PATOGENESIS

Siklus hidup HIV dan respon imun pejamu

Gambar 2 menunjukkan siklus hidup virus. Sasaran utama HIV adalah limfosit T CD4 yang diaktifkan;
masuk melalui interaksi dengan CD4 dan koreptor kemokin, CCR5 atau CXCR4. Sel lain yang
membawa CD4 dan reseptor kemokin juga terinfeksi, termasuk sel T CD4 yang sedang beristirahat,
monosit dan makrofag, dan sel dendritik. Infeksi sel HIV yang tidak tergantung CD4 dapat terjadi,
terutama pada astrosit dan sel epitel ginjal, dan ekspresi gen HIV selanjutnya memiliki peran penting
dalam patogenesis gangguan neurokognitif terkait HIV (terkait dengan astrosit) dan nefropati
(terkait dengan sel epitel). Serangkaian protein inang berinteraksi dengan protein HIV atau DNA HIV
untuk membatasi atau mendorong replikasi virus dalam jenis sel tertentu (tabel 1).
Penularan HIV melalui membran mukosa biasanya ditentukan oleh satu virus pendiri, yang memiliki
sifat fenotipik unik termasuk penggunaan CCR5 daripada CXR4 untuk masuk, interaksi yang lebih
baik dengan sel dendritik, dan resistansi terhadap interferon-α. Penularan virus pendiri diikuti oleh
peningkatan replikasi HIV yang cepat dan kemudian induksi yang mencolok dari sitokin inflamasi dan
kemokin, yang sangat kontras dengan tanggapan awal minimum terhadap infeksi virus kronis lainnya
seperti hepatitis B atau hepatitis C.
Viral load kemudian turun ke apa yang disebut setpoint, yang levelnya sebagian besar ditentukan
oleh respons imun bawaan dan adaptif (gambar 3). Pembunuhan CD8 khusus HIV dari sel yang
terinfeksi secara produktif yang dimediasi oleh sel T terjadi segera setelah infeksi, dan tanggapan
kekebalan adaptif yang kuat terhadap HIV memilih munculnya mutasi pada epitop kunci, yang
seringkali mengarah pada pelarian kekebalan. Pada beberapa tipe HLA, seperti individu dengan alel
HLA-B27 yang terinfeksi dengan clade B, respon imun yang efektif dapat muncul, ditandai dengan sel
T spesifik HIV dengan aviditas tinggi, polifungsionalitas, dan kapasitas untuk berkembang biak
melawan peptida imunodominan dan lolos. Namun, pada hampir semua orang, kelelahan progresif
sel T spesifik HIV terjadi, ditandai dengan ekspresi tinggi kematian terprogram 1 (PD-1) pada sel T
total dan spesifik HIV serta hilangnya fungsi efektor.
Antibodi penetral muncul kira-kira 3 bulan setelah penularan dan memilih mutan yang lolos dari
virus. Antibodi penawar secara luas, yang dapat menetralkan banyak subtipe HIV-1, diproduksi oleh
sekitar 20% pasien. Antibodi ini dicirikan oleh frekuensi mutasi somatik yang tinggi yang seringkali
membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk berkembang. Antibodi penetralisir secara luas biasanya
tidak memberikan manfaat bagi pasien karena perkembangan mutan yang lolos dari virus. Produksi
antibodi penetral secara luas dengan menggunakan strategi desain imunogen baru merupakan fokus
utama penelitian vaksin.
Tanggapan kekebalan bawaan terhadap HIV sebagian besar dimediasi oleh sel pembunuh alami, dan
juga penting untuk pengendalian virus. Mutan pelarian virus juga muncul, dan membatasi efek
antivirus dari sel pembunuh alami.
Gambar 2: Siklus hidup HIV menunjukkan tempat kerja berbagai kelas obat antiretroviral Diadaptasi
dari Walker dan rekan, atas izin Elsevier.

Tabel 1: Protein inang yang berinteraksi dengan protein atau DNA HIV dan membatasi atau
membantu infeksi HIV pada sel manusia
Gambar 3: Riwayat alami infeksi HIV yang tidak diobati dan perubahannya setelah terapi
antiretroviral (A) Pada infeksi HIV yang tidak diobati, sel T CD4 secara progresif hilang dalam darah
tetapi sel T CD4 di saluran gastrointestinal dengan cepat habis sejak dini. (B) Tanggapan akut
terhadap infeksi HIV mencakup peningkatan dramatis dalam penanda aktivasi kekebalan dan
produksi antibodi non-neutralizing dan sel CD4 dan CD8 khusus HIV yang untuk sementara waktu
terkait dengan penurunan viral load HIV dalam darah. (C) Setelah terapi antiretroviral, viral load HIV
menurun secara signifikan diikuti dengan pemulihan sel T CD4, yang bervariasi antar individu (panel).
