27
Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com
BAB
KONSEP UTAMA
- Stroke adalah salah satu pembunuh utama individu di seluruh dunia.
- Stroke dapat berupa iskemik (87%) atau hemoragik (13%).
Serangan iskemik transien (TIA) memerlukan intervensi segera untuk
mengurangi risiko stroke, yang diketahui paling tinggi dalam
beberapa hari pertama setelah TIA.
Endarterektomi karotid harus dilakukan pada pasien stroke
iskemik dengan stenosis 70% sampai 99% dari arteri karotis
ipsilateral, asalkan dilakukan di pusat yang berpengalaman.
Reperfusi dini (<4,5 jam sejak onset) dengan aktivator
plasminogen jaringan (t-PA) telah terbukti mengurangi kecacatan
akhir yang disebabkan oleh stroke iskemik.
Terapi antiplatelet adalah landasan terapi antitrombotik
untuk pencegahan sekunder stroke iskemik.
Warfarin adalah obat pilihan untuk pencegahan sekunder
stroke kardioemboli.
Penurunan tekanan darah efektif dalam pencegahan
primer dan sekunder stroke iskemik dan hemoragik
terlepas dari tekanan darah.
Penurunan tekanan darah pada periode stroke akut (7 hari pertama)
dapat mengakibatkan penurunan aliran darah otak dan gejala yang
memburuk.
Terapi statin direkomendasikan untuk semua pasien stroke iskemik,
terlepas dari kolesterol dasar, untuk mengurangi kejadian vaskular
berulang.
- Stroke adalah penyebab utama kecacatan di antara orang dewasa dan
penyebab kematian ketiga di Amerika Serikat, setelah penyakit kardiovaskular
dan semua jenis kanker. Meskipun penurunan 30% kematian akibat stroke
antara tahun 1995 dan 2005, stroke terjadi di Amerika Serikat pada tingkat
hampir 800.000 per tahun dan mengakibatkan 150.000 kematian.1
Upaya agresif untuk mengatur perawatan stroke di tingkat lokal dan
regional dan peningkatan pemanfaatan rekomendasi berbasis bukti dan
pedoman nasional mungkin telah berkontribusi pada hasil yang lebih
baik.
Tujuan pembelajaran, pertanyaan ulasan,
dan sumber daya lainnya dapat ditemukan di
www.farmakoterapionline.com.
353
Pukulan
SUSAN C. FAGAN DAN DAVID C. HESS
EPIDEMIOLOGI
Saat ini ada 6,5 juta penderita stroke di Amerika Serikat, dan stroke
adalah penyebab utama kecacatan orang dewasa.1Namun, dari mereka
yang bebas dari diagnosis stroke atau TIA, hampir 20% individu di atas
usia 45 tahun melaporkan setidaknya satu gejala stroke,2
menunjukkan underdiagnosing yang merajalela. Sebagian karena kebutuhan
rehabilitasi posthospitalization mahal dan perawatan di rumah, biaya tahunan
stroke di Amerika Serikat diperkirakan $ 69 miliar.1Proyeksi saat ini adalah
kematian yang disebabkan oleh stroke akan meningkat secara eksponensial
dalam 30 tahun ke depan karena penuaan populasi dan ketidakmampuan kita
untuk mengendalikan faktor risiko.3
Orang Afrika-Amerika memiliki tingkat stroke yang dua kali lipat dari orang
kulit putih, dan perbedaannya dilebih-lebihkan pada usia yang lebih muda.1
Selain itu, ada perbedaan geografis dalam kejadian stroke, sehingga banyak
negara bagian di Amerika Serikat bagian tenggara memiliki angka kematian
stroke lebih dari dua kali rata-rata nasional.1
ETIOLOGI DAN KLASIFIKASI
- Stroke dapat berupa iskemik atau hemoragik (masing-masing
87% dan 13%, dari semua stroke dalam laporan American Heart
Association 2009).1,4Klasifikasi stroke berdasarkan mekanisme
diberikan dalam Gambar 27–1. Stroke hemoragik meliputi
perdarahan subaraknoid, perdarahan intraserebral, dan hematoma
subdural. Perdarahan subarachnoid terjadi ketika darah memasuki
ruang subarachnoid (di mana cairan serebrospinal ditempatkan)
karena trauma, ruptur aneurisma intrakranial, atau ruptur
malformasi arteriovenosa (AVM). Sebaliknya, perdarahan
intraserebral terjadi ketika pembuluh darah pecah di dalam
parenkim otak itu sendiri, mengakibatkan pembentukan hematoma.
Jenis perdarahan ini sangat sering dikaitkan dengan tekanan darah
tinggi yang tidak terkontrol dan terkadang terapi antitrombotik atau
trombolitik. Hematoma subdural mengacu pada kumpulan darah di
bawah dura (penutup otak), dan paling sering disebabkan oleh
trauma. Stroke hemoragik, meskipun lebih jarang, secara signifikan
lebih mematikan daripada stroke iskemik,5,6
Stroke iskemik disebabkan baik oleh pembentukan trombus lokal atau
oleh fenomena emboli, yang mengakibatkan oklusi arteri serebral.
Aterosklerosis, terutama pada pembuluh darah serebral, merupakan
faktor penyebab pada sebagian besar kasus stroke iskemik, meskipun
30% bersifat kriptogenik. Emboli dapat timbul baik dari arteri intra atau
ekstrakranial (termasuk arkus aorta) atau, seperti yang terjadi pada 20%
dari semua stroke iskemik, jantung. Emboli kardiogenik diduga terjadi jika
pasien mengalami fibrilasi atrium, penyakit katup jantung, atau kondisi
jantung lainnya yang dapat menyebabkan pembentukan gumpalan.7
Membedakan antara emboli kardiogenik dan penyebab stroke iskemik
lainnya penting dalam menentukan farmakoterapi jangka panjang pada
pasien tertentu.
354
PUKULAN
SEKSI 2

Utama
12% pendarahan
88% • Intraparenkimal
• Subaraknoid
Stroke iskemik

20% 25% 20% 30% 5%

Gangguan Kardiovaskular

Aterosklerotik Tembus Kardiogenik Kriptogenik Lainnya, tidak biasa

serebrovaskular penyakit arteri emboli pukulan penyebab

penyakit (“Lakuna”)
• Fibrilasi atrium • Keadaan protrombik
• Penyakit katup • Pembedahan
• Trombus ventrikel • Arteritis
• Banyak lainnya • Migren/vasospasme
• Penyalahgunaan narkoba

• Masih banyak lagi

Hipoperfusi arteriogenik
emboli

GAMBAR 27-1.Klasifikasi stroke berdasarkan mekanisme dengan perkiraan frekuensi berbagai kategori kelainan. Sekitar
30% stroke iskemik bersifat kriptogenik.

FAKTOR RISIKO faktor risiko, bahkan pada individu dengan risiko yang tidak dapat dimodifikasi.8Faktor
risiko yang tidak dapat dimodifikasi adalah usia, ras, jenis kelamin, berat badan lahir
Faktor risiko stroke dapat dibagi menjadi tidak dapat dimodifikasi, dapat dimodifikasi, rendah, dan riwayat keluarga. Risiko seseorang mengalami stroke meningkat secara
dan berpotensi dapat dimodifikasi. Selain itu, faktor risiko dapat didokumentasikan substansial seiring bertambahnya usia, dengan risiko dua kali lipat untuk setiap
dengan baik atau kurang didokumentasikan dengan baik.8Faktor risiko utama stroke dekade lebih tua dari usia 55 tahun. Orang Afrika-Amerika, Kepulauan Asia-Pasifik,
tercantum dalamTabel 27–1. Rekomendasi untuk pengurangan faktor risiko secara dan Hispanik mengalami tingkat kematian yang lebih tinggi daripada rekan Kaukasia
agresif menargetkan yang dapat dimodifikasi dan terdokumentasi dengan baik mereka.1,4Pria berisiko lebih tinggi terkena stroke daripada wanita jika disesuaikan
dengan usia, tetapi wanita yang menderita stroke lebih mungkin meninggal
karenanya.1
TABEL 27-1 Faktor Risiko Stroke Iskemik
Faktor risiko stroke yang paling umum dapat dimodifikasi dan
Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi atau penanda risiko
didokumentasikan dengan baik termasuk hipertensi, merokok, diabetes,
Usia
fibrilasi atrium, dan dislipidemia. Pengobatan hipertensi, yang dimulai pada
Jenis kelamin
pertengahan abad ke-20, dianggap bertanggung jawab atas penurunan drastis
Balapan
angka kematian akibat stroke antara tahun 1950 dan 1980 di Amerika Serikat.4
Riwayat keluarga stroke Berat

badan lahir rendah

Faktor risiko kedua yang sangat penting untuk stroke adalah penyakit jantung.

