1

HEPATOGENOUS DIABETES

BAB I. PENDAHULUAN
Hepar memainkan peran penting dalam homeostasis glukosa karena organ ini menyimpan
glikogen dan menghasilkan glukosa melalui glikogenolisis dan glukoneogenesis pada periode
post-absorptif. Beberapa hormon dan faktor metabolik berperan dalam pemeliharaan homeostasis
glukosa. Dalam kondisi fisiologis, hepatosit adalah situs utama metabolisme glukosa hepatik;
Namun, peran kecil namun penting dalam metabolisme insulin dimainkan oleh sel hati non-
parenkim, yaitu sel Kupffer, sel sinusoidal endotel dan Hepatic stellate cells (HSC) yang
berkontribusi terhadap degradasi insulin dan terlibat dalam modulasi glukosa hepatosit.1
Hubungan penyakit hati kronis / Chronic Liver Disease (CLD) dengan gangguan
metabolisme glukosa telah dikenal sejak lama. Dari 17% sampai 30% pasien yang menderita
sirosis dapat pula menderita diabetes secara klinis. Diabetes yang berkembang sebagai
komplikasi sirosis dikenal dengan Hepatogenous Diabetes (HD). Gangguan metabolisme
glukosa menjadi lebih buruk dengan perkembangan hepatitis kronis ke sirosis hati. Pada pasien
sirosis, prevalensi toleransi glukosa terganggu / Impaired Glucose Tolerant (IGT) diperkirakan
sekitar 60-80%, dan diabetes secara umum sekitar 7-15%. Karenapada CLD terdapat banyak
faktor yang terlibat, seperti etiologi, lingkungan, nutrisi dan metabolisme, mekanisme
patogenesis yang mendasari hubungan antara IGT atau diabetes dan CLD tetap harus
dijelaskan.1,2
Berbagai mekanisme yang terkait dengan berbagai bentuk spesifik CLD dapat secara
langsung mempengaruhi toleransi glukosa, resistensi insulin perifer dan disfungsi sel β. Keadaan
ini misalnya, asupan alkohol secara terus-menerus dalam hepatitis alkoholik, steatosis hati pada
Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), atau penurunan insulin yang terjadikarena
hipertensi portal. Semua hal ini dapat secara langsung mempengaruhi metabolisme glukosa.1
Dengan adanya penyakit hati, homeostasis metabolisme glukosa akan terganggu karena
resistensi insulin dan sensitivitas yang terganggu pada sel islet di pankreas. Resistensi insulin
terjadi pada jaringan otot, hati dan adiposa. Selanjutnya, ada beberapa etiologi penyakit hati
penting dalam kejadian diabetes, seperti Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), alkohol,
Hepatitis C Virus (HCV) dan hemochromatosis lebih sering dikaitkan dengan diabetes.2
 2

Diabetes melitus (DM) pada pasien dengan sirosis hati kompensasi dapat muncul tanpa
gejala yang khas. Dalam kasus ini, Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) dapat mendeteksi
intoleransi glukosa. Sejarah alami HD berbeda dengan DM tipe II, karena pada HD jarang
dikaitkan dengan munculnya mikroangiopati. Pasien dengan HD menderita komplikasi sirosis
yang lebih sering menyebabkan kematian. Pengobatan HD lebih rumit daripada DM biasa karena
adanya kerusakan hati dan hepatotoksisitas obat hipoglikemik oral yang sering diresepkan untuk
pasien ini. Oleh karena itu, terapi farmakologis harus dipantau secara ketat untuk risiko
hipoglikemia.2,3
Pengelolaan diabetes pada penderita penyakit hati meliputi beberapa aspek pengobatan.
Modifikasi gaya hidup memegang peranan penting. Obat diabetes oral dikontraindikasikan pada
pasien dengan penyakit hati lanjut dengan sirosis terkait, asites, atau ensefalopati. Sedangkan
untuk penyakit hati yang stabil, metformin dan thiazolenediones telah menunjukkan hasil yang
beragam, dengan beberapa menunjukkan efektifitas dalam memperbaiki transaminase hati
disamping peningkatan histologis pada steatosis dan pembengkakan sel hepar. Penghambat α-
glukosidase dapat membantu dalam mengurangi ensefalopati hepatik. Upregulasi Dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4) telah disarankan sebagai mekanisme patogenetik yang mungkin untuk
resistensi insulin terkait HCV, dan pengobatan dengan inhibitor DPP-4 dapat meningkatkan
sensitivitas insulin pada pasien diabetes dengan penyakit hati. Pasien dengan gangguan fungsi
hati dengan resistensi insulin terkait mungkin memerlukan peningkatan kebutuhan insulin. Di
sisi lain, pasien dengan metabolisme hati yang berubah mungkin perlu mengurangi kebutuhan
insulin.4