Sebaliknya, pemulihan sel T CD4 di saluran gastrointestinal berkurang. (D) Dengan penurunan viral
load HIV dan antigen virus, sel T khusus HIV menurun setelah terapi antiretroviral, sedangkan
antibodi tetap ada pada semua pasien. Aktivasi kekebalan menurun setelah terapi antiretroviral
tetapi pada kebanyakan pasien tetap meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol yang
sehat. GIT = saluran gastrointestinal. LPS = lipopolisakarida
Disfungsi kekebalan
Ciri dari infeksi HIV adalah penipisan sel CD4 secara progresif karena penurunan produksi dan
peningkatan kerusakan. Sel CD4 T dieliminasi oleh infeksi langsung, dan efek pengamat dari
pembentukan syncitia, aktivasi kekebalan, proliferasi, dan penuaan. Pada infeksi awal, penurunan
sementara pada sel T CD4 yang bersirkulasi diikuti dengan pemulihan ke konsentrasi yang mendekati
normal, yang kemudian perlahan-lahan menurun sekitar 50–100 sel per μL (gambar3).
Efek terpenting pada homoeostasis sel-T terjadi sangat awal di saluran pencernaan, yang mengalami
penipisan besar-besaran sel T CD4 yang diaktifkan dengan pemulihan minimal setelah terapi
antiretroviral. Selain hilangnya total sel T CD4, perubahan besar dalam subset sel T terjadi, termasuk
hilangnya preferensial sel T-helper-17, dan sel T invarian terkait mukosa, yang penting untuk
pertahanan melawan bakteri. Menipisnya sel limfoid dalam saluran pencernaan, bersama dengan
apoptosis enterosit, dan meningkatkan permeabilitas saluran pencernaan, menyebabkan
peningkatan konsentrasi plasma produk mikroba seperti lipopolisakarida. Akhirnya, kerusakan
jaringan sel retikuler fibroblastik, deposisi kolagen, dan akses terbatas ke faktor kelangsungan hidup
sel T interleukin 7 dalam jaringan limfoid selanjutnya berkontribusi pada penipisan sel T naif CD4 dan
CD8 naif.

Aktivasi kekebalan
Infeksi HIV juga ditandai dengan peningkatan yang nyata dalam aktivasi kekebalan, yang mencakup
sistem kekebalan adaptif dan bawaan, dan kelainan dalam koagulasi. Penggerak aktivasi kekebalan
termasuk efek langsung HIV sebagai ligan untuk reseptor mirip-Toll (TLR7 dan TLR 8) yang
diekspresikan pada sel dendritik plasmacytoid, yang mengarah ke produksi interferon-α; translokasi
mikroba, dengan lipopolisakarida sebagai aktivator potensial atau TLR4 yang mengarah ke produksi
sitokin proinflamasi seperti interleukin 6 dan tumor necrosis factor α (TNFα); koinfeksi dengan virus
seperti cytomegalovirus yang menyebabkan ekspansi mendalam dari sel T spesifik sitomegalovirus
yang diaktifkan; dan penurunan rasio T-helper-17 dan sel T regulator, terutama di saluran
pencernaan.
Ada bukti peradangan sisa atau peningkatan aktivasi kekebalan, bahkan pada pasien dengan HIV
dengan pemulihan sel T CD4 yang memadai dengan terapi antiretroviral (gambar 3). Penanda
peradangan sisa pada pasien dengan HIV yang memakai terapi antiretroviral secara bermakna
dikaitkan dengan kematian, penyakit kardiovaskular, kanker, penyakit neurologis, dan penyakit hati.
Intensifikasi terapi antiretroviral pada peserta dengan penekanan virologi dengan tambahan
integrase inhibitor raltegravir mengurangi aktivasi sel-T pada sekitar sepertiga peserta. Data ini
memberi kesan bahwa replikasi HIV tingkat rendah mungkin berkontribusi pada peradangan yang
terus-menerus. Pengobatan koinfeksi, seperti sitomegalovirus dan hepatitis C, juga mengurangi
aktivasi sel-T.
Meskipun banyak penelitian telah mengidentifikasi hubungan antara biomarker inflamasi yang
berbeda dan kejadian klinis yang merugikan, penyebab pada penelitian pada manusia sulit untuk
ditetapkan. Sejauh ini, strategi yang ditujukan untuk mengurangi peradangan sisa pada pasien
dengan HIV terdiri dari penelitian observasi kecil dengan titik akhir pengganti. Beberapa obat yang
tersedia untuk indikasi lain (misalnya, statin, aspirin, penghambat enzim pengubah angiotensin, dan
hydroxychloroquine) memiliki potensi untuk mengurangi peradangan terkait HIV. Studi terkontrol
secara acak diperlukan untuk menetapkan apakah penargetan inflasi pada orang dengan penekanan
virologi pada terapi antiretroviral akan memiliki efek klinis yang signifikan.

