UNIVERSITAS INDONESIA

TARGET DAN AKSI MOLEKULER OBAT

MAKALAH

(FIQ’RAH LESTARI AZIZ)

(2006508633)

FAKULTAS FARMASI
PROGRAM STUDI MAGISTER HERBAL
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2020
 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Patofisiologi Asma
A. Definisi Asma
Diabetes adalah sekelompok penyakit metabolik yang ditandai dengan
hiperglikemia akibat cacat sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya.
Hiperglikemia kronis pada diabetes dikaitkan dengan kerusakan jangka
panjang, disfungsi, dan kegagalan berbagai organ, terutama mata, ginjal,
saraf, jantung, dan pembuluh darah. Beberapa proses patogen terlibat
dalam perkembangan diabetes. Ini berkisar dari kerusakan autoimun dari
sel-b pankreas dengan akibat defisiensi insulin hingga kelainan yang
mengakibatkan resistensi terhadap kerja insulin. Dasar kelainan
metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein pada penderita diabetes
akibat defisiensi insulin pada jaringan target. Tindakan insulin yang
kurang dihasilkan dari sekresi insulin yang memadai dan / atau respons
jaringan yang berkurang terhadap insulin pada satu atau lebih titik dalam
jalur kerja hormon yang kompleks. Gangguan sekresi insulin dan defek
kerja insulin sering terjadi bersamaan pada pasien yang sama, dan
seringkali tidak jelas kelainan mana, jika salah satunya, merupakan
penyebab utama hiperglikemia. Gejala hiperglikemia yang ditandai
termasuk poliuria, polidipsia, penurunan berat badan, terkadang dengan
polifagia, dan penglihatan kabur. Penurunan pertumbuhan dan kerentanan
terhadap infeksi tertentu juga dapat menyertai hiperglikemia kronis.
Konsekuensi akut yang mengancam jiwa dari diabetes yang tidak
terkontrol adalah hiperglikemia dengan ketoasidosis atau sindrom
hiperosmolar nonketotik. Komplikasi jangka panjang dari diabetes
termasuk retinopati dengan potensi kehilangan penglihatan; nefropati yang
menyebabkan gagal ginjal; neuropati perifer dengan risiko ulkus kaki,
amputasi, dan sendi Charcot; dan neuropati otonom yang menyebabkan
gejala gastrointestinal, genitourinari, dan kardiovaskular serta disfungsi
seksual. Pasien dengan diabetes mengalami peningkatan insidensi penyakit
kardiovaskular aterosklerotik, arteri perifer, dan serebrovaskular.

1
Hipertensi dan kelainan metabolisme lipoprotein sering dijumpai pada
penderita diabetes. Sebagian besar kasus diabetes terbagi dalam dua
kategori etiopatogenetik yang luas (dibahas lebih rinci di bawah). Dalam
satu kategori, diabetes tipe 1, penyebabnya adalah defisiensi absolut
sekresi insulin. Individu yang berisiko tinggi terkena diabetes tipe ini
sering dapat diidentifikasi dengan bukti serologis dari proses patologis
autoimun yang terjadi di pulau pankreas dan oleh penanda genetik. Di
kategori lain yang lebih umum, diabetes tipe 2, penyebabnya adalah
kombinasi dari resistensi terhadap kerja insulin dan respon sekresi insulin
kompensasi yang tidak memadai. Pada kategori terakhir, derajat
hiperglikemia cukup untuk menyebabkan perubahan patologis dan
fungsional pada berbagai jaringan target, tetapi tanpa gejala klinis, dapat
muncul dalam jangka waktu yang lama sebelum diabetes terdeteksi.
Selama periode asimtomatik ini, dimungkinkan untuk menunjukkan
kelainan dalam metabolisme karbohidrat dengan pengukuran glukosa
plasma dalam keadaan puasa atau setelah tantangan dengan beban glukosa
oral atau dengan A1C. Derajat hiperglikemia (jika ada) dapat berubah
seiring waktu, tergantung dari luasnya proses penyakit yang mendasari
(Gambar 1). Proses penyakit mungkin ada tetapi mungkin tidak
berkembang cukup jauh untuk menyebabkan hiperglikemia.

Gambar 1. Gangguan glikemia: tipe dan stadium etiologi.

2
 Proses penyakit yang sama dapat menyebabkan gangguan glukosa
puasa (IFG) dan / atau gangguan toleransi glukosa (IGT) tanpa memenuhi
kriteria diagnosis diabetes. Pada beberapa individu dengan diabetes,
kontrol glikemik yang memadai dapat dicapai dengan penurunan berat
badan, olahraga, dan / atau agen penurun glukosa oral. Oleh karena itu,
orang-orang ini tidak membutuhkan insulin. Individu lain yang memiliki
sekresi insulin sisa tetapi memerlukan insulin eksogen untuk kontrol
glikemik yang memadai dapat bertahan hidup tanpanya (American
Diabetes Association, 2014). 

Gambar 2. Faktor yang mempengaruhi konsentrasi glukosa darah

(Sherwood, 2015)

Kerusakan organ, disfungsi, dan, pada akhirnya, kegagalan organ

menandai komplikasi ini dan memengaruhi organ tubuh, yang meliputi,
khususnya, mata, ginjal, jantung, dan saraf. Komplikasi terkait mata
menyebabkan retinopati dengan perkembangan menjadi kebutaan.
Komplikasi terkait ginjal menyebabkan nefropati dan potensi gagal ginjal.
Komplikasi yang berhubungan dengan jantung termasuk hipertensi dan
penyakit jantung koroner. Komplikasi terkait saraf menyebabkan
neuropati, yang dapat bersifat otonom dan / atau perifer. Disfungsi
kardiovaskular, gastrointestinal, dan genitourinari (termasuk seksual)
adalah manifestasi karakteristik neuropati otonom, sedangkan infeksi kaki

3
 termasuk ulkus yang membutuhkan amputasi dan sendi Charcot
(osteoartropati) sering dikaitkan dengan neuropati perifer jangka panjang.
Penyakit serebrovaskular, penyakit arteri perifer, dan penyakit jantung
koroner, bersama-sama disebut sebagai penyakit kardiovaskular
aterosklerotik, sering terjadi pada diabetes dan merupakan salah satu
penyebab utama morbiditas dan mortalitas terkait diabetes (Ivar L.
Frithsen, 2012).

B. Klasifikasi dan Patofisiologi

DM ditandai dengan patogenesis yang kompleks danbervariasi
presentasi yangdan setiap klasifikasi gangguan ini, oleh karena itu,
sewenang-wenang, namun tetap berguna, dan sering dipengaruhi oleh
kondisi fisiologis yang ada pada saat penilaian dan diagnosis. Klasifikasi
yang saat ini digunakan didasarkan pada etiologi dan patogenesis penyakit
dan berguna dalam penilaian klinis penyakit dan untuk memutuskan terapi
yang diperlukan. Menurut klasifikasi ini, diabetes dapat dibagi menjadi
empat tipe atau kategori utama: diabetes mellitus tipe 1 (T1DM), diabetes
mellitus tipe 2 (T2DM), diabetes mellitus gestasional (GDM), dan diabetes
yang disebabkan atau terkait dengan kondisi spesifik tertentu, patologi. ,
dan / atau gangguan (Gambar 3).

4
 Gambar 3. Empat jenis diabetes mellitus Diabetes Mellitus (Ivar L.
Frithsen, 2012)

 Diabetes melitus tipe 1

T1DM, juga dikenal sebagai DM tipe 1A atau sesuai
dengansebelumnya nomenklatursebagai diabetes mellitus tergantung
insulin (IDDM) atau diabetes onset remaja, merupakan sekitar 5–10%
dari semua kasus diabetes. Ini adalah kelainan autoimun yang ditandai
dengan kerusakan sel-T yang dimediasi oleh sel-T sel β pankreas,
yang mengakibatkan defisiensi insulin dan akhirnya menjadi
hiperglikemia. Patogenesis autoimunitas ini, meskipun belum
sepenuhnya dipahami, telah ditemukan dipengaruhi oleh faktor
genetik dan lingkungan. Laju perkembangan autoimunitas spesifik sel
β pankreas ini dan gangguan itu sendiri cepat pada sebagian besar
kasus seperti pada bayi dan anak-anak (onset remaja) atau mungkin
bertahap seperti pada orang dewasa (onset lambat).
Variabilitas dalam kecepatan di mana kerusakan yang dimediasi
oleh kekebalan dari sel-β pankreas terjadi sering menentukan
perkembangan penyakit ini. Dalam beberapa kasus, anak-anak dan
remaja, kerusakan sel β dan kegagalan berikutnya terjadi secara tiba-
tiba, yang dapat menyebabkan ketoasidosis diabetik (DKA), sering
digambarkan sebagai manifestasi pertama dari penyakit ini. Pada
kasus lain, perkembangan penyakit sangat lambat dengan peningkatan
ringan pada kadar glukosa darah puasa, yang diasumsikan sebagai
bentuk hiperglikemik parah dengan atau tanpa ketoasidosis, hanya
dengan adanya kondisi stres fisiologis seperti infeksi parah atau
timbulnya gangguan lain. Dalam beberapa kasus lain, termasuk orang
dewasa, sel-β dapat mempertahankan beberapa derajat fungsi untuk
mensekresi hanya kuantitas insulin, yang hanya cukup untuk
mencegah ketoasidosis selama bertahun-tahun. Namun, karena
defisiensi insulin progresif, individu-individu ini menjadi

5
ketergantungan insulin dengan munculnya hiperglikemia berat dan
ketoasidosis berikutnya. Terlepas dari perkembangan variabel jenis
diabetes ini, individu yang terkena dampak di awal atau di tengah atau
bahkan di tahap akhir kehidupan mereka menjadi sangat atau benar-
benar kekurangan insulin dan menjadi tergantung pada pengobatan
insulin untuk kelangsungan hidup mereka. Kekurangan insulin yang
parah atau absolut ini terlepas dari kejadiannya pada usia berapa pun
memanifestasikan dirinya sebagai kadar C-peptida plasma yang
rendah atau tidak terdeteksi.

