1. Etiologi dan Faktor resiko dari kasus?

Penyebab pasti NASH tidak diketahui dengan jelas. Perlemakan hepar dan NASH
diasosiasikan dengan faktor risiko obesitas, diabetes mellitus tipe 2, dislipidemia,
resistensi insulin, DM tipe 2, dan sindrom metabolic, diabeter, pola makan tidak sehat.

2. Patogenesis?

 Hipotesis patogenesis NASH yang sampai saat ini banyak diterima adalah the two hit
theory yang diajukan oleh Day dan James :

a. Hit pertama

Terjadi akibat penumpukan lemak di hepatosit yang disebabkan oleh berbagai

keadaan, termasuk dislipidemia, diabetes mellitus, dan obesitas. dalam keadaan
normal, asam lemak bebas diantarkan memasuki organ hepar melalui sirkulasi
darah arteri dan portal.

Di hepar, asam lemak bebas akan mengalami metabolisme lebih lanjut, seperti
proses re-esterifikasi menjadi trigliserida atau digunakan untuk pembentukan
lemak lainnya. Adanya peningkatan massa jaringan lemak tubuh, khususnyapada
obesitas sentral akan meningkatkan pelepasan asam lemak bebas yang kemudian
menumpuk di dalam hepatosit.

Bertambahnya asam lemak bebas dalam hepar akan menimbulkan peningkatan

oksidasi dan esterifikasi lemak. Proses ini terfokus pada mitokondria sel hepar
sehingga akhirnya akan mengakibatkan kerusakan mitokondria itu sendiri.
b. Hit kedua

Peningkatan stres oksidatif sendiri dapat juga terjadi karena resistensi insulin,
peningkatan kadar endotoksin dalam hepar, peningkatan aktivitas uncoupling
protein mitokondria, peningkatan aktivitas sitokrom P-450 zEI, peningkatan
cadangan besi, dan menurunnya aktivitas antioksidan. Ketika stres oksidatif yang
terjadi di hepar melebihi kemampuan perlawanan antioksidan, aktivasi sel stelata
dan sitokin proinflamasi akan berlanjut dengan inflamasi progresif,
pembengkakan hepatosit dan berujung pada kematian sel, pembentukan badan
Mallory, serta fibrosis.
 Penjelasan gambar.

 Pada resistensi insulin, asam lemak bebas kemungkinan menyebabkan peningkatan

regulasi oleh protein kinase C theta (PKC-θ) yang bertindak serine kinase sehingga
menyebabkan inaktivasi IRS1.

 proses kedua yakni steatohepatitis, dimana terjadi inflamasi yang diperantarai oleh
stres oksidatif dan sitokin (utamanya oleh TNF-α/tumor necrosis factor alpha).

 FFA akan menghasilkan oksidan spesies yang akan mengaktivasi Iκ Kinase β (IκKβ)
yang selanjutnya akan mengaktivasi Nuclear factor κβ (NF-κβ) yang akan berakibat
terjadinya gangguan fosforilasi tirosin pada insulin receptor substrate (IRS-1) yang
berakibat terjadinya resistensi insulin.

 TNF-α akan mengaktivasi c-junk NH2-terminal kinase (JNK) yang akan berakibat
terjadinya gangguan fosforilasi tirosin pada insulin receptor substrate (IRS-1) yang
berakibat terjadinya resistensi insulin.

 TNF-α akan mengaktivasi protein kinase C theta (PKC-θ) yang bertindak serine
kinase sehingga menyebabkan inaktivasi IRS1 sehingga terjadi resistensi insulin.

 Dalam proses pembentukan ApoB100 terdapat bagian pembentukan ikatan disulfida

dengan enzim protein disulfide isomerase dan sebuah protein yang disebut
microsomal triglyserida transfer protein (MTTP). Defek berat pada protein MTTP
dapat menyebabkan suatu kondisi yang disebut abetalipoproteinemia dan ini
berkaitan erat dengan terjadinya NASH dan sirosis. Sedangkan defek yang lebih
ringan dapat meningkatkan resiko terjadinya fatty liver pada pasien diabetes

3. Hubungan peningkatan SGPT (Alanin Aminotransferase) / SGOT (Aspartat

Aminotransferase) ?

Ketika terjadi penumpukan lipid (asam lemak) di dalam hepar, akan menimbulkan
peningkatan oksidasi dan esterifikasi lemak. Proses ini terfokus pada mitokondria sel
hepar sehingga akhirnya akan mengakibatkan kerusakan mitokondria dapat juga
menyebabkan kematian pada mitokondria yang akan berakibat pada kerusakan atau
 kematian sel pada jaringan akan mengakibatkan terlepasnya enzim SGOT / SGPT ke
sirkulasi sehingga terjadinya peningkatan pada enzim tersebut.

4. Pendekatan klinis pada kasus ?

Anamnesis

 Temuan klinis lainnya termasuk gambaran-gambaran yang dijumpai sindrom

metabolik misalnya hipertensi, hiperurisemia, serta sindrom polikistik ovarium
(hirsuitisme, oligomenorea, amenorea).