Terapi
antiretroviral Rejimen terapi antiretroviral kombinasi yang mampu menekan replikasi virus
dikembangkan pada akhir 1990-an dan mengubah HIV dari penyakit yang progresif dengan hasil
yang fatal menjadi penyakit kronis yang dapat ditangani. Tersedia lebih dari 25 obat berlisensi yang
memblokir replikasi HIV di banyak langkah dalam siklus hidup virus (gambar 2). Rejimen terapi
antiretroviral yang direkomendasikan kurang toksik, lebih efektif, memiliki beban pil yang lebih
rendah, dan dosisnya lebih jarang daripada rejimen awal berbasis protease inhibitor. Rejimen terapi
antiretroviral standar menggabungkan dua nukleosida reverse transcriptase inhibitor (emtricitabine
atau lamivudine bersama dengan salah satu abacavir, tenofovir, atau zidovudine) dengan non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, atau integrase inhibitor. Beberapa
rejimen penghambat penghambat transkriptase balik nukleosida yang efektif dapat digunakan jika
intoleransi atau resistensi terhadap penghambat transkriptase balik nukleosida berkembang.
Setelah memulai terapi antiretroviral, viral load dalam darah menurun ke konsentrasi di bawah batas
bawah deteksi tes komersial yang tersedia pada kebanyakan orang, biasanya dalam 3 bulan (gambar
3). Sebaliknya, pemulihan sel T CD4 pada orang yang memakai terapi antiretroviral bervariasi. Dalam
satu penelitian7 tentang tanggapan terhadap terapi antiretroviral pada 6 bulan di negara
berpenghasilan rendah, 56% pasien memiliki tanggapan virologi dan CD4 yang berhasil, 19%
tanggapan virologi tanpa tanggapan CD4, dan 15% tanggapan CD4 tanpa tanggapan virologi. Orang
dengan gangguan pemulihan sel-T CD4 meskipun ada penekanan virologi, yang dikaitkan dengan
beberapa faktor risiko (panel), berada pada peningkatan risiko hasil yang merugikan, termasuk
kejadian non-AIDS yang serius. Interleukin 2 tambahan secara signifikan meningkatkan jumlah sel
CD4, tetapi tidak menghasilkan manfaat klinis. Interleukin 7, yang meningkatkan proliferasi sel T naif
dan memori, juga meningkatkan jumlah sel T CD4, meskipun apakah ini menghasilkan peningkatan
manfaat klinis masih belum diketahui. Namun, interleukin 7 mungkin memiliki efek yang tidak
diinginkan dalam memperluas kumpulan sel T yang terinfeksi HIV secara laten.
Pedoman di negara-negara berpenghasilan tinggi memungkinkan dokter untuk memilih rejimen awal
dari dua nukleosida reverse transcriptase inhibitor yang dikombinasikan dengan nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor yang dikuatkan dengan ritonavir, atau integrase
inhibitor, karena ketiga rejimen ini memiliki kemanjuran dan toleransi yang serupa. Pengalihan
rejimen terapi antiretroviral berikutnya untuk kegagalan virologi dipandu oleh hasil tes resistansi.
Untuk negara berpenghasilan rendah dan menengah, WHO merekomendasikan pendekatan
kesehatan masyarakat untuk menggunakan terapi antiretroviral dengan lini pertama standar
(penghambat transkriptase balik non-nukleosida plus penghambat transkriptase balik nukleosida
ganda) dan lini kedua (PI yang dikuatkan dengan ritonavir plus regimen penghambat transkriptase
balik nukleosida ganda, dan pemantauan terbatas untuk efikasi dan efek toksik. Pengujian resistansi
jarang tersedia. Pemantauan secara klinis dan jumlah CD4 digunakan di banyak negara
berpenghasilan rendah di mana pemantauan viral load tidak tersedia, tetapi strategi pemantauan ini
menghasilkan peralihan yang tidak perlu ke terapi lini kedua dan kelanjutan dari kegagalan rejimen
ART lini pertama, yang akan meningkatkan jumlahnya. mutasi resistensi. Pemantauan viral load akan
hemat biaya di rangkaian terbatas sumber daya jika tes berbiaya rendah, yang tersedia, digunakan.
Para peneliti dari sebuah penelitian yang membandingkan pendekatan kesehatan masyarakat
dengan pendekatan individual terhadap terapi antiretroviral pada orang yang memulai pengobatan
di Afrika Selatan dan Swiss, melaporkan hasil virologi yang serupa, tetapi tingkat peralihan untuk
efek toksik di Swiss lebih tinggi daripada di Afrika Selatan. Tingkat kematian dini setelah mulai ART
jauh lebih tinggi di rangkaian terbatas sumber daya dibandingkan di negara berpenghasilan tinggi
setelah penyesuaian untuk jumlah CD4 awal, tetapi perbedaan tersebut berkurang setelah 6 bulan.
Harapan hidup mendekati normal diperkirakan untuk pasien (selain orang yang menyuntikkan obat)
yang mencapai jumlah CD4 normal dan viral load yang ditekan pada terapi antiretroviral.