Gambar 3. Patogenesis DM tipe 1

T1DM adalah gangguan autoimun yang ditandai dengan beberapa
penanda imun, khususnya autoantibodi. Autoantibodi ini berhubungan
dengan kerusakan sel β yang dimediasi oleh sistem imun, karakteristik
dari penyakit ini. Autoantibodi termasuk autoantibodi dekarboksilase
asam glutamat (GADA) seperti GAD65, autoantibodi sel pulau (ICA)
hingga protein sitoplasma sel β seperti autoantibodi ke antigen sel
pulau 512 (ICA512), autoantibodi ke tirosin fosfatase, IA-2 dan IA-
2α, insulin autoantibodies (IAA), dan autoantibody ke isoform 8
(ZnT8) pengangkut seng spesifik pulau. Setidaknya satu dari
autoantibodi ini dapat digunakan untuk diagnosis klinis penyakit ini
tetapi biasanya lebih dari penanda kekebalan ini telah diamati pada
sekitar 85-90% pasien dengan T1DM onset baru. Dari autoantibodi
ini, GAD65 adalah yang paling penting dan terdapat pada sekitar 80%
dari semua individu T1DM pada saat diagnosis, diikuti oleh ICA pada

6
69-90% dan IA-2α ditemukan pada 54-75% dari semua individu
T1DM di presentasi klinis.
IAA adalah penanda kekebalan penting yang terdapat pada bayi
dan anak kecil yang rentan terhadap diabetes dan prevalensinya
menurun seiring dengan peningkatan usia onset diabetes. Kehadiran
IAA pada individu ini yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan
insulin merupakan indikasi penting untuk mengembangkan T1DM.
IAA hadir pada sekitar 70% dari semua bayi dan anak kecil pada saat
diagnosis. IAA juga memainkan peran penghambatan penting
terhadap fungsi insulin pada pasien yang menjalani terapi insulin.
Meskipun tidak sering signifikan secara klinis tetapi bagaimanapun,
respon imun ini telah diamati dengan berbagai tingkat keparahan pada
setidaknya 40% pasien yang menjalani pengobatan insulin dan oleh
karena itu menunjukkan manifestasi klinis yang berbeda.
Autoantibodi ini sebagian besar terdiri dari antibodi poliklonal
imunoglobulin G (IgG) dan berbeda dalam afinitas dan kapasitas
pengikatannya terhadap insulin. IAA dapat berupa afinitas insulin
tinggi / kapasitas pengikatan insulin rendah atau afinitas insulin
rendah / kapasitas pengikatan insulin tinggi. Afinitas insulin rendah /
kapasitas pengikatan insulin tinggi IAA bertanggung jawab atas
manifestasi klinis. Pada titer tinggi, pengikatan antibodi ini ke insulin
mencegah atau menunda aksinya dan bertanggung jawab atas
karakteristik hiperglikemia pada periode postprandial segera, yang
menyebabkan peningkatan kebutuhan insulin secara signifikan diikuti
oleh episode hipoglikemik yang tidak dapat diprediksi (hipoglikemia
postprandial) yang diamati kemudian.
Autoantibodi ini dianggap lebih penting secara klinis dan
diagnostik dalam beberapa kasus, terutama orang dewasa, dengan
onset lambat penyakit ini di mana kerusakan sel β pankreas terjadi
pada kecepatan yang sangat lambat dan seringkali penyakit tersebut
menyamar seperti pada DMT2. Dalam kasus seperti itu, autoantibodi
ini memungkinkan diagnosis yang benar dari gangguan ini sebagai

7
T1DM, daripada T2DM yang paling umum. Jenis diabetes ini sering
digambarkan sebagai "Diabetes Autoimun Laten pada Orang Dewasa
(LADA)," juga dikenal sebagai "diabetes tergantung insulin yang
berkembang secara perlahan."
LADA adalah bentuk paling umum dari diabetes autoimun onset
dewasa dan menyumbang 2-12% dari semua kasus diabetes pada
populasi orang dewasa. Dari autoantibodi, GADA adalah penanda
paling penting dan sensitif untuk LADA diikuti oleh ICA. Namun,
IAA, autoantibodi ke tirosin fosfatase — IA-2 dan IA-2α, dan
autoantibodi ke isoform 8 pengangkut seng spesifik pulau (ZnT8)
yang diamati pada pasien dengan T1DM remaja atau onset muda
hanya dapat dideteksi dalam sejumlah kecil kasus di LADA. Dalam
sebuah studi tentang LADA (studi Action LADA), GADA adalah
satu-satunya autoantibodi khusus diabetes yang terdeteksi pada 68,6%
dari total subjek yang diskrining sedangkan IA-2α dan ZnT8A
mewakili deteksi autoantibodi tipe tunggal di 5% dan 2,3% dari semua
subjek penelitian yang disaring. Dalam penelitian yang sama, lebih
dari satu jenis autoantibodi terdeteksi pada 24,1% subjek penelitian.
LADA juga terkadang disebut sebagai T2DM dengan ICA.
Selain karakteristik penghancuran sel β pankreas yang dimediasi
imun, beberapa gangguan autoimun lainnya termasuk miastenia
gravis, penyakit Addison (insufisiensi adrenal primer), sariawan celiac
(penyakit celiac), anemia pernisiosa, vitiligo, tiroiditis Hashimoto,
penyakit Graves, dermatomiositis, autoimun gastritis, dan hepatitis
autoimun telah diamati dengan peningkatan insiden pada pasien
T1DM. Sifat autoimun dari penyakit ini dan hubungannya dengan
kondisi autoimun lainnya terutama berasal dari hubungan yang kuat
antara gangguan ini dengan antigen leukosit manusia (HLA),
keterkaitannya dengan gen DQA dan DQB, dan pengaruh
langsungnya oleh gen DRB. Semua ini adalah wilayah gen hotspot
yang terkait dengan respons imun termasuk autoimunitas. Studi
asosiasi seluruh genom telah menunjukkan hubungan yang kuat dari

8
 penyakit ini dengan haplotipe HLA-DR3 dan HLA-DR4 dan
hubungan eksklusif haplotipe DR4-DQB1I0302 dengan penghancuran
autoimun dari sel β. Seperti penyakit lain, berbagai haplotipe HLA ini
dapat meningkatkan atau menurunkan kerentanan terhadap T1DM.
Namun, beberapa gen non-HLA atau wilayah gen juga mempengaruhi
kerentanan terhadap penyakit ini. Yang paling menonjol di antara
mereka adalah daerah gen insulin (INS), ditetapkan sebagai IDDM2
yang terletak pada kromosom 11p5.5. Jumlah variabel pengulangan
tandem di wilayah promotor wilayah gen ini telah diamati
mempengaruhi kerentanan terhadap penyakit ini. Selain IDDM2,
CTLA-4, PTPN-22, dan CD25 adalah gen non-HLA lain yang terkait
dengan penyakit ini. Para pasien dengan tipe diabetes ini dapat tetapi
jarang mengalami obesitas pada saat penilaian dan diagnosis.
Diabetes idiopatik
Diabetes idiopatik, juga disebut sebagai diabetes ICA-negatif
atau tipe 1B, termasuk bentuk diabetes yang mirip dengan T1DM
dalam presentasi tetapi ditandai dengan variabel disfungsi sel β
nonimun tanpa hubungan HLA yang diamati tidak seperti T1DM dan
karenanya, kadang-kadang itu juga digambarkan sebagai tipe DM
yang terpisah. Jenis diabetes ini menunjukkan pola pewarisan yang
kuat dan telah diamati hanya pada sebagian kecil pasien, yang berasal
dari Asia atau Afrika-Karibia. Etiologi diabetes idiopatik sebagian
besar masih belum diketahui. Penyakit ini ditandai dengan defisiensi
insulin (insulinopenia) yang parah tetapi dengan berbagai derajat yang
dapat menunjukkan pola episodik bersamaan dengan berbagai tingkat
keparahan dan DKA episodik. Pasien-pasien ini, oleh karena itu,
mungkin memerlukan terapi penggantian insulin pada awalnya tetapi
kebutuhan untuk terapi mungkin tidak mutlak dan dapat bervariasi
sesuai dengan pola episodik insulinopenia dan ketoasidosis yang
merupakan karakteristik bentuk T1DM ini.
 Diabetes Mellitus tipe 2

9
 T2DM, juga dikenal sebagainon-insulin-dependent (NIDDM)
atau diabetes onset dewasa, sesuai nomenklatur sebelumnya,
merupakan sekitar 90-95% dari semua kasus diabetes. Jenis diabetes
ini ditandai oleh dua anomali utama terkait insulin: resistensi insulin
dan disfungsi sel β. Resistensi insulin terjadi akibat terganggunya
berbagai jalur seluler, yang menyebabkan penurunan respons, atau
kepekaan sel di jaringan perifer, khususnya otot, hati, dan jaringan
adiposa terhadap insulin. Pada tahap awal penyakit, penurunan
sensitivitas insulin memicu hiperfungsi sel β untuk mencapai
peningkatan kompensasi sekresi insulin untuk mempertahankan
normoglikemia. Semakin tinggi kadar insulin yang bersirkulasi
(hiperinsulinemia), maka mencegah hiperglikemia. Namun, secara
bertahap, peningkatan sekresi insulin oleh sel-β tidak mampu
mengkompensasi penurunan sensitivitas insulin secara memadai.
Selain itu, fungsi sel β mulai menurun dan disfungsi sel β akhirnya
menyebabkan defisiensi insulin. Akibatnya, normoglikemia tidak lagi
dapat dipertahankan dan hiperglikemia berkembang. Meskipun kadar
insulin menurun, sekresi insulin dalam banyak kasus sudah cukup
untuk mencegah terjadinya DKA. Tetapi DKA dapat terjadi selama
kondisi stres yang parah seperti yang terkait dengan infeksi atau
skenario patofisiologis lainnya. DKA juga dapat dipicu dengan
penggunaan obat-obatan tertentu termasuk penghambat natrium-
glukosa co-transporter-2 (SGLT2), kortikosteroid, dan antipsikotik
atipikal (obat antipsikotik generasi kedua). Dengan tidak adanya
kondisi stres fisiologis yang parah, pasien dengan DMT2 sering tidak
memerlukan terapi insulin baik pada saat onset penyakit dan bahkan
setelahnya,
sepanjang
hidup mereka.