BAB II . TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi
Hepatogenous Diabetes (HD) adalah diabetes yang terjadi sebagai komplikasi sirosis.
Sekitar 96% pasien dengan sirosis mungkin mengalami intoleransi glukosa dan 30-60%
menderita HD. Patofisiologi HD sangat rumit dan tidak diketahui secara pasti, namun resistensi
insulin / Insuline Resistant (IR) pada sel hati, otot dan jaringan adiposa, serta respons yang tidak
memadai yang progresif dari β -cells, serta hyperinsulinemia, nampaknya merupakan dasar
patofisiologis untuk HD. Tingkat insulin serum lebih tinggi pada penderita diabetes dengan CLD
 3

dibandingkan DM akibat gaya hidup. Berkurangnya ekstraksi insulin oleh hati yang rusak dan
implan portosystemic mengakibatkan hiperinsulinemia, yang diperkuat oleh peningkatan kadar
hormon kontra-insulin. HD bisa terjadi padajenisdan etiologi apapun dari CLD. Manifestasi
klinis HD pada tahap awal sirosis hampir tidak ada sama sekali, karena tingkat gula darah puasa
mungkin normal dan hanya IR dan intoleransi glukosa (terdeteksi oleh TTGO) dapat diamati.
Seiring kemajuan penyakit hati, diabetes menjadi nyata secara klinis, oleh karena itu HD dapat
dianggap sebagai penanda kerusakan fungsi hati.3

2.2. Epidemiologi dan Etiologi

Bergantung pada etiologi, tingkat kerusakan hati dan kriteria diagnostik, insidensi
intoleransi glukosa bervariasi mulai dari 60-80%, dan diabetes antara 20% dan 60% pada
populasi umum. Pada tahap awal penyakit hati kronis, resistensi insulin dan intoleransi glukosa
dapat ditemukan pada sebagian besar pasien ini. Diabetes mulai bermanifestasi secara klinis
ketika fungsi hati memburuk, sehingga HD dapat dianggap sebagai indikator penyakit hati
lanjut.Etiologi penyakit hati kronis sangat penting dalam terjadinya HD antara lain alkohol,
HCV, hemochromatosis dan NASH. 2

2.2.1. Non-Alchoholic Steatohepatic (NASH)

NASH adalah manifestasi NAFLD yang parah. NASH berhubungan dengan obesitas
viseral, hipertrigliseridemia, dan hampir semua pasien menderita resistensi insulin. Oleh karena
itu, tidak mengherankan jika DM hadir pada 30% sampai 45% pasien yang menderita NASH.2

Gambar 2.1. Mekanisme Perkembangan NAFLD / NASH.5

 4

Obesitas dengan sendirinya merupakan faktor risiko independen untuk penyakit hati yang
parah. Terjadinya obesitas karena jaringan adiposa yang sangat tinggi, yang dalam keadaan
peradangan kronis mengakibatkan sekresi adipokin meningkat.Adipokin memiliki efek sistemik
terutama pada hati. Adipokin ini mengganggu beberapa fungsi metabolik di otot, hati dan
pankreas yang menyebabkan resistensi insulin, hiperglikemia, dan hiperinsulinemia; Kelainan ini
mengganggu metabolisme lipid di hati. Sitokin, di antaranya TNF-α adalah mediator inflamasi
yang paling banyak diteliti, merangsang sel-sel stellata hati yang menginduksi fibrosis hati. 2

Gambar 2.2. Mekanisme resistesi insulin pada NASH.5

2.2.2. Chronic Hepatitis C (CHC) dan HCV
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan, risiko 3 kali lipat lebih tinggi untuk DM dan
CHC diidentifikasi pada individu berusia di atas 40 tahun, dibandingkan dengan pasien dengan
hepatitis kronis non-kronis. Knobler dkk mengamati prevalensi DM pada 33% pasien non-sirosis
dengan CHC, dibandingkan dengan 5,6% pada kelompok kontrol. Pada pasien yang terinfeksi
HCV kronis, fatty liver diamati pada 30% sampai 70% kasus. 2
Intoleransi glukosa dan DM hadir pada masing-masing lebih dari 40% dan 17% pada
pasien dengan CHC. Selain itu, resistensi insulin pada pasien ini merupakan faktor risiko
independen untuk terjadinya steatosis sehubungan dengan tingkat keparahan fibrosis. 2
Mekanisme dimana HCV menghasilkan resistensi insulin dan DM tidak diketahui dengan
jelas. Telah diamati bahwa HCV menginduksi resistensi insulin terlepas dari indeks massa tubuh
dan tahap fibrosis. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada model hewan transgenik,
 5

