untuk berbelanja merupakan faktor penting untuk
keberhasilan dalam terapi diet. Contohnya adalah kesadaran akan produk dengan
label yang menyesatkan, seperti pembuat krim kopi yang menyatakan mengandung ―tidak
kolesterol" ketika mereka mungkin mengandung lemak terhidrogenasi (jenuh) atau
minyak (misalnya, asam palmitat, minyak inti sawit, atau minyak kelapa), yang membuat
mereka tidak diinginkan karena kandungan lemak jenuhnya. Variasi dalam
pengaruh asupan lemak dan kolesterol tak jenuh ganda dan jenuh
konsentrasi LDL, tetapi jumlah kolesterol telah
ditemukan memiliki efek yang lebih besar daripada proporsi tak jenuh ganda
atau lemak jenuh. Ada perbedaan ras dalam peningkatan LDL,
dengan diet tinggi lemak jenuh yang dikonsumsi lebih banyak oleh orang kulit putih daripada oleh
kelompok ras lain. Bentuk isomer dari asam lemak itu penting.41
Asam lemak dengan konfigurasi cis adalah substrat yang disukai untuk
reaksi ACAT dan secara signifikan meningkatkan reseptor LDL hati
pembersihan sekaligus mengurangi tingkat produksi LDL-C. isomer trans _
bentuk tidak dapat digunakan oleh ACAT dan tidak aktif secara biologis, tanpa
mempengaruhi konsentrasi LDL.
Idealnya, TLC terapeutik, termasuk pengurangan asupan jenuh
lemak dan kolesterol, peningkatan asupan stanol/sterol dan serat, berat badan
pengurangan, dan peningkatan aktivitas fisik, harus digunakan untuk mencapai
menurunkan LDL-C dan untuk mencapai pengurangan risiko PJK (Tabel 23-10).
TLC dapat meniadakan kebutuhan akan terapi obat, meningkatkan penurun LDL
terapi obat, dan memungkinkan untuk dosis yang lebih rendah. Kontrol berat badan plus
peningkatan aktivitas fisik mengurangi risiko di luar penurunan LDL-C, adalah
pendekatan manajemen utama untuk sindrom metabolik,
menaikkan HDL, dan menurunkan non-HDL-C.45,46 Banyak orang seharusnya
diberikan percobaan 3 bulan (dua kunjungan dengan jarak 6 minggu) terapi diet
dan TLC sebelum melanjutkan ke terapi obat kecuali pasien berada di
risiko sangat tinggi (hiperkolesterolemia berat, diketahui PJK, risiko PJK)
setara, beberapa faktor risiko, riwayat keluarga yang kuat). Meskipun
perubahan kadar lipid darah dapat berubah sebelum 3 bulan, adopsi
TABEL 23-10 Rekomendasi Makronutrien untuk
Gaya Hidup Terapeutik Mengubah Pola Makan
komponen Asupan yang Disarankan
Lemak total 25%–35% dari total kalori
Lemak jenuh Kurang dari 7% dari total kalori
Lemak tak jenuh ganda Hingga 10% dari total kalori
Lemak tak jenuh tunggal Hingga 20% dari total kalori
Karbohidratb 50%–60% dari total kalori
Tidak diinginkan
Kolesterol <200 mg/hari
(mg/dL)
Serat makanan 20-30 g/hari
ÿ200 Sterol tanaman 2 gram/ hari
130 Protein Sekitar 15% dari total kalori
<35 Jumlah kalori Unt uk mencapai dan mempertahankan berat badan yang diinginkan
125
a Kalori dari alkohol tidak termasuk.
b
Karbohidrat harus berasal dari makanan yang kaya karbohidrat kompleks, seperti biji-bijian, buah-
buahan, dan sayuran.
Machine Translated by Google
394
pola makan yang berbeda mungkin memerlukan jangka waktu yang lebih lama.
Penting untuk melibatkan semua anggota keluarga, terutama jika pasien bukan
orang utama yang menyiapkan makanan. NCEP dan AHA keduanya memiliki
sumber daya berbasis Internet yang sangat baik untuk membantu pasien
mengubah pola makan mereka dengan cara yang peka terhadap budaya (http://
www.americanheart.org/ presenter.jhtml?identifier=1200009; http://
www.nhlbi.nih.gov/ health/ index.htm). Jika semua perubahan pola makan yang
direkomendasikan dari NCEP dibuat, perkiraan pengurangan, rata-rata, LDL
akan berkisar dari 20% hingga 30%.1 Kepatuhan terhadap diet dan variabilitas
antarindividu dalam asupan makronutrien mempengaruhi tingkat LDL yang
akhirnya tercapai. Berdasarkan data NHANES, kurang dari separuh pasien
yang harus diinstruksikan tentang diet sehat jantung menerima instruksi diet
apa pun.
Intervensi diet lain atau suplemen diet mungkin berguna pada pasien
tertentu dengan gangguan lipid. Peningkatan asupan serat larut dalam bentuk
dedak gandum, pektin, permen karet tertentu, dan produk psyllium dapat
menghasilkan pengurangan tambahan yang berguna dalam kolesterol total dan
LDL-C, tetapi perubahan pola makan atau suplemen ini tidak boleh diganti
dengan bentuk pengobatan yang lebih aktif. . Total asupan serat harian harus
sekitar 20–30 g/hari, dengan sekitar 25% atau 6 g/hari, menjadi serat larut.
Studi dengan biji psyllium dalam dosis 10 hingga 15 g/hari menunjukkan
penurunan kolesterol total dan LDL- C berkisar dari sekitar 5% sampai
20%.47,48 Mereka memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada konsentrasi
HDL-C atau trigliserida. Produk-produk ini juga mungkin berguna dalam
mengatasi konstipasi yang terkait dengan sekuestran asam empedu.
Psyllium mengikat kolesterol dalam usus tetapi juga mengurangi produksi dan
pembersihan hati. Suplementasi minyak ikan memberikan peningkatan jumlah
asam lemak tak jenuh ganda omega-3, seperti asam eicosapentaenoic dan
asam docosahexaenoic. Dalam studi logika epidemiologi, konsumsi sejumlah
besar ikan air dingin berminyak dikaitkan dengan pengurangan risiko PJK,
tetapi apakah keuntungan yang sama diberikan dengan produk minyak ikan
yang disiapkan secara komersial tidak jelas. Setiap 20 g/hari konsumsi ikan
menurunkan risiko PJK sebesar 7%, dan makan ikan setidaknya sekali
seminggu akan mengurangi kematian PJK.49 Suplementasi minyak ikan
memiliki efek yang cukup besar dalam mengurangi trigliserida dan VLDL-C,
tetapi juga tidak efek pada kolesterol total dan LDL-C atau dapat menyebabkan
peningkatan fraksi ini. Tindakan lain dari minyak ikan dapat menjelaskan efek
perlindungannya. Efek ini termasuk perubahan kuantitatif dan kualitatif dalam
sintesis zat prostanoid, perubahan fungsi kekebalan dan proliferasi sel, dan
tindakan antioksidan potensial.50 Tanggapan yang dicatat dengan minyak ikan
dibahas dalam Terapi Farmakologi di bawah ini.51
Pengganti lemak seperti olestra (sukrosa poliester, Olean, Procter and
Gamble), campuran hexa-ester, hepta-ester, dan octa-ester yang terbentuk dari
reaksi sukrosa dengan asam lemak rantai panjang, disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) sebagai pengganti lemak yang tidak dapat dicerna,
tidak dapat diserap, dan tidak mengandung kalori untuk makanan ringan.
Olestra stabil terhadap panas, sehingga dapat digunakan untuk menyiapkan
makanan yang digoreng dan dipanggang, suatu keunggulan dibandingkan
beberapa pengganti lemak lainnya. Komposisinya mirip dengan trigliserida,
tetapi olestra tidak dihidrolisis di saluran pencernaan oleh lipase pankreas dan,
akibatnya, tidak diserap oleh mukosa usus. Efek samping utama yang terkait
dengan penggunaan olestra adalah kembung, perut kembung, diare, dan
―kebocoran anus‖. Karena kemampuan olestra untuk melarutkan zat lipofilik,
ada kekhawatiran akan potensi interaksi obat di mana obat lipofilik (misalnya,
digitoxin, siklosporin, atau colchicine) atau vitamin (A, D, E, dan K) dilarutkan
dalam olestra dan diekskresikan dalam feses.
Studi telah menunjukkan efek penurunan LDL dari sterol tanaman, yang
diisolasi dari kedelai dan minyak pohon pinus tinggi. Konsumsi 2 sampai 3 g/
hari akan mengurangi LDL sebesar 6% sampai 15%.1 Sterol tumbuhan dapat
diesterifikasi menjadi asam lemak tak jenuh (menciptakan ester sterol) untuk
meningkatkan kelarutan lemak. Hidrogenasi sterol menghasilkan stanol
tanaman dan, dengan esterifikasi, ester stanol. Khasiat sterol dan stanol
tumbuhan dianggap sebanding. Karena lipid diperlukan untuk
melarutkan stanol/sterol ester, biasanya tersedia dalam margarin komersial.
Keberadaan stanol/sterol tanaman tercantum pada label makanan. Ketika
produk margarin digunakan, orang harus disarankan untuk menyesuaikan
asupan kalori dengan memperhitungkan kalori yang terkandung dalam produk.
Misalnya, Benecol (McNeil) adalah olesan mirip mentega yang mengandung
ester stanol tumbuhan, bahan yang dapat menurunkan kolesterol, yang berasal
dari stanol tumbuhan yang ditemukan secara alami dalam jumlah kecil dalam
makanan seperti gandum, gandum hitam, dan jagung.52 Pada Agustus 2007,
FDA mengeluarkan peringatan tentang konsumsi beras ragi merah dan produk
yang mengandung beras ragi merah/policosonal. Produk ini mengandung
lovastatin, yang dapat berinteraksi dengan obat lain dan memiliki toksisitas
statin yang sama tetapi tidak dikenali oleh konsumen. Pengurangan LDL
dengan penggunaannya minimal.53 Terapi obat diindikasikan setelah percobaan
yang memadai dari perubahan TLC sebagaimana diuraikan dalam Tabel
23-8 dan 23-9.
ÿ TERAPI FARMAKOLOGIS
Banyak uji klinis acak, double-blinded telah menunjukkan bahwa pengurangan
LDL mengurangi tingkat kejadian PJK dalam pencegahan primer, intervensi
sekunder, dan percobaan angiografi.54 Secara umum, untuk setiap 1%
penurunan LDL, ada 1% penurunan Tingkat kejadian PJK.1 Namun, jika
pengobatan melampaui durasi khas uji klinis (2-5 tahun), akumulasi manfaat
bisa lebih besar. Peningkatan 1% HDL menghasilkan penurunan sekitar 2%
pada kejadian PJK.12,55 Yang menarik, percobaan angiografi, yang biasanya
menyebabkan perubahan kecil pada diameter luminal (yaitu, perbedaan sekitar
0,04 mm dalam perubahan antara plasebo dan pengobatan aktif). ),
menghasilkan kejadian klinis yang lebih sedikit, seperti MI, dan penurunan
kebutuhan untuk revaskularisasi. Temuan tak terduga ini menunjukkan bahwa
ukuran plak dan perambahan lumen oleh plak mungkin kurang penting daripada
efek penurunan kolesterol pada aktivitas plak dan disfungsi endotel. Studi-studi
ini memberikan alasan yang kuat untuk mencoba menurunkan kolesterol
plasma dan LDL pada pasien dengan hiperkolesterolemia.
Meskipun ada banyak obat penurun lipid yang manjur, tidak ada yang
efektif untuk semua gangguan lipoprotein, dan semua obat tersebut dikaitkan
dengan beberapa efek samping.56 Obat penurun lipid dapat secara luas dibagi
menjadi agen yang menurunkan sintesis VLDL dan LDL, agen yang menurunkan
sintesis VLDL dan LDL. meningkatkan pembersihan VLDL, agen yang
meningkatkan katabolisme LDL, agen yang menurunkan penyerapan kolesterol,
agen yang meningkatkan HDL, atau beberapa kombinasi dari karakteristik ini
(Tabel 23-11). Tabel 23-12 daftar obat pilihan yang direkomendasikan untuk
setiap fenotipe lipoprotein dan agen alternatif. Tabel 23–13 mencantumkan
produk yang tersedia dan dosisnya.
Pengobatan hiperlipoproteinemia tipe I diarahkan untuk mengurangi kadar
kilomikron yang berasal dari lemak makanan, dengan penurunan trigliserida
plasma selanjutnya. Total asupan lemak harian tidak boleh lebih dari 10–25 g/
hari, atau sekitar 15% dari total kalori. Penyebab sekunder hipertrigliseridemia
(lihat Tabel 23-5) harus disingkirkan. Setiap kelainan yang mendasarinya harus
ditangani dengan tepat. Hiperlipoproteinemia tipe V juga membutuhkan
pembatasan ketat komponen lemak dari asupan makanan; selain itu, terapi
obat diindikasikan (seperti diuraikan dalam Tabel 23-12) jika respon terhadap
diet saja tidak adekuat. Trigliserida rantai menengah, yang diserap tanpa
pembentukan kilomikron, dapat digunakan sebagai suplemen makanan untuk
asupan kalori jika diperlukan untuk tipe I dan V. Fibrosis hati telah dilaporkan
dengan trigliserida rantai menengah. Asam lemak omega-3 mungkin berguna
untuk pasien dengan defisiensi LPL. Pada pasien dengan defisiensi
apolipoprotein C-II, infus plasma dapat menormalkan kadar trigliserida plasma.
Hiperkolesterolemia primer (hiperkolesterolemia familial, hiperlipidemia
gabungan familial, hiperlipoproteinemia tipe IIa) diobati dengan resin asam
empedu (BAR) atau sekuestran (kolestipol, kolestiramin, dan colesevelam),
inhibitor HMG-CoA reduktase
Machine Translated by Google
395

TABEL 23-11 Efek Terapi Obat pada Lipid dan Lipoprotein

Efek pada Efek pada

Obat Mekanisme aksi Lemak Komentar Lipoprotein

Cholestyramine, colestipol, colesevelam Katabolisme LDL Penyerapan Kolesterol LDL Masalah dengan kepatuhan; mengikat banyak coadminis-
kolesterol Sintesis LDL dan VLDL obat asam tered
Niasin VLDL Trigliserida VLDL Masalah dengan penerimaan pasien; baik dalam kombinasi
Kolesterol LDL dengan resin asam empedu; nia cin extended-release
HDL menyebabkan kemerahan lebih sedikit dan kurang
hepatotoksik daripada bentuk lepas lambat

Gemfibrozil, fenofibrate, clofibrate Pembersihan VLDL Trigliserida VLDL Clofibrate menyebabkan batu empedu kolesterol; penurunan

Sintesis VLDL Kolesterol LDL LDL sederhana; meningkatkan HDL; gemfibrozil

HDL menghambat glukuronidasi simvastatin, lovastatin, atorvastatin

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, katabolisme LDL; menghambat Kolesterol LDL Sangat efektif dalam hiperkolemia familial heterozigot
fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin sintesis LDL terolemia dan dalam kombinasi dengan agen lain
Ezetimibe Memblokir penyerapan kolesterol Kolesterol LDL Sedikit efek samping; efek tambahan untuk obat lain
melintasi batas usus

HDL, lipoprotein densitas tinggi; LDL, lipoprotein densitas rendah; VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah.