Peningkatan data memberi kesan bahwa terapi antiretroviral jangka pendek yang dimulai pada awal
infeksi HIV mungkin memperlambat perkembangan penyakit, tetapi penelitian lebih lanjut terhadap
pasien dengan infeksi akut perlu dilakukan. Kebanyakan pedoman internasional, termasuk untuk
negara berpenghasilan rendah dan menengah, telah meningkatkan kriteria CD4 untuk memulai ART
menjadi 500 sel per μL atau lebih tinggi, meskipun tidak ada bukti yang baik bahwa mulai ART pada
jumlah CD4 lebih tinggi dari 350 μL memberikan keuntungan individu. Peningkatan akses terhadap
terapi antiretroviral diharapkan dapat mengurangi penularan HIV, tetapi daya tahan efek ini tidak
diketahui, dan memulai terapi antiretroviral secara dini membuat pasien terpapar efek toksik obat
dan pengembangan resistansi sebelum memperoleh manfaat klinis. Retensi pasien dalam perawatan
di negara berpenghasilan rendah dan menengah akan menjadi tantangan utama karena jumlah
orang yang memenuhi syarat untuk terapi antiretroviral akan meningkat dari 16,7 juta menjadi 25,9
juta pada tahun 2013, jika pedoman WHO 2013 diperkenalkan. 4 Di sub-Sahara Afrika, 57% orang
diharapkan menyelesaikan penilaian kelayakan untuk terapi antiretroviral, dan hanya 65% orang
yang memulai pengobatan tetap dalam perawatan setelah 3 tahun. Mangkir meningkat dengan
meningkatnya ukuran populasi dalam program terapi antiretroviral besar di Afrika Selatan. Tingkat
perawatan retensi yang rendah tidak terbatas pada negara-negara berpenghasilan rendah dan
menengah, seperti yang ditunjukkan oleh laporan AS yang mencatat bahwa hanya 51% pasien yang
didiagnosis dengan HIV dipertahankan dalam perawatan pada tahun 2010.
Terapi antiretroviral yang dipakai saat itu juga. replikasi virus yang berkelanjutan akan menghasilkan
pemilihan sub-populasi HIV dengan mutasi yang menimbulkan resistansi terhadap obat
antiretroviral. Kepatuhan yang kurang optimal adalah faktor utama yang terkait dengan
perkembangan resistensi. Obat antiretroviral berbeda dalam kemampuannya untuk memilih mutasi
yang resistan. Beberapa obat (misalnya, emtricitabine, lamivudine, efavirenz, nevirapine, dan
raltegravir) dengan cepat memilih satu mutasi yang memberikan resistansi tingkat tinggi, sedangkan
sebagian besar antiretroviral lain memilih mutasi resistansi secara perlahan dan memerlukan
beberapa mutasi resisten sebelum hilangnya kemanjuran obat. Pasien yang mengembangkan
resistansi antiretroviral dapat menularkan virus yang resistan kepada orang lain. Prevalensi resistansi
antiretroviral pada orang yang belum pernah memakai ART di negara berpenghasilan tinggi telah
mencapai titik tertinggi 10–17% dengan resistansi terhadap satu atau lebih obat antiretroviral,
sedangkan prevalensinya terus meningkat di negara berpenghasilan rendah dan menengah,
mencapai 6,6% pada tahun 2009. Pedoman untuk negara-negara berpenghasilan tinggi
merekomendasikan tes resistansi sebelum mulai ART, tetapi strategi ini terlalu mahal untuk
diterapkan di rangkaian terbatas sumber daya.

Penyakit pemulihan kekebalan Penyakit pemulihan

kekebalan, juga disebut sindrom pemulihan kekebalan, adalah respons imunopatologis yang
dihasilkan dari pemulihan cepat respons kekebalan spesifik patogen terhadap antigen yang sudah
ada sebelumnya dikombinasikan dengan disregulasi kekebalan, yang terjadi tidak lama setelah mulai
terapi antiretroviral. Paling umum, antigen yang memicu penyakit pemulihan kekebalan berasal dari
infeksi oportunistik, terutama tuberkulosis, meningitis kriptokokus, dan retinitis sitomegalovirus.
Penyakit pemulihan kekebalan sering terjadi, dengan insiden keseluruhan 16,1% dilaporkan dalam
tinjauan sistematis. Penyakit ini menyebabkan morbiditas tinggi, tetapi mortalitas rendah (4,5%),
kecuali dengan penyakit pemulihan kekebalan meningitis kriptokokus (mortalitas 20,8%). Temuan
dari uji coba terkontrol acak kecil menunjukkan manfaat prednison tambahan pada peserta dengan
penyakit pemulihan kekebalan terkait tuberkulosis. Penyakit pemulihan kekebalan terjadi lebih
umum ketika terapi antiretroviral dimulai pada pasien dengan jumlah CD4 rendah atau segera
setelah memulai pengobatan untuk infeksi oportunistik. Strategi untuk mengurangi penyakit
pemulihan kekebalan termasuk memulai terapi antiretroviral pada jumlah CD4 yang tinggi,
penundaan memulai terapi antiretroviral pada pasien dengan infeksi (terutama jika infeksi termasuk
SSP), dan skrining dan pencegahan infeksi oportunistik sebelum memulai terapi antiretroviral.