Dapat dimodifikasi, didokumentasikan dengan baik

Pasien dengan penyakit arteri koroner, gagal jantung kongestif, hipertrofi
Hipertensi—satu-satunya faktor risiko paling penting untuk stroke iskemik Fibrilasi ventrikel kiri, dan terutama fibrilasi atrium berisiko lebih tinggi terkena stroke.
atrium—penyebab stroke jantung yang paling penting dan dapat diobati Penyakit Faktanya, adanya fibrilasi atrium merupakan salah satu faktor risiko yang
8,9

jantung lainnya paling kuat untuk stroke iskemik, dengan tingkat stroke dari 5% sampai 20%
Diabetes—faktor risiko independen per tahun tergantung pada kondisi komorbiditas pasien.10,11Faktor risiko lain
Dislipidemia yang diketahui untuk aterosklerosis juga diketahui menempatkan pasien pada
Merokok risiko stroke. Diabetes melitus, dislipidemia, dan merokok dikenal sebagai
Alkohol
keadaan aterogenik yang menyebabkan penyakit serebrovaskular dan stroke
Penyakit sel sabit
iskemik.8,9,12
Stenosis karotid asimtomatik Terapi hormon
pascamenopause Faktor gaya hidup—
berhubungan dengan risiko stroke
Kegemukan
PATOFISIOLOGI
Ketidakaktifan fisik
Diet
Berpotensi dimodifikasi, kurang terdokumentasi dengan STROKE ISCHEMIK
baik Kontrasepsi oral
Pada aterosklerosis karotid, akumulasi progresif lipid dan sel inflamasi di
Migrain
Penyalahgunaan narkoba dan alkohol
intima arteri yang terkena, dikombinasikan dengan hipertrofi sel otot
Faktor hemostatik dan inflamasi—fibrinogen terkait dengan peningkatan polos arteri, menghasilkan pembentukan plak. Akhirnya, stres berat dapat
risiko homosistein menyebabkan ruptur plak, paparan kolagen, agregasi trombosit, dan
Pernapasan gangguan tidur pembentukan gumpalan. Gumpalan dapat tetap berada di dalam
pembuluh darah, menyebabkan oklusi lokal, atau berjalan ke arah distal
Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, dkk. Pencegahan primer stroke iskemik: Panduan dari American sebagai emboli, yang akhirnya menetap di bagian hilir pembuluh otak.
Heart Association/American Stroke Association Dewan Stroke: Disponsori oleh Kelompok Kerja
Dalam kasus emboli kardiogenik, stasis darah di atrium atau ventrikel
Interdisipliner Penyakit Vaskular Perifer Aterosklerotik; Dewan Keperawatan Kardiovaskular; Dewan
jantung menyebabkan pembentukan gumpalan lokal yang dapat terlepas
Kardiologi Klinik; Nutrisi, Aktivitas Fisik, dan Dewan Metabolisme; dan Kualitas Perawatan dan Hasil
Penelitian Kelompok Kerja Interdisipliner. Pukulan 2006;37:1583–1633. Sumber: American Heart dan berjalan langsung melalui aorta ke sirkulasi serebral. Hasil akhir dari
Association, Inc. kedua pembentukan trombus

Intern
pembuluh nadi kepala
Serebral anterior
arteri (ACA)
Arteri vertebral menuju
ke arteri basilaris
dan emboli adalah oklusi arteri, penurunan aliran darah serebral
dan menyebabkan iskemia distal oklusi.13
Aliran darah serebral normal rata-rata 50 mL/100 g per menit, dan ini
dipertahankan pada berbagai tekanan darah (tekanan arteri rata-rata 50
sampai 150 mm Hg) dengan proses yang disebut autoregulasi serebral.
Pembuluh darah otak melebar dan menyempit sebagai respons terhadap
perubahan tekanan darah, tetapi proses ini dapat terganggu oleh
aterosklerosis, hipertensi kronis, dan cedera akut, seperti stroke. Ketika
aliran darah serebral lokal menurun di bawah 20 mL/100 g per menit,
terjadi iskemia, dan ketika penurunan lebih lanjut di bawah 12 mL/100 g
per menit bertahan, terjadi kerusakan permanen pada otak, yang disebut
infark.Jaringan yang iskemik tetapi mempertahankan integritas membran
disebut iskemikpenumbrakarena biasanya mengelilingi inti infark.
Penumbra ini berpotensi diselamatkan melalui intervensi terapeutik.
Pengurangan penyediaan nutrisi ke sel iskemik akhirnya menyebabkan
penipisan fosfat berenergi tinggi (misalnya, adenosin trifosfat [ATP]),
akumulasi kalium ekstraseluler, natrium intraseluler, dan air,
menyebabkan pembengkakan sel dan akhirnya lisis. Peningkatan kalsium
intraseluler yang mengikuti menghasilkan aktivasi lipase, protease, dan
endonuklease dan pelepasan asam lemak bebas dari fosfolipid membran.
Langkah kritisnya adalah kerusakan pada mitokondria. Selain itu, terjadi
pelepasan asam amino rangsang, seperti glutamat dan aspartat, yang
melanggengkan kerusakan saraf dan akumulasi asam lemak bebas,
termasuk asam arakidonat, dan menghasilkan pembentukan
prostaglandin, leukotrien, dan radikal bebas. Pada iskemia, besarnya
produksi radikal bebas mengalahkan sistem pembersihan normal,
meninggalkan molekul reaktif ini untuk menyerang membran sel dan
berkontribusi pada peningkatan asidosis intraseluler. Semua kejadian ini
terjadi dalam 2 sampai 3 jam setelah onset iskemia dan berkontribusi
pada kematian sel akhir.13
Target selanjutnya untuk intervensi dalam proses patofisiologis yang
terlibat setelah iskemia serebral termasuk masuknya sel-sel inflamasi
yang teraktivasi, mulai dari 2 jam setelah onset iskemia dan berlangsung
selama beberapa hari. Juga, inisiasi apoptosis, atau kematian sel
terprogram, diperkirakan terjadi beberapa jam setelah gangguan akut
dan dapat mengganggu pemulihan dan perbaikan jaringan otak.14
STROKE HEMORAGI
Patofisiologi stroke hemoragik tidak dipelajari sebaik stroke
iskemik. Namun, diketahui bahwa kehadiran
355
BAB 27
Otak tengah
arteri (MCA)
Pukulan
Arteri komunikan
posterior (PCA)
GAMBAR 27-2.Pasokan darah arteri
utama ke otak.
darah di parenkim otak menyebabkan kerusakan pada jaringan di
sekitarnya melalui efek mekanis yang dihasilkannya (efek massa) dan
neurotoksisitas komponen darah dan produk degradasinya.5,6Sekitar 30%
dari perdarahan intraserebral terus membesar selama 24 jam pertama,
sebagian besar dalam waktu 4 jam, dan volume bekuan adalah prediktor
hasil yang paling penting, terlepas dari lokasinya.15Volume perdarahan
>60 mL berhubungan dengan 71% sampai 93% mortalitas pada 30 hari.5,6
Sebagian besar kematian dini stroke hemoragik (hingga 50% pada 30
hari) disebabkan oleh peningkatan mendadak tekanan intrakranial yang
dapat menyebabkan herniasi dan kematian.1
Ada juga bukti yang mendukung bahwa baik edema awal maupun akhir berkontribusi
terhadap hasil yang lebih buruk setelah perdarahan intraserebral.6
PRESENTASI KLINIS (TERMASUK
PERTIMBANGAN DIAGNOSTIK)
Pukulanadalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan defisit
neurologis fokal onset mendadak yang berlangsung setidaknya 24
jam dan diduga berasal dari vaskular. Serangan iskemik transien
(TIA) adalah sama tetapi berlangsung kurang dari 24 jam dan
biasanya kurang dari 30 menit. Onset mendadak dan durasi gejala
ditentukan melalui anamnesis. Penggunaan teknik pencitraan yang
sensitif (pencitraan resonansi magnetik [MRI] dengan pencitraan
tertimbang difusi [DWI]) telah mengungkapkan bahwa gejala yang
berlangsung lebih dari 1 jam dan kurang dari 24 jam, berhubungan
dengan infark, membuat TIA dan stroke ringan secara klinis tidak
dapat dibedakan. Lokasi cedera sistem saraf pusat dan rujukannya
ke distribusi arteri tertentu di otak ditentukan melalui pemeriksaan
neurologis dan dikonfirmasi dengan studi pencitraan seperti
pemindaian tomografi komputer (CT) dan MRI. Gambar 27–2. Tes
diagnostik lebih lanjut dilakukan untuk mengidentifikasi penyebab
stroke pasien dan merancang strategi terapi yang tepat untuk
mencegah kejadian lebih lanjut.16
PRESENTASI KLINIS STROKE
Umum
- Pasien mungkin tidak dapat melaporkan anamnesis karena defisit
kognitif atau bahasa. Sejarah yang dapat diandalkan mungkin
harus berasal dari anggota keluarga atau saksi lain.
356
Gejala
SEKSI 2
- Pasien mungkin mengeluh kelemahan pada satu sisi tubuh,
ketidakmampuan berbicara, kehilangan penglihatan, vertigo, atau
terjatuh. Stroke iskemik biasanya tidak menyakitkan, tetapi pasien
mungkin mengeluh sakit kepala, dan stroke hemoragik bisa sangat
parah.
Tanda-tanda
- Pasien biasanya memiliki banyak tanda disfungsi
neurologis, dan defisit spesifik ditentukan oleh area
Gangguan Kardiovaskular
otak yang terlibat.
- Hemi- atau monoparesis biasanya terjadi, seperti halnya defisit
hemisensorik.
- Pasien dengan vertigo dan penglihatan ganda cenderung memiliki
keterlibatan sirkulasi posterior.
- Afasia terlihat umum pada pasien dengan stroke sirkulasi
anterior.
- Pasien juga mungkin menderita disartria, cacat bidang visual, dan
tingkat kesadaran yang berubah.
Tes laboratorium
- Tes untuk keadaan hiperkoagulasi (defisiensi protein C,
antibodi antifosfolipid) harus dilakukan hanya jika penyebab
stroke tidak dapat ditentukan berdasarkan adanya faktor risiko
stroke yang diketahui. Protein C, protein
S, dan antitrombin III paling baik diukur dalam "kondisi mapan",
bukan dalam tahap akut. Antibodi antifosfolipid yang diukur
dengan antibodi antikardiolipin,β-glikoprotein I, dan skrining
2 keadaan akut. Jika tekanan darah diobati, agen parenteral short-
antikoagulan lupus memiliki hasil yang lebih tinggi daripada
protein C, protein S, dan antitrombin III tetapi harus disediakan
untuk pasien yang masih muda (<50 tahun), telah mengalami
kejadian trombotik vena/arteri multipel, atau memiliki livedo
reticularis (ruam kulit).
Tes Diagnostik Lainnya
- CT scan kepala akan mengungkapkan area hiperintensitas
(putih) di area perdarahan dan akan menjadi normal atau
hipotensi (gelap) di area infark. CT scan mungkin memakan
waktu 24 jam (dan jarang lebih lama) untuk mengungkapkan
area infark.
- MRI kepala akan mengungkapkan area iskemia dengan resolusi lebih
tinggi dan lebih awal dari CT scan. Pencitraan berbobot difusi (DWI) akan
mengungkapkan infark yang berkembang dalam beberapa menit.
- Studi Carotid Doppler (CD) akan menentukan apakah pasien
memiliki derajat stenosis yang tinggi pada arteri karotis yang
mensuplai darah ke otak (penyakit ekstrakranial).
- Elektrokardiogram (EKG) akan menentukan apakah pasien
memiliki fibrilasi atrium, faktor etiologi yang kuat untuk
stroke.
- Transthoracic echocardiography (TTE) akan menentukan apakah
kelainan katup atau kelainan gerak dinding merupakan sumber
emboli ke otak. Sebuah "tes gelembung" dapat dilakukan untuk
mencari shunt intraatrial yang menunjukkan defek septum atrium
atau foramen ovale paten.
- Ekokardiografi transesofageal (TEE) adalah tes yang lebih
sensitif untuk trombus di atrium kiri. Ini efektif untuk
memeriksa arkus aorta untuk ateroma, sumber potensial
emboli.
- Transcranial Doppler (TCD) akan menentukan apakah pasien
cenderung mengalami stenosis intrakranial (misalnya, stenosis
arteri serebral tengah).
PERLAKUAN
Pukulan
- HASIL YANG DIINGINKAN
Tujuan pengobatan stroke akut adalah (a) untuk mengurangi cedera neurologis
yang sedang berlangsung dan menurunkan angka kematian dan kecacatan
jangka panjang, (b) mencegah komplikasi sekunder akibat imobilitas dan
disfungsi neurologis, dan (c) mencegah kekambuhan stroke.17–19Pencegahan
primer stroke ditinjau di tempat lain.8
- PENDEKATAN UMUM UNTUK PENGOBATAN
Pendekatan awal terhadap pasien dengan dugaan stroke akut
adalah untuk memastikan bahwa pasien didukung dari sudut
pandang pernapasan dan jantung dan dengan cepat menentukan
apakah lesi tersebut iskemik atau hemoragik, berdasarkan CT scan.
Pasien stroke iskemik yang datang dalam beberapa jam setelah
timbulnya gejala mereka harus dievaluasi untuk terapi reperfusi. TIA
juga memerlukan intervensi segera untuk mengurangi risiko stroke,
yang diketahui paling tinggi pada beberapa hari pertama setelah
TIA.20Menurut Pedoman ASA, pasien dengan tekanan darah tinggi
harus tetap tidak diobati kecuali tekanan darahnya melebihi 220/120
mm Hg, atau mereka memiliki bukti diseksi aorta, infark miokard
akut (AMI), edema paru, atau ensefalopati hipertensi. Namun, tingkat
tekanan darah ini mungkin terlalu tinggi, dan sejumlah uji klinis saat
ini sedang menguji pengobatan hipertensi yang lebih agresif dalam
acting, seperti labetalol dan nicardipine, atau nitroprusside, disukai.
Rekomendasi saat ini mengenai pengelolaan hipertensi arteri pada
pasien stroke diberikan diTabel 27–2.17–19Pada pasien dengan
perdarahan subarachnoid, jika aneurisma ditemukan dengan
angiografi, coiling atau clipping endovaskular melalui kraniotomi
harus dilakukan untuk mengurangi risiko perdarahan ulang. Pada
perdarahan intraserebral, pasien mungkin memerlukan drainase
ventrikel eksternal (EVD) jika terdapat darah intraventrikular dan
berkembangnya hidrosefalus (pembesaran ventrikel). Setelah pasien
keluar dari fase hiperakut, perhatian diberikan untuk mencegah
perburukan, meminimalkan komplikasi, dan melembagakan strategi
pencegahan sekunder yang tepat. Fase akut stroke meliputi minggu
17
pertama setelah kejadian.
- TERAPI NONPARMAKOLOGI
Stroke Iskemik
Intervensi bedah pada pasien stroke iskemik akut terbatas.
Dalam kasus tertentu edema serebral iskemik karena besar
TABEL 27-2 Pedoman Penanganan Tekanan Darah Pada
Pasien Stroke Iskemik Akut
Perlakuan Menerima t-PA Tidak Menerima t-PA
Tidak ada <180/105 <220/120
Labetalol IVsebuahatau 180–230/105–120 > 220/121–140
Nikardipin IVb
nitroprusidc Diastolik >140 Diastolik >140
t-PA, aktivator plasminogen jaringan.
sebuah Labetalol IV = 10–20 mg, dua kali lipat setiap 10–20 menit, hingga maksimal 300 mg. Juga dapat digunakan
infus 2-8 mg/menit.
b Nicardipine IV = infus mulai dari 5 mg/jam hingga 15 mg/jam.
c Nitroprusside IV = infus mulai dari 0,5 mcg/kg/menit, dengan tekanan darah arteri terus menerus
pemantauan.
Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ, dkk. Pukulan 2007;38:1655–1711. Sumber: Hati Amerika
Asosiasi, Inc.