(statin), niasin, atau ezetimibe. Dari pilihan ini, statin adalah yang pertama
pilihan karena mereka adalah agen penurun LDL yang paling kuat. Statin
mengganggu konversi HMG-CoA menjadi mevalonate, langkah pembatas laju
dalam biosintesis kolesterol de novo, dengan menghambat HMG CoA reduktase
(lihat Gambar 23-3). Produk yang tersedia saat ini antara lain:
lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, dan atorvastatin.
Rosuvastatin adalah statin paling kuat yang ada di pasaran saat ini. Meja
23-14 daftar sifat farmakokinetik dari statin.57 The
efek lebih jelas di nonfamilial daripada di familial hypercholes terolemia. Terapi
kombinasi dengan sekuestran asam empedu dan
lovastatin rasional: jumlah reseptor LDL meningkat, menyebabkan
degradasi LDL-C yang lebih besar; Sintesis kolesterol intraseluler adalah
terhambat; dan daur ulang enterohepatik asam empedu terganggu.
Terapi kombinasi dengan ezetimibe pulsa statin juga rasional
karena ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol di usus
perbatasan dan menambahkan 12% hingga 20% pengurangan lebih lanjut bila digabungkan dengan

waktu paruh plasma dari semua statin dilaporkan pendek, kecuali
atorvastatin dan rosuvastatin, yang mungkin menjelaskan potensinya.
Dalam Studi Efikasi Dosis Komparatif Atorvastatin Versus
Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, dan Fluvastatin pada Pasien dengan
Hiperkolesterolemia (CURVES), perbandingan statin head-to-head terbesar,
atorvastatin ditemukan sebagai obat yang paling ampuh untuk
menurunkan kolesterol total dan LDL-C, dengan penurunan LDL-C
38%, 46%, 51%, dan 54% untuk dosis 10-, 20-, 40-, dan 80-mg,
masing- masing.58 Studi metabolik penggunaan statin pada sukarelawan normal
dan pasien dengan hiperkolesterolemia menyarankan pengurangan sintesis
LDL-C serta peningkatan katabolisme LDL dimediasi melalui
Reseptor LDL sebagai mekanisme utama untuk efek penurun lipid.
Kolesterol total dan LDL-C berkurang dengan cara yang berhubungan dengan dosis
setidaknya 30% rata-rata bila ditambahkan ke terapi diet, dengan
TABEL 23-12 Fenotipe Lipoprotein dan Direkomendasikan
Perawatan Obat
Jenis Lipoprotein Obat Pilihan
Sa y a
Tidak diindikasikan
IIa Statin
Cholestyramine atau colestipol
Niasin
IIb Statin
Fibrat
Niasin
A KU A KU A K U Fibrat
Niasin
statin atau obat lain.59 Peningkatan kadar transaminase serum
(terutama alanine aminotransferase) menjadi lebih dari tiga kali lipat
batas atas normal terjadi pada sekitar 1,3% pasien
mengonsumsi statin dosis sedang hingga tinggi; toksisitas otot yang serius
terjadi pada <0,6% pasien.60 Meta-analisis terkontrol plasebo
studi dengan statin menunjukkan risiko rendah alanin abnormal
aminotransferase atau creatine kinase (CK) dan risiko miopati yang rendah
tanpa atau dengan rhadomyolysis.61 Kekeruhan lensa telah dilaporkan
dengan lovastatin. Namun, pada kelompok usia yang diteliti, kelainan ini umum
terjadi dan cenderung bertambah dan berkurang seiring berjalannya waktu
terapi obat, dan tidak ada hubungan statistik yang diketahui ada. Sebagai
kategori monoterapi, inhibitor reduktase HMG-CoA adalah
kolesterol total paling ampuh dan agen penurun LDL-C dan
di antara yang terbaik ditoleransi.60,61 Dalam analisis lebih dari 75.000
pasien dialokasikan untuk statin dalam uji klinis, Alsheikh-Ali et al.62
menemukan bahwa risiko peningkatan enzim hati terkait statin atau rhabdo
myolysis tidak terkait dengan besarnya penurunan LDL-C. SEBUAH
hubungan terbalik yang sangat signifikan antara tingkat LDL-C yang dicapai
Terapi Kombinasi dan tingkat kanker yang baru didiagnosis diamati (R2 = 0,43, P =
— 0,009). 62 Pusat Kolaborasi Yayasan WHO untuk Pengawasan Obat Internasional
Niacin atau BAR telah mengeluarkan laporan yang menunjukkan bahwa
Statin atau niasin hubungan mungkin ada antara penggunaan statin dan timbulnya atas
Statin atau BAR penyakit neuron motorik seperti amyotrophic lateral sclerosis, tapi ini
Ezetimibe asosiasi masih belum pasti.63 Sejumlah farmakokinetik dan
BAR, fibrat,b atau niasin perbedaan farmakodinamik antara statin dan pasien menimbulkan
Statin, niasin, BARa
tanggapan variabel terhadap terapi.64
Statin atau fibrat
Tindakan utama BAR adalah mengikat asam empedu di usus
Ezetimibe
lumen, dengan gangguan sirkulasi enterohepatik bersamaan
Statin atau niasin
Statin atau fibrat
asam empedu dan secara nyata meningkatkan ekskresi steroid asam di
Ezetimibe kotoran. Tindakan ini mengurangi ukuran kolam asam empedu dan merangsang

IV Fibrat Niasin sintesis hati asam empedu dari kolesterol. Penipisan

Niasin Fibrat kumpulan kolesterol hati menghasilkan peningkatan biosintesis kolesterol dan
V Fibrat Niasin peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran hepatosit. Peningkatan jumlah
Niasin Minyak ikan reseptor merangsang katabolisme dari

a Resin asam empedu (BAR) tidak digunakan sebagai terapi lini pertama jika trigliserida meningkat pada
plasma dan menurunkan kadar LDL. BAR juga mengurangi CETP, yang
awal karena hipertrigliseridemia dapat memburuk dengan BAR saja. berkorelasi dengan kolesterol total dan konsentrasi LDL-C, mungkin
b Fibrat termasuk gemfibrozil atau fenofibrate. dengan mengganggu kandungan kolesterol mikrosomal hati; namun,
Machine Translated by Google
396

TABEL 23-13 Perbandingan Obat yang Digunakan dalam Pengobatan Hiperlipidemia

Obat Pabrikan Bentuk Dosis Dosis Harian Biasa 8 Dosis Harian Maksimum

Cholestyramine (Questran) BMS Bubuk massal/4-g paket g tid 32 g

Kolestiramin (Cahaya Questran) BMS Bubuk massal/4-g paket

Cholestyramine (Cholybar) Parke-Davis 4-g resin per batang

Kolestipol hidroklorida (Colestid) Upjohn Bubuk curah/paket 5 g tablet 10 g tawaran 30 gram

Colesevelam (WelChol) Sankyo 625 mg tablet 50, 100, 250, 1.875 mg tawaran 2 g 4.375 mg
Niasin Berbagai 500 mg; 125-, 250-, 500 mg kapsul tiga kali lipat 9g

Niasin pelepasan diperpanjang (Niaspan) Kos 500, 750, 1.000 mg tablet 500 mg 2.000 mg
Niasin + lovastatin dengan pelepasan diperpanjang Kos Niasin/lovastatin tablet 500 mg/20 mg Niasin/lovastatin 500 mg/20 mg Niasin/lovastatin 1.000 mg/
(Penasihat)a Niacin/lovastatin 750-mg/20-mg tablet tablet 20mg

Niasin/lovastatin 1.000-mg/20-mg
Klofibrat Pharmacaps spanduk, kapsul 500 mg 1 gram tawaran 2g
Farmasi USL

Fenofibrate (TriCor dan lainnya) Abbott, berbagai Kapsul 67-, 134-, 200 mg (dalam bentuk mikro); 54 mg atau 67 mg 201 mg
Tablet 54-,160 mg; tablet 40-, 120 mg; Tablet

50-, 160-mg

Gemfibrozil (Lopid) Parke-Davis Kapsul 300 mg 600 mg bid 1,5g

Lovastatin (Mevacor) MSD Tablet 20-, 40-mg 20–40 mg 10– 80 mg

Pravastatin (Pravachol) Bristol-Myers Squibb Tablet 10-, 20-mg 20 mg 10–20 40 mg

Simvastatin (Zokor) MSD Tablet 5-, 10-, 20-, 40- dan 80-mg Tablet mg 10 mg 5 80 mg
Atorvastatin (Lipitor) Pfizer 10-mg Tablet 5- dan 10-mg Tablet 10-mg mg 10 mg 80 mg
Rosuvastatin (Crestor) Astra-Zeneca 40 mg
Ezetimibe (Zetia) MSD 10 mg

Atorvastatin/amlodipin (Caduet) Pfizer Atorvastatin/amlodipin 10 mg/5 mg Atorvastatin/amlodipin Atorvastatin/amlodipin

Atorvastatin/amlodipin 20 mg/5 mg 10 mg/5 mg 80 mg/10 mg

Atorvastatin/amlodipin 40 mg/5 mg

Atorvastatin/amlodipin 80 mg/5 mg

Atorvastatin/amlodipin 10 mg/10 mg

Atorvastatin/amlodipin 20 mg/10 mg

Atorvastatin/amlodipin 40 mg/10 mg

Atorvastatin/amlodipin 80 mg/10 mg

Pravastatin/aspirin (Pravigard PAC) BMS Pravastatin/aspirin 20 mg/81 mg

Pravastatin/aspirin 20 mg/325 mg

Pravastatin/aspirin 40 mg/81 mg

Pravastatin/aspirin 40 mg/325 mg

Pravastatin/aspirin 80 mg/81 mg

Pravastatin/aspirin 80 mg/325 mg
Simvastatin/ezetimibe (Vytorin) Merck/Schering-Plough Simvastatin/ezetimibe 10 mg/10 mg Simvastatin/ezetimibe 20 mg/ Simvastatin/ezetimibe

Simvastatin/ezetimibe 20 mg/10 mg 10 mg 40 mg/10 mg

Simvastatin/ezetimibe 40 mg/10 mg
ÿ -3 Asam etil ester (Lovaza) Bergantung Asam eicosapentaenoic (EPA) 465 mg, asam Empat kapsul 1 g QD atau dua Empat kapsul 1 g QD atau
docosahexaenoic (DHA) 375 mg tawaran kapsul 1 g dua tawaran kapsul 1 g

BMS, Bristol-Myers Squibb; MSD, Merck Sharp & Dohme.