Laten, waduk, dan potensi penyembuhan

Meskipun terapi antiretroviral sangat berhasil dalam mengendalikan replikasi HIV dan pengurangan
morbiditas dan mortalitas yang signifikan, terapi antiretroviral tidak dapat menyembuhkan HIV dan
pengobatan seumur hidup diperlukan. HIV dapat bertahan pada pasien yang memakai terapi
antiretroviral karena sel T memori istirahat yang berumur panjang dan terinfeksi secara laten,
replikasi sisa pada beberapa individu, dan reservoir anatomis seperti saluran pencernaan, jaringan
limfoid, dan SSP. Latensi didefinisikan sebagai integrasi DNA HIV ke dalam genom inang jika tidak ada
produksi virus. Latensi dapat dibentuk secara in vitro melalui infeksi langsung pada sel T CD4 yang
sedang beristirahat dengan adanya kemokin spesifik, atau setelah pemulihan sel T yang terinfeksi
yang diaktifkan ke keadaan istirahat (gambar 4). Latensi telah ditunjukkan secara in vivo di sel T
memori pusat dan transisi, dan di sel T naif. Latensi juga dapat terjadi pada makrofag monosit dan
astrosit, tetapi pentingnya sel-sel ini untuk persistensi virus pada pasien yang menggunakan terapi
antiretroviral masih belum jelas.
Banyak faktor yang membatasi transkripsi HIV yang efisien dari provirus terintegrasi dalam sel T CD4
istirahat yang terinfeksi secara laten termasuk lokalisasi sub-nukleus dari provirus, tidak adanya
faktor transkripsi seperti NF-kB dan faktor inti sel T yang diaktifkan, adanya penekan transkripsi. ,
kontrol epigenetik dari promotor HIV (termasuk modifikasi histon oleh asetilasi dan metilasi, dan
modifikasi DNA), dan konsentrasi sub-optimal dariprotein tatvirus.Selain itu, blok pasca-transkripsi
termasuk microRNA membatasi terjemahan virus dalam sel T yang beristirahat. Akhirnya, sel T yang
terinfeksi secara laten dapat menjalani proliferasi homoeostatik melalui stimulasi dari sitokin
homoeostatik seperti interleukin 7, yang selanjutnya berkontribusi pada waktu paruh dan persistensi
mereka yang panjang.
Banyak minat melingkupi penemuan penyembuhan fungsional (pengendalian HIV jangka panjang
tanpa terapi antiretroviral) atau obat pensteril (penghapusan total semua sel yang terinfeksi HIV).
Harapan bahwa kesembuhan mungkin terjadi telah diangkat oleh laporan kasus tentang seorang pria
yang menjalani transplantasi sel induk untuk leukemia, dan seorang bayi yang memulai terapi
antiretroviral segera setelah melahirkan. Laporan penyembuhan terbaik yang didokumentasikan
adalah pasien Berlin, laki-laki dengan HIV yang memakai terapi antiretroviral yang menderita
leukemia myeloid akut dan menerima dua transplantasi sumsum tulang dari donor dengan defek
homozigot di CCR5, koreseptor kunci yang dibutuhkan oleh HIV untuk masuk ke sel. Segera setelah
transplantasi, pasien menghentikan terapi antiretroviral dan minimal atau tidak ada virus yang
terdeteksi dalam plasma atau jaringan selama lebih dari 6 tahun. Kasus ini telah menginspirasi
pengembangan terapi gen untuk menghilangkan CCR5 pada sel T yang diturunkan dari pasien dan sel
induk dengan teknologi baru seperti nuklease jari seng yang secara efektif dapat menghilangkan
ekspresi CCR5.
Memulai terapi antiretroviral saja secara dini mungkin memiliki efek substansial pada pengurangan
reservoir dan pelestarian fungsi kekebalan yang efektif. Pengendalian viral load tingkat rendah
jangka panjang setelah penghentian terapi antiretroviral telah dilaporkan pada 1-15% orang yang
memulai terapi antiretroviral pada infeksi akut. Memulai terapi antiretroviral yang sangat dini
mungkin membatasi infeksi sel T memori sentral yang berumur panjang yang telah terinfeksi secara
laten.
Pendekatan lain untuk menyembuhkan HIV adalah dengan menghilangkan sel T yang terinfeksi
secara laten. Salah satu strategi yang sedang diselidiki adalah aktivasi HIV laten, yang akan memicu
ekspresi protein virus yang mengarah pada pembersihan yang dimediasi oleh kekebalan atau sitolisis
sel yang terinfeksi (gambar 4). Secara in vitro, banyak senyawa dapat mengaktifkan produksi HIV dari
latensi, termasuk inhibitor histone deacetylase, inhibitor metilasi, penggerak NF-kB seperti
prostratin, dan senyawa lain termasuk disulfiram. Hasil penelitian pertama dari histone deacetylase
inhibitor vorinostat, menunjukkan peningkatan transkripsi HIV, tetapi masih belum jelas apakah
aktivasi saja secara efektif menghilangkan sel yang terinfeksi secara laten, seperti yang disarankan
oleh salah satu model laten HIV in-vitro. Selain itu, peningkatan kekebalan sel T khusus HIV mungkin
diperlukan, baik dengan
vaksinasi terapeutik atau
imunomodulasi.