infark, kraniektomi untuk melepaskan beberapa tekanan yang meningkat
telah dicoba. Dalam kasus pembengkakan yang signifikan terkait dengan
infark cerebellar, dekompresi bedah dapat menyelamatkan nyawa. Di luar
intervensi bedah, penggunaan pendekatan multidisiplin terorganisir
untuk perawatan stroke yang mencakup rehabilitasi dini telah terbukti
sangat efektif dalam mengurangi kecacatan akhir akibat stroke iskemik.
Faktanya, penggunaan "unit stroke" telah dikaitkan dengan hasil yang
serupa dengan yang dicapai dengan trombolisis dini bila dibandingkan
dengan perawatan biasa.17
Dalam pencegahan sekunder, endarterektomi karotid dari arteri karotis
yang mengalami ulserasi dan/atau stenotik merupakan cara yang sangat efektif
untuk mengurangi insiden dan kekambuhan stroke pada pasien yang tepat dan
di pusat-pusat di mana morbiditas dan mortalitas operatifnya rendah. Bahkan,
pada pasien stroke iskemik dengan 70% sampai 99% stenosis arteri karotis
interna ipsilateral, risiko stroke berulang dapat dikurangi hingga 48%
dibandingkan dengan terapi medis saja bila dikombinasikan dengan aspirin 325
mg setiap hari.21Pada pasien yang risiko endarterektomi dianggap berlebihan,
pemasangan stent karotid dapat efektif dalam mengurangi risiko stroke
berulang.22Endarterektomi karotid tetap disukai pada pasien lanjut usia.22
Stroke Hemoragik
Seperti pada pasien dengan perdarahan subaraknoid karena pecahnya
aneurisma intrakranial, pada malformasi arteriovenosa (AVMs), intervensi
bedah baik untuk klip atau ablasi kelainan vaskular yang menyinggung secara
substansial mengurangi angka kematian karena perdarahan ulang.23
Namun, dalam kasus perdarahan intraserebral primer, manfaat
pembedahan kurang terdokumentasi dengan baik. Meskipun beberapa
pasien menjalani evakuasi bedah hematoma intraserebral, rekomendasi
terbatas pada perdarahan lobar (dekat permukaan) dan serebelum.6,15
Penyisipan saluran ventrikel eksternal (EVD) untuk hidrosefalus dan
pemantauan tekanan intrakranial selanjutnya dilakukan secara umum
dan merupakan prosedur yang paling tidak invasif yang dilakukan pada
pasien ini.
- TERAPI FARMAKOLOGI
Stroke Iskemik
Perawatan Obat Pilihan Pertama: Pedoman DiterbitkanThe
Stroke Council of the American Stroke Association telah membuat
dan menerbitkan pedoman yang membahas pengelolaan stroke
iskemik akut.17Secara umum, dua agen farmakologis dengan
rekomendasi kelas I adalah t-PA intravena dalam waktu 4,5 jam
setelah onset dan aspirin dalam waktu 48 jam setelah onset.
Reperfusi dini (<4,5 jam sejak onset) dengan t-PA intravena telah
terbukti mengurangi kecacatan akhir yang disebabkan oleh stroke
iskemik.24,25Kehati-hatian harus dilakukan saat menggunakan terapi ini,
dan kepatuhan terhadap protokol yang ketat sangat penting untuk
mencapai hasil yang positif.17Hal-hal penting dari protokol pengobatan
dapat diringkas sebagai (a) aktivasi tim stroke, (b) obati sedini mungkin
dalam waktu 4,5 jam setelah onset, (c) CT scan untuk menyingkirkan
perdarahan, (d) memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi (Tabel 27–3), (e)
berikan t-PA 0,9 mg/kg selama 1 jam, dengan 10% diberikan sebagai
bolus awal selama 1 menit, (f) hindari terapi antitrombotik (antikoagulan
atau antiplatelet) selama 24 jam, dan (g) pantau pasien erat untuk
tekanan darah tinggi, respon, dan perdarahan.17
Terapi aspirin dini juga telah terbukti mengurangi kematian dan
kecacatan jangka panjang26,27namun tidak boleh diberikan dalam waktu
24 jam setelah pemberian t-PA karena dapat meningkatkan risiko
perdarahan pada pasien tersebut.17
Pedoman American Heart Association/American Stroke Association
(AHA/ASA) membahas semua farmakoterapi yang digunakan dalam
pencegahan sekunder stroke iskemik dan diperbarui setiap 3 tahun.28Jelas
bahwa terapi antiplatelet adalah landasannya
357
TABEL 27-3 Kriteria Inklusi dan Eksklusi untuk Penggunaan Alteplase
BAB 27
pada Stroke Iskemik Akut17,25,29
Kriteria inklusi (semua YES box harus diperiksa sebelum pengobatan)
YA
Usia 18 tahun atau lebih
Diagnosis klinis stroke iskemik yang menyebabkan defisit neurologis yang
dapat diukur Waktu onset gejala kurang dari 4,5 jam sebelum pengobatan
dimulai
Kriteria eksklusi (semua kotak NO harus diperiksa sebelum pengobatan) NO
Pukulan
Bukti perdarahan intrakranial pada CT kepala nonkontras Hanya
gejala stroke ringan atau membaik dengan cepat
Kecurigaan klinis yang tinggi terhadap perdarahan subaraknoid bahkan dengan perdarahan
internal CT Aktif normal (misalnya, perdarahan GI/GU dalam 21 hari)
Diatesis perdarahan yang diketahui, termasuk tetapi tidak terbatas pada jumlah trombosit
<100.000/mm33
Pasien telah menerima heparin dalam waktu 48 jam dan mengalami peningkatan APTT Penggunaan
antikoagulan baru-baru ini (misalnya, warfarin) dan peningkatan PT (>15 detik)/INR Pembedahan
intrakranial, trauma kepala serius, atau stroke sebelumnya dalam 3 bulan Pembedahan besar atau
trauma serius dalam 14 hari
Pungsi arteri baru-baru ini di tempat yang tidak dapat
dimampatkan Pungsi lumbal dalam 7 hari
Riwayat perdarahan intrakranial, malformasi arteriovenosa, atau aneurisma
Disaksikan kejang saat onset stroke
Infark miokard akut baru-baru ini
SBP >185 mm Hg atau DBP >110 mm Hg pada saat pengobatan
Kriteria eksklusi tambahan jika dalam 3-4,5 jam setelah onset:29
Usia lebih dari 80 tahun
Pengobatan terkini dengan antikoagulan
oral Skor Skala Stroke NIH >25 (stroke
berat) Riwayat stroke dan diabetes
APTT, waktu tromboplastin parsial teraktivasi; CT, computed tomography; DBP, tekanan darah
diastolik; GI, gastrointestinal; GU, genitourinari; INR, rasio normalisasi internasional; PT, waktu
protrombin; SBP, tekanan darah sistolik.
terapi antitrombotik untuk pencegahan sekunder stroke iskemik dan
harus digunakan pada stroke noncardioembolic. Ketiga agen yang
saat ini digunakan, aspirin, clopidogrel, dan extendedrelease
dipyridamole plus aspirin (ERDP-ASA), dianggap sebagai agen
antiplatelet lini pertama.
Pada pasien dengan fibrilasi atrium dan dianggap sebagai sumber
emboli jantung, warfarin adalah agen antitrombotik pilihan pertama.
Farmakoterapi lain yang direkomendasikan untuk pencegahan
stroke sekunder meliputi penurunan tekanan darah dan terapi
statin. Rekomendasi terkini mengenai pengobatan akut dan
pencegahan stroke sekunder diberikan diTabel 27–4.
- INFORMASI UMUM MENGENAI
KEAMANAN DAN EFIKASI (TERMASUK
UJI KLINIS PENTING)
t-PA
Efektivitas IV t-PA dalam pengobatan stroke iskemik pertama kali ditunjukkan
dalam National Institutes of Neurologic Disorders and Stroke (NINDS)
Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (rt-PA) Stroke Trial, diterbitkan
pada tahun 1995.24Pada 624 pasien yang diobati dalam jumlah yang sama
dengan t-PA 0,9 mg/kg IV atau plasebo dalam waktu 3 jam setelah timbulnya
gejala neurologis mereka, 39% dari pasien yang diobati mencapai "hasil yang
sangat baik" pada 3 bulan dibandingkan dengan 26% dari pasien plasebo.
Sebuah "hasil yang sangat baik" didefinisikan sebagai kecacatan minimal atau
tidak ada pada beberapa skala neurologis yang berbeda. Efek menguntungkan
ini dilaporkan meskipun ada peningkatan 10 kali lipat dalam risiko perdarahan
intraserebral simtomatik pada pasien yang diobati dengan t-PA (0,6% vs 6,4%).
Keseluruhan
358
TABEL 27-4 Rekomendasi Farmakoterapi Stroke kekambuhan dan kematian dalam 28 hari pertama, tetapi kematian jangka