Probucol tidak lagi dipasarkan di Amerika Serikat. Gemfibrozil, fenofibrate, dan lovastatin tersedia sebagai produk generik. a Produsen tidak
merekomendasikan penggunaan kombinasi tetap sebagai terapi awal untuk hiperkolesterolemia primer atau dislipidemia campuran. Ini secara khusus diindikasikan untuk pasien yang menerima lovastatin saja ditambah diet
yang membutuhkan pengurangan tambahan kadar trigliserida atau peningkatan kadar kolesterol HDL; itu juga diindikasikan untuk mereka yang diobati dengan niasin saja yang membutuhkan penurunan kolesterol LDL tambahan.

efek ini tidak sebesar dengan statin.65 BAR umumnya tidak efektif pada pasien
dengan hiperkolesterolemia familial homozigot.
karena individu-individu ini secara genetik tidak memiliki kemampuan untuk meningkat
sintesis reseptor LDL. Peningkatan biosintesis kolesterol hepatik dapat disejajarkan
dengan peningkatan produksi VLDL hepar;
akibatnya, BAR dapat memperburuk hipertrigliseridemia pada pasien
dengan kombinasi hiperlipidemia. Keluhan gastrointestinal con
stipasi, kembung, rasa penuh di epigastrium, mual, dan perut kembung adalah yang paling banyak
sering dilaporkan.1 Dengan pendidikan intensif, pasien dapat belajar
mentolerir resin dalam jangka panjang, sebagaimana dibuktikan dalam uji klinis oleh
kepatuhan terhadap rejimen obat aktif. Dalam praktek klinis rutin, setidaknya
40% pasien menghentikan terapi dalam 1 tahun, tetapi kepatuhan
tingkat dapat ditingkatkan dengan intervensi apoteker.66,67 Merugikan
efek dapat dikelola dengan meningkatkan asupan cairan, memodifikasi diet

TABEL 23-14 Farmakokinetik Statin

Parameter Lovastatin Simvastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin

Isoenzim 3A4 3A4 Tidak ada 2C9 3A4 2C9/2C19

Lipofilik Ya Ya Tidak Ya Ya Tidak

Pengikatan protein (%) >95 95–98 ~50 >90 96 88

Metabolit aktif Ya Ya Tidak Ya Ya

Waktu paruh eliminasi (h) 3 2 ada 1.8 Tidak 1.2 7–14 13–20

Isoenzim mengacu pada isoenzim spesifik dalam sistem sitokrom P450, yang bertanggung jawab untuk metabolisme setiap obat. Parameter farmakokinetik dalam tabel ini didasarkan pada studi dan ulasan yang disajikan
dalam literatur.
Machine Translated by Google
untuk meningkatkan curah, dan menggunakan pelunak tinja. Pembatasan utama lainnya
keluhan dengan BAR adalah tekstur dan massanya yang kasar. Masalah ini
bisa diminimalisir dengan mencampurkan bedak dengan minuman atau jus jeruk.
Bentuk tablet sekuestran asam empedu harus membantu meningkatkan kepatuhan
terhadap bentuk terapi ini, sedangkan bar tidak membaik.
kepatuhan.68 Efek samping potensial lainnya termasuk gangguan
penyerapan vitamin A, D, E, dan K yang larut dalam lemak; hipernatremia dan
hiperkloremia; obstruksi gastrointestinal; dan mengurangi kemampuan bioavail obat
asam seperti antikoagulan kumarin, digitoksin,
asam nikotinat, tiroksin, asetaminofen, hidrokortison, hidroklorotiazid, loperamida, dan
mungkin zat besi. Hiperkloremik bertemu asidosis abolik, hipernatremia, dan obstruksi
gastrointestinal memiliki
telah dilaporkan terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak, dan malabsorpsi
vitamin yang larut dalam lemak mungkin yang paling umum dengan tinggi
dosis (misalnya, 30 g/hari cholestyramine) dari BARs. Interaksi obat dapat dihindari
dengan pergantian waktu pemberian, dengan
interval minimal 6 jam antara BAR dan obat lain.
Colestipol dan cholestyramine memiliki efek samping yang sebanding; namun,
colestipol mungkin memiliki palatabilitas yang lebih baik karena tidak berbau dan
hambar. Colesevelam adalah BAR terbaru, dan total dan LDL-C
pengurangan terkait dosis. Efek samping secara kualitatif mirip dengan
yang terjadi dengan BAR yang lebih tua tetapi mungkin lebih jarang terjadi.
Karena efek samping yang sering terjadi dengan BAR pada tingkat yang lebih tinggi
dosis, BAR semakin sering digunakan dalam kombinasi dengan obat lain
karena dosis rendah ditoleransi dengan baik, dan BAR bekerja secara komplementer
dengan agen lain.
Niasin (asam nikotinat) dapat digunakan untuk pengobatan primer
hiperkolesterolemia dalam kombinasi dengan sekuestran asam empedu atau
sebagai monoterapi untuk ini dan gangguan lainnya (Tabel 23-12). Niasin
mengurangi sintesis hati VLDL, yang pada gilirannya menyebabkan berkurangnya
sintesis LDL. Faktor yang bertanggung jawab untuk penurunan produksi VLDL termasuk
penghambatan lipolisis dengan penurunan asam lemak bebas di dalam
plasma, penurunan esterifikasi hepatik trigliserida, dan kemungkinan efek langsung
pada produksi apolipoprotein B di hati.
tindakan komplementer sekuestran niacin dan asam empedu di
peningkatan katabolisme dan penurunan sintesis LDL dapat menjelaskan
efek aditif dari kombinasi ini pada pasien dengan hiperlipidemia. Niasin juga
meningkatkan HDL dengan mengurangi katabolismenya. Niasin
selektif menurunkan penghapusan hati HDL apolipoprotein AI tetapi
tidak penghapusan ester kolesterol, sehingga meningkatkan kapasitas
mempertahankan apolipoprotein AI untuk meningkatkan transportasi kolesterol terbalik
dalam sel hati yang terisolasi. Niasin digunakan terutama untuk pengobatan
hiperlipemia campuran atau sebagai agen lini kedua dalam kombinasi terapi untuk
hiperkolesterolemia. Ini dianggap sebagai agen lini pertama atau
alternatif untuk pengobatan hipertrigliseridemia dan diabetes
dislipidemia.70,71 Banyak percobaan yang lebih kecil menunjukkan bahwa dosis yang lebih rendah dari
niacin dapat dikombinasikan dengan statin atau gemfibrozil untuk meminimalkan
efek samping dan memaksimalkan respon. Kombinasi ini membutuhkan
pemantauan yang cermat karena interaksi terjadi.
Banyak reaksi obat yang merugikan terjadi umumnya dengan penggunaan niasin, tetapi
sebagian besar gejala dan kelainan biokimia tidak memerlukan
penghentian terapi. Pembilasan kulit dan gatal tampaknya
dimediasi prostaglandin dan dapat dikurangi dengan aspirin 325 mg
diberikan sesaat sebelum konsumsi niasin.1,72 Pembilasan tampaknya terkait
untuk meningkatkan konsentrasi plasma niasin; mengambil dosis dengan makanan
dan perlahan-lahan titrasi dosis ke atas dapat meminimalkan efek ini.
Laropiprant adalah antagonis selektif dari reseptor prostaglandin D2
subtipe 1 (DP1), yang dapat memediasi vasodilatasi yang diinduksi niasin.
Pemberian bersama laropiprant 30, 100, dan 300 mg dengan extended release (ER)
niacin secara signifikan menurunkan skor gejala pembilasan (dengan
setidaknya 50%) dan secara signifikan mengurangi aliran darah kulit malar yang diukur
dengan pencitraan perfusi laser Doppler.73 Intoleransi gastrointestinal dan pembilasan
adalah masalah umum. Acanthosis nigricans, a
penggelapan kulit di area lipatan kulit dan penanda eksternal dari
resistensi insulin, dapat dilihat dengan dosis tinggi niasin. Berkelanjutan
397
produk rilis dapat meminimalkan keluhan ini pada beberapa pasien,
tetapi uji coba terkontrol dengan produk pelepasan reguler tidak menunjukkan banyak
perbedaan antara produk pelepasan berkelanjutan dan pelepasan reguler. Satu-
satunya bentuk legenda niasin, Niaspan (Kos), adalah bentuk pelepasan niasin yang
diperpanjang dengan farmakokinetik perantara antara
produk instan dan rilis berkelanjutan, yang dijual sebagai suplemen makanan daripada
produk legenda. Dalam uji coba terkontrol, Niaspan adalah
dilaporkan memiliki lebih sedikit reaksi dermatologi dan risiko rendah untuk
hepatotoksisitas. Niaspan dalam kombinasi dengan statin menghasilkan
pengurangan LDL dan peningkatan HDL.74 Berpotensi penting
kelainan laboratorium yang terjadi dengan terapi niasin termasuk peningkatan tes
fungsi hati, hiperurisemia, dan hiperglikemia. Pengalaman dengan niasin pada diabetes
menunjukkan bahwa beberapa pasien diabetes melakukannya
tidak mengalami perburukan kontrol glikemik dengan dosis titrasi dan produk pelepasan
berkelanjutan.75 Dengan dosis kurang dari 3 g/hari, derajat
elevasi tes fungsi hati umumnya tidak ditandai dan sering
sementara, dan pengurangan dosis sementara sering mengoreksi
masalah. Hepatitis terkait niasin lebih sering terjadi pada
sediaan lepas lambat, dan penggunaannya harus dibatasi
pasien yang tidak toleran terhadap produk pelepasan reguler.75,76 Pelepasan berkelanjutan
produk seringkali lebih mahal dan, mengingat kurangnya data tentang
mengurangi efek samping dan peningkatan kejadian hepatitis, produk rilis reguler harus
selalu digunakan terlebih dahulu. asam urat yang sudah ada sebelumnya dan
diabetes dapat diperburuk oleh niasin; pasien dengan kondisi ini
harus dipantau lebih dekat dan obatnya dititrasi
dengan tepat. Pasien dengan diabetes melitus tipe 2 yang terkontrol dengan baik
tidak memiliki perubahan signifikan dalam kontrol glikemik dengan dosis niasin
hingga 2 g/hari.76 Niasin dikontraindikasikan pada pasien dengan hati aktif
penyakit. Mata kering dan keluhan oftalmologis lainnya sering ditemukan. Alkohol dan
minuman panas secara bersamaan dapat memperburuk pembilasan dan pruritus
dengan niasin dan harus dihindari pada saat
proses menelan. Nicotinamide tidak boleh digunakan untuk pengobatan hiper lipidemia
karena tidak efektif menurunkan kadar kolesterol atau trigliserida.
Hyperlipoproteinemia gabungan (tipe IIb) dapat diobati dengan
statin, niasin, atau gemfibrozil untuk menurunkan LDL-C tanpa meningkatkan
VLDL dan trigliserida. Niasin adalah agen yang paling efektif dan dapat
dikombinasikan dengan sequestrant asam empedu. BAR saja untuk pengobatan
gangguan ini dapat meningkatkan VLDL dan trigliserida, dan penggunaannya sebagai
agen tunggal untuk pengobatan hiperlipoproteinemia gabungan
harus dihindari. Asam fibrat (gemfibrozil, fenofibrate) monother py efektif dalam
mengurangi VLDL, tetapi peningkatan timbal balik dalam LDL dapat
terjadi, dan nilai kolesterol total mungkin tetap relatif tidak berubah.
Gemfibrozil mengurangi sintesis VLDL dan, pada tingkat lebih rendah,
apolipoprotein B, dengan peningkatan bersamaan dalam tingkat penghapusan
lipoprotein kaya trigliserida dari plasma. Konsentrasi HDL plasma dapat meningkat
10% sampai 15% atau lebih dengan fibrat. Ezetimibe juga
dapat digunakan dalam terapi kombinasi untuk penyakit tipe IIb. Keluhan gastrointestinal
dengan turunan asam fibrik terjadi pada 3% sampai 5% dari
pasien, ruam pada 2%, pusing pada 2,4%, dan peningkatan sementara pada
kadar transaminase dan alkaline phosphatase pada 4,5% dan 1,3%,
masing- masing.77 Gemfibrozil dan fenofibrate dapat meningkatkan pembentukan batu
empedu yang terkait dengan peningkatan indeks lithogenic;
namun, angkanya rendah (0,5% -7%) dan mirip dengan yang terlihat dengan
plasebo di Helsinki Heart Study.77 Turunan asam fibrat mungkin
mempotensiasi efek antikoagulan oral, jadi waktu protrombin
dan rasio normalisasi internasional harus dipantau dengan sangat ketat
ketika kombinasi ini digunakan.
Hiperlipoproteinemia tipe III dapat diobati dengan asam fibrat
turunan atau niasin. Meskipun turunan asam fibrat telah
disarankan sebagai obat pilihan untuk pengobatan gangguan ini, the
kurangnya data dari studi utama tentang hiperkolesterolemia yang mendukung
kemanjurannya dalam mengubah kematian kardiovaskular dan banyak,
efek samping serius yang terdokumentasi dengan baik yang terjadi dengan penggunaannya
membuat niasin pertimbangan yang masuk akal. Gemfibrozil meningkatkan
Machine Translated by Google
398
aktivitas LPL dan mengurangi sintesis atau sekresi VLDL dari
hati ke dalam plasma. Sindrom miositis mialgia, kelemahan, kekakuan, malaise, dan
peningkatan kreatinin fosfokinase
dan aspartat aminotransaminase terlihat dengan turunan asam fibrat dan tampaknya
lebih umum pada pasien dengan penyakit ginjal.
insufisiensi.77 Peningkatan efek hipoglikemik dilaporkan
terjadi ketika turunan asam fibrat diberikan kepada pasien yang memakai
senyawa sulfonilurea, tetapi mekanisme interaksi ini
tidak dipahami dengan baik.
Tiga turunan asam fibrat (clofibrate, gemfibrozil, dan fenofi brate) disetujui untuk
digunakan di Amerika Serikat. Gemfibrozil dan
fenofibrate digunakan jauh lebih umum daripada clofibrate. Semua
mengurangi LDL-C sebesar 20% sampai 25% pada pasien dengan familial heterozigot
hiperkolesterolemia. Respon LDL-C, HDL-C, dan trigliserida terhadap kategori obat
ini sangat tergantung pada spesifik
jenis lipoprotein (misalnya, tipe IIa vs IIb) dan trigliserida dasar
konsentrasi.78
Sebagai terapi alternatif potensial untuk fenotipe ini, banyak sekali
studi sukarelawan epidemiologi dan normal telah menemukan bahwa diet
tinggi asam lemak tak jenuh ganda omega-3 (dari minyak ikan), sebagian besar
umumnya asam eicosapentaenoic, mengurangi kolesterol, trigliserida,
LDL-C, dan kolesterol lipoprotein densitas sangat rendah (VLDLC) dan
dapat meningkatkan HDL-C.51 Efek minyak ikan pada metabolisme lipoprotein
dimediasi oleh penurunan produksi VLDL dan penekanan VLDL apolipoprotein B.
Pada pasien dengan hipertrigliseridemia
(baik fenotipe tipe IIb atau V), diet tinggi asam lemak omega-3
diberikan selama 4 minggu menurunkan kolesterol 27% dan 45% dan trigliserida
64% dan 79% masing-masing pada pasien tipe IIb dan tipe V.49 Diet
asam eikosapentaenoat tinggi yang diberikan pada hemodialisis hiperlipidemia
pasien menghasilkan penurunan kolesterol dan trigliserida yang signifikan selama 13
minggu. Suplementasi minyak ikan mungkin paling banyak
berguna pada pasien dengan hipertrigliseridemia; namun, perannya dalam
pengobatan tidak terdefinisi dengan baik. Potensi komplikasi minyak ikan
suplementasi, seperti trombositopenia dan gangguan perdarahan,
telah dicatat, terutama dengan dosis tinggi (asam eicosapentaenoic).
15–30 g/hari). Uji coba yang terkontrol dengan baik diperlukan untuk menentukan apakah ikan
minyak aman dan efektif sebelum penggunaannya dapat direkomendasikan secara
luas. Berdasarkan meta-analisis, konsumsi ikan menurunkan risiko
PJK, tetapi nutraceuticals belum diuji secara memadai.49 Bentuk resep minyak ikan
pekat, Lovaza, telah tersedia.51 Produk ini menurunkan trigliserida sebesar 14%
hingga 30% dan meningkatkan
HDL sekitar 10%, tergantung pada nilai dasar.
Terapi obat kombinasi dapat dipertimbangkan setelah uji coba yang memadai
monoterapi dan untuk pasien yang didokumentasikan sebagai patuh
terhadap rejimen yang ditentukan. Dua atau tiga profil lipoprotein pada 6 minggu
interval harus mengkonfirmasi kurangnya respon sebelum inisiasi
terapi kombinasi. Cholestyramine dapat ditambahkan untuk pasien dengan
hipertrigliseridemia puasa tetapi tidak boleh digunakan sebagai obat awal
karena trigliserida cenderung meningkat. Kontraindikasi, dan
interaksi obat dengan, terapi kombinasi harus hati-hati
disaring. Pertimbangan harus diberikan pada biaya tambahan obat
produk dan pemantauan yang mungkin diperlukan. Secara umum, statin dan
BAR atau niasin dengan BAR memberikan pengurangan total terbesar
kolesterol dan LDL-C. Rejimen dimaksudkan untuk meningkatkan kadar HDL
harus mencakup baik gemfibrozil atau niacin, mengingat bahwa
statin yang dikombinasikan dengan salah satu dari obat ini dapat menghasilkan
terjadinya hepatotoksisitas atau miositis. Ini sangat penting
untuk statin yang dieliminasi melalui sitokrom 3A4 atau melalui glukuronidasi.57
Hiperlipidemia kombinasi familial mungkin merespons lebih baik
menjadi asam fibrat dan statin daripada asam fibrat dan BAR.79
Bentuk hiperkolesterolemia yang parah, seperti hiperkolesterolemia familial,
apolipoprotein B-100 cacat familial, hiperkolesterolemia poligenik parah, hiperlipidemia
gabungan familial, dan
disbetalipoproteinemia familial (tipe III), mungkin memerlukan terapi yang lebih
intensif. Secara khusus, pasien dengan hiperkolesterol familial
emia sering memerlukan terapi kombinasi (dua atau tiga obat) dan
dikelola dengan terapi bedah (partial ileal bypass), plasma pheresis (LDL apheresis),
dan transplantasi hati (untuk menggantikan LDL
reseptor).
HIPERTRIGLISERIDEMIA
Penting untuk diingat bahwa pola lipoprotein tipe I, III, IV,
dan V berhubungan dengan hipertrigliseridemia, dan bahwa
gangguan lipoprotein primer dan penyakit yang mendasarinya harus
dikecualikan sebelum menerapkan terapi (lihat Tabel 23-5). Sebuah keluarga
riwayat positif untuk PJK penting dalam mengidentifikasi pasien yang berisiko
untuk aterosklerosis prematur.80,81 Jika pasien dengan PJK memiliki trigliserida
tinggi, kelainan terkait mungkin merupakan faktor yang berkontribusi terhadap PJK
dan harus diobati.29
Trigliserida serum yang tinggi (lihat Tabel 21-6 dan 21-12) harus
diobati dengan mencapai berat badan yang diinginkan, konsumsi diet rendah
lemak jenuh dan kolesterol, olahraga teratur, berhenti merokok,
dan pembatasan alkohol (pada pasien tertentu). ATP III mengidentifikasi
jumlah LDL dan VLDL (disebut non-HDC [kolesterol total – HDL])
sebagai target sekunder terapi pada orang dengan trigliserida tinggi
(ÿ200 mg/dL).1,29 Pendekatan ini digunakan ketika trigliserida >200
mg/dL dan menyumbang partikel aterogenik yang dibawa dalam VLDL dan
partikel sisa. Tujuan untuk non-HDL pada orang dengan serum tinggi
trigliserida dapat diatur 30 mg/dL lebih tinggi daripada LDL pada
premis bahwa VLDL ÿ30 mg/dL adalah normal. Pada pasien dengan
trigliserida tinggi tetapi faktor risiko yang menyertai penyakit PJK, riwayat keluarga
PJK prematur, bersamaan
Peningkatan LDL atau HDL rendah, dan bentuk genetik hipertrigliseridemia
berhubungan dengan PJK (disbetalipoproteinemia familial, familial combined
hyperlipidemia), terapi obat dengan niasin harus dipertimbangkan. Niasin dapat
digunakan dengan hati-hati pada penderita diabetes berdasarkan hasil:
Percobaan Intervensi Berganda Penyakit Arteri (ADMIT), yang
menemukan trigliserida berkurang 23%, HDL-C meningkat 29%,
glukosa meningkat hanya sedikit (rata-rata 8,7 mg/dL), dan hemoglobin
A1c tidak berubah.82 Terapi alternatif termasuk gemfibrozil, stat in, dan minyak
ikan.81,83,84 Fibrat dapat meningkatkan LDL, dan penggunaannya dalam
batas-trigliseridemia tinggi membutuhkan pemantauan yang cermat untuk mendeteksi
perubahan merusak dalam profil lipid. Statin juga dapat digunakan
karena mereka memberikan pengurangan sederhana dalam trigliserida dan sederhana
peningkatan HDL. Dosis statin yang lebih tinggi dapat mengurangi HDL serta
LDL dan trigliserida, dengan jumlah pengurangan yang terkait dengan
konsentrasi dasar dan dosis.81,84 Dalam situasi ini, tujuan dari
terapi adalah untuk menurunkan trigliserida dan partikel VLDL yang mungkin
aterogenik, meningkatkan HDL, dan menurunkan LDL.
Trigliserida yang sangat tinggi dikaitkan dengan pankreatitis dan penyakit lainnya
konsekuensi dari sindrom kilomikron. Pada tingkat elevasi trigliserida ini, bentuk
genetik dari hipertrigliseridemia sering muncul bersamaan dengan penyebab lain dari
peningkatan trigliserida, seperti diabetes.
Pembatasan lemak makanan (10%–20% kalori sebagai lemak), penurunan berat badan,
pembatasan alkohol, dan pengobatan gangguan hidup berdampingan adalah
unsur dasar manajemen. Obat yang berguna untuk pengobatan hipertrigliseridemia
termasuk gemfibrozil, niasin, dan stat potensi tinggi (atorvastatin, rosuvastatin, dan
simvastatin). Gemfibrozil adalah
obat pilihan pada penderita diabetes karena efek niasin pada glikemik
kontrol kecuali formulir rilis diperpanjang yang lebih baru digunakan. Fenofi brate
mungkin lebih disukai dalam kombinasi dengan terapi statin karena itu
tidak merusak glukuronidasi dan meminimalkan potensi obat