10
 Gambar 5. Patofisiologi Hiperglikemia dan peningkatan asam lemak
yang bersirkulasi pada DM tipe 2 (Baynest, 2015)
DMT2 berkembang sangat lambat dan tanpa gejala bahkan
dengan hiperglikemia ringan yang berkembang selama bertahun-tahun
dan dengan demikian sebagian besar tetap tidak terdiagnosis sampai
munculnya gejala klasik yang terkait dengan hiperglikemia berat
seperti penurunan berat badan, gangguan pertumbuhan, penglihatan
kabur, poliuria, dan polidipsia pada stadium lanjut penyakit.
Patogenesis / etiologi bentuk diabetes ini kompleks dan melibatkan
beberapa faktor yang diketahui dan tidak diketahui, yang secara
konklusif dapat digambarkan sebagai kombinasi dari predisposisi
genetik (poligenik) dan pengaruh lingkungan yang kuat. DMT2 lebih
sering dikaitkan dengan bertambahnya usia, obesitas, riwayat diabetes
dalam keluarga, aktivitas fisik, dan penerapan gaya hidup modern:
dengan GDM sebelumnya pada wanita dan dengan kondisi
patofisiologis seperti hipertensi dan dislipidemia. Ini terjadi lebih
sering pada individu yang termasuk dalam kelompok ras atau etnis
tertentu termasuk penduduk asli Amerika (Indian Amerika), Asia
Amerika, Afrika Amerika, Hispanik, dan Latin. Kemunculan DMT2
yang sering pada kelompok ras atau etnis yang disebutkan dan
hubungan kuat yang diamati dengan hubungan darah tingkat pertama
menunjukkan dengan kuat peran faktor genetik dalam etiologi
penyakit ini, tetapi faktor-faktor ini kompleks dan sebagian besar tetap
tidak ditentukan. Namun, tidak seperti T1DM, tidak ada hubungan

11
penyakit ini yang ditemukan dengan gen yang terlibat dalam respon
imun termasuk autoimunitas dan akibatnya tidak ada kerusakan sel β
pankreas yang dimediasi oleh imun.
Obesitas memainkan peran penting dalamhomeostatis
regulasiglukosa sistemik karena pengaruhnya terhadap perkembangan
resistensi insulin melalui pengaruhnya terhadap sensitivitas jaringan
terhadap insulin dan oleh karena itu sebagian besar tetapi tidak semua
pasien dengan DMT2 kelebihan berat badan atau obesitas. Kadar
lemak tubuh yang meningkat, yang merupakan karakteristik obesitas,
merupakan faktor risiko yang penting untuk DMT2 yang tidak hanya
jumlah totalnya tetapi juga distribusi lemak tubuh itu sendiri yang
menentukan perkembangan resistensi insulin dan selanjutnya
hiperglikemia. Peningkatan lemak perut atau obesitas viseral sering
dikaitkan dengan jenis diabetes ini dibandingkan dengan peningkatan
lemak gluteal / subkutan atau obesitas perifer. Karena hubungannya
yang kuat dengan peningkatan kandungan lemak tubuh atau obesitas,
pasien DMT2 sering datang dengan berbagai faktor risiko
kardiovaskular seperti hipertensi dan kelainan metabolisme
lipoprotein yang ditandai dengan peningkatan trigliserida dan
rendahnya kadar high-density lipoprotein (HDL). Karena durasi
seumur hidup dan karakteristik gangguan metabolik yang beragam
terkait hiperglikemia, DMT2, terutama pada dekade pertengahan dan
kemudian, sering dikaitkan dengan perkembangan berbagai
komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler. Gambar 2
mencantumkan beberapa faktor risiko utama DMT2.

12
 Gambar 5. Beberapa faktor risiko utama diabetes mellitus tipe 2
(Ivar L. Frithsen, 2012)

 Diabetes mellitus gestasional

GDM didefinisikan sebagai segala derajat intoleransi glukosa atau
diabetes yang didiagnosis pada permulaan atau selama kehamilan,
biasanya pada trimester kedua atau ketiga. Definisi ini sebelumnya
juga memasukkan T2DM yang tidak terdeteksi yang mungkin dimulai
sebelum atau terjadi pada saat onset kehamilan. Namun, rekomendasi
terbaru dari International Association of the Diabetes and Pregnancy
Study Groups mengecualikan dari definisi ini diabetes yang
didiagnosis pada permulaan kehamilan atau setelahnya pada wanita
berisiko tinggi seperti dengan obesitas di mana tingkat intoleransi
glukosa digambarkan sebagai diabetes yang tidak terdiagnosis
sebelumnya. daripada GDM. GDM berbeda dengan diabetes yang
sudah ada sebelumnya pada wanita yang hamil dan biasanya sembuh
segera setelah melahirkan atau penghentian kehamilan.

13
 Selama awal kehamilan, kadar glukosa darah puasa dan pasca
prandial biasanya lebih rendah dari biasanya tetapi kadar glukosa
darah meningkat selama trimester ketiga kehamilan, dan dalam kasus
di mana kadar glukosa darah ini mencapai kadar diabetes, kondisinya
digambarkan sebagai GDM. Lebih dari 90% dari semua kasus
diabetes dan komplikasinya yang terjadi selama kehamilan dapat
dikaitkan dengan GDM. Insiden GDM bervariasi dari 1% sampai 14%
dari semua kehamilan dan prevalensinya sangat dipengaruhi oleh
populasi yang diteliti. GDM lebih sering terjadi pada kelompok ras
atau etnis tertentu daripada yang lain dan pengaruh etnis terhadap
risiko GDM ini sangat penting dan telah lama ditetapkan. Prevalensi
GDM tertinggi di antara orang India Asia, lebih tinggi pada orang
Aborigin Australia, Timur Tengah (Lebanon, Suriah, Iran, Irak, atau
Afghanistan), Filipina, Kepulauan Pasifik, dan wanita China, Jepang,
Korea, dan Meksiko. Prevalensi lebih rendah pada orang kulit hitam
dan terendah di antara wanita kulit putih non-Hispanik.
Risiko GDM meningkat seiring bertambahnya usia, obesitas,
kehamilan sebelumnya dengan bayi besar, dan riwayat gangguan
toleransi glukosa atau GDM sebelumnya. Lebih lanjut, GDM telah
dikaitkan dengan peningkatan risiko seumur hidup dari
pengembangan T2DM. Skrining rutin dan seumur hidup untuk segala
jenis gangguan glukosa, oleh karena itu, sangat dianjurkan untuk
memastikan diagnosis dini T2DM pada individu tersebut.
 Jenis diabetes lain
Selain T1DM, T2DM, dan GDM, diabetes dalam berbagai bentuk
lain, meskipun dalam persentase yang lebih kecil sehubungan dengan
skenario kejadian diabetes secara keseluruhan, telah ditemukan terkait
dengan beberapa kondisi spesifik termasuk berbagai patologi dan /
atau beberapa gangguan. Yang menonjol di antara jenis diabetes ini
termasuk diabetes yang disebabkan oleh cacat monogenik pada fungsi
sel β dan yang disebabkan oleh kelainan genetik pada kerja insulin,

14
endokrinopati, patologi pankreas eksokrin, dan beberapa kondisi
spesifik lainnya.
Diabetes disebabkan karena cacat monogenik pada Fungsi sel-β
Diabetes akibat defek monogenik pada fungsi sel β hanya terjadi
pada 0,6-2% dari semua kasus diabetes dan terutama mencakup
diabetes onset maturitas pada usia muda (MODY) dan diabetes
neonatal, selain tipe lain tetapi jarang.
Diabetes pada usia muda (Maturity-onset diabetes of the young)
MODY adalah kelompok heterogen secara genetik, metabolik,
dan klinis dari sebagian besar diabetes yang tidak bergantung insulin,
yang dihasilkan dari mutasi pada beberapa gen spesifik yang terlibat
dalam fungsi sel β pankreas, yang memengaruhi penginderaan glukosa
dan sekresi insulin selanjutnya. tanpa atau cacat minimal, jika ada,
dalam kerja insulin. MODY, seperti namanya, memiliki onset dini
dengan gangguan toleransi glukosa dan hiperglikemia yang terjadi
biasanya sebelum usia 25 tahun dan sering salah didiagnosis sebagai
T1DM atau T2DM. MODY menyumbang kurang dari 2% dari semua
kasus diabetes dan 1-6% dari semua kasus diabetes pada anak. MODY
mengikuti pola pewarisan autosom dominan dan biasanya melibatkan
transmisi vertikal gangguan tersebut melalui setidaknya tiga generasi
dan menunjukkan fenotipe yang dimiliki oleh semua anggota keluarga
dengan diabetes. Sampai saat ini, MODY telah dikaitkan dengan
mutasi pada salah satu dari 14 gen yang diidentifikasi sejauh ini dan
sebagian besar gen ini terletak pada kromosom yang berbeda. Gambar
7 memberikan representasi grafis dari berbagai subtipe MODY beserta
nama alternatifnya berdasarkan gen yang terlibat. Bentuk paling
umum dari kelompok diabetes ini ditetapkan sebagai MODY2 dan
MODY3 yang bersama-sama menyumbang lebih dari 80% dari semua
kasus jenis diabetes ini.