 Penting sekali untuk menggali riwayat obesitas pada pasien NAFLD dan NASH
sebab bisa saja saat pasien datang, telah terjadi perubahan pada berat badan akibat
penuaan maupun sirosis sehingga riwayat obesitas di masa dahulu tertutupi.
Kondisi-kondisi lain yang dapat ditemukan antara lain, sleep apnea pada obesitas,
lipodistrofi, penyakit peroksisomal, mitokondrialopati, penyakit Weber-Christian,
sindrom Mauriac, lipomatosis Made-Lung, penyakit Wilson, paparan terhadap zat
pelarut industri, paparan terhadap obatobatan (amiodaron, tamoxifen, analog
nukleosida, serta methotrexate), penyakit celiac serta abetalipoproteinemia.
Kondisi-kondisi diatas banyak memiliki kesamaan dalam hal terjadinya kelainan
metabolisme lemak dan atau injuri/disfungsi mitokondrial.

Gejala dan Tanda

 Biasanya pasien dengan NASH datang dengan peningkatan kadar enzim hati di
atas normal pada saat pemeriksaan kesehatan rutin atau saat pemantuan
pemberian obat antihiperlipidemia.

 Kebanyakan pasien dengan NAFLD tidak mengeluhkan gejala apapun, namun 50

persen pasien NAFL dan NASH dapat mengeluhkan gejala-gejala yang menetap
seperti fatiq, malaise, rasa tidak nyaman pada perut bagian kanan atas,
dismotilitas saluran cerna, konstipasi, dengan tanda-tanda pada pemeriksaan fisik
seperti hepatomegali, abnormalitas pada pemeriksaan antropometri, akantosis
nigrikans (khususnya pada anakanak), lipomatosis, lipoatrofi/lipodistrofi,
panikulitis, defisit neurologis, hingga tanda-tanda sirosis seperti eritema palmar,
spider angiomata, splenomegali, ascites, edema, varises, ginekomastia serta
gangguan menstruasi
 Pemeriksaan Penunjang

a. Laboratorium

 Kenaikan enzim hati (SGOT dan SGPT). Peningkatan ini jarang mencapai 10 kali
lipat dari batas atas normal dan lebih sering < 1,5 kali batas atas normal. Biasanya
kadar SGPT lebih tinggi dibanding SGOT. Peningkatan kadar SGOT yang lebih
besar dari SGPT memberikan kecurigaan telah terjadi fibrosis atau bahkan sirosis
(namun hal ini dapat berubah sejalan dengan pemberian obat antidiabetes)

 Peningkatan nilai gamma glumatiltransferase (γ GT) serta alkalin fosfatase (ALP).

 Hiperglikemia dapat terjadi berkaitan dengan diabetes pada kurang lebih 1/3
pasien.

b. Pemeriksaan Pencitraan

 Infiltrasi lemak pada hepar menghasilkan gambaran parenkim hepar dengan

densitas rendah yang bersifat difus pada CT scan, kadang-kadang dapat juga
berbentuk fokal.

 Steatohepatitis sendiri berbentuk difus. Gambaran fokal ini sering disalahartikan

sebagai massa ganas di hepar. Pada keadaan seperti itulah, MRI bias dipakai
untuk membedakan nodul akibat keganasan dari infiltrasi fokal lemak di hepar.

c. Biopsi Hati

 Gambaran biopsi hepar antara lain berupa steatosis, infiltrasi sel radang,
hepatocyte ballooning dan nekrosis, nucleus glikogen, Mallory's hyaline, dan
fibrosis.

5. Penatalaksanaan ?

a. Penurunan berat badan

b. Diet

Panduan rekomendasi diet lain untuk pasien NAFLD adalah pengurangan kalori
sebanyak 600-800 kalori per hari atau retraksi kalori menjadi 25-30/kkal/kg/hari
dari BB ideal

c. Suplementasi diet

Penggunaan asam lemak Omega-3 diduga dapat memberikan perbaikan profil

seperti trigliserid, menurunkan resistensi insulin dan sintesis sitokin; hal ini
berkaitan dengan patogenesis dari NAFLD.
d. Metformin

Metfurmin meningkatkan kerja insulin pada sel hati dan menurunkan produksi
glukosa hati sehingga terjadi penghambatan TNF-u dan perbaikan insuli

e. Thiazolidinediones

Pioglitazone dapat digunakan untuk menangani steatohepatitis pada pasien-pasien

yang terbukti NASH dari hasil pemeriksaan histologi. Namun perlu diperhatikan
bahwa sebagian besar partisipan yang ikut dalam penelitian tentang pioglitazone
merupakan pasien nondiabetes. Oleh karena keamanan dan efikasi pioglitazone
dalam jangka panjang belum diketahui

f. Vitamin E

Stres oksidatif diperkirakan merupakan kunci utama pada mekanisme cedera

hepatoselular serta progresifitas penyakit pada NASH. Vitamin E sebagai anti-
oksidan. vitamin E adalah : vitamin E (alfa tokoferol) dengan dosis 800IU/hari
dapat memperbaiki histologi hati pada pasien NASH yang dibuktikan malalui
pemeriksaan histologi, oleh karenanya vitamin E hendaknya diberikan sebagai
farmakoterapi lini pertama pada pasien NASH nondiabetik