interaksi. Keberhasilan pengobatan didefinisikan sebagai penurunan trigliserida <500
mg/dL.1
HDL-C RENDAH
HDL rendah adalah prediktor risiko independen yang kuat dari PJK. ATP III
mendefinisikan ulang HDL-C rendah sebagai <40 mg/dL tetapi tidak menetapkan tujuan untuk HDL-C
Machine Translated by Google
peningkatan.1 HDL yang rendah mungkin merupakan konsekuensi dari
resistensi insulin, aktivitas fisik, diabetes mellitus tipe 2, merokok, asupan
karbohidrat yang sangat tinggi, dan obat-obatan tertentu (lihat Tabel 23-5).
Pada HDL rendah, target utama tetap LDL menurut ATP III, tetapi penekanan
bergeser ke penurunan berat badan, peningkatan aktivitas fisik, berhenti
merokok, dan, jika terapi obat diperlukan, turunan asam fibrat dan niasin. Niasin
memiliki potensi peningkatan terbesar dalam HDL, dan efeknya lebih jelas
dengan bentuk pelepasan reguler atau segera dibandingkan dengan bentuk
pelepasan berkelanjutan.85
ÿ DISLIPIDEMIA DIABETES
Dislipidemia diabetik ditandai dengan hipertrigliseridemia, HDL rendah, dan
LDL yang sedikit meningkat. LDL kecil dan padat (pola B) pada diabetes lebih
bersifat aterogenik daripada bentuk LDL yang lebih besar dan lebih apung (pola
A). Profil lipoprotein rutin tidak membedakan antara pola A dan pola B.86-88
Diabetes pada ATP III adalah setara dengan risiko PJK. Target utama adalah
LDL, dan tujuan pengobatan adalah untuk menurunkan LDL-C menjadi <100
mg/dL.1 Ketika LDL >130 mg/dL, kebanyakan pasien memerlukan perubahan
gaya hidup terapeutik dan terapi obat secara simultan. Ketika LDL-C antara 100
dan 129 mg/dL, mengintensifkan kontrol glikemik, pilihan termasuk menambahkan
obat untuk dislipidemia aterogenik (turunan asam fibrat, niasin), dan
mengintensifkan terapi penurun LDL-C. Karena target utama adalah LDL-C
pada pasien dengan dislipidemia diabetes, statin dianggap oleh banyak orang
sebagai obat pilihan awal.1,29 Pengurangan risiko relatif untuk PJK pada
penderita diabetes dibandingkan nondiabetik lebih besar dalam beberapa
percobaan, termasuk West of Studi Pencegahan Koroner Skotlandia (37% vs
20%),89 Studi Pencegahan Aterosklerosis Koroner Angkatan Udara/Texas
(AFCAPS/TexCAPS; 43% vs 36%),90 uji coba Kolesterol dan Kejadian Berulang
(CARE) (25% vs 23%), 91 dan Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S;
55% vs 32%).92 Semua statin cukup sebanding dalam menurunkan trigliserida,
dan karena statin berbeda dalam potensi penurunan LDL, rasio pengurangan
LDL terhadap pengurangan trigliserida dapat diterapkan. Terapi statin dapat
melindungi terhadap perkembangan diabetes.26 Percobaan terbaru dari
penurunan LDL pada diabetes mellitus tipe 2 adalah Collaborative Atorva statin
Diabetes Study (CARDS).93 Ini adalah perbandingan plasebo acak dan
tersamar ganda dari atorvastatin 10 mg/hari dibandingkan plasebo pada 2.838
diabetes untuk mengurangi kejadian PJK pertama. LDL awal adalah 118 mg/
dL, dan dengan atorvastatin LDL turun 46 mg/dL. Titik akhir primer, gabungan
kematian PJK akut, infark miokard nonfatal, angina tidak stabil yang dirawat di
rumah sakit, henti jantung resusitasi, revaskularisasi koroner, atau stroke,
berkurang sebesar 37%. Studi ini menyarankan bahwa semua penderita
diabetes harus memiliki LDL jauh lebih rendah dari 100 mg/dL, dan hasil ini
konsisten dengan analisis Studi Perlindungan Jantung pasien diabetes.94
Menurut Studi Intervensi Aterosklerosis Diabetes (DAIS), fenofibrate mengurangi
perkembangan angiografi CAD pada penderita diabetes tipe 2.95 Lebih sedikit
kejadian PJK terlihat dengan fenofibrate dibandingkan dengan plasebo,
tetapi perbedaannya tidak signifikan. Asam fibrat terutama menurunkan VLDL
dan trigliserida sambil meningkatkan HDL, dengan hanya sedikit menurunkan
kolesterol total dan LDL-C. Turunan asam fibrat dapat meningkatkan kadar LDL.
Berbeda dengan niasin, turunan asam fibrat cenderung meningkatkan toleransi
glukosa, dengan efek terbesar terlihat dengan bezafibrate. Studi Jantung
Helsinki menemukan gemfibrozil paling efektif untuk dislipidemia diabetik.96
Meskipun efek statin pada trigliserida dan kelainan HDL yang biasa terlihat
pada pasien diabetes kurang dari pada asam fibrat, analisis subkelompok yang
dikutip sebelumnya menunjukkan bahwa obat ini secara signifikan mengurangi
risiko PJK . Kol stiramin pada pasien diabetes dapat menyebabkan kadar LDL
yang lebih rendah tetapi dapat meningkatkan kadar VLDL dan trigliserida, yang
biasanya sudah meningkat pada diabetes. Resin dapat memperburuk sembelit,
yang umum terjadi pada penderita diabetes. Seperti yang ditunjukkan di ADMIT
dan di Asses
Pengendalian Diabetes dan Evaluasi Khasiat Percobaan Niaspan (ADVENT),
niasin lepas cepat dan niasin lepas panjang sangat efektif dalam meningkatkan
HDL dan menurunkan trigliserida dan LDL.82,97
399
ÿ PERTIMBANGAN KHUSUS Lansia
Hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko
independen untuk PJK pada lansia (>65 tahun) seperti pada pasien yang lebih
muda. Attributable risk, yaitu perbedaan tingkat absolut PJK antara segmen
populasi dengan kadar kolesterol serum yang lebih tinggi atau lebih rendah,
meningkat seiring bertambahnya usia. Pasien yang lebih tua berpotensi
mendapat manfaat lebih besar dari penurunan kolesterol daripada pasien yang
lebih muda.
Data dari penelitian pria lanjut usia di berbagai pengaturan konsisten dengan
risiko relatif setidaknya 1,5 pada tingkat tertinggi dibandingkan dengan kuartil
terendah kadar kolesterol.98,99 Pengobatan hiperkolesterolemia pada orang
tua dapat mengakibatkan pengurangan risiko absolut sebanding dengan yang
diperoleh pada orang yang lebih muda.1 Analisis subkelompok dari studi
intervensi West of Scotland (primer) dan 4S (sekunder) menunjukkan bahwa
pasien usia lanjut memiliki pengurangan risiko PJK yang lebih rendah
(pengurangan risiko relatif masing-masing 27% dan 29%) dibandingkan dengan
pasien yang lebih muda. (pengurangan risiko relatif 40% dan 39%, masing-
masing).89,100 Studi Framingham menunjukkan bahwa wanita lanjut usia
berisiko lebih tinggi karena kadar kolesterol darah tinggi, tetapi tidak ada
penelitian besar lainnya yang melibatkan wanita, dan risiko atau manfaat dari
pengurangan kolesterol tidak didefinisikan dengan baik. Pencegahan primer
pada pasien yang lebih muda membutuhkan sekitar 2 tahun sebelum
pengurangan risiko PJK terlihat, dan jeda waktu ini harus dipertimbangkan
selama pemilihan pasien untuk terapi. Risiko relatif faktor risiko PJK nonlipid
tidak menurun dengan penuaan, dan manajemen agresif faktor risiko nonlipid
yang dapat dimodifikasi penting pada pasien yang lebih tua. Pasien lanjut usia
yang berisiko tinggi lebih kecil kemungkinannya untuk diberi resep statin, dan
manfaat potensialnya tidak disadari.101 Karena sebagian besar wanita dengan
PJK berusia lanjut dan berisiko terkena osteoporosis, mereka adalah kandidat
logis untuk terapi diet dengan pertimbangan asupan kalsium yang konsisten
dengan pencegahan osteoporosis, olahraga, dan mungkin terapi penggantian
estrogen. Bukti menunjukkan bahwa statin mengurangi risiko osteoporosis;
namun, data dari berbagai penelitian saling bertentangan.102
Terapi obat pada prinsipnya sedikit berbeda antara pasien yang lebih tua
dan yang lebih muda, dan pasien yang lebih tua memberikan respons yang
sama baiknya dengan pasien yang lebih muda terhadap obat penurun
lipid.103,104 Berdasarkan Studi Perlindungan Jantung, yang terdiri lebih banyak
pasien lanjut usia daripada percobaan lainnya, simva statin 40 mg/ hari
mengurangi tingkat kejadian PJK pada pasien yang lebih tua dari 70 tahun
sama seperti pada pasien yang lebih muda.105 Peningkatan harapan hidup
mungkin kecil, tergantung pada usia pasien pada awal pengobatan dan
besarnya pengurangan kolesterol.82 Perubahan tubuh komposisi, fungsi ginjal,
dan perubahan fisiologis lainnya dari penuaan dapat membuat pasien yang
lebih tua lebih rentan terhadap efek samping terapi obat penurun lipid. Secara
khusus, pasien yang lebih tua lebih mungkin mengalami sembelit (BAR),
perubahan kulit dan mata (niasin), asam urat (nia cin), batu empedu (turunan
asam fibrat), dan gangguan tulang/sendi (turunan asam fibrat, statin). Terapi
harus dimulai dengan dosis yang lebih rendah dan dititrasi secara perlahan untuk meminimalkan
Wanita
Kolesterol merupakan penentu penting dari PJK pada wanita, tetapi
hubungannya tidak sekuat yang terlihat pada pria. HDL mungkin merupakan
prediktor penyakit yang lebih penting pada wanita.4 Regulasi genetik LDL dan
HDL pada wanita dan pria tampaknya tidak berbeda. Berdasarkan Nurses'
Health Study, obesitas merupakan determinan penting PJK pada wanita,
dengan risiko relatif 3,3 pada indeks Quetelet tertinggi (berat badan dalam
kilogram dibagi kuadrat tinggi badan dalam meter) dibandingkan dengan
kategori terendah (yaitu , <21 vs 29); kadar HDL yang rendah biasanya
menyertai obesitas.106 Tidak ada perbedaan besar dalam pengaruh olahraga,
konsumsi alkohol, dan merokok pada kadar lipid antara pria dan wanita. Wanita
di tertiles tertinggi dari koles terol tampaknya lebih responsif terhadap terapi diet
daripada wanita di tertiles lebih rendah dan lebih responsif daripada yang
diprediksi menggunakan formula berdasarkan pria.
Machine Translated by Google
400
Berdasarkan Studi Penggantian Jantung dan Estrogen/Progestin
(HERS)107 dan uji coba W omen's Health Initiative (W HI) ,108-110 pedoman
nasional yang diterbitkan merekomendasikan jenis gaya hidup dan tujuan
faktor risiko dan intervensi yang serupa seperti yang direkomendasikan oleh
NCEP untuk seluruh populasi. 4 Terapi hormon dapat terus berperan dalam
pengobatan gejala pascamenopause; namun, pengecualian penting adalah
terapi penggantian hormon dan perlindungan jantung.
Kombinasi terapi hormon estrogen plus progestin untuk pencegahan
penyakit kardiovaskular tidak boleh dimulai pada wanita pascamenopause.
Kombinasi terapi hormon estrogen plus progestin untuk pencegahan
penyakit kardiovaskular sebaiknya tidak dilanjutkan pada wanita
pascamenopause. Bentuk lain dari terapi hormon menopaus e (misalnya
estrogen yang tidak dilawan) untuk pencegahan penyakit kardiovaskular
tidak boleh dimulai atau dilanjutkan pada wanita pascamenopause sambil
menunggu hasil uji coba yang sedang berlangsung. Hasil Studi Internasional
Wanita tentang Estrogen Durasi Panjang setelah Menopause (WISDOM)
mengkonfirmasi kurangnya manfaat yang terlihat pada HERS dan W HI.111
Dalam analisis post hoc WHI, wanita yang memulai terapi hormon menjelang
menopause cenderung mengalami penurunan PJK risiko dibandingkan
dengan peningkatan risiko PJK pada wanita yang jauh dari menopause,
tetapi tren ini tidak memenuhi signifikansi statistik.108
Kadar kolesterol dan trigliserida meningkat secara progresif selama
kehamilan, dengan peningkatan rata-rata kolesterol 30 hingga 40 mg/dL
terjadi sekitar minggu ke 36 hingga 39. Kadar trigliserida dapat meningkat
sebanyak 150 mg/dL. Terapi obat tidak dilakukan, juga tidak dilanjutkan
selama kehamilan. Jika pasien berisiko sangat tinggi, resin asam empedu
dapat dipertimbangkan karena tidak terjadi paparan obat sistemik.1 Statin
adalah kategori X dan dikontraindikasikan.
Ezetimibe mungkin menjadi alternatif karena merupakan obat kategori C
(penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa obat tersebut memberikan
efek teratogenik dan embriosidal, tidak ada penelitian yang memadai dan
terkontrol dengan baik pada wanita hamil yang tersedia, atau tidak ada
penelitian yang tersedia pada hewan atau wanita hamil. ). Terapi diet adalah
pengobatan utama, dengan penekanan pada pemeliharaan diet seimbang
nutrisi sesuai kebutuhan kehamilan.
Anak-anak
Terapi obat pada anak-anak tidak dianjurkan sampai mereka berusia 10
tahun atau lebih, dan pedoman untuk lembaga terapi dan tujuan terapi
berbeda dengan orang dewasa (lihat Tabel 23-9).33 Anak-anak yang lebih
muda umumnya dikelola dengan gaya hidup terapeutik. perubahan sampai
setelah usia 2 tahun.1,44 Di masa lalu sekuestran asam empedu
direkomendasikan sebagai terapi lini pertama, tetapi bukti sekarang
menunjukkan bahwa statin aman dan efektif pada anak-anak dan
memberikan penurunan lipid yang lebih besar daripada BAR.38,112,113
Bentuk hiperkolesterolemia berat ( misalnya, hiperkolesterolemia familial)
mungkin memerlukan pengobatan yang lebih agresif.
ÿ KONDISI PENYAKIT BERSAMAAN
Sindrom nefrotik, penyakit ginjal stadium akhir dan sindrom nefrotik, dan
hipertensi memperparah risiko dislipidemia dan dapat menimbulkan kelainan
lipid yang sulit diobati. Kelainan metabolisme lipoprotein pada sindrom
nefrotik meliputi peningkatan total dan LDL-C, lipoprotein(a), VLDL, dan
trigliserida. Rasio apolipoprotein C-III terhadap apolipoprotein C-II meningkat,
konsisten dengan aktivitas inhibitor LPL yang lebih besar, dan tingkat
hipoalbuminemia berkorelasi dengan dislipidemia. Abnormalitas dasar
tampaknya menjadi kelebihan produksi LDL apolipoprotein B dari VLDL
daripada pengurangan pembersihan LDL-C dan protein terkait.
Pembatasan protein dan diet "vegan" mengoreksi kelainan lipid sampai
batas tertentu. Statin telah terbukti efektif dalam mengurangi peningkatan
kolesterol total dan LDL-C pada sindrom nefrotik, meskipun kadarnya
biasanya tidak kembali normal.114 Turunan asam fibrat dan statin
mengurangi LDL-C kecil dan padat dengan cara yang berbeda.
mekanisme, menunjukkan peran potensial untuk terapi kombinasi dalam
mengoptimalkan penurunan kecil, LDL-C padat dan protein lipo sisa. Statin
tampaknya aman dan efektif pada insufisiensi ginjal dan dapat mengubah
perjalanan alami penurunan fungsi ginjal.115-119 Insufisiensi ginjal tanpa
proteinuria menyebabkan hipertrigliserida mia, sedikit peningkatan
kolesterol total dan LDL-C (terutama dengan dialisis peritoneal rawat jalan
kronis), dan kadar HDL yang rendah (terutama selama hemodialisis).
Kelainan ini diduga disebabkan oleh defisiensi apolipoprotein C-II, mungkin
sebagai akibat penggunaan heparin selama hemodialisis dan penipisan
LPL, obesitas dan hipertrigliseridemia yang diinduksi karbohidrat, hilangnya
karnitin selama hemodialisis, penggunaan buffer asetat. (asetat adalah
prekursor sintesis asam lemak) selama hemodialisis, dan penurunan
aktivitas LCAT selama hemodialisis. Dialisis tidak memperbaiki kelainan
lipid. Transplantasi ginjal dapat memperbaiki kelainan lipid pada beberapa
pasien; namun, penggunaan obat-obatan terkait transplantasi, seperti
kortikosteroid, siklosporin, dan obat antihipertensi tertentu (lihat Bab 15 dan
92), dapat memperburuk kelainan lipid pada pasien lain. Siklosporin
mengganggu metabolisme statin yang dimetabolisme oleh sitokrom P450
3A4 (Tabel 23-14), dan pasien harus diobservasi dengan cermat untuk
miositis dan perburukan fungsi ginjal. Yang menarik, koreksi kelainan lipid
dapat meningkatkan hemodinamik ginjal. Pravastatin dan fluvastatin mungkin
lebih aman daripada statin lainnya, tetapi ini harus divalidasi dalam uji coba
jangka panjang yang lebih besar. Diet akan mengubah kadar lipoprotein,
dan asam lemak tak jenuh ganda mungkin memiliki peran dalam menghambat
perkembangan penyakit ginjal serta komplikasi kardiovaskular. Transisi
sekuens asam empedu tidak memperbaiki kelainan lipid yang terlihat pada
insufisiensi ginjal. Lovastatin atau metabolit aktifnya dapat terakumulasi
pada insufisiensi ginjal, dan dosis yang lebih rendah dari inhibitor reduktase
harus digunakan untuk menghindari efek samping. Gemfibrozil dapat
digunakan dengan hati-hati; farmakokinetiknya tidak berubah dan
menurunkan trigliserida serta meningkatkan HDL.120 Statin (simvastatin,
lovastatin dan atorvastatin) dan turunan asam fibrat dapat meningkatkan
risiko miopati berat, dan perhatian terhadap gejala miositis diperlukan. Niasin
mungkin berguna pada pasien nondiabetes dengan insufisiensi ginjal.
Pasien hipertensi memiliki prevalensi kadar kolesterol darah tinggi yang
lebih besar dari perkiraan; sebaliknya, pasien dengan hiperkolemia terolemia
memiliki prevalensi hipertensi yang lebih tinggi dari yang diharapkan yang
disebabkan oleh sindrom metabolik. Rekomendasi untuk penatalaksanaan
hipertensi pada pasien dengan hiperkolesterolemia termasuk menghindari
penggunaan obat yang meningkatkan kolesterol, seperti diuretik dan
ÿ -blocker, dan menggunakan agen yang bersifat netral lipid atau dapat
sedikit menurunkan kolesterol (lihat Bab 15).1 Sekuestran asam empedu
dapat mengikat diuretik thiazide dan beberapa -blocÿk em
r ednagngdaanpgagtu
penyerapannya. Reaksi dapat dihindari dengan memberikan antihipertensi
1 jam sebelum atau 4 jam setelah resin. Niasin dapat memperbesar efek
hipotensi dari vasodilator.
ÿ PERTIMBANGAN FARMAKOEKONOMI
Manfaat klinis terapi penurun lipid untuk intervensi primer dan sekunder
ditetapkan berdasarkan hasil penelitian yang menunjukkan penurunan
morbiditas dan mortalitas PJK.121,122 Keseimbangan manfaat dan biaya
telah diperiksa dalam beberapa
studi.82,95 Biaya per tahun hidup yang diselamatkan telah diperkirakan
berkisar dari kurang dari $10.000 sampai lebih dari $1 juta dolar, tergantung
pada ada tidaknya PJK, usia pasien, total dasar atau tingkat LDL-C,
pengurangan kolesterol, dan jumlah faktor risiko Intervensi dengan terapi
dengan PJK dsitkaetitnahsueic, adreanugm
anum
s ea
t adra arihsie
ko
f eP
k JbKia,yaat.atuivdeepnagdaan priassikieon10
tahun dari 10% sampai 20%. Jenis terapi lain mungkin hemat biaya jika
asumsi tertentu mengenai kepatuhan dan kemanjuran terpenuhi. Berdasarkan
4S, kisaran untuk intervensi sekunder adalah $3.800 untuk pria berusia 70
tahun dengan kadar kolesterol tinggi hingga $27.400 per tahun kehidupan
yang diperoleh untuk wanita paruh baya dengan rata-rata
Machine Translated by Google
401