Hingga saat ini, vaksinasi
terapeutik untuk
memungkinkan
penghentian terapi antiretroviral
telah membuahkan hasil
yang mengecewakan,
meskipun uji coba vaksin baru-
baru ini dengan sel dendritik
dan vektor sitomegalovirus
dalam model asimian125 telah
menunjukkan hasil yang
menjanjikan.
Gambar 4: Latensi dan aktivasi infeksi HIV seluler (A) Latensi dapat dibentuk melalui kelangsungan
hidup sel T terinfeksi yang diaktifkan, yang kembali ke keadaan memori, atau setelah infeksi
langsung dari sel T CD4 yang sedang istirahat dengan adanya sinyal yang sesuai dimediasi oleh
kemokin atau pensinyalan sel-ke-sel. (B) Mengaktifkan transkripsi dari latensi akan memicu
transkripsi HIV (dengan peningkatan RNA tanpa sambungan terkait sel), protein HIV, dan produksi
virus dengan tujuan menginduksi kematian sel oleh sitolisis yang diinduksi virus atau stimulasi T
sitotoksik spesifik HIV sel. Intervensi tambahan yang membunuh sel mungkin juga diperlukan.

Pencegahan
Penularan HIV-1 dari ibu ke anak
Selama dua dekade terakhir, kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pengurangan risiko penularan
HIV-1 perinatal. Pengetahuan tentang waktu penularan HIV-1 ke bayi telah memungkinkan
pengembangan intervensi yang tepat. Risiko penularan HIV-1 ke bayi adalah sekitar 25% saat
persalinan jika tidak ada intervensi, dengan sebagian besar risiko muncul setelah 36 minggu dan
terutama intrapartum. Penularan HIV-1 terjadi pada tingkat 8,9 per 100 anak-tahun menyusui
setelah minggu keempat, dengan tingkat yang lebih tinggi selama 4 minggu pertama. Pemberian
makanan campuran secara kasar menggandakan risiko penularan HIV-1 dibandingkan dengan
menyusui eksklusif. Menyusui dalam waktu lama adalah norma di sebagian besar rangkaian miskin
sumber daya, di mana risiko penularan HIV-1 ke anak mencapai sekitar 40% tanpa intervensi.
Intervensi penularan HIV-1 dari ibu ke anak yang direkomendasikan telah menghasilkan penurunan
risiko ini sepuluh kali lipat, dan penghapusan lengkap penularan HIV-1 dari ibu ke anak sekarang
dapat dilakukan.
Terapi antiretroviral adalah pencegahan utama penularan HIV-1 dari ibu ke anak. Monoterapi
zidovudine antepartum, ditambah dengan satu dosis nevirapine selama persalinan, merupakan
intervensi yang efektif dan terjangkau, tetapi telah digantikan oleh terapi antiretroviral kombinasi
standar untuk wanita yang tidak memenuhi syarat untuk melanjutkan terapi antiretroviral. Terapi
antiretroviral kombinasi lebih efektif dalam pencegahan penularan HIV-1 dari ibu ke anak
dibandingkan AZT ditambah satu dosis nevirapine, dan memiliki keuntungan tambahan untuk
mengurangi penularan HIV melalui hubungan seksual dan mengurangi morbiditas dan mortalitas
terkait HIV. Idealnya terapi antiretroviral harus dimulai setelah trimester pertama, asalkan wanita
cukup sehat untuk menunggu. Di rangkaian terbatas sumber daya, penurunan penularan HIV pada
bayi melalui pemberian susu formula diimbangi oleh kematian bayi yang lebih tinggi, yang
menunjukkan peran penting menyusui dalam kesehatan anak. Strategi untuk mengurangi penularan
HIV dari menyusui di rangkaian terbatas sumber daya termasuk penggunaan monoterapi
antiretroviral untuk bayi, atau melanjutkan terapi antiretroviral kombinasi sampai menyapih ibu
yang tidak memenuhi syarat untuk terapi antiretroviral yang sedang berlangsung. WHO
merekomendasikan untuk melanjutkan terapi antiretroviral kombinasi sampai disapih atau seumur
hidup pada wanita hamil dengan HIV yang tidak memenuhi syarat untuk melanjutkan terapi
antiretroviral.