Iskemik panjang dan kecacatan tidak berbeda dibandingkan dengan plasebo. Dalam
SEKSI 2

kedua percobaan, peningkatan kecil tapi signifikan dalam transformasi

Rekomendasi Buktisebuah
hemoragik dari infark ditunjukkan. Secara keseluruhan, efek menguntungkan
Pengobatan akut t-PA 0,9 mg/kg IV7–17 saya dari aspirin awal telah dianut dan diadopsi ke dalam pedoman klinis.
(maksimum 90 mg) selama 1

Agen Antiplatelet
jam pada pasien tertentu
dalam waktu 3 jam setelah
onset t-PA 0,9 mg/kg IV25,29 IB Semua pasien yang mengalami stroke iskemik akut atau TIA harus
(maksimum 90 mg) menerima terapi antitrombotik jangka panjang untuk pencegahan
selama 1 jam antara 3 dan sekunder.28Pada pasien dengan stroke noncardioembolic, ini akan menjadi
Gangguan Kardiovaskular

4,5 jam setelah onset

beberapa bentuk terapi antiplatelet. Dalam meta-analisis baru-baru ini,
ASA 160–325 mg setiap hari7,17 saya
manfaat keseluruhan dari terapi antiplatelet pada pasien dengan gangguan
dimulai dalam waktu 48 jam
aterotrombotik diperkirakan sebesar 22%.30Aspirin adalah agen yang paling
setelah onset
banyak dipelajari dan, hingga saat ini, dianggap sebagai satu-satunya agen lini
Pencegahan sekunder
Nonkardioemboli Terapi antiplatelet saya pertama. Namun, literatur yang diterbitkan mendukung penggunaan

