NonAlcoholicFattyLiverDisease:AnUpdate

Prof.Dr.LaurentiusA.Lesmana DepartemenHepatologyPenyakitDalamFKUI Pendahuluan Nonalcoholic fatty liver disease (NALFD) saat ini merupakan salah satu masalah kesehatan penting di wilayah Asia Pasifik, dengan perkiraan prevalensi antara 5%30%. Faktorfaktor risiko utamanya adalah obesitas sentral, diabetes tipe 2, dislipidemia dan sindrom metabolik.1PenelitiandiIndonesia,padapopulasididaerahDepokmendapatkanprevalensi NAFLD sebesar 30% dengan ultrasonografi.2 NAFLD merupakan suatu spektrum penyakit, mulai dari simple steatosis sampai nonalcoholic steatohepatitis (NASH) yang agresif karena dapat berlanjut menjadi sirosis. Obesitas, diabetes, deposisi besi, fibrosis berat dan usia secara bermakna meningkatkan risiko perburukan NASH menjadi sirosis dan karsinoma sel hati.3 Komplikasi NASH diperkirakan akan terus meningkat sejalan dengan berlanjutnya epidemiobesitasdandiabetes. Diagnosis Definisi NAFLD adalah infiltrasi lemak hepatik pada lebih dari 5% hepatosit sebagaimana dinilai dari biopsi hati atau magnetic resonance spectroscopy, tanpa adanya riwayat asupan alkoholyangberlebihan,yaituduagelasstandar(20getanol)sehariuntuklakilakidansatu gelas standar (10 g etanol) untuk perempuan.4 Pemeriksaan jaringan dari spesimen biopsi hati merupakan baku emas untuk menegakkan diagnosis NAFLD dan dapat membedakan antara simple steatosis dan NASH serta derajat fibrosis.5 Namun, sebagian besar individu penderita NAFLD, terutama perlemakan hati tanpa, tidak atau sedikit mengalami keluhan. Kecurigaan diagnosis biasanya diarahkan pada orang yang overweight atau gemuk dengan peningkatan enzimenzim hati, seperti alanine aminotransferase (ALT) dan aspartate aminotransferase(AST).6 Modalitas pencitraan (imaging) seperti ultrasonografi (USG), computed tomography, dan magnetic resonance dapat mengkonfirmasi adanya steatosis hepatitik dengan tingkat akurasiyangtinggi.7USGadalahcarayangmurahdantersediadimanamana,tetapikurang sensitif dalam mendeteksi steatosis minimal (<30%) atau steatosis di antara pasien obese,8 sehinggahasilUSGnegatifbelumdapatmenyingkirkanadanyaNAFLD. Patogenesis Model twohit, yaitu 1) infiltrasi dan akumulasi lemak hepatik serta 2) cedera hepatosit yang memicu inflamasi dan fibrosis dalam patogenesis NAFLD kini dipertanyakan. Konsep

terbaru menyatakan akumulasi trigliserida (TG) di hati akan melindungi hepatosit dengan menahan(buffering)toksisitasakumulasiasamlemakbebas.9 NAFLD terjadi ketika ambilan dan sintesis asam lemak bebas melebihi oksidasi dan re sekresinya ke dalam darah. Steatosis hepatik dipicu oleh: aliran asam lemak bebas dari jaringan adiposa dan dari diet yang berlebihan ke dalam hati, lipogenesis hepatik de novo, gangguaneliminasiasamlemakbebashepatikmelaluioksidasidansekresimenjadiverylow densitylipoproteintriglycerides(VLDLTG).9 Jaringan adiposa viseral berperan penting dalam patogenesis NAFLD. Adipokinadipokin sepertitumornecrosisfactor(TNF),resistin,danangiotensinIImemicuresistensiinsulin dan inflamasi derajat rendah melalui protein kinase terkait stress, yaitu cJun NH2terminal kinase1 (JNK1) dan jalur nuclear factor kappa B (NFB).10,11 Di samping itu, leptin, TNF dan IL6 juga memicu fibrogenesis hati melalui aktivasi hepatic stellate cells (HSC).12,13 Sebaliknya, bila jalur pensinyalan TNF dihambat, maka resistensi insulin hepatik dan cederahatidapatdipulihkan.12
Peningkatan massa lemak tubuh Sindrom resistensi insulin Deposisi lemak di jaringan hati (NAFLD) Perkembangan steatohepatitis

TNF Resistin Leptin Asam lemak bebas Adiponektin Angiotensin

Stress oksidatif Cedera sitokin Hiperinsulinemia Besi hepatik Peroksidasi lipid

Gambar1.BaganpatogenesisterjadinyaNAFLDdansteatohepatitis.14 Penatalaksanaan PenatalaksanaanyangdianjurkanuntukNAFLDadalah:15 Menyingkirkanpenyebabsekundersteatosishati Skriningfaktorrisikometabolik Menghindarihepatotoksinsepertikonsumsialkoholberlebihan Olahragateratur Penurunanberatbadan Bedahbariatrikjikasangatgemuk(morbidlyobese).

StrategipengobatanuntukNAFLDdapatdilakukandenganbeberapacara,yaitu:15 1. Identifikasi dan terapi kondisi metabolik terkait, misalnya diabetes dan hiperlipidemia;

2. Perbaikan resistensi insulin dengan penurunan berat badan, olahraga, atau farmakoterapi;
3. Pemberian obat hepatoprotektif, seperti antioksidan untuk melindungi hati dari insult sekunder.