15
 Gambar 3: Jenis diabetes usia muda dan nama alternatifnya
berdasarkan gen yang terlibat

MODY2 (MODY GCK). MODY2 dihasilkan dari satu atau

beberapa dari lebih dari 200 mutasi kehilangan fungsi pada gen
glukokinase (GCK) yang terletak di kromosom 7p13 dan
menyumbang 15-25% dari semua kasus MODY. Kode gen GCK
untuk enzim GCK, yang mengkatalisis langkah pertama dan pembatas
laju fosforilasi glikolitik glukosa menjadi glukosa-6-fosfat dengan
kecepatan yang sebanding dengan konsentrasi glukosa. Sifat katalitik
unik ini memungkinkan enzim GCK berfungsi sebagai semacam
sensor glukosa dan memungkinkan sel-β untuk memperoleh respons
sekresi insulin yang sesuai dengan konsentrasi glukosa yang ada.
Karakteristik mutasi kehilangan fungsi MODY2 mengganggu
fungsi penginderaan glukosa dari enzim GCK sehingga hanya tingkat
hiperglikemik tetapi bukan normoglikemik yang dapat menimbulkan
respons sekresi insulin normal dari sel β. Dalam MODY2,
hiperglikemia puasa tetap ringan tetapi terus-menerus dan stabil dan
gangguan tersebut tidak bergantung pada insulin. MODY2 secara
klinis nonprogresif dengan gejala ringan atau tanpa gejala dan
biasanya tidak terkait dengan perkembangan komplikasi

16
mikrovaskuler dan makrovaskuler. Gen GCK adalah daerah hotspot
mutasi dan lebih dari 600 mutasi telah diidentifikasi dalam 10 ekson
gen ini, yang telah dikaitkan dengan hiperglikemia dan hipoglikemia
MODY3 (HNF-1α MODY) dan MODY1 (HNF-4α MODY). MODY3
dihasilkan dari mutasi loss-of-function pada gen hepatocyte nuclear
factor (HNF) -1α yang terletak pada kromosom 12q24, yang
mengkode faktor transkripsi, HNF-1α (faktor transkripsi MODY) dan
menyumbang 30-50% dari semua MODY kasus. [51] HNF-1α
diekspresikan dalam sel β ginjal, hati, usus, dan pankreas dan terlibat
dalam pengaturan ekspresi beberapa gen hati yang banyak di
antaranya terlibat dalam metabolisme glukosa termasuk transporter
glukosa 1 dan 2 (GLUT1 dan GLUT2). Lebih dari 400 mutasi telah
diidentifikasi pada gen HNF-1α.
MODY3 muncul dengan perkembangan gejala yang cepat
menjadi diabetes yang nyata yang tercermin melalui gangguan
progresif dari intoleransi glukosa hingga hiperglikemia berat, yang
sering mengarah ke T1DM dan DMT2 seperti komplikasi
mikrovaskular dan makrovaskular. MODY3 telah dikaitkan dengan
penurunan massa sel β pankreas karena peningkatan laju apoptosis sel
β, terutama sejak dekade ketiga kehidupan, dan oleh karena itu,
MODY3 ditandai dengan penurunan progresif sekresi insulin.
Bergantung pada keparahan hiperglikemik dan durasi sejak onset,
MODY3 mungkin tergantung atau tidak tergantung insulin. MODY1
menyumbang sekitar 5% dari semua kasus MODY. MODY1
disebabkan karena mutasi loss of function pada faktor transkripsi, gen
HNF-4α yang terletak pada kromosom 20q13. HNF-4α terutama
diekspresikan di hati dan juga di sel β ginjal dan pankreas dan
mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam transportasi glukosa,
metabolisme, dan sekresi insulin yang diinduksi nutrisi dan juga
metabolisme trigliserida dan biosintesis lipoprotein.
Mutasi HNF-4α ditandai dengan cacat progresif dan penurunan
sekresi insulin sejak bayi dan secara klinis menyerupai MODY3. Hal

17
ini terkait dengan hipoglikemia hiperinsulinemik pada periode
neonatal, yang mulai sembuh selama masa bayi, dan dengan demikian,
penurunan produksi insulin dimulai pada masa bayi tetapi munculnya
hiperglikemia dan diabetes yang parah terjadi selama masa remaja.
Mutasi HNF-4α dan karenanya MODY1 telah dikaitkan dengan
penurunan kadar apolipoprotein — apoAII, apoCIII, dan apoB dan
HDL serta peningkatan kadar lipoprotein densitas rendah (LDL).
Hiperglikemia yang terkait dengan mutasi HNF-1α dan HNF-4α
pada MODY3 dan MODY1, masing-masing, dapat dikontrol secara
efisien melalui pengobatan dengan sulfonilurea dosis rendah. Agen ini
mempertahankan kemanjuran atau tetap efektif selama bertahun-tahun
dan lebih disukai sebagai pengobatan lini pertama pada pasien ini
dibandingkan dengan insulin dan terapi lain yang digunakan pada
T1DM dan T2DM. Namun, untuk memastikan pengobatan yang tepat,
diagnosis dini dan akurat sangat penting untuk menghindari kesalahan
pelabelan jenis MODY ini sebagai T1DM atau T2DM dan mencegah
pemberian terapi yang dapat dihindari yang tidak sesuai pada pasien
ini.
MODY5 (HNF-1β MODY). MODY5 dihasilkan dari mutasi pada
faktor transkripsi, gen HNF-1β terletak pada kromosom 17q12 dan
menyumbang sekitar 5% dari semua kasus MODY. HNF-1β terlibat
dalam regulasi gen yang terkait dengan berbagai proses perkembangan
embrio, khususnya, asal-usul berbagai organ termasuk hati, pankreas,
paru-paru, usus, ginjal, dan saluran genitourinari. MODY5
berkembang pada awal masa remaja atau dewasa. Mutasi HNF-1β
yang menyebabkan MODY5 sering muncul sebagai kista ginjal, kista
ginjal dan sindrom diabetes, displasia ginjal, penyakit ginjal
glomerulonefritik hipoplastik, malformasi saluran kemih, dan
penurunan berat badan lahir. Beberapa dari kondisi ini terbukti dari
minggu ke-17 kehamilan atau terlihat pada bayi atau anak kecil,
terlepas dari status hiperglikemik. Disfungsi ginjal, disfungsi hati, dan
kelainan pankreas umum terjadi saat gangguan berkembang dan

18
penyakit ginjal stadium akhir berkembang pada setengah dari pasien
dengan MODY5 pada usia 45 tahun terlepas dari status penyakit ginjal
diabetes. Malformasi saluran kemih terutama kelainan uterus seperti
uterus yang belum sempurna selain aplasia vagina juga telah
dilaporkan dalam MODY5.
Ketergantungan insulin berkembang relatif lebih awal karena
kelainan hati dan pankreas, khususnya, resistensi insulin hati dan
hipoplasia pankreas. Hiperurisemia, asam urat, kadar HDL rendah,
dan peningkatan kadar trigliserida biasanya diamati pada pasien
dengan MODY5.[61,69]Jenis MODY lainnya. Jenis MODY yang
relatif jarang dan kurang umum, yang jumlahnya kurang dari 1% dari
semua kasus MODY, meliputi sebagai berikut: MODY4 (PDX-1 /
IPF-1 MODY): MODY4 dihasilkan dari mutasi faktor transkripsi,
homeobox pankreas dan duodenum -1 (PDX-1), juga dikenal sebagai
gen insulin promoter factor (IPF) -1 yang terletak pada kromosom
13q12.2. PDX-1 / IPF-1 terlibat dalam pengembangan eksokrin dan
endokrin pankreas dan memainkan peran penting dalam mengatur
ekspresi gen penyandi insulin, glukagon, GLUT2, dan GCK.
Mutasi homozigot pada gen PDX-1 / IPF-1 mengakibatkan
agenesis pankreas, hipoplasia, dan insufisiensi eksokrin pankreas dan
pada diabetes neonatal permanen (PND) sedangkan mutasi gen
heterozigot PDX-1 / IPF-1 menyebabkan sel β gangguan, yang
menyebabkan sekresi insulin rusak dan hiperglikemia.
MODY6 (NEUROD1 MODY): MODY6 dihasilkan dari mutasi
pada faktor transkripsi, gen faktor diferensiasi neurogenik-1
(NEUROD1) yang terletak pada kromosom 2q31. NEUROD1
termasuk dalam keluarga faktor transkripsi heliks-loop-heliks dasar
dan terlibat dalam regulasi beberapa jalur diferensiasi sel yang terkait
dengan perkembangan neuronal dan pankreas, khususnya, yang
terlibat dalam diferensiasi sel pulau endokrin (pulau Langerhans)
termasuk sel β pankreas. Mutasi gen NEUROD1 mengganggu
pematangan sel β dan mengganggu kemampuan penginderaan glukosa

19
mereka dan akibatnya, respons sekresi insulin mereka. Mutasi gen
NEUROD1 homozigot menyebabkan diabetes neonatal dan
berhubungan dengan kelainan neurologis sedangkan mutasi
heterozigot mengakibatkan diabetes pada masa kanak-kanak atau
dewasa.
Jenis MODY lain dalam kategori ini termasuk MODY7 (KLF11
MODY), yang dihasilkan dari mutasi pada gen faktor 11 (KLF11)
mirip Kruppel yang terletak pada kromosom 2p25dan MODY8 (CEL
MODY), yang muncul dari mutasi pada gen karboksil ester lipase
(CEL) yang terletak pada kromosom 9q34. Kategori ini juga
mencakup MODY9 (PAX4 MODY), yang disebabkan oleh mutasi
pada faktor transkripsi keluarga PAX, gen kotak berpasangan 4
(PAX4) yang terletak pada kromosom 7q32 dan MODY10 (INS
MODY), yang dihasilkan dari mutasi pada INS terletak pada
kromosom 11p15; juga, MODY11 (BLK MODY), yang muncul
karena mutasi pada homolog manusia dari gen protein tirosin kinase
(BLK) spesifik limfosit-B yang terletak pada kromosom 8p23.1.
Selain itu, terdapat MODY12 (ABCC8-MODY), yang merupakan
hasil mutasi pada gen C anggota 8 (ABCC8) transporter kaset
pengikat ATP yang terletak pada kromosom 11p15 dan ABCC8 yang
mengkode protein reseptor sulfonilurea-1 (SUR1), subunit saluran
kalium yang sensitif terhadap ATP (KATP). MODY12 responsif
terhadap sulfonylureas.[84]Jenis yang tersisa termasuk MODY13
(KCNJ11-MODY) dan MODY14 (APPL1-MODY). MODY13
(KCNJ11-MODY) disebabkan karena mutasi kalium ke dalam saluran
penyearah subfamili gen J anggota 11 (KCNJ11) yang terletak pada
kromosom 11p15.1 yang mengkode penyearah ke dalam sel β, BIR
(saluran kalium yang memperbaiki ke dalam Kir6.2), subunit saluran
kalium yang sensitif terhadap ATP (KATP). MODY14 (APPL1-
MODY) hasil dari mutasi pada Adapter Protein, Phosphotyrosine
Berinteraksi dengan PH Domain dan Leucine Zipper 1 (APPL1) atau