kadar kolesterol.123 Sebaliknya, pencegahan primer pada pria berdasarkan
uji coba West of Scotland rata-rata sekitar $ 35.000 per tahun kehidupan
diperoleh.124 Studi ini menunjukkan bahwa primer dan sekunder
intervensi baik dalam batas yang diterima kurang dari
$50.000 untuk intervensi medis yang dianggap hemat biaya.
Berdasarkan fenotipe lipoprotein spesifik, turunan asam fibrat,
niasin, atau terapi kombinasi statin plus BAR mungkin memerlukan biaya
efektif. Efektivitas biaya dimaksimalkan dengan memperlakukan risiko tinggi
pasien dan mereka dengan PJK didirikan.
Klinik lipid khusus menjadi semakin populer, dan
banyak menggunakan apoteker untuk memberikan perawatan pasien langsung dalam pengaturan ini.
Analisis yang menarik menunjukkan bahwa klinik spesialis mungkin lebih
mahal ($659 ± $43 vs $477 ± $42 per pasien, P <0,001) dibandingkan
perawatan biasa. Namun, efektivitas biaya keseluruhan ditingkatkan ketika:
dinyatakan sebagai pengurangan biaya program per unit (mmol/L) di
LDL-C, ukuran efektivitas biaya yang secara signifikan lebih rendah
untuk perawatan khusus ($758 ± $58 vs $1.058 ± $70, P = 0,002) karena
lebih banyak pasien mencapai tujuan yang ditargetkan.125 Project ImPACT
(Tingkatkan Ketekunan dan Kepatuhan dengan Terapi) didemonstrasikan
bahwa apoteker, bekerja secara kolaboratif dengan pasien dan dokter, dapat
meningkatkan ketekunan dan kepatuhan, dan bahwa hampir dua
sepertiga pasien mencapai tujuan lipid NCEP mereka.126 Program lain
menunjukkan tren serupa.67.127.128
ÿ TERAPI LAINNYA
Bypass ileum parsial telah digunakan untuk pengobatan heterozigot parah
dan hiperkolesterolemia familial homozigot; namun, itu tidak efektif dalam kasus
terakhir. Bypass ileum menghilangkan situs asam empedu
reabsorpsi, menguras kolam asam empedu dan meningkatkan katabolisme
kolesterol. Program Kontrol Bedah
Hyperlipidemias (POSCH), percobaan acak diet versus operasi,
melaporkan bahwa kolesterol total dan LDL-C menurun (23,3% dan
37,7%, masing-masing) dan HDL meningkat (4,3%) pada pasien yang
menjalani bypass ileum untuk hiperkolesterolemia.97 Pembedahan tertunda
kematian keseluruhan hampir 3 tahun (P = 0,032) dan PJK tertunda
kematian hampir 4 tahun (P = 0,046) dibandingkan dengan kontrol
kelompok. Prosedur revaskularisasi tertunda rata-rata 7
tahun (P <0,001). Diare pasca operasi lebih sering terjadi pada
kelompok bedah, seperti tingkat batu ginjal (4% vs 0,4%),
batu empedu (10% vs 2%), dan obstruksi usus (13,5% vs 3,6%).
Shunt portacaval telah digunakan untuk mengurangi pembentukan
LDL-C, dengan penurunan yang dilaporkan 10% hingga 20%. Pertukaran plasma
dikombinasikan dengan niasin ditemukan untuk mengurangi kadar kolesterol plasma
sekitar 50% selama 5 tahun pada pasien dengan homozigot
hiperkolesterolemia familial, dan aterosklerosis koroner tidak
kemajuan seperti yang didokumentasikan oleh angiografi. Apheresis LDL (yaitu,
penghapusan selektif LDL-C melalui sistem penyaringan) ditambah terapi statin adalah
efektif dalam menurunkan LDL-C dan tampaknya mempengaruhi perkembangan
penyakit vaskular. Gabungan transplantasi hati dan jantung di
pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot berkurang
kolesterol total dan konsentrasi LDL-C dari sekitar
1.100 dan 900 mg/dL sebelum operasi menjadi sekitar 300 dan 185
mg/dL setelah operasi. Transplantasi hati menggantikan
hilangnya reseptor LDL, peningkatan katabolisme, dan penurunan sintesis
lipoprotein pada populasi pasien ini.
RINGKASAN STUDI UTAMA
Diet pencegahan primer dan sekunder dan uji coba obat telah
dilakukan untuk menentukan apakah penurunan kadar kolesterol akan
mencegah PJK. Percobaan ini diringkas dalam Tabel 23-15 dan 23–
16. Sejumlah studi angiografi sebelumnya menunjukkan hal itu
pengurangan kolesterol menyebabkan regresi aterosklerosis dan plak
stabilisasi. Sebagian besar studi primer dan sekunder adalah ganda
buta, acak, dan terkontrol plasebo, berlangsung setidaknya 5
tahun, dan memiliki jumlah pasien yang cukup untuk menjadi bermakna.
Pengecualian untuk kualifikasi ini terlihat pada studi awal, seperti:
Uji coba Newcastle dan Edinburgh, yang kecil dan umumnya berhasil
tidak menunjukkan banyak manfaat; dan Proyek Obat Koroner (CDP), menggunakan
dextrothyroxine, yang dihentikan lebih awal karena diamati
efek samping pada kematian PJK. Studi Jantung Helsinki, menggunakan
gemfibrozil, menghasilkan pengurangan MI nonfatal, yang merupakan
kontributor utama untuk mengurangi kejadian PJK (Tabel 23-15).
Kolesterol total dan LDL-C berkurang rata-rata 13,4% dan
20,3%, masing-masing, oleh cholestyramine di Lipid Research Clinics
Uji Coba Pencegahan Primer Koroner (LRC-CPPT). pengurangan dari
kadar lipid terkait dengan jumlah obat yang tertelan (pengurangan 5,4%
dalam kolesterol total dengan 1–2 paket vs pengurangan 19,0% dengan ÿ5
paket).129 Dosis cholestyramine yang ditentukan adalah 24 g (atau 6
paket) per hari. Kelompok cholestyramine mengalami 19% pengurangan risiko (P
<0,05) dari titik akhir primer kematian PJK pasti.
dan/atau MI nonfatal pasti, mencerminkan penurunan 24% pada MI pasti
kematian PJK dan penurunan MI nonfatal sebesar 19%. Titik akhir lainnya dari
tes latihan positif baru, angina, dan operasi bypass koroner adalah
berkurang masing-masing 25%, 20%, dan 21%. Kematian dari semua penyebab adalah