protein inti HCV mampu menginduksi resistensi insulin, steatosis, dan DM. Produksi TNF-α
sepertinya merupakan mekanisme utama. Sitokin ini memfosforilasi residu serin reseptor insulin
(IRS-1 dan IRS-2), dan merangsang kelebihan produksi supresor sitokin (SOC3). Substansi
SOC-3 menghambat fosforilasi Akt dan phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Semua gangguan
ini dapat menghalangi transaktivasi GLUT-4, yang dapat menyebabkan pemblokiran
pengambilan glukosa pada tingkat sel.2
Pada tikus transgenik, TNF-α berkorelasi dengan hiperinsulinisme dan TNF-α block yang
disebabkan oleh pemberian obat anti-TNF seperti infleximab menghindari munculnya resistensi
insulin. Oleh karena itu, mekanisme yang mendorong resistensi insulin oleh HCV termasuk
produksi TNF-α, fosforilasi serin IRS dan ekspresi SOC yang berlebihan. Selanjutnya, pada
pasien dengan CHC, kelebihan produksi TNF-α berkorelasi dengan perkembangan fibrosis yang
lebih cepat dan respons yang lebih rendah terhadap interferon. 2
Di sisi lain, virus Hepatitis C beberapa genotipe mungkin terlibat dalam terjadinya
gangguan metabolik glukosa, karena genotipe 1 dan 4 secara bermakna dikaitkan dengan
resistensi insulin lebih sering daripada genotipe 2 dan 3 (37% vs 17%). Telah diketahui dengan
baik bahwa genotipe 1 dan 4 dikaitkan dengan tanggapan virus yang rendah terhadap terapi
antiviral dibandingkan genotipe 2 dan 3. Oleh karena itu, resistensi insulin dapat berupa kofaktor
yang akan meningkatkan kegagalan pengobatan antiviral seperti yang baru-baru ini dilaporkan
pada pasien dengan CHC. Dalam percobaan yang dilakukan dengan sel Huh-7 yang terinfeksi
RNA HCV, replikasi virus diblokir dengan menambahkan interferon ke sistem. Namun,
kemampuan interferon untuk memblokir replikasi virus hilang saat insulin ditambahkan ke
interferon dengan dosis 128 mcU / mL (dosis serupa dengan yang terlihat pada keadaan
hiperinsulinemia). Meskipun demikian, telah dilaporkan bahwa pasien dengan CHC dan
resistensi insulin memiliki tanggapan yang kurang berkelanjutan terhadap pengobatan interferon
plus ribavirin dibandingkan dengan pasien tanpa resistensi insulin. 2
Pada pasien dengan CHC, pemberantasan HCV dapat dikaitkan dengan penurunan
kejadian diabetes. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, 234 pasien dengan CHC yang diobati
dengan biopsi dan glukosa puasa normal <100 mg / dL dipantau selama 3 tahun setelah
menyelesaikan terapi antiviral (interferon alpha-2b sendiri atau dengan ribavirin selama 6 atau 12
bulan menurut genotipe). Pada akhir tindak lanjut, 14 dari 96 (14,6%) pasien dengan Sustained
 6

Viral Response (SVR) dan 47 dari 138 (34,1%) pasien yang menderita kelainan glukosa (P
<0,05). Pasien dengan SVR tidak mengalami diabetes selama pemantauan, sementara sembilan
kasus diabetes terdeteksi pada responden yang tidak memiliki gizi yang baik (P <0,05). Setelah
disesuaikan dengan prediktor diabetes tipe 2 yang diketahui, rasio hazard untuk kelainan glukosa
pada pasien dengan SVR adalah 0,48 (95% CI [0,24-0,98], P = 0,04) .32 Di sisi berlawanan,
yang lain menyarankan bahwa pemberantasan HVC tidak mengurangi risiko DM pada pasien
CHC dan glukosa darah normal selama 8 tahun pemantauan setelah perawatan. Pasien dengan
tanggapan yang berkelanjutan memiliki kejadian DM yang sama dibandingkan dengan mereka
yang tidak menanggapi pengobatan (masing-masing 14,8% vs 18,5%).2

Gambar 2.3. Mekanisme dimana HCV menghasilkan resistensi insulin dan DM.3
Sisi kanan : sinyal insulin normal
Sisi kiri : efek HCV.