20
 gen 13-α (DIP13-α) yang berinteraksi dengan DCC yang terletak pada
kromosom 3p14. 3.
 Diabetes mellitus neonatal
Diabetes mellitus neonatal (NDM), juga dikenal sebagai diabetes
onset dini atau diabetes kongenital, adalah diabetes yang didiagnosis
selama 6 bulan pertama kehidupan. Ini adalah kelainan langka dengan
tingkat kejadian global 1 per 500.000–300.000 (1: 500.000–1:
300.000) kelahiran hidup; meskipun sebuah penelitian di Italia
melaporkan insiden yang lebih tinggi dari 1 per 90.000 (1: 90.000).
NDM sebagian besar berasal dari genetik dengan 80-85% kasus
terjadi karena defek monogenik dan ditandai dengan hiperglikemia
berat yang tidak terkontrol bersama dengan hipoinsulinemia dan
membutuhkan terapi penggantian insulin. Kelainan genetik
menyebabkan disfungsi sel β dan penurunan massa sel β karena
peningkatan kematian sel β apoptosis atau non-apoptosis. Cacat ini
juga mengakibatkan kelainan perkembangan pankreas dan / atau pulau
kecilnya atau dalam kasus yang sangat jarang terjadi ketidakhadiran
sama sekali yang menyebabkan penurunan produksi dan sekresi
insulin atau hipoinsulinemia dan dalam kasus terakhir defisiensi
insulin absolut. Diabetes neonatal sangat berbeda dari T1DM onset
dini dan berbeda dari itu baik dalam asal dan pola kelainan pankreas
bawaan dan sebagian besar terjadi selama 6 bulan pertama kehidupan
sedangkan T1DM sebagian besar berkembang setelah 6 bulan
kehidupan. Berdasarkan sebagian besar gambaran klinis, NDM dapat
mengambil salah satu dari dua bentuk ini: diabetes mellitus neonatal
sementara (TNDM) dan diabetes melitus neonatal permanen (PNDM).
TNDM adalah bentuk yang lebih umum yang mewakili sekitar
55-60% dari semua kasus diabetes neonatal. Biasanya sembuh dalam
12-18 bulan setelah lahir tetapi dalam sebagian besar kasus, NDM
kambuh selama tahun-tahun terakhir kehidupan dari akhir masa
kanak-kanak hingga awal atau akhir masa dewasa dan menampilkan
dirinya sebagai DMT2, menunjukkan adanya berbagai tingkat

21
keparahan, tetapi persisten Disfungsi sel β, yang menyebabkan
kemungkinan sekresi insulin yang tidak adekuat dan / atau resistensi
insulin. Selain itu, diabetes juga dapat memicu kondisi stres seperti
perubahan hormonal seperti yang diamati pada masa pubertas atau
penyakit tertentu. TNDM paling sering dihasilkan dari kelainan pada
kromosom 6 yang secara khusus melibatkan ekspresi berlebih dari gen
yang dicetak dan diekspresikan secara ayah di wilayah 6q24. Ini
termasuk gen HYMAI (hydatiform mole terkait dan dicetak), protein
jari seng, gen ZAC, dan gen hipofisis adenylate cyclase activating
polypeptide-1 (PACAP1). Sebagian kecil kasus TNDM muncul dari
mutasi pada gen subfamili C anggota 8 (ABCC8) kaset pengikat ATP
yang juga dikenal sebagai gen reseptor sulfonilurea (SUR1) dan
jarang dari mutasi pada subfamili saluran gated-tegangan kalium
subfamili J anggota 11 (KCNJ11 atau Kir6.2). Gen ABCC8 dan
KCNJ11 secara fungsional terkait bersama karena gen ini
mengkodekan protein yang membentuk subunit individu dari saluran
KATP sel β. Saluran KATP adalah saluran kalium yang peka ATP
delapan subunit dengan dua jenis subunit: empat subunit regulator
yang dikodekan oleh gen ABCC8 (SUR1) dan empat subunit
pembentuk pori yang dikodekan oleh gen KCNJ11 (Kir6.2). Saluran
ini mengatur sekresi insulin dari sel β pankreas, sehingga
menyediakan hubungan langsung dengan homeostasis glukosa normal
dan disregulasinya pada diabetes.
PNDM adalah bentuk NDM yang kurang umum, yang tidak
seperti TNDM tidak mengalami remisi dan menetap secara permanen.
PNDM paling sering dihasilkan dari mutasi dominan autosomal
heterozigot pada gen ABCC8 dan gen KCNJ11 yang masing-masing
mengkode, subunit SUR1 dan Kir6.2 dari saluran KATP sel β.
Beberapa mutasi yang teridentifikasi pada INS juga menyebabkan
PNDM. Selain itu, jenis diabetes neonatal ini dikaitkan dengan
beberapa sindrom termasuk disregulasi imun, polendokrinopati,
enteropati, sindrom X-linked (IPEX), dan sindrom Wolcott-Rallison.

22
 Sindrom IPEX adalah kelainan autoimun yang diakibatkan oleh
mutasi pada gen FOXP3. Gangguan autoimun yang menjadi ciri
sindrom IPEX termasuk autoimun enteropathy (gangguan autoimun
pada usus), dermatitis atau eksim (kelainan autoimun pada kulit), dan
polendokrinopati (gangguan autoimun multipel pada kelenjar
endokrin, termasuk pankreas dan tiroid). WRS adalah gangguan
resesif autosom, yang diakibatkan oleh mutasi pada gen EIF2AK3.
Ciri-ciri utama dari kelainan ini termasuk displasia epifisis-metafisis
multipel dan disfungsi hati. Diabetes adalah ciri permanen yang terkait
dengan sindrom ini dan pada keluarga yang mirip; WRS muncul
sebagai penyebab paling sering dari PNDM.
Secara klinis, tidak mungkin untuk memprediksi apakah disfungsi
homeostasis glukosa pada neonatus tertentu pada akhirnya akan
berkembang menjadi TNDM atau PNDM, yang membuat diagnosis
yang benar, dan penilaian penyebab yang mendasari gangguan
tersebut termasuk faktor genetik yang terlibat, aspek penting dalam
pengelolaan gangguan ini.
Selain MODY dan NDM, terdapat beberapa defek monogenik
lain pada fungsi sel β yang mengakibatkan DM. Ini termasuk mutasi
titik pada DNA mitokondria seperti mutasi 3243A-G pada gen RNA
transfer mitokondria leusin-1 (MTTL1), yang menyebabkan ketulian
dan diabetes dan mutasi autosom dominan, yang mengakibatkan
ketidakmampuan total atau konversi abnormal proinsulin. untuk
insulin.
Selain itu, ini juga mencakup mutasi yang mengarah pada
produksi molekul insulin yang secara struktural tidak normal dengan
ikatan reseptor yang terganggu.
 Diabetes disebabkan karena kelainan genetik pada kerja insulin
Beberapa kelainan genetik pada kerja insulin yang disebabkan
oleh gangguan fungsi reseptor insulin atau penurunan jumlah reseptor
insulin, terutama disebabkan oleh mutasi pada gen reseptor insulin
(INSR) yang terletak pada kromosom 19, telah telah diidentifikasi.

23
Kelainan dalam kerja insulin ini menyebabkan hiperinsulinemia atau
resistensi insulin dan selanjutnya hiperglikemia ringan sampai sedang
atau bahkan dapat menyebabkan karakteristik hiperglikemia berat
pada diabetes yang nyata. Berbagai bentuk diabetes yang disebabkan
oleh kelainan kerja insulin, sering digambarkan sebagai sindrom
resistensi insulin berat yang diturunkan, termasuk sindrom resistensi
insulin tipe A, diabetes lipoatrofik, sindrom Donohue
(leprechaunism), dan sindrom Rabson-Mendenhall (RMS).
Sindrom resistensi insulin tipe A terjadi akibat mutasi pada gen
INSR. Sindrom ini berhubungan dengan gangguan menstruasi
(amenore primer atau oligomenore) dan bentuk spesifik dari sindrom
ovarium polikistik yang ditandai dengan hirsutisme akibat
hiperandrogenisme dan beberapa kista yang membesar di ovarium,
pada wanita; juga, acanthosis nigricans, gangguan pigmentasi kulit,
paling sering pada wanita dibandingkan pada pria dan obesitas, paling
sering pada pria daripada wanita dan resistensi insulin yang parah.
Diabetes lipoatrofik adalah sindrom resistensi insulin monogenik
tetapi heterogen yang terkait dengan lipoatrofi dan lipodistrofi dan
ditandai dengan kekurangan (insufisiensi) lemak, resistensi insulin,
dan dislipidemia, lebih khusus lagi, hipertrigliseridemia. Diabetes
lipoatrofik muncul karena mutasi pada beberapa gen berbeda, yang
bermanifestasi sebagai sindrom genetik yang berbeda. Ini mungkin
hasil dari mutasi pada gen Laminin A / C (LMNA) yang terletak pada
kromosom 1q21-22 dan bermanifestasi sebagai kelainan autosom
dominan yang dikenal sebagai lipoatrofi parsial familial, juga dikenal
sebagai sindrom Dunnigan atau Koberling-Dunnigan. Diabetes
lipoatrofik juga dapat terjadi akibat mutasi, baik pada gen AGPAT2
atau pada gen BSCL2. Gen AGPAT2 yang terletak pada kromosom
9q34 mengkode enzim 1-asil-sn-gliserol-3-fosfat-d-asetiltransferase-2
yang terlibat dalam sintesis trigliserida. Gen lipodistrofi bawaan tipe-2
(BSCL2) bawaan Berardinelli-Seip, juga dikenal sebagai gen tertaut
γ3 (GNG3) atau gen seipin, terletak pada kromosom 11q13 yang