Antiretroviral saja tidak akan mencapai tujuan penghapusan pencegahan penularan HIV-1 dari ibu ke
anak. Akses ke perawatan antenatal, tes HIV, dan intervensi penularan HIV-1 dari ibu ke anak perlu
ditingkatkan secara substansial di daerah dengan prevalensi HIV yang tinggi. Di Afrika, penggunaan
intervensi penularan HIV-1 dari ibu ke anak ditingkatkan jika pasangan laki-laki diikutsertakan, tetapi
hal ini seringkali sulit dicapai. Di negara berpenghasilan rendah dan menengah, banyak wanita
datang terlambat untuk perawatan antenatal atau melahirkan tanpa perawatan antenatal; oleh
karena itu, penularan HIV kepada bayi akan lebih tinggi dibandingkan saat ART dimulai pada waktu
optimal sekitar 14 minggu. Tantangan lebih lanjut dalam penerapan terapi antiretroviral bagi ibu
untuk mencegah penularan dari menyusui adalah bahwa kepatuhan terapi antiretroviral post
partum telah ditemukan secara signifikan lebih rendah daripada antepartum dalam meta-analisis
baru-baru ini. Penelitian tentang intervensi untuk meningkatkan kepatuhan pascapersalinan
terhadap terapi antiretroviral sangat dibutuhkan. Terakhir, mengingat tingkat insiden HIV-1 tahunan
hingga 10% di beberapa wilayah Afrika bagian selatan, prioritas penting untuk pencegahan
penularan HIV-1 dari ibu ke anak adalah untuk mengurangi infeksi HIV baru pada wanita muda, yang
akan menyebabkan untuk lebih sedikit wanita hamil dan bayi yang terinfeksi HIV.

Penularan HIV Seksualpenularan HIV melalui

Pencegahanhubungan seksual telah menjadi prioritas sejak awal epidemi. Tidak ada satu intervensi
pencegahan yang cukup efektif dengan sendirinya, dan banyak intervensi diperlukan untuk
mengendalikan epidemi. Beberapa kemajuan besar telah dibuat dalam penelitian tentang intervensi
pencegahan dalam 5 tahun terakhir, terutama termasuk penggunaan antiretroviral. Intervensi yang
paling manjur untuk mengurangi penularan HIV secara seksual adalah terapi antiretroviral, seperti
yang ditunjukkan oleh temuan dari studi HPTN 052 yang terkenal. Dalam penelitian ini, pasangan
dengan HIV dari pasangan serodiskordan dengan jumlah CD4 350-550 sel per μL diacak untuk
menerima terapi antiretroviral segera atau terapi antiretroviral yang ditangguhkan (ketika dua
jumlah CD4 <250 sel per μL). Terapi antiretroviral segera dikaitkan dengan penurunan 96% kejadian
penularan HIV, dalam konteks penekanan virus yang hampir universal. Hasil HPTN 052 juga
menunjukkan perlunya intervensi pencegahan komplementer, karena 25% penularan HIV bukan dari
pasangan yang terinfeksi. Dampak kesehatan masyarakat dari cakupan terapi antiretroviral dinilai di
pedesaan KwaZulu-Natal, Afrika Selatan, daerah dengan prevalensi HIV yang sangat tinggi. Risiko
penularan HIV dikaitkan dengan cakupan terapi antiretroviral di komunitas lokal. Penularan HIV
adalah 38% lebih rendah di komunitas dengan cakupan terapi antiretroviral yang tinggi, yang
didefinisikan sebagai 30-40% di antara semua orang yang terinfeksi HIV, dibandingkan di komunitas
dengan cakupan terapi antiretroviral kurang dari 10%. Efek tingkat populasi dari memulai terapi
antiretroviral lebih awal pada semua jumlah CD4, yang disebut strategi tes dan pengobatan, sedang
dipelajari dalam uji coba secara acak.
Kelayakan pencapaian manfaat terapi antiretroviral akan membutuhkan intervensi yang efektif
untuk meningkatkan pengetahuan tentang status HIV (dicapai dalam Project Accept melalui
mobilisasi komunitas dan tes HIV keliling), dan tes yang hampir universal (dicapai melalui tes HIV di
rumah). Pesan yang efektif akan dibutuhkan untuk memotivasi orang untuk memulai terapi
antiretroviral ketika mereka tidak menunjukkan gejala dan pada jumlah CD4 yang tinggi, dan untuk
mengatasi hambatan hubungan antara perawatan HIV dan retensi dalam perawatan. Hal yang perlu
diperhatikan tentang pengenalan strategi tes dan pengobatan adalah bahwa hal itu dapat
meningkatkan resistansi antiretroviral.
Profilaksis sebelum pajanan dengan tenofovir oral harian atau tenofovir plus emtricitabine secara
efektif mengurangi penularan HIV dalam empat dari enam percobaan (gambar 5). Kemanjuran
profilaksis pra-pajanan berkisar antara 44% sampai 75%, dan sangat terkait dengan kepatuhan (tabel
2). Faktor-faktor yang mempengaruhi persepsi risiko, penggunaan profilaksis sebelum pajanan, dan
kepatuhan terhadap profilaksis pra pajanan perlu dipelajari pada populasi berbeda yang berisiko
tinggi untuk HIV.
Mikrobisida vagina dan rektal adalah intervensi yang menarik karena, tidak seperti kondom, mereka
berada di bawah kendali pasangan reseptif. Temuan dari 12 uji klinis mikrobisida vagina dengan
aktivitas non-spesifik melawan HIV dan infeksi menular seksual gagal menunjukkan kemanjuran.