Aspirin 50–325 mg setiap hari7,28 IIa A (ketiganya sebagai

clopidogrel dan produk kombinasi ERDP-ASA sebagai agen lini pertama
opsi awal) tambahan dalam pencegahan stroke sekunder.
Clopidogrel 75 mg sehari7,28 IIb B (di atas aspirin) Kemanjuran clopidogrel sebagai agen antiplatelet pada gangguan
Aspirin 25 mg + diperpanjang- IIa A (di atas aspirin) aterotrombotik ditunjukkan dalam percobaan Clopidogrel versus Aspirin
melepaskan dipiridamole in Patient at Risk of Ischemic Events (CAPRIE).31Dalam penelitian ini
200 mg dua kali sehari7,28
terhadap lebih dari 19.000 pasien dengan riwayat infark miokard (MI),
Kardioemboli (khususnya Warfarin (INR = 2,5)7,28 saya stroke, atau penyakit arteri perifer (PAD), clopidogrel 75 mg/hari
fibrilasi atrium)
dibandingkan dengan aspirin 325 mg/hari untuk kemampuannya
Semua Pengobatan antihipertensi28 saya
menurunkan MI, stroke. , atau kematian kardiovaskular. Dalam analisis
Sebelumnya hipertensi Penghambat ACE + diuretik28 saya
Sebelumnya normotensi Penghambat ACE + diuretik28 IIa B
akhir, clopidogrel sedikit (8% pengurangan risiko relatif [RRR]) lebih efektif
Dislipidemia Statin28 saya daripada aspirin (P=0,043) dan memiliki kejadian efek samping yang
Lipid biasa Statin48 IB serupa. Ini tidak terkait dengan diskrasia darah (neutropenia) yang umum
dengan congenernya, tiklopidin, dan digunakan secara luas pada pasien
ACE, enzim pengubah angiotensin; ASA, aspirin; INR, rasio normalisasi internasional; t-PA, jaringan dengan aterosklerosis.
aktivator plasminogen.
Dalam Studi Pencegahan Stroke Eropa 2 (ESPS-2), aspirin 25 mg
sebuahKelas dan tingkatan bukti: I, bukti atau kesepakatan umum yang berguna dan efektif; II,
dan ERDP 200 mg dua kali sehari dibandingkan sendiri dan dalam
bukti yang bertentangan tentang kegunaannya; IIa, bobot bukti yang mendukung pengobatan;
IIb, kegunaannya kurang mapan; III, tidak berguna dan mungkin berbahaya. Tingkat bukti: A, kombinasi dengan plasebo untuk kemampuannya mengurangi
uji klinis acak berganda; B, uji coba acak tunggal atau studi nonacak; stroke berulang selama periode 2 tahun.32Secara total lebih dari
C, pendapat ahli atau studi kasus.28(Level A dalam referensi 7—rekomendasi t-PA—tidak 6.600 pasien, ketiga kelompok pengobatan terbukti lebih unggul
memerlukan uji coba berulang, hanya uji klinis acak terkontrol dengan baik.)
daripada plasebo—aspirin saja (18% RRR), ERDP saja (16% RRR), dan
Data dari Albers et al.,7Adams et al.,17Sacco dkk.,28dan Adams dkk.48
kombinasinya (37% RRR). Selain itu, kombinasi menunjukkan
keuntungan yang signifikan atas kelompok aspirin saja (23% RRR;P=
kematian tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (17% dengan 0,006) dan kelompok ERDP saja (24% RRR;P=0,002). Sakit kepala yang
t-PA dan 21% dengan plasebo). Pasien dengan gejala yang sangat parah pada mengakibatkan penghentian terjadi pada sekitar 15% dari kelompok
awal (National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] >20) dan perubahan ERDP (empat kali lebih umum daripada kelompok plasebo), dan
iskemik dini pada CT scan terbukti memiliki risiko tertinggi untuk pasien yang diobati dengan aspirin, bahkan pada dosis rendah 50
berkembangnya gejala perdarahan intrakranial. Bahkan pada pasien dengan mg/hari, mengalami perdarahan yang jauh lebih banyak daripada
risiko perdarahan tertinggi, bagaimanapun, mereka yang menerima t-PA yang lain. grup. The European/Australasia Stroke Prevention in
memiliki hasil yang lebih baik pada 90 hari dibandingkan mereka yang Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) mengonfirmasi hasil ESPS-2,
menerima plasebo.24 bahwa kombinasi dipyridamole (83% extended release) dan aspirin
Tiga belas tahun setelah percobaan NINDS, Studi Stroke Akut (30-325 mg per hari) lebih efektif daripada aspirin saja dalam
Kooperatif Eropa (ECASS) III menunjukkan bahwa, bahkan ketika mengurangi stroke berulang.33Sakit kepala kembali menjadi
diberikan antara 3 dan 4,5 jam setelah timbulnya gejala, pasien stroke penyebab penting penghentian uji coba ESPRIT.
iskemik mendapat manfaat dari t-PA bila dibandingkan dengan plasebo Terakhir, dalam uji coba multinasional besar (PRoFESS—Regimen
(52,4% vs. .45,2% hasil yang sangat baik;P=0,04).25Manfaatnya kurang dari Pencegahan untuk Menghindari Stroke Kedua Secara Efektif) yang
yang dilaporkan dengan pengobatan sebelumnya tetapi tingkat membandingkan ERDP-ASA dengan clopidogrel, risiko stroke berulang
perdarahan berlebih serupa, menyebabkan perubahan pedoman AHA serupa untuk kedua agen antiplatelet, tetapi clopidogrel lebih baik
untuk merekomendasikan perpanjangan jendela.29Peringatan penting ditoleransi dengan lebih sedikit perdarahan dan sakit kepala.34
adalah bahwa kriteria eksklusi untuk perawatan selanjutnya lebih ketat
dan diberikanTabel 27–3. Warfarin
Warfarin adalah pengobatan pilihan untuk pencegahan stroke pada pasien
Aspirin dengan fibrilasi atrium.10,11,35Pada pasien dengan fibrilasi atrium dan riwayat
Penggunaan aspirin awal untuk mengurangi kematian jangka panjang stroke atau TIA baru-baru ini, risiko kekambuhan menempatkan pasien ini
dan kecacatan akibat stroke iskemik didukung oleh dua uji klinis acak dalam salah satu kategori risiko tertinggi yang diketahui. Dalam European
besar. Dalam International Stroke Trial (IST),27aspirin 300 mg/hari secara Atrial Fibrillation Trial (EAFT), 669 pasien dengan fibrilasi atrium nonvalvular
signifikan mengurangi kekambuhan stroke dalam 2 minggu pertama (NVAF) dan stroke atau TIA sebelumnya diacak untuk diberikan warfarin (rasio
tanpa efek pada kematian dini, menghasilkan penurunan kematian dan normalisasi internasional [INR] = 2,5–4), aspirin 300 mg/hari, atau plasebo.
ketergantungan yang signifikan dalam 6 bulan. Dalam Percobaan Stroke Pasien dalam kelompok plasebo mengalami stroke, MI, atau kematian vaskular
Akut Cina (CAST),26aspirin 160 mg/hari mengurangi risiko pada tingkat