TABEL 23-15 Uji Coba Pencegahan Primer dengan Obat Penurun Lipid

Menindaklanjuti Kontrol Perlakuan

Uji coba (y) N Perlakuan Acara Acara Nilai P RRR ARR NNT

AFCAPS/TexCAPS 5 6.605 Lovastatin 20–40 mg 5,5% 3,5% <0.001 36,4% 2,0% 50

Helsinki 5 4.081 Gemfibrozil 1.200 mg 4.1% 2.7% <0,02 34.0% 1,4% 71

LRC-CPPT 7.4 3.806 Cholestyramine 24 g Diet 9,8% 8,1% <0,05 17,3% 1,7% 59

Oslo 5 1.232 + berhenti merokok Pravastatin 4,2% 2.5% 0,03 40,5% 1,7% 59

WOSCOPS 4.9 6.595 40 mg Perawatan biasa 7,8% 5,5% <0,001 29,5% 2.3% 43
ALLHAT 4.8 10.355 Pravastatin 40 mg 10,4% 9,3% 0,16 9,0% 1.1% 91

SIAPA 5.2 16.608 Perawatan 1,5% 1,9% 0,05 1.29a 0,4% 200b

biasa Diet, CEE 0,625 mg + MPA 2,5 mg

SIAPA 5.2 16.608 Diet 3,7% 3,3% NS 9,0% 0,4% 250

perawatan biasa, CEE 0,625 mg

KARTU-KA RTU 4 2,838 Atorvastatin 10 mg 9,0% 5,8% 0,001 37,0% 3,2% 32

AFCAPS/TexCAPS, Studi Pencegahan Aterosklerosis Koroner Angkatan Udara/Texas (Downs et al., 1998); ALLHAT, Pengobatan Antihipertensi dan Penurun Lipid untuk Mencegah Serangan Jantung Percobaan; sekitar 13%–
15% pasien memiliki riwayat penyakit jantung koroner (PJK); peristiwa hanya peristiwa PJK; ARR, pengurangan risiko absolut; CARDS, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (dipresentasikan pada pertemuan American Diabetes
Association 2004); CEE, estrogen kuda terkonjugasi; Helsinki, Studi Jantung Helsinki (Frick et al., 1987); LRC-CPPT, Percobaan Pencegahan Primer Klinik Lipid Penelitian Koroner (Insull et al., 1984); MPA, medroksiprogesteron asetat;
NA, tidak tersedia; NNT, jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati; Oslo, Studi Oslo (Hjermann et al., 1988); RRR, pengurangan risiko relatif; WHI, Inisiatif Kesehatan Wanita; WOSCOPS, West of Scotland Studi Pencegahan Koroner
(Shepherd et al., 1995).
rasio Bahaya. Risiko penyakit jantung koroner meningkat sebesar 29%.
b Jumlah yang diperlukan untuk membahayakan karena CEE + MPA lebih buruk daripada plasebo.
Machine Translated by Google
402

TABEL 23-16 Percobaan Pencegahan Sekunder dengan Obat Penurun Lipid

Menindaklanjuti Kontrol Perlakuan

Uji coba (y) N Perlakuan Acara Acara Nilai P RR AR NNT

VA-HIT 5.1 2.531 Gemfibrozil 1,200 mg 23,7% 17,3% 0,006 22% 4,4% 23

MENCEGAH 1.5 341 Atorvastatin 80 mg 21% 13,0% 0,048 38% 8% 12

PEDULI 5 4.159 Pravastatin 40 mg Niacin 13,2% 10,2% 0,003 22,7% 3,0% 33

CDP 5 8.341 3 g + clofibrate 1,8 g Estrogen 20,9% 20,6% NS 1,4% 0,3% 333

DIA 4.1 2.673 0,625 mg + progestin 2,5 mg 12,7% Pravastatin 40 mg 12,5% 0,91 1,6% 0,2% 500

LIPID 7.4 3.806 Simvastatin 20 mg Clofibrate 1,6 g Placebo Bezafib9r,a8t%

e 8,1% <0,05 17,3% 1,7% 59

4S 5 4.444 400 mg 11,5% 8.2% 0,0003 28,7% 3,3% 30

WHO 5.3 15.745 3,9% 3.1% <0,005 20,5% 0,8% 125

BIP 6.2 3.090 15,0% 13.6% 0,26 9.3% 1,4% 72

TIMI-22 2 4.162 Pravastatin 40 mg 26,3% (P) 22,4% (SEBUAH) 0,005 16% 3,9% 26

Atorvastatin 80 mg
HPS 5 20.536 Simvastatin 40 mg 14,7% 12,9% 0,003 13% 1,8% 56

KEAJAIBAN 3.086 Atorvastatin 80 mg 17,4% 14,8% 0,048 16% 2,6% 39

MAKMUR 3 5.804 Pravastatin 40 mg 16,2% 14,1% 0,014 24% 2.1% 48

SPARCL 4.0 4.731 Atorvastatin 80 mg 13,1% 11,2% 0,03 16% 2.2% 46

TNT 4.9 10.001 Atorvastatin 10 mg vs 80 mg 10,9% 8,7% <0.001 22% 2,2% 46

4S, Studi Kelangsungan Hidup Simvastatin Skandinavia (Pederson et al., 1994); ARR, pengurangan risiko absolut; Perawatan AVERT, Atorvastatin Versus Revaskularisasi; BIP, Pencegahan Infark Bezafibrate;
CARE, Kolesterol dan Kejadian Berulang (Melendez et al., 1996); CDP, Proyek Obat Koroner (Berge et al., 1975); HERS, Studi Penggantian Jantung dan Estrogen (Hulley et al., 1998); HPS, Studi Perlindungan Jantung;
hasil dinyatakan sebagai semua penyebab kematian (HPS Collaborative Group, 2002); LIPID, Intervensi Jangka Panjang dengan Pravastatin dalam Studi Penyakit Iskemik (MacMahon et al., 1995); MIRACL, Pengurangan
Iskemia Miokard dengan Penurunan Kolesterol Agresif (Schwartz et al., 2001); NNT, jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati; SEJAHTERA, studi prospektif pravastatin pada orang tua berisiko; RRR, pengurangan risiko
relatif; SPARCL, Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Agresif Tingkat Kolesterol; TIMI-22, Thrombolysis in Myocardial Infarction study 22; juga dikenal sebagai percobaan PROVE-IT (Cannon et al., 2004); TNT,
pengobatan untuk target baru; VA HIT, Percobaan Intervensi Administrasi Veteran-High-Density Lipoprotein Cholestol (HDL-C); WHO, Organisasi Kesehatan Dunia (Komite Peneliti Utama, 1978).