2.2.3. Alkohol
Pasien dengan penyakit hati alkoholik memiliki risiko relatif tinggi menderita diabetes.
Resiko ini terkait langsung dengan jumlah alkohol yang tertelan, karena meningkat 2 kali lipat
pada pasien yang menelan lebih dari 270 gram alkohol per minggu dibandingkan dengan yang
menelan kurang dari 120 gram per minggu. Konsumsi alkohol akut menghasilkan pengurangan
yang signifikan serapan glukosa insulin yang dimediasi. Di sisi lain, pasien dengan alkoholisme
 7

kronis sering mengalami kerusakan pankreas kronis dan luka sel pankreas yang mengakibatkan
DM. 2

2.2.4. Hemokromatosis
Hemochromatosis herediter adalah penyakit yang ditandai dengan akumulasi besi di
beberapa organ, terutama di hati, karena kelainan metabolisme logam ini. Kelainan ini dihasilkan
oleh mutasi gen HFE. Selain itu, zat besi bisa menyusup ke pankreas dan miokardium. Di
pankreas, konsentrasi zat besi didominasi oleh acinus sekresi eksokrin. Namun, infiltrasi pulau
Langerhans dengan kerusakan sel penghasil insulin juga dapat diamati. Itulah alasan mengapa
DM dapat diamati pada 50% -85% pasien dengan hemochromatosis herediter pada stadium
lanjut. Selain itu, gangguan metabolisme glukosa akibat kerusakan hati mungkin berkontribusi
terhadap frekuensi DM yang tinggi.2

Gambar 2.4. Dampak resistensi insulin dan HD pada hasil klinis pasien dengan CLD.2

2.3. Patofisiologi
 8

Patofisiologi HD sangat rumit dan masih tidak diketahui secara pasti. Resistensi insulin
pada jaringan periferal (adiposa dan jaringan otot) berperan sentral dalam gangguan metabolisme
glukosa. Dari penelitian yang telah dilakukan ditemukan bahwa ekstraksi insulin yang berkurang
oleh hati yang rusak dan implan portosystemic mengakibatkan hiperinsulinemia yang diperkuat
oleh hormon kontra-insulin tingkat tinggi (glukagon, hormon pertumbuhan, faktor pertumbuhan
mirip insulin, asam lemak bebas dan sitokin). Namun, sebuah studi baru-baru ini melaporkan
bahwa pada pasien dengan sirosis hati, hiperinsulinisme dapat diproduksi dengan peningkatan
sensitivitas sel pankreas terhadap glukosa, sedangkan gangguan ekstraksi insulin hati tampaknya
tidak memiliki peran penting. Ini juga telah berspekulasi bahwa faktor genetik dan lingkungan
dan beberapa agen etiologi penyakit hati seperti HCV, alkohol, dan infiltrasi besi mengganggu
aktivitas sekresi insulin sel-sel pankreas. 2,6

Gambar 2.5. Patofisiologi Diabetes Hepatogenus.8

Kesimpulannya, tampaknya intoleransi glukosa dapat terjadi akibat dua kelainan yang
terjadi secara bersamaan: (a) resistensi insulin pada otot dan (b) respon yang tidak memadai
terhadap sel beta pankreas untuk mensekresikan insulin dengan tepat untuk mengatasi defek pada
aksi insulin. Selanjutnya, diabetes mellitus berkembang sebagai akibat dari penurunan progresif
 9

sekresi insulin bersamaan dengan perkembangan resistensi insulin hati yang menyebabkan
hiperglikemia puasa dan profil toleransi glukosa diabetes. 2,6
Untuk dapat membedakan antara HD dan DM tipe 2 mungkin agak sulit. Dalam sebuah
penelitian baru-baru ini, membandingkan pasien dengan HD vs pasien DM tipe 2, rasio glukosa
plasma postprandial (PP2h) / glukosa plasma puasa (FPG) (2,27 vs 1,69), insulin puasa (23,2
banding 11,6 mikroIU / mL) dan HOMA-Insulin Resistance index (8,38 vs 3,52) secara
signifikan lebih tinggi pada pasien dengan HD. Oleh karena itu, resistensi insulin pada sirosis
hati lebih tinggi daripada DM tipe 2, dan penurunan degradasi insulin hati mungkin merupakan
mekanisme hiperinsulinemia pada sirosis hati.2,7

Tabel 2.1. Mekanisme spesifik untuk resistensi insulin dan disfungsi sel beta pada sirosis. 8

2.4. Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis HD pada tahap awal sirosis hampir tidak ada. Dalam sebuah studi yang
baru dipublikasikan yang melibatkan pasien sirosis kompensasi dengan glukosa serum puasa
normal dan tanpa riwayat keluarga DM tipe 2 sampai 77% memiliki intoleransi DM atau glukosa
yang didiagnosis dengan TTGO. Pada 38% kasus, DM terjadi sub klinis dan tanpa adanya gejala
 10