24
 menyandi seipin, suatu protein terkait retikulum endoplasma yang
terlibat dalam biogenesis tetesan lipid. Kedua mutasi ini
bermanifestasi sebagai gangguan resesif autosomal yang dikenal
sebagai lipoatrofi umum kongenital atau sindrom Berardinelli-Seip.
Selain itu, mutasi pada gen reseptor insulin juga dapat menyebabkan
sindrom Donohue (leprechaunism) dan RMS, keduanya
bermanifestasi pada masa bayi, dan diabetes pada sindrom ini ditandai
dengan resistensi insulin yang kuat dan hiperglikemia berat.
 Endokrinopati
Beberapa endokrinopati akibat dari atau dari fungsi abnormal
berbagai hormon dapat menyebabkan diabetes. Ini termasuk
endokrinopati yang melibatkan hiperaktivitas hormon yang sebagian
atau seluruhnya berlawanan dengan fungsi insulin seperti sindrom
Cushing, akromegali, feokromositoma, glukagonoma, dan
hipertiroidisme, yang diakibatkan oleh hiperaktivitas kortisol, hormon
pertumbuhan, norepinefrin (dan epinefrin), glukagon, dan hormon
tiroid. Diabetes yang terkait dengan gangguan endokrin ini biasanya
terjadi ketika kerusakan sekresi dan / atau tindakan insulin sudah ada.
Beberapa endokrinopati menyebabkan diabetes melalui penghambatan
sekresi insulin dan ini termasuk somatostatinoma, yang menyebabkan
sekresi berlebihan somatostatin dan hiperaldosteronisme primer atau
hipokalemia yang diinduksi sindrom Conn, yang melibatkan
hipersekresi dan hiperaktivitas hormon, aldosteron.
Diabetes yang disebabkan oleh berbagai endokrinopati biasanya
sembuh ketika endokrinopati diobati atau ditangani.
 Patologi pankreas eksokrin
Beberapa penyakit pada pankreas eksokrin telah ditemukan
menyebabkan diabetes tetapi kontribusi dari penyakit ini terhadap
kejadian diabetes secara keseluruhan minimal dengan kurang dari
0,5% dari semua kasus diabetes yang diakibatkan oleh penyakit
pankreas eksokrin. Ini termasuk pankreatitis kronis (pankreatopati
fibrokalkulus), trauma (pankreatektomi), infeksi, hemochromatosis

25
 herediter, hemochromatosis sekunder, fibrosis kistik, dan neoplasia
pankreas (adenokarsinoma dan glukagonoma).
Semua patologi pankreas ini, dengan pengecualian neoplasia
pankreas, menyebabkan diabetes hanya jika cukup parah untuk
menyebabkan kerusakan pankreas yang luas, yang melibatkan
pankreas endokrin, termasuk pulau Langerhans, yang menyebabkan
penurunan yang cukup besar pada massa sel β. dan gangguan fungsi
sel β. Diabetes terkait neoplasia pankreas terjadi bahkan tanpa
pengurangan massa sel β.
 Infeksi
Beberapa infeksi yang disebabkan oleh virus diketahui
menyebabkan disfungsi sel β, terutama melalui kerusakan sel β, dan
menyebabkan hiperglikemia, yang secara bertahap muncul sebagai
diabetes yang nyata. Ini termasuk infeksi yang disebabkan oleh
cytomegalovirus, adenovirus, Coxsackie virus B, dan gondongan.
Selain itu, sindrom rubella kongenital yang disebabkan oleh virus
rubella juga telah dikaitkan erat dengan diabetes, tetapi diabetes ini
pada sebagian besar kasus dikaitkan dengan adanya HLA dan penanda
imun lainnya, yang merupakan ciri khas T1DM. Lebih lanjut,
resistensi insulin telah dikaitkan dengan infeksi virus hepatitis C
kronis dan perkembangan fibrosis dan prevalensi yang sangat tinggi
dari DMT2 telah dilaporkan di antara orang yang terinfeksi virus
hepatitis C (Baynest, 2015). 

BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Obat-obat yang Digunakan pada Pengobatan Diabetes

26
 Insulin
Insulin adalah hormon peptida yang diproduksi oleh sel-b di
pankreas. Dalam vertebrata urutan asam amino sangat terjaga. Insulin
sapi berbeda dengan insulin manusia hanya dengan tiga asam amino,
sedangkan pada insulin babi perbedaan insulin manusia hanya satu asam
amino. Kebanyakan pasien sekarang menggunakan insulin manusia yang
diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan. Berbagai jenis insulin :
 Insulin kerja pendek
Insulin kerja pendek biasanya diberikan untuk menutupi ekskursi
glukosa yang berhubungan dengan makanan (insulin prandial)
sebagai bagian dari regimen bolus basal. Dosis dapat disesuaikan
dengan ukuran makanan, jumlah karbohidrat dalam makanan,
pembacaan glukosa saat ini, dan tingkat aktivitas yang direncanakan.
Insulin kerja pendek yang terjadi secara alami, baik itu yang berasal
dari manusia atau hewan, dikenal sebagai insulin terlarut. 
Ada tiga jenis insulin kerja pendek:
o Analog insulin kerja sangat cepat.
Contoh : insulin aspart (Novorapid), insulin lispro (Humalog),
insulin glulisine (Apidra).
Analog insulin yang bekerja sangat cepat memiliki sejumlah
kecil substitusi asam amino yang dibuat ke molekul insulin
manusia yang memungkinkannya diserap pada tingkat yang
lebih cepat daripada insulin manusia saat disuntikkan sc Onset
kerjanya adalah dalam 10–15 menit setelah injeksi sc awal , dan
mereka memiliki puncak aksi dalam satu jam dan bertahan
hingga 4 jam. Mereka biasanya diberikan untuk menutupi
ekskursi glukosa yang berhubungan dengan makanan (insulin
prandial) sebagai bagian dari regimen bolus basal. Onset kerja
yang cepat berarti dapat diberikan segera sebelum atau dalam 30
menit setelah makan. Karena sifat farmakokinetik ini, inilah
insulin yang sekarang direkomendasikan oleh Joint British
Diabetes Societies (JBDS) dan Association of Anesthetists of

27
 Great Britain and Ireland (AAGBI) untuk mengobati
hiperglikemia sementara pada pasien bedah.
o Insulin larut manusia
Contoh: Actrapid; Humulin S; Cepat tidak manusiawi (DNA
Insulin Manusia).
Insulin larut manusia mulai bekerja dalam waktu setengah
jam setelah injeksi sc dan bertahan antara 4 dan 8 jam.
Meskipun mereka adalah tiruan tepat insulin manusia,
penggunaannya menurun. Ini karena onset kerjanya yang lambat
setelah administrasi sc. Jika diberikan segera sebelum makan,
pasien akan rentan terhadap hiperglikemia postprandial karena
lamanya waktu untuk mencapai tindakan puncak. Ini adalah
insulin yang direkomendasikan untuk digunakan dalam infus
insulin tingkat tetap dan tingkat variabel iv. Untuk mengurangi
timbulnya kesalahan, disarankan agar insulin disalurkan melalui
jarum suntik yang telah diisi sebelumnya yang dibuat secara
komersial dengan konsentrasi 1 unit / ml.
Latar Belakang insulin 
Ada dua jenis latar belakang insulin manusia:
a) Intermediate-acting, juga dikenal sebagai NPH (Neutral
Protamine Hagedorn [NPH]).
Contoh : Insulatard (Insulin NPH), Humulin I (Insulin
isofan); Basal tidak manusiawi (Insulin isofan).
Dengan penambahan molekul protamin, insulin ini
telah menunda penyerapan dan secara klinis efektif 90–120
menit setelah injeksi sc, dan memberikan efeknya selama 8–
10 jam. Insulin ini tersedia secara komersial baik sendiri
atau dalam kombinasi dengan kerja cepat (misalnya
NovoMix 30), atau insulin terlarut (misalnya Humulin M3).
Insulin bifasik / campuran manusia
Contoh : NovoMix 30, Humulin M3, Insuman Comb 25.

28
 Ada beberapa sediaan komersial dari mediat pra-
campuran dengan insulin kerja pendek. Insulin kerja pendek
bisa berupa insulin yang larut atau analog insulin kerja
sangat cepat. Campuran Insulin ini biasanya diberikan dua
kali sehari, pertama sebelum sarapan dan kedua sebelum
makan malam. Dosis sarapan memungkinkan insulin kerja
pendek menutupi peningkatan glukosa darah yang terkait
dengan sarapan, dengan insulin kerja menengah menutupi
peningkatan glukosa yang akan terjadi. terkait dengan
makan siang. Dosis kedua biasanya diminum dengan makan
malam, dengan insulin kerja pendek menutupi peningkatan
konsentrasi glukosa yang terkait dengan makan malam dan
insulin perantara yang menutupi periode malam.
b) Analog insulin kerja panjang.
Contoh: insulin glargine (Lantus), insulin detemir
(Levemir), dan insulin degludec (Tresiba).
Insulin glargine adalah yang pertama dari analog kerja
panjang ini dan menjadi tersedia pada tahun 2003,
sedangkan degludec baru tersedia pada tahun 2013. Insulin
ini memiliki durasi kerja yang sangat lama — antara 18 dan
36 jam. Mereka membutuhkan waktu 2–3 hari untuk
mencapai kondisi stabil. Mereka biasanya disuntikkan
sekali atau dua kali sehari. Mereka memiliki profil yang
relatif 'datar', dan sering digambarkan sebagai 'tanpa
puncak'.
o Insulin larut hewani. 
 Rejimen insulin
Rejimen ada banyak yang berbeda tergantung pada kebutuhan
pasien, mulai dari satu suntikan sehari hingga lima suntikan sehari.
Idenya adalah mencoba meniru konsentrasi fisiologis normal insulin.
Berbagai jenis insulin dapat diberikan dalam kombinasi yang
berbeda. Regimen yang umum digunakan:

29
o Sekali sehari 
Ini hampir selalu digunakan pada orang dengan DMT2 di
mana individu tersebut menggunakan insulin kerja panjang atau
insulin kerja menengah sekali sehari pada malam hari sebagai
tambahan untuk obat oral untuk mengatasi hiperglikemia tinggi
yang terkait dengan glukoneogenesis hati yang tidak tepat.
o Dua kali sehari
Ini adalah rejimen yang sangat umum digunakan pada
T1DM dan T2DM di mana insulin yang telah dicampur
sebelumnya disuntikkan saat sarapan dan makan malam.
o Basal bolus
Empat suntikan sehari juga disebut basal bolus. Ini terdiri
dari analog insulin kerja menengah atau kerja panjang yang
diberikan sekali sehari, paling sering pada malam hari. Tiga
dosis tambahan biasanya terdiri dari analog insulin yang bekerja
sangat cepat yang diberikan pada saat makan (namun, beberapa
pasien mungkin menggunakan yang larut). Dosis basal biasanya
setara dengan ~50% dari total dosis insulin harian). Kadang-
kadang, insulin kerja-panjang atau insulin intermediate
dipisahkan untuk diberikan dalam jarak 12 jam; oleh karena itu
individu tersebut memberikan diri mereka sendiri lima suntikan
sehari.
o Tiga kali sehari
Meskipun jarang digunakan, ini adalah penggunaan insulin
yang telah dicampur sebelumnya yang diberikan setiap kali
makan.
o Infus insulin sc kontinyu (CSII)
CSII ('pompa') menjadi lebih sering. Pedoman UK National
Institute for Health and Care Excellence menyatakan bahwa
untuk individu dengan T1DM berusia> 12 tahun, pompa
direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan bagi mereka yang
mencoba mencapai target konsentrasi HbA1c <69 mmol mol