Diagnosis NAFLD

Singkirkan NAFLD sekunder

Evaluasi dan obati faktor-faktor risiko metabolik: Obesitas Hipertensi Dislipidemia Intoleransi glukosa

Pertimbangkan biopsi hati jika ada risiko fibrosis berat: Diabetes Obese Usia > 50 tahun AST/ALT >1

Lakukan skrining kanker sel hati dan varises jika ada sirosis

Perbaikisensitivitas insulin: Penurunan berat badan Olah raga Pertimbangkan bedah bariatrik jika sangat gemuk

Hindari konsumsi alkohol berlebihan

Libatkan dalam uji klinik bila ada

Gambar2.AlgoritmepenatalaksanaanNAFLD.15

Perubahan gaya hidup (diet dan olahraga) tetap menjadi terapi lini pertama bagi semua pasien NAFLD. Penurunan berat badan dengan intervensi bedah dilaporkan memperbaiki NAFLD dan sindrom metabolik.16 Insulin sensitizer seperti metformin dan thiazolidinedions (TZD) dapat memperbaiki sensitivitas insulin, kadar aminotransferase serum, dan histologi hati.17 Data awal menunjukkan bahwa kombinasi perubahan gaya hidup dan obatobatan (dengan TZD atau statin) dapat menghasilkan remisi histologis pada NASH yang berlanjut sampai ketika obat dihentikan.18 Meskipun banyak obat telah digunakanuntukmengobatiNAFLD,rekomendasibelumdapatdibuatkarenahampirsemua
3

uji klinik tidak adekuat dalam hal jumlah sampel yang sedikit, lama followup yang singkat, danpowerpenelitianyangterbatas.Sampaikini,belumadaobatataukombinasiterapiyang dapat dianjurkan dengan yakin untuk mengobati NAFLD.19 Uji klinik yang memadai dengan insulin sensitizer, statin, dan obatobatan lain masih ditunggu hasilnya dalam beberapa tahun mendatang. Namun, fokus terapi sebaiknya tidak hanya ditujukan untuk hati, melainkan juga pada faktorfaktor risiko penyakit lain, seperti kardiovaskuler, yang sering ditemukanpadaindividupenderitaNAFLD.20

Kepustakaan

1. AmarapurkarDN,HashimotoE,LesmanaLA,SollanoJD,ChenPJ,GohKLfortheAsiaPacificWorkingParty on NAFLD. How common is nonalcoholic fatty liver disease in the AsiaPacific region and are there local differences?JGastroenterolHepatol2007;22:78893. 2. Hasan I, Gani RA, Machmud R, et al. Prevalence and risk factors for nonalcoholic fatty liver in Indonesia. J GastroenterolHepatol2002;17(suppl):S154. 3. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weightyconnection.Hepatol2010;51:182032. 4. NeuschwanderTetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference.Hepatol2003;37:120219. 5. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology2002;123:74550. 6. Rector RS, Thyfault JP, Wei Y, Ibdah JA. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: an update.WorldJGastroenterol2008;14:18592. 7. JoyD,ThavaVR,ScottBB.Diagnosisoffattyliverdisease:isbiopsynecessary?EurJGastroenterolHepatol 2003;15:53943. 8. Mottin CC, Moretto M, Padoin AV, et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidlyobesepatients.ObesSurg2004;14:6357. 9. MussoG,GambinoR,CassaderM.Nonalcoholicfattyliverdiseasefrompathogenesistomanagement:an update.ObesityRev2010;11:43045. 10. Cai D, Yuan M, Frantz DF, Melendez PA, Hansen L, Lee J, et al. Local and systemic insulin resistance resultingfromhepaticactivationofIKKbetaandNFkappaB.NatMed2005;11:18390. 11. Wieckowska A, Papouchado BG, Li Z, Lopez R, Zein NN, Feldstein AE. Increased hepatic and circulating interleukin6levelsinhumannonalcoholicsteatohepatitis.AmJGastroenterol2008;103:13729. 12. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology 2007;132:216980. 13. Nieto N. Oxidativestress and IL6 mediate the fibrogenic effects of Kupffer cells on stellate cells. Hepatology2006;44:14871501. 14. ShiffletA,WuGY.Nonalcoholicsteatohepatitis:anoverview.JFormosMedAssoc2009;108:412. 15. AdamsLA,AnguloP.Treatmentofnonalcoholicfattyliverdisease.PostgradMedJ2006;82:31522. 16. Mattar GS, Velcu LM, Rabinovitz M. Surgicallyinduced weight loss significantly improves nonalcoholic fattyliverdiseaseandthemetabolicsyndrome.AnnSurg2005;242:61020. 17. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH Jr, Perrillo RP. Metformin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis:apilotopenlabeltrial.AlimentPharmacolTher2004;20:238. 18. Argo CK, Iezzoni JC, AlOsaimi AM, Caldwell SH. Thiazolidinedions in NASH: sustained benefit after drug discontinuation?JClinGastroenterol2009;43:5658. 19. Duvnjak M, Tomasic V, Gomercic M, Simircic Duvnjak L, Barsic N, Lerotic I. Therapy of nonalcoholic fatty lliverdisease:currentstatus. 20. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practicalissuesintheirevaluationandmanagement.Hepatol2009;49:30617.