yang muncul. Karena fungsi hati memburuk, kejadian diabetes meningkat sehingga bisa dilihat
sebagai penanda gagal hati.2,9
Perbedaan klinis utama antara HD dan DM Tipe II yang terjadi pada pasien dengan
penyakit hati kronis adalah waktu onset terjadinya diabetes, dimana diagnosis DM ditegakkan
mendahului penegakan diagnosis sirosis. Perbedaan lain mencerminkan hubungan ketat diabetes
hepatosis dengan hilangnya fungsi hati, sedangkan DM Tipe II terkait dengan faktor risiko
tradisional, terlepas dari tingkat dekompensasi hati, walaupun penyebab spesifik penyakit hati
memainkan peran utama.Seperti disebutkan di atas, kadar FPG dan HbA1c mungkin tidak
normal pada pasien dengan sirosis sebagai hasil metabolisme glukosa terganggu, karena
disfungsi hati, dan berkurangnya umur eritrosit, karena hipersplenisme. Akibatnya, rasio glukosa
pasca-prandial terhadap gula darah puasa yang lebih tinggi pada subjek dengan diabetes
hepatogen dan seringkali memerlukan TTGO. 8
Selanjutnya, dibandingkan dengan DM Tipe II pada pasien dengan sirosis kompensasi,
HD dapat dikaitkan dengan risiko episode hipoglikemik yang lebih tinggi pada pengobatan anti-
hiperglikemia, karena kegagalan untuk meningkatkan produksi glukosa hepatik, serta asidosis
laktikase terkait metformin, karena untuk gangguan metabolisme laktat hati.Akhirnya, diabetes
hepatogen kurang dikaitkan dengan faktor risiko tradisional seperti riwayat keluarga DM, indeks
umur dan massa tubuh, dan juga komplikasi mikro dan makrovaskular, dibandingkan dengan
DM Tipe II. Insiden komplikasi diabetes yang lebih rendah mungkin terkait dengan peningkatan
mortalitas untuk komplikasi penyakit hati serta kemungkinan efek perlindungan dari kegagalan
hati melalui penurunan kadar kolesterol dan tekanan darah dan penurunan koagulasi.8
 11

Tabel 2.2. Perbedaan diabetes hepatogenus dan DM Tipe II yang terjadi pada pasien
dengan penyakit hati kronis.8

2.5. Penatalaksanaan
Pengobatan HD rumit karena memiliki karakteristik khusus. Beberapa hal yang
membedakannya dari DM tipe 2, antara lain : 2,10

1. Sekitar setengah dari pasien mengalami kekurangan gizi

2. Saat diagnosis HD dilakukan, sebagian besar pasien memiliki penyakit hati stadium akhir
3. Sebagian besar obat hipoglikemik oral dimetabolisme di hati
4. Pasien sering mengalami episode hipoglikemia.
Ada beberapa penatalaksanaan yang dapat dilakukan untuk pasien yang mengalami HD.
Beberapa penatalaksaan tersebut antara lain :2

1. Perubahan gaya hidup.

 12

Pengobatan awal pasien yang menderita hiperglikemia ringan sampai sedang dan penyakit
hati kompensasi mungkin merupakan perubahan gaya hidup, karena pada tahap ini resistensi
insulin merupakan faktor yang dominan. Namun, diet yang sangat ketat dapat memperburuk
malnutrisi pada pasien dan latihan fisik ini, yang meningkatkan resistensi insulin, mungkin
tidak dianjurkan untuk pasien dgn peradangan hati. 2,11
2. Biguanides
Pasien dengan HD dan stadium lanjut penyakit hati mungkin memerlukan penggunaan obat
hipoglikemik oral. Namun, sebagian besar obat ini dimetabolisme di hati; Oleh karena itu,
kadar glukosa darah selama perawatan harus dipantau secara ketat untuk menghindari
hipoglikemia. Biguanides, yang mengurangi resistensi terhadap insulin, mungkin berguna.
Metformin adalah biguanide yang relatif kontraindikasi pada pasien dengan gagal hati lanjut
dan pada mereka yang terus menelan alkohol, karena risiko asidosis laktat. Meskipun
metformin efektif untuk mencapai respon biokimia pada pasien NAFLD yang tidak berespon
terhadap interventi gaya hidup dan ursodeoxycoholic acid (UDCA). Dalam sebuah laporan
baru-baru ini 25 pasien dewasa dengan NAFLD yang tidak mencapai normalisasi alanine
transaminases (ALT) setelah 6 bulan menjalani intervensi gaya hidup dan UDCA diobati
dengan metformin 500 mg setiap hari selama 6 bulan. Dibandingkan dengan pengendalian
penyakit yang hanya diobati dengan gaya hidup, semua pasien yang diobati dengan
metformin memiliki respons biokimia parsial (rata-rata ALT 122,2 ± 26,8 vs 74,3 ± 4,2 p
<0,05) dan 14 (56%) di antaranya mencapai normalisasi lengkap ALT. 2,12
3. Perangsang sekresi insulin
Di sisi lain, sekretagog insulin terlepas dari kenyataan bahwa obat yang aman pada pasien
dengan penyakit hati mungkin tidak berguna, karena mereka tidak memodifikasi resistansi
insulin dan pasien dengan sirosis alkoholik sering mengalami kerusakan sel pankreas
pankreas. Pasien-pasien ini memiliki hiperinsulinemia kompensasi kronis sampai sel-sel
langerhans habis. 2,13
4. Penghambat alfa-glikosidase.
Obat ini bisa bermanfaat pada pasien yang menderita sirosis hati, karena mekanisme
tindakannya adalah dengan mengurangi penyerapan karbohidrat di dalam usus, sehingga
mengurangi risiko hiperglikemia postprandial. Dalam percobaan terkontrol double blind
 13