30
 (8,5%), tetapi mengalami hipoglikemia beberapa suntikan harian
meskipun pendidikan intensif. Pompa insulin memberikan
tingkat basal tetap setiap jam dari analog insulin yang bekerja
sangat cepat. Tarif ini dapat diubah setiap jam. Individu
memberi diri mereka dosis bolus untuk menutupi asupan
karbohidrat mereka selama makan atau camilan individu.
 Insulin inhalasi
Pemberian insulin melalui jalur inhalasi sulit dicapai. Insulin
hirup pertama, Exubera (Pfizer Ltd), ditarik dalam beberapa bulan
setelah peluncuran — sebagian karena penjualan yang sangat buruk,
tetapi juga karena lonjakan kanker paru yang dilaporkan pada
pengguna obat tersebut. Insulin hirup yang lebih baru sedang dalam
pengembangan dan yang pertama, 'Afrezza', diluncurkan di AS pada
tahun 2015. Masih banyak tantangan dengan insulin yang dihirup;
ini termasuk: risiko menghirup faktor pertumbuhan ke epitel tipis;
kesulitan meresepkan dalam 'miligram' bukan 'unit'; dan penyerapan
tak terduga pada penyakit paru-paru. Apakah jalur administrasi ini
menjadi jalur utama yang layak untuk dilihat atau tidak.
 Penggunaan insulin yang aman
Sementara insulin berpotensi menjadi obat penyelamat hidup,
resep dan administrasi, dan penggunaan selanjutnya dikaitkan
dengan kerusakan iatrogenik. Akibatnya, badan keselamatan pasien
nasional mengeluarkan pedoman khusus untuk meningkatkan
keselamatannya di tahun 2010. Panduan tersebut mencakup fakta-
fakta berikut:
o Semua dosis insulin (bolus) reguler dan tunggal diukur dan
diberikan menggunakan jarum suntik insulin atau alat pena
insulin komersial. Jarum suntik IV tidak boleh digunakan untuk
pemberian insulin.
o Istilah 'unit' digunakan di semua konteks. Singkatan, seperti 'U'
atau 'IU', tidak pernah digunakan.

31
 o Alat suntik insulin harus selalu digunakan untuk mengukur dan
mempersiapkan insulin untuk infus iv. Infus insulin diberikan
dalam jarum suntik berukuran 50 ml iv atau kantong infus yang
lebih besar. Pertimbangan harus diberikan untuk penyediaan dan
penggunaan produk infus siap pakai (misalnya jarum suntik
yang telah diisi sebelumnya dari insulin kerja cepat 50 unit
dalam 50 ml larutan natrium klorida 0,9%).
o Kebijakan dan prosedur untuk persiapan dan pemberian insulin
dan infus insulin di area klinis ditinjau kembali untuk
memastikan kepatuhan terhadap ketentuan di atas. 
Selain itu, sangat penting bahwa insulin diresepkan dengan
nama merek daripada nama generik. Selain itu, tersedia formulasi
insulin yang lebih baru yang memiliki konsentrasi berbeda.
Sebelumnya, konsentrasinya 100 unit per ml, tetapi insulin sekarang
tersedia dengan konsentrasi 200 unit per ml; 300 unit per ml dan 500
unit per ml dalam upaya membantu mereka yang membutuhkan
dosis besar karena esistensi insulin mereka yang ekstrim. Perhatian
harus diberikan untuk memastikan bahwa dosis yang tepat diberikan
saat meresepkan dan mengelola formulasi pekat ini. Sangat penting
bahwa insulin tidak pernah ditahan dari pasien dengan T1DM, jika
tidak DKA akan terjadi.
B. Obat penurun glukosa non-insulin
Saat ini terdapat delapan kelas obat penurun glukosa non insulin. Ini
adalah:
 Sulfonilurea
Contoh: glibenklamid, glislazid, glimepiride, glikopiramid, glipizida,
tolbutamid.
Sulfonilur seperti insulin secretagogues dan telah berada di
gudang ahli diabetologi sejak 1950-an. Mereka bertindak dengan
mengikat reseptor sulfonilurea di sel-b pankreas, menutup saluran
KATP, yang mendepolarisasi sel-b dan menyebabkan masuknya
kalsium. Hal ini pada akhirnya menyebabkan eksositosis vesikula yang

32
mengandung insulin dan peningkatan konsentrasi insulin perifer.
Pengurangan HbA1c maksimum hingga 13-14 mmol mol -1 (1,5%)
Sulfonilurea mengandalkan fungsi sel-b yang memadai. Selain itu,
karena peningkatan sekresi insulin ada risiko hipoglikemia pada
keadaan kelaparan. Ada data yang menunjukkan bahwa tingkat
hipoglikemia berat (yaitu membutuhkan bantuan pihak ketiga) bagi
mereka yang menggunakan sulphonylureas adalah 0,1 per tahun
pasien. Sulfonilurea dapat memiliki waktu paruh yang sangat lama dan
beberapa di antaranya diekskresikan melalui ginjal, oleh karena itu
penggunaannya pada orang tua dan pada pasien dengan gangguan
ginjal tidak dianjurkan. Agen yang lebih tua, misalnya glibenklamid
(waktu paruh ~10 jam), sebaiknya tidak lagi ditulis sebelumnya karena
peningkatan risiko ini, sedangkan gliclazide yang bekerja pendek dan
dimetabolisme hati dianggap lebih aman. Sulfonilurea banyak
digunakan sebagai agen lini kedua setelah metformin. Ini karena
mereka murah dan efektif. Namun, karena sekarang ada bukti bahwa
penggunaan sulfonilurea jangka panjang dikaitkan dengan penurunan
kontrol glikemik, penambahan berat badan, dan peningkatan risiko
kerusakan kardiovaskular, obat
lain sekarang dianjurkan sebagai
obat lini kedua.

33

Tolbutamid
 Meglitinides
Contoh: nateglinide, repaglinide. Agen ini adalah sekretagog insulin
kerja pendek. Mereka bekerja dengan cara yang mirip dengan
sulphonylureas tetapi jarang digunakan karena mereka bekerja pendek
dan karenanya membutuhkan dosis yang lebih sering. Mereka
memiliki onset yang lebih cepat dan durasi kerja yang lebih pendek
daripada sulfonilurea, yang dapat memiliki efek menguntungkan pada
penurunan hipoglikemia lanjut. Selanjutnya, repaglinide diekskresikan
secara non-renally.

 Penghambat alfa-glukosidase usus

Contoh : Acarbose. Usus manusia tidak dirancang untuk menyerap
disakarida seperti sukrosa dan oleh karena itu enzim di tepi sikat yang
disebut alfa-glukosidase membelah disakarida menjadi komponennya
monosakarida, yang dengan mudah diserap. Penghambatan enzim ini
menghambat penyerapan monosakarida, oleh karena itu membatasi
laju kenaikan konsentrasi glukosa plasma dan mengurangi jumlah
total karbohidrat yang diserap. Akarbosa juga menghambat alfa-
amilase pankreas, yang menghidrolisis karbohidrat kompleks menjadi

34
 oligosakarida. Reduksi HbA1c dicapai dengan acarbose terbatas,
sekitar 8mmol mol-1 (0,75%). 

Acarbose dapat digunakan dalam kombinasi dengan

sulphonylureas, metformin, atau insulin. Namun penggunaannya
dibatasi oleh efek samping gastro-intestinal. Tumbuhan yang
menghuni lumen usus besar memfermentasi beban karbohidrat,
mengakibatkan efek samping yang umum seperti kembung, diare,
sakit perut, dan mual. Oleh karena itu, dosis obat harus ditingkatkan
secara bertahap. Ini merupakan kontraindikasi pada individu dengan
penyakit radang usus atau riwayat operasi perut sebelumnya. 
 Penghambat transporter natrium-glukosa 2
Contoh : canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin.
Glukosa disaring dengan bebas melalui ginjal sekitar 180 g hari-1.

Biasanya, sangat sedikit glukosa yang hilang dalam urin karena ia

secara aktif direabsorbsi di tubulus ginjal proksimal berbelit-belit
melalui mekanisme transpor yang menghubungkan natrium dan
glukosa, SGLT2. Ini secara aktif menyerap kembali hampir semua

35
 glukosa yang disaring. Inhibitor SGLT2 adalah kelas obat yang
mencegah reabsorpsi glukosa dari tubulus berbelit-belit proksimal
dengan cara yang tidak tergantung insulin dan menimbulkan gejala
osmotik diabetes yang tidak terkontrol: poliuria, dehidrasi, polidipsia
berikutnya, dan kandidiasis. Mereka mengakibatkan hilangnya
beberapa gram glukosa dalam urin setiap 24 jam. Terjadi penurunan
HbA1c berikutnya sekitar 11 mmol mol-1. Mereka juga dikaitkan
dengan penurunan berat badan sederhana, serta penurunan mortalitas
kardiovaskular. Karena mereka bekerja secara independen dari
insulin, saat ini ada penelitian yang mengamati penggunaan obat ini
pada orang dengan T1DM. Meskipun risiko hipoglikemia pada
keadaan kelaparan rendah, sekarang disarankan agar obat ini
dihentikan sebelum operasi, karena ada kasus DKA sporadis yang
telah dikaitkan dengan penghambat SGLT2.
 Biguanides
Contoh : metformin. Metformin adalah biguanide yang dianjurkan
oleh beberapa pedoman internasional sebagai pengobatan lini pertama
bagi orang dengan DMT2. Ini karena sampai saat ini, itu adalah satu-
satunya agen hipoglikemik oral yang memiliki bukti manfaat
kardiovaskular.