tidak berkurang secara signifikan oleh cholestyramine sekunder untuk lebih banyak rasio bahaya 7,36, interval kepercayaan 95% 2,20-24,60), mengkonfirmasikan
kecelakaan dan kekerasan dalam kelompok ini. Rata-rata turun dalam kolesterol total dan temuan HERS dan WHI. Tidak ada statistik yang signifikan
LDL-C pada kelompok cholestyramine adalah 8% dan 12% relatif terhadap kadar perbedaan jumlah kanker payudara atau kanker lainnya, serebrovaskular

pada pria yang diobati dengan plasebo, memberikan bukti bahwa untuk setiap pengurangan 1% peristiwa, patah tulang, dan kematian secara keseluruhan.111

kolesterol, penurunan 2% dalam kematian PJK dapat diwujudkan.
AFCAPS/TexCAPS adalah uji coba pencegahan primer yang dilakukan di
6.605 pria dan wanita berusia 57 hingga 63 tahun dengan rata-rata kolesterol total
(<221 mg/dL) dan LDL (<150 mg/dL) yang diterapi dengan lova statin 20 sampai 40 mg/
hari selama 5,2 tahun. Studi ini menunjukkan 37%
pengurangan (P <0,001) dalam risiko kejadian koroner besar akut pertama
(MI fatal atau nonfatal, angina tidak stabil, atau kematian jantung mendadak).90 The
kebutuhan untuk prosedur revaskularisasi berkurang sebesar 33% (P <0,001).
Implikasi dari percobaan ini sangat besar; berdasarkan hasil tersebut,
jutaan orang "normal" berpotensi mendapat manfaat dari penurunan lipid dengan statin.
Jumlah pasien yang perlu dirawat (Tabel
23–15) untuk pencegahan primer berkisar antara 43 di Skotlandia Barat
percobaan ke 71 di Helsinki Heart Study. Kisaran ini termasuk dalam tipikal
batas yang digunakan untuk keputusan pengobatan dan dijelaskan sebelumnya; biaya
efektivitas dicapai secara rutin pada pasien dengan derajat sedang hingga tinggi
mempertaruhkan. Pengobatan Antihipertensi dan Penurun Lipid untuk Mencegah
Uji Coba Serangan Jantung— Uji Coba Penurun Lipid (ALLHAT-LLT) menguji prav astatin
40 mg/hari versus plasebo pada pasien hipertensi dengan setidaknya
salah satu faktor risiko PJK. Pravastatin tidak mengurangi baik semua penyebab
tality atau PJK secara signifikan dibandingkan dengan perawatan biasa pada peserta yang
lebih tua dengan hipertensi yang terkontrol dengan baik dan LDL C yang cukup tinggi.
Hasilnya mungkin karena perbedaan sederhana dalam kolesterol total
(9,6%) dan LDL-C (16,7%) antara pravastatin dan perawatan biasa dibandingkan dengan
uji coba statin sebelumnya yang mendukung pencegahan penyakit kardiovaskular.130 Uji
coba WHI yang telah lama ditunggu terbukti mengecewakan,
menunjukkan tidak ada efek yang menguntungkan pada kejadian PJK pengurangan hormon
lengan pengganti (estrogen kuda terkonjugasi + satu medroksiprogester) atau lengan
estrogen kuda terkonjugasi saja dibandingkan dengan
plasebo.107,109 Wanita memang mengalami risiko lebih besar untuk tromboemboli, sedikit
peningkatan kanker payudara, dan penurunan risiko pinggul
patah. Akibatnya, terapi penggantian hormon tidak bisa lagi
direkomendasikan untuk perlindungan kardiovaskular.4 Dalam percobaan WISDOM,
perbandingan terapi hormon (n = 2.196) versus plasebo (n = 2.189)
mengungkapkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah kardiovaskular utama
peristiwa (7 vs 0, P = 0,016) dan tromboemboli vena (22 vs 3,
Dalam CDP, niacin secara signifikan mengurangi MI . nonfatal yang pasti
dibandingkan dengan plasebo (10,1% vs 13,9%), sedangkan clofibrate tidak
mengurangi kematian dari penyebab apapun atau MI nonfatal atau fatal selama 5-
tahun tindak lanjut.131
Salah satu studi terpenting yang dipublikasikan adalah 4S, sebuah studi sekunder
percobaan intervensi dengan sejumlah besar pasien.132 Simvastatin 20-
40 mg/hari mengurangi LDL-C sebesar 35% dan mengurangi risiko kematian akibat
penyebab apapun sebesar 30%. Kematian koroner berkurang dengan simvastatin
(risiko relatif 0,58, selang kepercayaan 0,46–0,73). Terapi ditunjukkan
efektif pada wanita (18% -19% pasien yang terdaftar) dan pada
lanjut usia (ÿ60 tahun). Risiko relatif kematian atau kejadian koroner utama
berkurang ke tingkat yang lebih besar pada orang tua dibandingkan pada pasien yang lebih muda.
Kematian akibat penyebab nonkardiovaskular serupa untuk simvastatin dan
plasebo (2,1% dan 2,2%, masing-masing). Kurva kelangsungan hidup untuk simva statin
dan plasebo mulai terpisah pada 1 tahun dan menjadi lebih
berbeda dengan tindak lanjut tambahan. 4S dengan jelas menunjukkan manfaat penurunan
kolesterol dan menenangkan ketakutan lama akan kematian dari
penyebab non-PJK. Intervensi Jangka Panjang dengan Pravastatin di
Studi Penyakit Iskemik (LIPID) (N = 7.498 pria dan 1.516 wanita)
menyelidiki efek terapi pravastatin selama 6 tahun pada PJK
kematian pada pasien dengan MI sebelumnya atau angina tidak stabil dan rata-rata
kadar kolesterol 219 mg/dL.133 Pravastatin menurunkan risiko PJK
kematian sebesar 24% (8,3% vs 6,4%, P = 0,0004) dan kematian total sebesar
23% (14,1% vs 11,0%, P = 0,00002), mengurangi stroke sebesar 20% (4,3% vs
3,5%, P = 0,22), dan mengurangi kebutuhan cangkok bypass arteri koroner
operasi (11,3% vs 8,9%, P = 0,0001) dan transluminal perkutan
angioplasti koroner (5,3% vs 4,4%, P = 0,04).
Intervensi Lipoprotein Kepadatan Tinggi Administrasi Veteran
percobaan (VA-HIT) adalah percobaan double-blinded yang membandingkan gemfibrozil
(1.200 mg/hari) dengan plasebo pada 2.531 pria dengan PJK, kadar HDL-C ÿ40
mg/dL, dan kadar LDL-C ÿ140 mg/dL.134 Hasil studi primer
adalah MI nonfatal atau kematian akibat penyebab koroner. Median tindak lanjut adalah
5,1 tahun. Pada 1 tahun, rata-rata kadar HDL-C 6% lebih tinggi, rata-rata kadar trigliserida
31% lebih rendah, dan rata-rata kadar kolesterol total 4% lebih rendah
pada kelompok gemfibrozil dibandingkan dengan kelompok plasebo. Level LDL-C berhasil
Machine Translated by Google
tidak berbeda secara signifikan antar kelompok. Peristiwa utama terjadi di
21,7% pasien diberikan plasebo dan pada 17,3% pasien
ditugaskan untuk gemfibrozil. Pengurangan keseluruhan dalam risiko suatu peristiwa adalah
4,4 poin persentase, dan pengurangan risiko relatif adalah 22% (P =
0,006). Persidangan ini menghadirkan bukti terkuat hingga saat ini bahwa peningkatan
HDL-C dan menurunkan kadar trigliserida mengurangi risiko PJK.
Percobaan Atorvastatin Versus Revascularization Treatment (AVERT)
membandingkan atorvastatin 80 mg/hari dengan transluminal perkutan
angioplasti koroner.135 Periode tindak lanjut adalah 18 bulan. Dari
pasien yang menerima pengobatan penurun lipid agresif dengan atorva statin,
13% mengalami kejadian iskemik dibandingkan dengan 21% pasien yang
menjalani angioplasti. Dengan demikian, kejadian kejadian iskemik adalah 36%
lebih rendah pada kelompok atorvastatin selama periode 18 bulan (P = 0,048,
yang tidak signifikan secara statistik setelah penyesuaian untuk sementara
analisis). Pengurangan acara ini adalah hasil dari jumlah yang lebih kecil
prosedur angioplasti, operasi bypass arteri koroner, dan
rawat inap untuk memburuknya angina (titik akhir yang paling umum).
Dibandingkan dengan pasien yang dirawat dengan angioplasti dan biasanya
perawatan, pasien yang menerima atorvastatin memiliki waktu yang lebih lama secara signifikan
waktu untuk kejadian iskemik pertama (P = 0,03). Pada pasien berisiko rendah dengan
CAD stabil, terapi penurun lipid agresif setidaknya sama efektifnya dengan
angioplasti dan perawatan biasa dalam mengurangi kejadian kejadian iskemik.
Studi Prospektif Pravastatin pada Lansia Berisiko (PROSPER)
menyelidiki pria dan wanita dalam rentang usia 70 hingga 82 tahun di
risiko penyakit kardiovaskular dan menemukan bahwa pravastatin 40 mg/hari
mengurangi kejadian PJK sebesar 24%, tanpa efek pada fungsi kognitif.136
Trombolisis yang lebih baru pada Infark Miokard 22
(TIMI-22) studi (juga dikenal sebagai PROVE-IT [Pravastatin atau Atorva statin
Evaluasi dan Terapi Infeksi]), mendaftarkan 4.162 pasien
yang telah dirawat di rumah sakit karena sindrom koroner akut dalam
10 hari sebelumnya dan membandingkan pravastatin 40 mg/hari (standar
terapi) dengan atorvastatin 80 mg/hari (terapi intensif).137 An
rejimen statin penurun lipid intensif dengan atorvastatin 80 mg/hari
memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap kematian atau kardiovaskular utama
peristiwa daripada rejimen standar. Studi ini jelas menunjukkan
"lebih rendah lebih baik" untuk konsentrasi LDL dan kemungkinan akan menyebabkan revisi
dalam tujuan pedoman untuk menurunkan kadar LDL. Mengobati Target Baru
(TNT) studi menilai kemanjuran dan keamanan menurunkan kadar LDL-C
hingga <100 mg/dL (2,6 mmol/L) pada pasien dengan PJK stabil
Terapi penurun lipid intensif dengan atorvastatin 80 mg/hari
pasien dengan PJK stabil memberikan manfaat klinis yang signifikan di luar
dibandingkan pengobatan dengan atorvastatin 10 mg/hari, memberikan tambahan
bukti bahwa penurunan lipid intensif membawa manfaat yang lebih besar.
Statin mengurangi kejadian stroke di antara pasien dengan peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular. Apakah statin mengurangi risiko
stroke setelah stroke baru-baru ini atau transient ischemic attack (TIA).
ditangani oleh Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Agresif di Koles Terol
Levels (SPARCL). Selama tindak lanjut rata-rata 4,9 tahun, 265
pasien (11,2%) yang menerima atorvastatin 80 mg/hari dan 311
pasien (13,1%) yang menerima plasebo mengalami stroke fatal atau tidak fatal
(pengurangan risiko absolut 5 tahun 2,2%, rasio hazard yang disesuaikan 0,84,
interval kepercayaan 95% 0,71–0,99, P = 0,03; tidak disesuaikan P = 0,05).140
KONTROVERSI KLINIS
Inhibitor CETP torcetrapib dikaitkan dengan peningkatan substansial dalam
HDL-C dan penurunan LDL-C. Hal ini juga dikaitkan dengan peningkatan
tekanan darah dan tidak ada penurunan yang signifikan dalam perkembangan
aterosklerosis koroner. Kurangnya kemanjuran mungkin terkait dengan
mekanisme kerja kelas obat ini atau efek samping spesifik molekul. Cara lain
untuk meningkatkan HDL-C (mimetik HDL, yang meliputi mutan AI
apolipoprotein dan mimetik peptida dari apolipoprotein AI dan HDL Milano A,
bentuk sintetis HDL) masih memiliki harapan untuk modifikasi HDL yang
mengarah pada pengurangan kejadian klinis.
403
Enzim ACAT mengesterifikasi kolesterol dalam berbagai jaringan. Di
beberapa model hewan, inhibitor ACAT memiliki antiaterosklerosis
efek. Namun, ketika diuji dalam uji klinis, penghambatan ACAT terbukti
bukan strategi yang efektif untuk membatasi aterosklerosis dan dapat meningkatkan
aterogenesis.141
Statin berbeda dalam sifat farmakokinetiknya dan dalam efek pleiotro pic (yaitu,
penurun nonlipid). Kontribusi penurunan lipid saja (efek kelas) versus efek lain
(antiinflamasi,
antitrombotik) kontroversial.
Proteinuria telah dikaitkan dengan terapi rosuvastatin dosis tinggi (40 mg /
hari), tetapi tinjauan dari database uji klinis mengungkapkan
peningkatan perkiraan laju filtrasi glomerulus untuk pasien yang diobati dengan
rosuvastatin yang konsisten di semua demografi utama
dan subkelompok klinis yang menarik, termasuk pasien dengan baseline
proteinuria, pasien dengan perkiraan awal filtrasi glomerulus
laju <60 mL/menit/1,73 m2 , dan pasien dengan hipertensi dan/atau
diabetes.142
Peran faktor risiko nontradisional (sensitivitas tinggi C-reaktif
protein, homocysteine) sedang dipelajari dan dapat mengarah pada rekomendasi
untuk penggunaan tes ini dalam evaluasi pasien.
EVALUASI HASIL TERAPEUTIK
Evaluasi jangka pendek terapi untuk hiperlipidemia didasarkan pada:
respon terhadap diet dan pengobatan obat yang diukur dalam klinis
laboratorium oleh kolesterol total, LDL-C, HDL-C, dan trigliserida
untuk pasien yang dirawat untuk intervensi primer, serta pada
respons terhadap intervensi sekunder. Interval tindak lanjut tergantung pada
tingkat keparahan penyakit, dan pasien dengan CAD atau
beberapa faktor risiko harus dipantau lebih dekat. Pengukuran laboratorium yang
kurang umum digunakan termasuk protein C-reaktif,
kadar homosistein, apolipoprotein B, dan lipoprotein(a). Karena
banyak pasien yang dirawat karena hiperlipidemia primer tidak memiliki
gejala dan mungkin tidak memiliki manifestasi klinis genetik
gangguan lipid seperti xanthomas atau erupsi, pemantauan dan
hasilnya semata-mata berbasis laboratorium. Pada pasien yang dirawat untuk
intervensi ary kedua, gejala penyakit kardiovaskular aterosklerotik (misalnya,
angina atau klaudikasio intermiten) dapat membaik selama
bulan hingga tahun. Pada pasien memiliki xanthoma atau eksternal lainnya
manifestasi hiperlipidemia, lesi harus mundur dengan
terapi. Pengukuran lipid harus diperoleh dalam keadaan puasa
meminimalkan interferensi dari kilomikron. Begitu pasien
stabil, pemantauan diperlukan pada interval 6 bulan sampai 1 tahun. Itu
tujuan untuk LDL-C dan HDL-C tercantum dalam Tabel 23–8 dan 23–9.
Pasien dengan beberapa faktor risiko dan penyakit jantung koroner yang sudah mapan harus
dipantau dan dievaluasi untuk kemajuan dalam mengelola yang lain
faktor risiko, seperti hipertensi, berhenti merokok, olahraga dan
kontrol berat badan, dan kontrol glikemik jika diabetes. Tujuannya adalah untuk
menjaga tekanan darah <130/80 mm Hg, terutama bagi pasien
dengan diabetes atau insufisiensi ginjal, berhenti merokok, pertahankan ideal
berat badan, berolahraga setidaknya 20 menit per hari setidaknya tiga
kali per minggu, dan menjaga konsentrasi glukosa plasma <100 mg/dL
(ambang intoleransi glukosa). Evaluasi invasif, seperti:
kateterisasi jantung, berguna pada pasien dengan PJK
dan biasanya digunakan untuk merencanakan revaskularisasi daripada
pemantauan terapi penurun lipid.
Evaluasi terapi diet adalah bagian dari evaluasi hasil
untuk mengobati hiperlipidemia, dan bantuan dari ahli gizi adalah
direkomendasikan. Penggunaan buku harian diet dan instrumen survei ingatan
memungkinkan pengumpulan informasi yang sistematis tentang diet dan mungkin
meningkatkan kepatuhan pasien terhadap rekomendasi diet. pasien
menjalani terapi resin harus memiliki profil lipoprotein puasa
diperiksa setiap 4 sampai 8 minggu sampai dosis yang stabil tercapai; ides trigliser
harus diperiksa pada dosis stabil untuk memastikan kadarnya belum
ditingkatkan. Niasin membutuhkan tes fungsi hati dasar, dan asam urat
Machine Translated by Google
404
dan konsentrasi glukosa; tes ulang sesuai dengan dosis 1.000 -1.500 mg/
hari. Miopati atau gejala seperti diabetes harus diselidiki dan mungkin
memerlukan penentuan CK atau glukosa; pemantauan lebih sering pada
penderita diabetes mungkin diperlukan. Profil lipoprotein puasa 4 sampai 8
minggu setelah dosis awal atau setelah perubahan dosis dengan statin
adalah tepat. Tes fungsi hati harus diperoleh pada awal dan secara berkala
setelahnya berdasarkan informasi sisipan paket; ahli yang diakui percaya
bahwa pemantauan untuk hepatotoksisitas dan miopati harus dipicu
gejala.56,61 Ezetimibe memerlukan sedikit pemantauan khusus.
REFERENSI
1. Panel Pakar Deteksi E, dan Pengobatan Kolesterol Tinggi Terol Pada
Orang Dewasa. Ringkasan eksekutif dari laporan ketiga Panel Ahli Program
Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP) tentang Deteksi, Evaluasi dan
Pengobatan Kolesterol Darah Tinggi pada Orang Dewasa (Panel Perawatan
Dewasa III). JAMA 2001;285:2486–2497.
2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, dkk. Implikasi uji klinis baru-baru ini untuk
pedoman Panel III Perawatan Dewasa Program Pendidikan Kolesterol
Nasional [erratum yang diterbitkan muncul dalam Sirkulasi 2004; 110:763].
Sirkulasi 2004;110:227–239.
3. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, dkk. Pedoman AHA/ACC untuk pencegahan
sekunder untuk pasien dengan penyakit pembuluh darah koroner dan
aterosklerotik lainnya: Pembaruan 2006: Disahkan oleh Institut Jantung,
Paru, dan Darah Nasional [erratum muncul di Circulation 2006;113:e847].
Sirkulasi 2006;113:2363–2372.
4. Mosca L, Banka CL, Benjamin EJ, dkk. Pedoman berbasis bukti untuk
pencegahan penyakit kardiovaskular pada wanita: 2007 update. Sirkulasi
2007;115:1481–1501.
5. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH, Mensah GA. Konsentrasi kolesterol total
serum dan kesadaran, pengobatan, dan kontrol olemia hiperkolesterol di
antara orang dewasa AS: Temuan dari Survei Pemeriksaan Kesehatan dan
Gizi Nasional, 1999 hingga 2000. Sirkulasi 2003;107:2185–2189.
6. Rosamond W, Flegal K, Friday G, dkk. Statistik penyakit jantung dan stroke
—Pembaruan 2007: Laporan dari Komite Statistik Asosiasi Jantung Amerika
dan Subkomite Statistik Stroke. Sirkulasi
tion 2007;115:6.
7. Arnett DK, Jacobs DR Jr, Luepker RV, Blackburn H, Armstrong C, Claas SA.
Tren dua puluh tahun dalam kolesterol serum, hiperkolesterol emia, dan
penggunaan obat kolesterol: The Minnesota Heart Survey, 1980-1982
hingga 2000-2002. Sirkulasi 2005;112:3884–3891.
8. Foley KA, Denke MA, Kamal-Bahl S, dkk. Dampak sikap dan keyakinan
dokter terhadap keputusan pengobatan: Terapi lipid pada pasien berisiko
tinggi. Perawatan Medis 2006;44:421–428.
9. Carroll MD, Lacher DA, Sorlie PD, dkk. Tren lipid serum dan lipoprotein
orang dewasa, 1960-2002. JAMA 2005;294:1773–1781.
10. Menotti A, Lanti M, Nedeljkovic S, Nissinen A, Kafatos A, Kromhout D.
Hubungan usia, tekanan darah, kolesterol serum dan kebiasaan merokok
dengan risiko kematian penyakit jantung koroner tipikal dan atipikal pada
kohort Eropa Studi Tujuh Negara.
Int J Cardiol 2006;106:157–163.
11. Kannel WB. Rentang nilai kolesterol serum pada populasi yang
mengembangkan penyakit arteri koroner. Am J Cardiol 1995;76:69C77C.
12. Rader DJ. Mekanisme penyakit: Metabolisme HDL sebagai target terapi
baru. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:102–109.
13. Jeppesen J, Hein HO, Suadicani P, konsentrasi Gyntelberg F. Trigliserida
dan penyakit jantung iskemik: Tindak lanjut delapan tahun dalam
Copenhagen Male Study. Sirkulasi 1998;97:1029–1036.
14. Huttunen JK, Manninen V, Manttari M, dkk. Studi Jantung Helsinki: Temuan
sentral dan implikasi klinis. Ann Med 1991;23:155–159.
15. Austin MA, McKnight B, Edwards KL, dkk. Kematian penyakit kardiovaskular
dalam bentuk familial hipertrigliseridemia: Sebuah studi prospektif 20 tahun.
Sirkulasi 2000;101:2777–2782.
16. Ganong WF. Patofisiologi Penyakit: Pengantar Kedokteran Klinis, edisi
ke-5. Di dalam: McPhee SJ, Ganong WF, eds. New York: McGraw
Hill, 2006, www.accessmedicine.com/ content.aspx?aID=2088359.
17. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, dkk. Pengaruh torcetrapib pada
perkembangan aterosklerosis koroner. N Engl J Med 2007;356:1304– 1316.
18. Libby P, Aikawa M, Jain MK. Endotelium vaskular dan aterosklerosis sis.
Handbook Exp Pharmacol 2006;176:285–306.
19. Miller DT, Ridker PM, Libby P, Kwiatkowski DJ. Aterosklerosis: Jalan dari
genomik ke terapi. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1589–1599.
20. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, dkk. Tingkat protein C-reaktif dan hasil
setelah terapi statin. N Engl J Med 2005;352:20–28.
21. Kujiraoka T, Hattori H, Miwa Y, dkk. Serum apolipoprotein j dalam kesehatan,
penyakit jantung koroner dan diabetes mellitus tipe 2. J Athero scler Thromb
2006;13:314–322.
22. Lavie L, Vishnevsky A, Lavie P. Bukti peroksidasi lipid dalam
apnea tidur obstruktif. Tidur 2004;27:123–128.
23. Huang CY, Wu TC, Lin WT, dkk. Efek penarikan simvastatin pada
metaloproteinase matriks serum pada pasien hiperkolesterolemia.
Eur J Clin Invest 2006;36:76–84.
24. Suviolahti E, Lilja HE, Pajukata P. Mengungkap genetika kompleks
hiperlipidemia gabungan familial. Ann Med 2006;38:337–351.
25. Harris WS, von Schacky C. Indeks omega-3: Faktor risiko baru kematian
akibat penyakit jantung koroner. Cegah Med 2004;39:212–220.
26. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, dkk. Pencegahan utama penyakit
kardiovaskular pada penderita diabetes mellitus: Pernyataan ilmiah dari
American Heart Association dan American Diabetes Association. Perawatan
Diabetes 2007;30:162-172.
27. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, dkk. Diagnosis dan pengelolaan
sindrom metabolik: Pernyataan Ilmiah American Heart Association/National
Heart, Lung, and Blood Institute [erratum muncul di Circulation
2005;112:e297]. Sirkulasi 2005;112:2735–2752.
28. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S Jr, Fuster V. AHA/
Pernyataan ilmiah ACC: Penilaian risiko kardiovaskular dengan menggunakan
persamaan penilaian faktor risiko ganda: Pernyataan untuk profesional
kesehatan dari American Heart Association dan Kolese Kardiologi Amerika.
J Am Coll Cardiol 1999; 34:1348–1359.
29. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, dkk. Ringkasan implikasi uji klinis baru-
baru ini untuk pedoman Panel Perawatan Dewasa Program Pendidikan
Kolesterol Nasional III. Arterioskler Tromb Vasc Biol 2004;24:1329-1330.
30. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, dkk. Implikasi uji klinis baru-baru ini untuk
Panduan Panel III Perawatan Dewasa Program Pendidikan Kolesterol
Nasional. J Am Coll Cardiol 2004;44:720–732.
31. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. Lipoprotein densitas tinggi sebagai
target terapi. Sebuah tinjauan sistematis. JAMA 2007;298:786–798.
32. Akademi Pediatri Amerika. Komite Akademi Pediatri Amerika Utara. Komite
Nutrisi. Kolesterol pada kap anak. Pediatri 1998;101:141–147.
33. Davis V, Schatz D, Winter W. Gangguan lipid pediatrik dalam praktik klinis.
eMedicine 2006, http:// www.emedicine.com/ ped/ topic2787.htm
#section~pictures.
34. Strong JP, Malcom GT, Oalmann MC, Wissler RW. Studi PDAY: Sejarah
alam, faktor risiko, dan patobiologi. Penentu Patobiologis Aterosklerosis
pada Remaja. Ann NY Acad Sci 1997;811:226–235.
35. Lauer RM, Obarzanek E, Hunsberger SA, dkk. Khasiat dan keamanan
menurunkan asupan makanan dari lemak total, lemak jenuh, dan kolesterol
pada anak-anak dengan kolesterol LDL tinggi: Studi Intervensi Diet pada
Anak. Am J Clin Nutr 2000; 72:1332S–1342S.
36. Van Horn L, Obarzanek E, Friedman LA, Gernhofer N, Barton B.
Adaptasi anak-anak terhadap diet rendah lemak: The Dietary Intervention
Study in Children (DISC). Pediatri 2005;115:1723–1733.
37. McCrindle BW, Ose L, Marais AD. Kemanjuran dan keamanan atorvastatin
pada anak-anak dan remaja dengan hiperkolesterolemia familial atau
hiperlipidemia berat: Uji coba multisenter, acak, terkontrol plasebo. J Pediatr
2003;143:74–80.
38. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, dkk. Khasiat dan keamanan terapi statin
pada anak-anak dengan hiperkolesterolemia familial: Sebuah uji coba
terkontrol secara acak. JAMA 2004;292:331–337.
39. Trejo-Gutierrez JF, Fletcher G. Dampak olahraga pada lipid darah dan
lipoprotein. J Clin Lipidol 2007; 1:175–181.
40. Williams MA, Haskell WL, Ades PA, dkk. Latihan resistensi pada individu
dengan dan tanpa penyakit kardiovaskular: pembaruan 2007: Pernyataan
ilmiah dari American Heart Association Council on Clinical Cardiology and
Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Sirkulasi
2007;116:572–584.
41. Eckel RH, Borra S, Lichtenstein AH, Yin-Piazza SY, Kelompok Perencanaan
Konferensi Lemak Trans. Memahami kompleksitas asam lemak trans