secara acak yang melibatkan 100 pasien dengan sirosis hati kompensasi dan DM yang diobati
dengan insulin, kontrol kadar glukosa darah postprandial dan puasa meningkat secara
signifikan dengan penggunaan acarbose, alpha-glycosidase. Dalam studi crossover placebo-
controlled lainnya yang melibatkan pasien dengan ensefalopati hati, acarbose menghasilkan
peningkatan kadar glukosa darah postprandial yang signifikan. Selain itu, terjadi penurunan
kadar amonia plasma dan peningkatan frekuensi buang air besar. Penurunan kadar amonia
mungkin disebabkan oleh penurunan proliferasi bakteri proteolitik usus yg disebabkan
pergerakan usus.2,14
5. Thiazolidines
Obat ini mungkin sangat berguna pada pasien sirosis dengan DM, karena meningkatkan
sensitivitas insulin. Namun, troglitazone telah ditarik dari pasaran karena efek
hepatotoksiknya yang potensial. Namun demikian, rosiglitazone dan pioglitazone tampaknya
merupakan obat yang lebih aman pada pasien penyakit hati. Baru-baru ini beberapa
penelitian melaporkan efek menguntungkan thiazolidines untuk pengobatan NASH. Obat ini
dapat menormalkan transaminase amino, mengurangi resistensi insulin, dan memperbaiki
fitur histologis.2,15

6. Insulin
Indikasi pemberian insulin pada pasien sirosis dengan diabetes dapat bervariasi. Pada pasien
dengan sirosis dekompensasi, kebutuhan insulin mungkin lebih besar dibandingkan pasien
dengan sirosis dekompensata, Oleh karena itu, terapi dengan insulin harus lebih dilakukan
pada pasien rawat inap yang melakukan pemantauan ketat kadar glukosa darah untuk risiko
hipoglikemia.2,16
7. Transplantasi hati.
Transplantasi hati dengan cepat menormalkan toleransi glukosa dan sensitivitas insulin.
Diperkirakan bahwa efek ini disebabkan oleh perbaikan dalam pembersihan hepatic dan
pembuangan glukosa perifer. Efek yang terakhir bisa menjadi sekunder akibat koreksi
hiperinsulinemia kronis. Transplantasi hati mengurangi resistensi insulin dan menyembuhkan
diabetes hepatogen pada 67% pasien. Pada 33% pasien diabetes tidak dikoreksi karena fungsi
 14

sel hepar berkurang sangat drastis, diukur dengan menggunakan TTGO. Kelainan ini akan
membuat pasien ini memenuhi syarat untuk dilakukannya transplantasi hepar.2,17

2.6. Prognosis
Sirosis hati sendiri bukanlah kelainan organ tunggal karena disertai berbagai komplikasi,
seperti varises, hepatorenal syndrome, ensefalopati hati, infeksi, dan diabetes. Faktor-faktor ini
sangat mempengaruhi prognosis pasien, seperti halnya perjalanan alami penyakit disfungsi hati
yang memperburuk. Kemunculan transplantasi hati baru-baru ini tidak hanya secara signifikan
meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan sirosis dekompensasi tetapi juga menormalkan
toleransi glukosa dan sensitivitas insulin mereka. Sayangnya, sebagian besar pasien sirosis,
masih memiliki prognosis yang buruk karena transplantasi hati bukanlah pengobatan standar
untuk pasien sirosis di seluruh dunia. Umumnya, prognosis pasien dengan sirosis bervariasi
karena faktor seperti etiologi, tingkat keparahan, adanya komplikasi, dan kondisi komorbid.
Ketika pasien dengan status hati kronis mengalami sirosis dekompensasi, tingkat kematiannya
umumnya tinggi. Dalam tinjauan 118 studi, D'Amico dkk. melaporkan bahwa skor Child-Pugh
adalah prediktor mortalitas terbaik pada pasien dengan sirosis; Namun, sulit untuk memprediksi
prognosis pasien dengan sirosis kompensasi. 18,19
Skor Child-Pugh pada awalnya dikembangkan untuk memprediksi risiko kematian akibat
operasi pada pasien sirosis dengan varises perdarahan esofagus dan telah banyak digunakan
untuk menilai tingkat keparahan disfungsi hati. Versi awal skor Child-Pugh meliputi asites,
ensefalopati hepatik, status gizi, total bilirubin, dan albumin. Baru-baru ini, jumlah pasien yang
meninggal karena perdarahan varises mengalami penurunan karena perawatan endoskopi
membaik. 18
Selain skor Child-Pugh, munculnya diabetes dapat memprediksi angka kematian pasien
dengan sirosis dan dapat menentukan prognosisnya. Namun, beberapa penelitian telah menilai
nilai prognostik dari berbagai tingkat IGT (termasuk diabetes) pada pasien dengan sirosis hati.
Dalam penelitian retrospektif, Bianchi dkk. pertama melaporkan bahwa diabetes sebagian
berkorelasi dengan prognosis buruk jangka panjang untuk pasien sirosis. Komplikasi diabetes
pada umumnya tidak secara langsung bertanggung jawab atas kematian pasien sirosis, walaupun
komplikasi tersebut dapat menyebabkan peningkatan risiko kegagalan hepatoseluler, dan
 15