Metformin hanya akan bekerja jika ada insulin yang bersirkulasi

dan dapat digunakan dalam kombinasi dengan agen oral atau insulin
lainnya. Ini adalah salah satu dari sedikit agen penurun glukosa oral
yang beratnya netral, dan pengurangan HbA1c maksimum pada
kebanyakan penelitian adalah sampai 13 atau 14 mmol mol-1 (1,5%).

36
 Penggunaan metformin pertama kali dijelaskan pada hewan pada
1920-an dan akhirnya dilisensikan di Eropa untuk digunakan pada
manusia pada akhir 1950-an. Terlepas dari sejarah panjang
penggunaan ini, mekanisme kerja metformin yang tepat tetap sulit
dipahami, meskipun beberapa mekanisme telah diusulkan. 
Biasanya, dalam keadaan makan, terjadi penekanan
glukoneogenesis hati endogen karena aktivasi protein kinase
teraktivasi adenosin monofosfat (AMP). Namun, pada DMT2 ada
kegagalan untuk menekan glukoneogenesis hati dalam keadaan
makan, yang menyebabkan glukoneogenesis yang tidak tepat dalam
menghadapi hiperglikemia. Metformin mengaktifkan kembali AMP
kinase hepatik dan menghambat pensinyalan glukagon, yang
mengarah pada penurunan glikogenolisis dan produksi glukosa
endogen. Hal ini penting karena aksi utama metformin bukanlah untuk
menurunkan glukosa darah tetapi untuk menghentikan peningkatan
glukosa. 
Metformin juga memiliki aksi 'seperti acarbose'. Ini menghambat
disakaridase usus, yang menyebabkan penundaan penyerapan
monosakarida dan penurunan laju peningkatan glukosa darah. Beban
disakarida yang dihasilkan ke usus besar dan fermentasi mikro-
organisme berikutnya menyebabkan banyak efek samping
gastrointestinal dari metformin, termasuk mual, diare, kembung, dan
angin. Biasanya, gangguan gastro-intestinal sembuh; Namun, jika
terus menjadi masalah maka penggunaan metformin pelepasan yang
dimodifikasi telah terbukti mengurangi tingkat kejadian efek samping
gastrointestinal sebesar 50%.
Metformin juga telah terbukti bekerja dengan meningkatkan
ekspresi reseptor insulin dan aktivitas tirosin kinase, sehingga
meningkatkan sensitivitas insulin. Ini menghasilkan penurunan
glukosa darah tetapi efek ini relatif kecil dibandingkan dengan efek
penekanan glukoneogenesis hati. Peningkatan sensitivitas insulin
dapat dilihat pada pasien yang diobati dengan insulin dan metformin

37
 yang perlu menghentikan metformin mereka; Dosis insulin meningkat
dengan cepat antara 25 dan 35%, menunjukkan efek obat yang hemat
insulin. 
Komplikasi yang ditakuti dari asidosis laktat jarang terjadi dan
paling sering terjadi pada pasien yang memiliki kontraindikasi
penggunaan metformin (misalnya gagal ginjal dan jantung berat
dengan perfusi perifer rendah). Didalilkan bahwa bukan metformin
yang menyebabkan asidosis laktat tetapi komorbiditas yang terkait.
Dosis metformin harus ditinjau ulang jika eGFR <45ml / menit / 1,73
m2 dan harus dihentikan jika eGFR <30 ml / menit / 1,73 m 2.
Ringkasan karakteristik produk untuk metformin menunjukkan bahwa
itu harus dihentikan 48 jam sebelum operasi dan pemberian kontras
iodinasi karena takut komplikasi metabolik asidosis laktat dan AKI.
Sekarang dihargai bahwa nasihat ini mungkin menyangkal banyak
pasien manfaat dari kontrol glikemik yang dapat dicapai dengan
penggunaan metformin, karena metformin tidak toksik seperti yang
diperkirakan. 
Pada periode perioperatif, fakta bahwa metformin tidak
menyebabkan hipoglikemia dan lebih aman dari perkiraan sebelumnya
memungkinkan JBDS dan AAGBI untuk merekomendasikan
kelanjutannya dalam operasi elektif dengan waktu puasa yang singkat,
selama faktor risiko lain untuk cedera ginjal akut tidak hadir (misalnya
penggunaan media kontras, atau agen nefrotoksik lainnya). Teknik
anestesi harus protektif (misalnya menjaga tekanan darah normal,
mempertahankan normovolemia, dan menghindari nefrotoksin
potensial lainnya).
 Thiazolidinediones
Contoh : lobeglitazone, rosiglitazone, and pioglitazone.
Tiazolidinedion bekerja pada reseptor-c yang diaktifkan oleh
proliferator peroksisom, faktor transkripsi yang mengubah beberapa
gen yang terlibat dalam glukosa dan metabolisme substrat lainnya.

38
 Mereka meningkatkan sensitivitas insulin yang dilepaskan secara
alami, dan sekali lagi risiko hipoglikemia dalam keadaan kelaparan
rendah. Penggunaan golongan obat ini telah sangat dibatasi selama
beberapa tahun terakhir karena perkembangan komplikasi potensial
termasuk peningkatan risiko kematian kardiovaskular, edema makula,
dan kanker kandung kemih. Penggunaan obat golongan ini berkurang,
dengan hanya pioglitazone yang sekarang tersedia di AS. Pioglitazone
bekerja sangat lambat dan perlu diberikan minimal 4–6 bulan untuk
mendapatkan manfaat yang maksimal. Hal ini paling sering digunakan
dalam kombinasi dengan agen lain, dan peningkatan kontrol secara
keseluruhan sederhana pada 8-11 mmol mol1 (0,75-1%).
 Jalur incretinincretin
Hormon, seperti glukagon-like peptide-1, disekresikan dari
saluran gastrointestinal dan menyebabkan peningkatan sekresi insulin
dari sel β yang bergantung pada glukosa. GLP-1 diproduksi oleh sel L
dari saluran GI bagian atas sebagai respons terhadap glukosa di lumen
usus. Ini memiliki beberapa efek termasuk:
o Meningkatkan sekresi insulin tergantung glukosa dari sel β.
o Menghambat sekresi glukagon dari sel-α.

39
o Mengurangi pengosongan lambung, memperlambat peningkatan
glukosa postprandial.
o Meningkatkan rasa kenyang dan mengurangi nafsu makan. 
Orang dengan T2DM memiliki konsentrasi GLP-1 yang sangat
rendah dibandingkan dengan orang tanpa kondisi tersebut.
GLP-1 endogen memiliki waktu paruh dalam sirkulasi 2 menit
karena dipecah oleh enzim sirkulasi endogen yang disebut DPP-4.
Pemahaman yang lebih baik tentang jalur ini telah menghasilkan dua
kelas obat baru untuk mengobati diabetes; analog GLP-1 dan inhibitor
DPP-4 (lihat Gambar 6). Penurunan HbA1c secara keseluruhan
dengan kedua kelas obat ini berada di wilayah 11 mmolmol1 (1%).
Mereka sering digunakan dalam kombinasi dengan banyak obat lain,
seperti metformin, sulphonylureas, dan insulin. Analog GLP-1 dan
inhibitor DPP-4 saat ini dikontraindikasikan pada gagal ginjal.
Tingkat pengosongan lambung mungkin berkepanjangan secara
signifikan, dan telah dilaporkan hampir dua kali lipat. Ini mungkin
memiliki implikasi penting untuk pemilihan anestesi dan waktu puasa
sebelum operasi.

Gambar 6. Aksi farmakologis analog GLP-1 dan inhibitor DPP-4

40
 (panah / kotak oranye) pada jalur inkretin endogen (panah / kotak
biru).

Analog glukagon-like peptide-1 (GLP) -1

Contoh: dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide. Obat ini
adalah peptida dan karenanya harus diberikan melalui rute sc untuk
menghindari degradasi oleh peptidase usus. Analog GLP-1 ini tahan
terhadap degradasi oleh DPP-4, dan dengan demikian memiliki waktu
paruh yang lebih lama daripada GLP-1 endogen. Fakta bahwa
exenatide dapat diberikan melalui injeksi sc mingguan sebagai bentuk
pelepasan yang diperpanjang berpotensi untuk membantu kepatuhan
pasien. Karena mekanisme kerjanya, mereka dapat membantu
menurunkan berat badan.

Penghambat Dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) 

Contoh: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin.

41
 Jalur incretin juga dapat dimodifikasi dengan penghambatan
enzim DPP-4 oleh inhibitor DPP-4. Meskipun agen-agen ini dapat
meningkatkan kontrol glikemik, mereka tidak memiliki manfaat
penurunan berat badan dari analog GLP-1 dan telah dikaitkan
dengan pankreatitis dan kanker pancreas (Stubbs et al., 2017).

Tabel 1. Ringkasan Penggolongan Obat pada Diabetes (Babiker & Al-Dubayee,

2017)

42
 DAFTAR REFERENSI

American Diabetes Association. (2014). Diagnosis and Classification of Diabetes

Mellitus. Diabetes Care, 37(Supplement 1), S81--S90.
https://doi.org/10.2337/dc14-S081

Babiker, A., & Al-Dubayee, M. (2017). Anti-diabetic medications: How to make

a choice? Sudanese Journal of Paediatrics, 17, 11–20.
https://doi.org/10.24911/SJP.2017.2.12

Baynest, H. W. (2015). Classification, Pathophysiology, Diagnosis and

Management of Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes & Metabolism,
06(05). https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000541

Ivar L. Frithsen, C. J. E. (2012). Pathophysiology of Diabetes - an overview.

ScienceDirect. https://doi.org/10.4103/ajm.ajm

Sherwood, L. (2015). Human Physiology: From Cells to Systems. Cengage

Learning. https://books.google.co.id/books?id=_i5BBAAAQBAJ

Stubbs, D. J., Levy, N., & Dhatariya, K. (2017). Diabetes medication

pharmacology. BJA Education, 17(6), 198–207.
https://doi.org/10.1093/bjaed/mkw075

43