17% per tahun dibandingkan dengan 8% per tahun pada kelompok
warfarin dan 15% per tahun pada kelompok aspirin. Ini menunjukkan
penurunan risiko sebesar 53% dengan antikoagulan.10Studi selanjutnya
dalam pencegahan primer stroke pada pasien dengan NVAF telah
menunjukkan bahwa penargetan rasio normalisasi internasional (INR)
sebesar 2,5 mencegah stroke dengan risiko perdarahan terendah
(Pencegahan Stroke pada Fibrilasi Atrium [SPAF III]); oleh karena itu,
target INR sebesar 2,5 direkomendasikan dalam pencegahan stroke
sekunder.11,35Munculnya penghambat trombin langsung (dabigatran)
yang aktif secara oral dapat menantang posisi warfarin yang disukai
untuk pencegahan stroke pada fibrilasi atrium.36
Penggunaan warfarin dalam pencegahan sekunder stroke
noncardioembolic dibahas dalam Warfarin Aspirin Recurrent Stroke
Study.37Pada 2.206 pasien dengan stroke baru-baru ini, warfarin (INR =
1,4-2,8) tidak lebih baik dari aspirin 325 mg/hari dalam pencegahan
kejadian berulang. Data lebih lanjut dari uji coba Warfarin-Aspirin in
Intracranial Disease (WASID) menunjukkan bahwa terapi aspirin sama
efektif dan amannya dengan warfarin pada pasien dengan stenosis
intrakranial.38Studi-studi ini menyebabkan sebagian besar dokter
meninggalkan praktik penggunaan warfarin pada semua pasien kecuali
pasien dengan sumber emboli kardioemboli, terutama fibrilasi atrium.
Menurunkan Tekanan Darah
Peningkatan tekanan darah sangat umum pada pasien
stroke iskemik, dan pengobatan hipertensi pada pasien ini
dikaitkan dengan penurunan risiko kekambuhan stroke.39
Dalam Perindopril protection aGainst REcurrent Stroke Study
(PROGRESS), populasi stroke multinasional (40% orang Asia)
diacak untuk menerima penurun tekanan darah dengan
angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perindopril
(dengan atau tanpa thiazide diuretic indapamide) atau
plasebo.40Pasien yang dirawat mencapai penurunan tekanan
darah sistolik 9 mm Hg dan diastolik 9 mm Hg secara
keseluruhan, dan ini dikaitkan dengan penurunan 28%
dalam kekambuhan stroke. Pada pasien yang menerima
pengobatan kombinasi (kebijaksanaan dokter), penurunan
tekanan darah rata-rata dicapai adalah 12 sistolik dan 5 mm
Hg diastolik, dan ini dikaitkan dengan penurunan yang lebih
besar dalam kekambuhan stroke (43%). Hasil serupa dicapai
pada pasien dengan dan tanpa hipertensi. Berdasarkan hasil
penelitian ini dan bukti lain dari tolerabilitas dan sifat
pelindung vaskular dari penghambat ACE, Laporan Ketujuh
Komite Nasional Bersama untuk Pencegahan, Deteksi,
Evaluasi,28,41 Penurunan
tekanan darah dini dapat memperburuk gejala; oleh karena itu, rekomendasi
dibatasi untuk pasien di luar periode stroke akut (7 hari pertama).28Meskipun
demikian, ada dukungan untuk memulai kembali terapi antihipertensi secara
hati-hati setelah 24 jam pada pasien stroke akut.17
Statin
Statin telah terbukti mengurangi risiko stroke sekitar 30% pada
pasien dengan penyakit arteri koroner dan peningkatan lipid plasma.
42–44Program Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP) menganggap
stroke iskemik atau TIA sebagai “setara” koroner dan telah
merekomendasikan penggunaan statin untuk mencapai konsentrasi
lipoprotein densitas rendah (LDL) kurang dari 100 mg/dL.45Ketika
Studi Perlindungan Jantung diterbitkan, itu memberikan bukti bahwa
simvastatin 40 mg/hari mengurangi risiko stroke pada individu
berisiko tinggi (termasuk pasien dengan stroke sebelumnya) sebesar
25% (P<0,0001), bahkan pada pasien dengan konsentrasi LDL kurang
dari 116 mg/dL.46Para peneliti juga menunjukkan bahwa praktik ini
sangat aman, dengan insiden miopati berlebih sebesar 0,01%. Studi
Pencegahan Stroke dengan Pengurangan Kolesterol Secara Agresif
(SPARCL) selangkah lebih maju dengan menunjukkan, pada stroke
359
pasien, bahwa atorvastatin 80 mg setiap hari mengurangi risiko stroke
berulang sebesar 16% dan kejadian koroner sebesar 42% sambil
BAB 27
menyebabkan peningkatan enzim hati, tetapi tidak meningkatkan
miopati.47Sekarang direkomendasikan bahwa pasien stroke iskemik,
terlepas dari kolesterol awal, diobati dengan terapi statin dosis tinggi
untuk pencegahan stroke sekunder.48
Heparin untuk Profilaksis
Trombosis Vena Dalam (DVT)
Penggunaan low-molecular-weight heparin atau low-dose subcutaneous
Pukulan
unfractionated heparin (5.000 unit tiga kali sehari) dapat
direkomendasikan untuk pencegahan DVT pada pasien rawat inap
dengan penurunan mobilitas akibat stroke dan harus digunakan pada
semua pasien kecuali yang paling banyak. stroke kecil.7,17
- PERAWATAN OBAT ALTERNATIF
Aspirin Plus Clopidogrel
Dalam studi Manajemen ATherothrombosis dengan Clopidogrel pada Pasien
Risiko Tinggi (MATCH), clopidogrel dalam kombinasi dengan aspirin 75 mg
setiap hari tidak lebih baik daripada clopidogrel saja dalam pencegahan stroke
sekunder.49Namun, kombinasi tersebut telah dipelajari pada pasien dengan
sindrom koroner akut dan pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan
dan terbukti secara signifikan lebih efektif daripada aspirin saja dalam
mengurangi MI, stroke, dan kematian kardiovaskular.50,51Juga, ketika clopidogrel
digunakan dengan aspirin, risiko perdarahan yang mengancam jiwa meningkat
dari 1,3% menjadi 2,6%.49
Dalam percobaan Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic
Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA), kombinasi tersebut
kembali ditemukan secara signifikan meningkatkan perdarahan serius pada
populasi aterosklerosis risiko tinggi (penyakit yang terbukti secara klinis atau
faktor risiko multipel) tanpa manfaat yang konsisten pada hal mencegah
kejadian vaskular, jika dibandingkan dengan aspirin saja.52
Kombinasi ini hanya dapat direkomendasikan pada pasien dengan riwayat MI
atau penempatan stent koroner baru-baru ini dan hanya dengan aspirin dosis
sangat rendah untuk meminimalkan risiko perdarahan.53
Pemblokir Reseptor Angiotensin II
Penghambat reseptor angiotensin II (ARB) juga telah terbukti mengurangi
risiko stroke. Dalam studi Losartan Intervention For Endpoint Reduction in
Hypertension (LIFE), losartan dan metoprolol dibandingkan
kemampuannya untuk mengurangi tekanan darah dan mencegah
kejadian kardiovaskular pada sekelompok pasien hipertensi berat.54
Meskipun penurunan tekanan darah serupa sekitar 30/16 mm Hg, kelompok
losartan mengalami penurunan risiko stroke sebesar 24%. Dalam penelitian
serupa yang membandingkan eprosartan dengan nitrendipine, ARB eprosartan
lebih unggul daripada penghambat saluran kalsium dalam mengurangi risiko
stroke berulang, ketika penurunan tekanan darah yang sama tercapai.55
Meskipun penggunaan telmisartan gagal menambah manfaat tambahan bagi
pasien stroke yang diobati secara adekuat dalam uji coba PROFESS,34ARB harus
dipertimbangkan pada pasien yang tidak dapat mentolerir penghambat ACE
untuk menurunkan tekanan darah setelah stroke iskemik akut.
Heparin
Penggunaan unfractioned heparin dosis penuh pada periode stroke akut tidak
pernah terbukti secara positif mempengaruhi hasil stroke, dan secara signifikan
meningkatkan risiko perdarahan intraserebral.7,17Uji coba heparin dengan berat
molekul rendah atau heparinoid sebagian besar negatif dan tidak mendukung
penggunaan rutinnya pada pasien stroke.56–58Penggunaan lain yang potensial
tetapi belum terbukti untuk dosis pengobatan baik heparin tanpa fraksi atau
berat molekul rendah termasuk terapi jembatan pada pasien yang dimulai
dengan warfarin, diseksi karotis, atau iskemia yang terus memburuk meskipun
dengan terapi antiplatelet yang memadai.7
360
- INFORMASI KELAS OBAT
SEKSI 2
Aspirin
Aspirin mengerahkan efek antiplateletnya dengan menghambat
siklooksigenase secara ireversibel, yang, dalam trombosit, mencegah konversi
asam arakidonat menjadi tromboksan
2
(TXA),
A yang merupakan vaso- kuat
2
konstriktor dan stimulator agregasi platelet. Trombosit tetap terganggu
selama rentang hidup mereka (5 sampai 7 hari) setelah terpapar aspirin.
Aspirin juga menghambat aktivitas prostasiklin
2
(PGI ) di otot polos dinding
pembuluh darah. PGI menghambat agregasi platelet, dan endotel
Gangguan Kardiovaskular
2
vaskular dapat mensintesis prostasiklin sedemikian rupa sehingga efek
antiagregasi platelet dipertahankan. Penekanan produksi PGI oleh aspirin
ditemukan
2
berhubungan dengan dosis dan durasi; semakin tinggi
dosisnya, semakin lama produksi siklooksigenase ditekan. Oleh karena
itu, semakin rendah dosis aspirin, semakin sedikit efek pada PGI.7Dosis
aspirin yang optimal
2
harus menjadi dosis yang menghambat TXA dengan
jumlah penghambatan
2
PGI paling sedikit. Telah 2ditunjukkan bahwa dosis
aspirin 325 mg/hari akan menghambat TXA tetapi tidak akan 2
menghambat produksi PGI secara signifikan.
2
Mungkin ada titik di mana
dosis aspirin yang lebih rendah tidak sepenuhnya memblokir TXA, dan
penelitian
2
terbaru menunjukkan bahwa dosis efektif terendah mungkin
berada di kisaran 50 mg/hari.59Ketidaknyamanan GI bagian atas dan
perdarahan adalah efek samping yang paling umum dari aspirin dan
telah terbukti berhubungan dengan dosis. Tingkat perdarahan GI
tertinggi (5%) telah dilaporkan pada pasien yang menerima 1.200 mg/hari
dibandingkan dengan tingkat 2% pada pasien yang memakai 300 mg/hari
yang lebih sering diresepkan. Gejala GI atas jauh lebih umum daripada
perdarahan terus terang, namun, dengan 40% pasien terkena pada 1.200
mg/hari dan 25% pada 300 mg/hari.60Dalam studi ESPS-2, bahkan aspirin
50 mg/hari dikaitkan dengan peningkatan perdarahan dua kali lipat
dibandingkan kelompok plasebo.32
Aspirin dosis rendah (<100 mg) dengan cepat menghambat siklooksigenase
di semua trombosit dalam sirkulasi. Oleh karena itu, onset efek antiplatelet
aspirin kurang dari 60 menit.61Namun, telah dilaporkan bahwa beberapa pasien
memiliki atau mengembangkan "resistensi aspirin" dan dapat memerlukan
dosis yang lebih tinggi untuk mencapai efek antiplatelet yang diinginkan.62
Meskipun demikian, pengujian rutin untuk resistensi aspirin tidak dianjurkan.
Diamati baru-baru ini bahwa pemberian ibuprofen sebelum pemberian dosis
aspirin harian menghambat aspirin dari mengikat secara permanen ke
siklooksigenase dan dapat menurunkan efek antiplateletnya.63Rekomendasi
saat ini adalah memberikan aspirin setidaknya 2 jam sebelum ibuprofen atau
menunggu setidaknya 4 jam setelah dosis ibuprofen.
Aspirin juga memiliki efek antiinflamasi karena mengurangi kadar
protein C-reaktif (CRP), dan ini sebagian dapat menjelaskan mekanisme
kerjanya dalam mengurangi kejadian vaskular.64
Extended-Release Dipyridamole Plus Aspirin
Studi awal tentang peran dipyridamole dalam pencegahan stroke gagal
menunjukkan manfaat lebih dari yang direalisasikan oleh aspirin saja.
Dipyridamole dalam dosis tinggi dianggap menghambat agregasi platelet
dengan menghambat fosfodiesterase, menyebabkan akumulasi cyclic
adenosine monophosphate (cAMP) dan cyclic guanosine monophosphate
(cGMP) intraseluler, yang mencegah aktivasi platelet. Selain itu,
dipyridamole juga meningkatkan potensi antitrombotik dinding
pembuluh darah.65ESPS-2 menunjukkan kemanjuran ERDP dosis tinggi
sendiri dan dalam kombinasi dengan aspirin dalam pencegahan stroke
sekunder.32Formulasi dipyridamole extended-release penting karena
memungkinkan pemberian dua kali sehari dan dosis yang lebih tinggi
dapat ditoleransi pada pasien. Penggunaan dipyridamole generik segera
dalam kombinasi dengan aspirin biasa, untuk mengurangi biaya, tidak
terbukti dan harus dihentikan.
Pada ESPS-2, 25% pasien yang menerima kombinasi
dipyridamole dan aspirin menghentikan terapi lebih awal, dan
tingkat penghentian karena sakit kepala lebih dari tiga kali lebih umum
(10%) dibandingkan kelompok aspirin saja (3%).32Bahkan ketika pasien
dengan hati-hati dididik dan dilatih dalam percobaan PRoFESS,
penghentian karena sakit kepala enam kali lebih tinggi pada kelompok
ERDPaspirin (5,9% vs 0,9%).34Sakit kepala yang disebabkan oleh ERDP-ASA
sebagian besar sembuh sendiri dan berkurang setelah beberapa hari.66
Clopidogrel
Clopidogrel memiliki efek antiagregasi platelet yang unik karena
merupakan penghambat jalur adenosine diphosphate (ADP) dari agregasi
platelet dan menghambat rangsangan yang diketahui pada agregasi
platelet.7,31Efek ini menyebabkan perubahan membran trombosit dan
interferensi dengan interaksi membran-fibrinogenik yang menyebabkan
pemblokiran reseptor glikoprotein IIb/IIIa trombosit. Jeda waktu 3 sampai
7 hari sebelum efek antiplatelet maksimal harus diharapkan. Tolerabilitas
clopidogrel 75 mg/hari setidaknya sama baiknya dengan aspirin dosis
sedang (325 mg/hari), dan perdarahan GI lebih sedikit.31Clopidogrel
dikaitkan dengan peningkatan risiko diare dan ruam, tetapi tingkat
penghentian karena efek samping serupa dengan aspirin 325 mg/hari
(masing-masing 5,3% sampai 6%).31Tidak ada kelebihan neutropenia pada
pasien yang memakai clopidogrel, dan tingkat purpura trombositopenik
trombotik mungkin tidak lebih besar dari tingkat latar belakang.67
Clopidogrel adalah prodrug thienopyridine dan perlu biotransformasi
oleh hati menjadi metabolit aktif. Bukti menunjukkan bahwa efek
antiplatelet clopidogrel dapat dikurangi pada pasien dengan penurunan
fungsi CYP2C1968atau pada agen penerima yang menghambat
metabolisme hati.69Meskipun atorvastatin dan simvastatin statin lipofilik
dosis tinggi dapat mengurangi efektivitas clopidogrel untuk menghambat
agregasi platelet secara in vitro, tampaknya tidak ada efek buruk pada
tingkat kejadian aterotrombotik.70Sebaliknya, dalam analisis retrospektif
dari 8.205 pasien, penghambat pompa proton dan pengobatan
clopidogrel secara bersamaan dikaitkan dengan peningkatan hasil
vaskular yang merugikan setelah sindrom koroner akut.69Pertimbangan
hati-hati harus diberikan untuk menggunakan clopidogrel pada pasien
dengan penurunan kemampuan untuk biotransformasi agen menjadi
metabolit aktifnya.
- STRATEGI INVESTIGASI
Reperfusi
Berbagai investigasi yang ditujukan untuk membuka arteri serebral yang tersumbat
dan menjaga patensinya sedang dilakukan pada pasien stroke iskemik akut.71Strategi
yang dicoba termasuk agen fibrinolitik yang bekerja lebih lama, fibrinolisis
intraarterial dengan t-PA dan agen lainnya, dan penghilangan bekuan endovaskular
menggunakan pendekatan mekanis dan dipandu laser. Selain itu, peneliti sedang
mencoba untuk mengidentifikasi, dengan menggunakan teknik MRI yang sensitif,
pasien mana yang mendapat manfaat dari reperfusi pada titik waktu di luar jendela
waktu yang disetujui. Tidak diragukan lagi, upaya untuk reperfusi otak iskemik akan
terus dieksplorasi, sehingga lebih banyak pasien yang memenuhi syarat untuk terapi
ini.
Neuroproteksi dan Neurorestorasi
Meskipun banyak agen neuroprotektif yang berbeda telah dipelajari
dalam uji klinis stroke iskemik akut, sebagian besar tidak berhasil.72
Beberapa yang paling menjanjikan adalah agen dengan beberapa
mekanisme perlindungan yang diusulkan (misalnya, infus albumin,
dan minosiklin).72Selain itu, ada harapan bahwa dokter akan dapat
meningkatkan proses reparatif otak (neurorestorasi) melalui
rehabilitasi saraf yang ditargetkan, stabilisasi membran (citicoline),73
dan penggunaan transplantasi saraf dan sel.74
Strategi nonfarmakologis yang menjanjikan yang telah terbukti
memberikan perlindungan saraf pada pasien adalah hipotermia.72
 361
Uji klinis sedang dilakukan untuk mengoptimalkan mekanisme pendinginan
otak iskemik (kumparan intravaskular vs. pendinginan permukaan) dan KONTROVERSI KLINIS