diabetes tidak lagi menjadi faktor risiko ketika varises ditambahkan sebagai faktor. Pada tahun
2004, Moreau dkk. dilaporkan dalam model Cox multivariat bahwa usia yang lebih tua,
karsinoma hepatoselular (HCC), diabetes, dan etiologi sirosis adalah faktor independen dalam
kematian pasien sirosis dengan asites refrakter. Tingkat kelangsungan hidup pasien sirosis
dengan dan tanpa diabetes masing-masing adalah 18% dan 58%. Moreau dkk. menyimpulkan
bahwa pasien sirosis dengan diabetes memiliki prognosis yang sangat buruk namun skor Child-
Pugh bukanlah prediktor yang baik untuk prognosis ini. 18,20
Pada tahun 2006, sebuah penelitian mengevaluasi secara prospektif dan melaporkan
prognosis pasien dengan IGT sebagaimana ditentukan oleh TTGO 75 g berdasarkan laporan
sebelumnya yang menggambarkan diabetes sebagai indikator prognostik. Investigasi kami
menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien sirosis tanpa toleransi glukosa
adalah 94,7%, pasien dengan IGT adalah 68,8%, dan pasien dengan DM adalah 56,6%. Data ini
menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup pasien sirosis dengan DM berbeda secara
signifikan dibandingkan dengan tingkat kelangsungan hidup pasien tapa toleransi glukosa
berdasarkan TTGO. Berdasarkan analisis regresi berganda, penelitian ini menunjukkan bahwa
DM dapat menjadi prediktor negatif independen kedua yang kuat selain albumin. 18,21

Dengan kemajuan pengobatan varises, terapi antiviral melawan pengobatan HBV atau
HCV, HCC, dan dukungan nutrisi, prognosis pasien dengan sirosis membaik dengan baik,
terutama untuk pasien dengan sirosis dekompensasi. Oleh karena itu, diagnosis awal IGT dan
intervensi selanjutnya dapat memperbaiki prognosis pasien dengan sirosis. Namun, Sangiovanni
et al. melakukan penelitian kohort 17 tahun terhadap 214 pasien dan melaporkan bahwa diabetes
tidak berdampak pada kelangsungan hidup pasien dengan sirosis HCV. Oleh karena itu, mungkin
tidak ada cukup bukti untuk mendukung pernyataan bahwa diabetes adalah faktor prognostik
negatif pada pasien sirosis.18,21
Intervensi dini untuk IGT mungkin memiliki dampak yang menguntungkan pada pasien
sirosis. Namun, agen hipoglikemik oral dan insulin terkadang menyebabkan hipoglikemia dan
asidosis laktik karena gangguan metabolisme hati akibat disfungsi hati. Oleh karena itu, ada
bukti yang tidak memadai untuk mendukung rekomendasi pengelolaan diabetes pada penderita
sirosis, terutama pada tahap awal. Baru-baru ini, banyak agen antidiabetes telah dikembangkan
 16

dan tersedia untuk pasien sirosis. Beberapa ulasan telah memperkenalkan pengobatan DM pada
pasien dengan penyakit hati kronis. Penelitian selanjutnya harus memeriksa efek intervensi untuk
mengatasi IGT dan pemulihan kadar glukosa normal pada prognosis pasien dengan sirosis.18

DAFTAR PUSTAKA

1. Antonio Picardi, Delia D’Avola, Umberto Vespasiani, dkk.Diabetes in chronic liver

disease: from old conceptsto new evidence.Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 274–283.
2. Diego García-Compean, Joel Omar Jaquez-Quintana, dan Héctor Maldonado-
Garza.Hepatogenous diabetes.Current views of an ancient problem.Annals of Hepatology
2009; 8(1): January-March: 13-20.
3. Abd Elkhalek Hamed, Baha Abas, Inas Shaltout, dkk.Managing Diabetes and Liver
Disease Association, Guidelines (Consensus) Development. J Endocrinol Diabetes Obes
3(3): 1073, 2015.
4. Hala Ahmadieh, dan Sami T. Azar. Liver disease and diabetes: Association,
pathophysiology, and management. Diabetes research and clinical practice, 104 (2014) 53
– 62, 54.
 17

5. Hironori Kitade, Guanliang Chen, Yinhua Ni, dan Tsuguhito Ota.Nonalcoholic Fatty Liver
Disease andInsulin Resistance: New Insights andPotential New Treatments.Nutrients
2017, 9, 387; doi:10.3390/nu9040387.
6. Diego Garcia-Compean, Joel Omar Jaquez-Quintana, Jose Alberto Gonzalez-Gonzalez,
dan Hector Maldonado-Garza.Liver cirrhosis and diabetes: Risk factors,
pathophysiology,clinical implications and management.World J Gastroenterol 2009
January 21; 15(3): 280-288.
7. Diego García-Compeán, José Alberto González-González, Fernando Javier Lavalle-
González, dkk.Hepatogenous diabetes: Is it a neglected condition inchronic liver
disease?.World J Gastroenterol 2016 March 14; 22(10): 2869-2874.
8. Emanuela Orsi, Valeria Grancini, Stefano Menini, Alessio Aghemo, dan Giuseppe
Pugliese.Hepatogenous diabetes: Is it time to separate it from type 2diabetes?.Liver
International. 2017;37:950–962.

9. Ajita Acharya, Eden Wudneh, Radhika Krishnan, Aisha Ashraf, dan Hassaan
Tohid.Diabetes and Liver an Association: Hepatogenous Diabetes Mechanism andSome
Evidences.J Cell Sci Ther 2016, 7:6, DOI: 10.4172/2157-7013.1000257.
10. Diego García-Compeán, José A. González-González, Fernando J. Lavalle-González,
dkk.The treatment of diabetes mellitus ofpatients with chronic liver disease. Annals of
hepatology, 2015; 14 (6): 780-788.
11. Khairul Islam, Mostofa Kamal Chowdhury, Ham Nazmul Ahasan, dan Prodip Kumar
Biswas.Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus in patients with ChronicLiver Disease.J
Medicine 2017; 18: 68-74.
12. Alexander S. Petrides, Timmye Stanley, Dwight E. Matthews, dkk.Insulin Resistance in
Cirrhosis: Prolonged Reductionof Hyperinsulinemia Normalizes Insulin
Sensitivity.Hepatology, 1998;28:141-149.
13. Jalal MJA, Nisha N, Basheer S, Joseph N, dan Shobha P.Association of Nonalcoholic Fatty
Liver Disease with Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus – A Prospective Study. J
Fam Med - Volume 4 Issue 4 – 2017, ISSN : 2380-0658.
 18

14. F. Gundling,H. Seidl, I. Strassen, dkk.Clinical Manifestations and TreatmentOptions in

Patients with Cirrhosis andDiabetes Mellitus.Digestion, 2013;87:75–84.
15. Gianluca Perseghin, Vincenzo Mazzaferro, Lucia Piceni Sereni, dkk.Contribution of
Reduced Insulin Sensitivity and Secretionto the Pathogenesis of Hepatogenous Diabetes:
Effect ofLiver Transplantation.Hepatology 2000;31:694-703.
16. Liane Porepa, Joel G. Ray, Paula Sanchez-Romeu, dan Gillian L. Booth.Newly diagnosed
diabetes mellitus as a risk factorfor serious liver disease. CMAJ,August, 10, 2010,
182(11).
17. Michał Matyjaszczyk, Justyna Gawryś, Piotr Okoński, dan Joanna Jaczewska-
Matyjaszczyk.Hepatogenous diabetes in primary care practice – a caseStudy. Geriatria,
2010; 4: 130-134.
18. Tsutomu Nishida.Diagnosis and Clinical Implications of Diabetesin Liver Cirrhosis: A
Focus on the OralGlucose Tolerance Test.Journal of the Endocrine Society, July 2017,
Vol. 1, Iss. 7.
19. Yingying Zhao, dan Huichun Xing.A Different Perspective for Management of Diabetes
Mellitus:Controlling Viral Liver Diseases.Hindawi, Journal of Diabetes Research, Volume
2017, Article ID 5625371, 7 pages.
20. Musleh Uddin Kalar, Ali Abbas Mohsin Ali, dan Sidra Ali.Frequency of Diabetes in
Hepatitis.International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public
Health, Vol. 6 No. 7 (2014).
21. Thazhath MavaliRamachandran, Aninchentharayil Rajan Rajneesh, George Sarin Zacharia,
dan Rajendran P Adarsh.Cirrhosis of Liver and Diabetes Mellitus: The Diabolic Duo?.
Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2017 Sep, Vol-11(9): OC01-OC05.