menghangatkan kembali pasien setelah hipotermia.
STROKE HEMORAGI
Saat ini tidak ada strategi farmakologis standar untuk mengobati
perdarahan intraserebral (ICH).6Pedoman medis untuk
penatalaksanaan tekanan darah, peningkatan tekanan intrakranial,
BAB 27
Penggunaan unfractionated heparin dosis penuh dalam
penatalaksanaan stroke iskemik akut tetap kontroversial meskipun
bertahun-tahun perdebatan dan kurangnya bukti yang mendukung
penggunaannya. Pendukung terapi mengutip bukti anekdot yang kuat
dari tanggapan positif pada pasien tertentu yang belum pernah
dipelajari dalam uji klinis.
Penggunaan angioplasti intrakranial dan stenting sangat
didukung di beberapa institusi yang memiliki teknologi

Pukulan
dan komplikasi medis ICH lainnya diperlukan untuk penatalaksanaan
pasien yang sakit akut di unit perawatan intensif saraf.15 tersebut. Apakah prosedur ini harus dicoba pada pasien di
Ketika ICH terjadi pada pasien yang menggunakan warfarin (INR >1.3), luar uji klinis masih kontroversial.
pembalikan cepat antikoagulan untuk mencegah ekspansi dan memungkinkan Penggunaan evakuasi bedah perdarahan intrakranial dengan dan
intervensi bedah dianjurkan. Metode yang direkomendasikan untuk mencapai tanpa instilasi agen fibrinolitik masih kontroversial. Meskipun dikejar
pembalikan termasuk vitamin K intravena, plasma beku segar (FFP), dan agen dengan sungguh-sungguh di pusat dan negara tertentu, indikasi dan
hemostatik (faktor VIIa dan konsentrat kompleks protrombin (PCC).15,75 hasilnya tidak diketahui. Hasil uji klinis yang sedang berlangsung
Pendekatan optimal belum ditentukan. dapat membantu menyelesaikan kontroversi ini.
Perdarahan subarachnoid (SAH) karena ruptur aneurisma dikaitkan
dengan insiden tinggi iskemia serebral tertunda (DCI) dalam 2 minggu
setelah episode perdarahan. Vasospasme pembuluh darah serebral
dianggap bertanggung jawab untuk DCI dan terjadi antara 4 dan 21 hari
setelah perdarahan, memuncak pada hari ke 5 sampai 9.23Kalsium
EVALUASI HASIL TERAPEUTIK
channel blocker nimodipine (60 mg setiap 4 jam selama 21 hari), bersama
dengan pemeliharaan volume intravaskular dengan terapi pressor, PEMANTAUAN TERHADAP
direkomendasikan untuk mengurangi insiden dan keparahan defisit RENCANA PELAYANAN FARMASI
neurologis akibat DCI.23
Pasien dengan stroke akut harus dimonitor secara intensif untuk
perkembangan neurologis yang memburuk (kambuh atau ekstensi),
komplikasi (tromboemboli atau infeksi), atau efek samping dari
PERTIMBANGAN FARMAKOEKONOMI intervensi farmakologis atau nonfarmakologis. Alasan paling umum
Meskipun t-PA mahal, ketika total biaya perawatan kesehatan diperhitungkan,
untuk perburukan pasien stroke adalah (a) perluasan lesi asli—
penghematan dapat bertambah ke sistem perawatan kesehatan sebagai akibat
iskemik atau hemoragik—di otak, (b) perkembangan edema serebral
langsung dari terapi t-PA yang tepat.76Diperkirakan bahwa, dengan tarif $600 per
dan peningkatan tekanan intrakranial,
pasien yang dirawat, penghematan biaya tahunan sebesar $15 dan $22 juta dapat
(c) kegawatdaruratan hipertensi, (d) infeksi (saluran kemih dan
direalisasikan dengan meningkatkan penggunaan t-PA nasional masing-masing
pernapasan paling umum), (e) tromboemboli vena (DVT dan
menjadi 4% dan 6% (dari saat ini 2%).77
emboli paru), (f) kelainan elektrolit dan gangguan irama jantung
Dalam profilaksis antitrombotik untuk fibrilasi atrium, terapi warfarin (dapat dikaitkan dengan cedera otak), dan ( g) stroke berulang.
Pendekatan pemantauan pasien stroke dirangkum dalam Tabel 27–5.
dievaluasi menggunakan quality-adjusted life-years (QALYs) yang
Rencana tersebut harus disesuaikan untuk masing-masing pasien berdasarkan
disimpan.78Ditemukan bahwa pada pasien dengan fibrilasi atrium dan
komorbiditas dan proses penyakit yang sedang berlangsung.
satu faktor risiko tambahan, terapi warfarin berharga $8.000 per
penghematan QALY. Pada pasien berisiko tinggi, mereka dengan fibrilasi
atrium dan dua atau lebih faktor risiko, penggunaan warfarin menghemat
biaya. Efektivitas biaya dari berbagai strategi pencegahan sekunder SINGKATAN
lainnya juga telah ditentukan.79,80Tidak diragukan lagi, aspirin, karena
biaya perolehannya yang sangat rendah (sen setiap hari), menghemat ACE: enzim pengubah angiotensin
biaya. Dengan kata lain, ini mengurangi biaya sekaligus menghemat AMI: infark miokard akut ADP:
QALY. Penggunaan clopidogrel atau ERDP-ASA dikaitkan dengan
adenosin difosfat
kemanjuran yang lebih tinggi tetapi juga biaya yang jauh lebih besar
(hingga $3 setiap hari). Faktanya ERDP-ASA dikaitkan dengan $5.000 AHA: American Heart Association ARB:
hingga $15.000 per QALY (disesuaikan dengan biaya akuisisi) dan penghambat reseptor angiotensin II
clopidogrel adalah $26.580 per QALY. Selain itu, atorvastatin dosis tinggi, ATP: adenosin trifosfat
seperti yang diberikan kepada pasien stroke dalam uji coba SPARCL,
AVM: malformasi arteriovenosa cAMP:
diperkirakan menghasilkan biaya tambahan sebesar $6.500 hingga
$21.000 per QALY yang diperoleh.80Setiap biaya per QALY kurang dari siklik adenosin monofosfat CD: Doppler
$50.000 dianggap “hemat biaya”.79Estimasi ini sangat bergantung pada karotis
asumsi yang dibuat dalam model. Efektivitas biaya pada pasien individu
cGMP: guanosin monofosfat siklik
jauh lebih sulit untuk dilihat.
Strategi pencegahan primer yang mengatasi faktor risiko stroke iskemik
CRP: protein C-reaktif
dapat sangat ampuh dalam mengurangi biaya stroke. Banyak faktor risiko CT scan: computed tomographic scan
stroke dapat dimodifikasi dan beberapa dihilangkan dengan biaya yang sangat CYP2C19: sitokrom P450 2C19 DCI:
rendah (perubahan gaya hidup), oleh karena itu mengembangkan strategi
iskemia serebral tertunda DVT:
pengurangan faktor risiko dapat menjadi ukuran yang paling hemat biaya.
Diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengidentifikasi keefektifan biaya trombosis vena dalam
dari bentuk pengobatan stroke akut lainnya. DWI: pencitraan berbobot difusi
362
TABEL 27-5 Pemantauan Pasien Stroke Akut Rawat Inap
SEKSI 2

Perlakuan Parameter Frekuensi Komentar

Stroke iskemik t-PA BP, fungsi neurologis, perdarahan Setiap 15 menit×1 jam; setiap 0,5 jam×
6 jam; setiap 1 jam×17 jam; setiap shift sesudahnya

Aspirin Berdarah Harian

Clopidogrel Berdarah Harian

ERDP-ASA Sakit kepala, berdarah Harian Sakit kepala biasanya bersifat sementara (2-3 hari)

dan dapat merespon analgesik sederhana

Warfarin Perdarahan, INR, Hb/Hct INR setiap hari×3 hari; mingguan sampai stabil;

bulanan
Gangguan Kardiovaskular

Hemoragik BP, fungsi neurologis, ICP Setiap 2 jam di ICU Banyak pasien memerlukan intervensi dengan
pukulan agen short-acting untuk mengurangi BP

sampai <180 mm Hg sistolik

Semua Nimodipin (untuk SAH) BP, fungsi neurologis, status cairan Setiap 2 jam di ICU Untuk komplikasi infeksi seperti ISK
atau pneumonia

Suhu, CBC Suhu. setiap 8 jam; CBC setiap hari

Nyeri (betis atau dada) Setiap 8 jam Untuk DVT, MI, sakit kepala akut

Elektrolit dan EKG Hingga harian Untuk ketidakseimbangan cairan dan elektrolit,

kelainan irama jantung

Heparin untuk DVT Pendarahan, trombosit Pendarahan setiap hari, trombosit jika dicurigai

profilaksis trombositopenia

BP, tekanan darah; CBC, hitung darah lengkap; DVT, trombosis vena dalam; EKG, elektrokardiografi, ERDP-ASA, extended-release dipyridamole plus aspirin; Hb/Hct, hemoglobin/hematokrit; TIK, tekanan
intrakranial; ICU, unit perawatan intensif; MI, infark miokard; SAH, perdarahan subaraknoid.

EKG: elektrokardiogram
ERDP: dipyridamole rilis-panjang
REFERENSI
ESPRIT: Pencegahan Stroke Eropa/Australasia 1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, dkk. Statistik penyakit
dalam Uji Coba Iskemia Reversibel jantung dan stroke—pembaruan 2009: Laporan dari Komite
Statistik Asosiasi Jantung Amerika dan Subkomite Statistik
ESPS-2: Studi Pencegahan Stroke Eropa 2
Stroke. Sirkulasi 2009;119:e21–e181.
EVD: drainase ventrikel eksternal 2. Howard VJ, McClure LA, Meschia JF, Katrol L, Orr SC, Jumat GH.
Prevalensi gejala stroke yang tinggi di antara orang-orang tanpa
FFP: plasma beku segar
diagnosis stroke atau serangan iskemik transien pada populasi
GI: gastrointestinal umum: Studi Alasan Perbedaan Geografis dan Ras pada Stroke
ICH: perdarahan intraserebral INR: (SALAM). Arch Int Med 2006;166:1952–1958.
3. Elkins JS, Johnston SC. Proyeksi tiga puluh tahun untuk kematian akibat
rasio normalisasi internasional JNC:
stroke iskemik di Amerika Serikat. Pukulan 2003;34:2109–2113.
Joint National Committee LDL: low- 4. Cooper R, Cutler J, Desvigne-Nickens P, dkk. Tren dan perbedaan
penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit kardiovaskular
density lipoprotein
lainnya di Amerika Serikat: Temuan Konferensi Nasional Pencegahan
MI: infark miokard MRI: Penyakit Kardiovaskular. Sirkulasi 2000;102:3137–3147.
pencitraan resonansi magnetik 5.Juvela S, Kase CS. Kemajuan dalam manajemen perdarahan intraserebral.
Pukulan 2006;37:301–304.
NCEP: Program Pendidikan Kolesterol Nasional NIHSS: Skala
6. Qureshi AI, Mendelow AD, Hanley DF. Perdarahan intraserebral.
Stroke Kesehatan Institut Nasional NINDS: Institut Nasional Lancet 2009;373:1632–1644.
7. Albers GW, Amerenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Terapi
Gangguan Neurologis dan Stroke NVAF: fibrilasi atrium
antitrombotik dan trombolitik untuk stroke iskemik. American
nonvalvular College of Chest Physicians Pedoman Praktik Klinis Berbasis Bukti
PAD: penyakit arteri perifer PCC: (Edisi ke-8). Peti 2008;133:630S–669S.
8. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, dkk. Pencegahan primer stroke
konsentrat kompleks protrombin PGI:
iskemik. Panduan dari American Heart Association/ American Stroke
prostasiklin
2
Association Stroke Council: Disponsori bersama oleh Kelompok Kerja
Interdisipliner Penyakit Vaskular Perifer Aterosklerotik; Dewan
PROFESS: Rejimen Pencegahan untuk Menghindari Secara Efektif
Keperawatan Kardiovaskular; Dewan Kardiologi Klinik; Nutrisi,
Pukulan Kedua
Aktivitas Fisik, dan Dewan Metabolisme; dan Kualitas Perawatan dan
QALY: tahun hidup yang disesuaikan Hasil Penelitian Kelompok Kerja Interdisipliner. Pukulan
dengan kualitas RRR: pengurangan risiko 2006;37:1583–1633.
9. Helgason CM, Serigala PA. Konferensi Pencegahan Asosiasi Jantung
relatif SAH: perdarahan subaraknoid TCD:
Amerika IV. Pencegahan dan rehabilitasi stroke. Sirkulasi
Doppler transkranial 1997;96:701–707.
10. Kelompok Studi Percobaan Fibrilasi Atrium Eropa. Pencegahan sekunder
TEE: transesophageal echocardiography
pada fibrilasi atrium nonrematik setelah serangan iskemik transien atau
TIA: transient ischemic attack stroke ringan. Lancet 1993;342:1255–1262.
TTE: ekokardiografi transthoracic 11. Hart RG, Halperin JL, Pearce LA, dkk. Pelajaran dari pencegahan stroke
dalam percobaan fibrilasi atrium. Ann Intern Med 2003;138:831–838.
TXA:2tromboksan A 2 12. Serigala PA. Lima puluh tahun di Framingham: Kontribusi untuk epidemiologi
t-PA: aktivator plasminogen jaringan stroke. Adv Neurol 2003;92:165–172.