Penekanannya telah bergeser ke mikrobisida vagina yang menargetkan berbagai tahap siklus hidup
HIV. Hasil uji coba CAPRISA 004 di Afrika Selatan menunjukkan bahwa penggunaan perikoital gel
tenofovir 1% mengurangi penularan HIV sebesar 39%. Sebaliknya, dalam uji coba VOICE kelompok
gel tenofovir 1% harian dihentikan lebih awal karena tidak ada kemanjuran. Hasil penelitian FACTS
001 (NCT01386294), uji coba konfirmasi penggunaan gel tenofovir 1% perikoital, sedang ditunggu.
Dalam mengenali tantangan dengan dosis harian atau pericoital dari mikrobisida topikal, strategi
pengiriman baru sedang dinilai dengan alat penghantar obat yang lambat, seperti cincin intra-vagina
yang berisi antiretroviral.
Sunat laki-laki secara medis adalah intervensi pencegahan HIV yang efektif, yang secara signifikan
menurunkan penularan HIV pada laki-laki (rasio risiko kejadian 0 · 5 pada 12 bulan dibandingkan
dengan laki-laki yang diacak ke kelompok kontrol yang tidak disunat) dalam meta analisis dari tiga uji
coba terkontrol secara acak yang dilakukan di Afrika. Di komunitas berisiko tinggi di Afrika, untuk
setiap delapan operasi yang dilakukan, satu infeksi HIV diharapkan dapat dicegah, dan tingkat
penularan HIV dari pria ke wanita setelah sunat pria medis berkurang sebesar 46%. Sunat pria medis
menghemat biaya di sub-Sahara Afrika. Pengalihan tugas sunat pria medis dari dokter ke dokter non-
dokter adalah aman, dan akan membantu meningkatkan skala di negara berpenghasilan rendah.
Terlepas dari manfaat kesehatan masyarakat yang potensial dari sunat pada pria secara medis, 5
tahun terakhir telah menunjukkan beberapa tantangan peningkatan. Banyak strategi diperlukan
untuk meningkatkan permintaan sunat laki-laki medis, termasuk promosi manfaat sunat untuk laki-
laki dan pasangan perempuan mereka, dan intervensi sisi suplai untuk menyediakan sunat laki-laki
medis melalui klinik keliling dan perangkat yang mengurangi waktu prosedur. Temuan studi meta-
analisis di beberapa kelompok risiko dan wilayah yang berbeda telah menunjukkan bahwa intervensi
perilaku mengurangi perilaku berisiko yang dilaporkan sendiri. Temuan dari beberapa penelitian
tentang intervensi perilaku menunjukkan bahwa penggunaan kondom mengurangi kejadian infeksi
HIV. Konseling dan tes sukarela untuk HIV mengurangi jumlah pasangan seksual yang dilaporkan
sendiri, tetapi manfaatnya sebagian besar terbatas pada orang dengan HIV.
Intervensi lain untuk mengurangi penularan HIV difokuskan pada pengobatan koinfeksi, terutama
infeksi herpes simpleks tipe-2, yang menyebabkan herpes genital. Asiklovir dan valasiklovir
menurunkan konsentrasi HIV dalam darah dan genital. Untuk menetapkan apakah besarnya
penekanan HIV cukup untuk mengurangi penularan HIV, uji coba terkontrol plasebo dilakukan pada
pasangan serodiskordan HIV Afrika, asiklovir mengurangi konsentrasi HIV dalam plasma sebesar 0 ·
25 log10, yang tidak terkait dengan penurunan penularan HIV, tetapi tertunda Perkembangan
penyakit HIV sedikit. Peningkatan dosis valasiklovir mencapai penurunan konsentrasi HIV dalam
darah yang lebih tinggi secara bermakna. Penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan peran
intervensi lain untuk mengobati koinfeksi. Percobaan pertama dari intervensi berbasis populasi
untuk mengendalikan infeksi menular seksual menunjukkan penurunan dalam kejadian HIV, tetapi
tiga uji coba berikutnya dan meta-analisis melaporkan tidak ada efek signifikan pada kejadian HIV.

Vaksin
Tantangan besar yang dihadapi dalam pengembangan vaksin HIV yang efektif, termasuk keragaman
genetik HIV, ketidakpastian tentang apa yang merupakan kekebalan pelindung, dan kesulitan dalam
pengembangan antigen yang sangat imunogenik. Temuan uji klinis vaksin HIV telah menghilangkan
beberapa kandidat vaksin yang belum menunjukkan kemanjuran. Satu percobaan strategi vaksin HIV
penguat utama yang menggunakan vektor adenovirus menghasilkan peningkatan tingkat infeksi HIV
pada kelompok aktif pada laki-laki yang tidak disunat dan laki-laki yang memiliki antibodi yang sudah
ada sebelumnya terhadap serotipe vektor adenovirus. Uji coba RV144 yang dilakukan di Thailand,
memberikan satu-satunya bukti hingga saat ini bahwa perlindungan vaksin dapat dicapai dengan
pengurangan penularan HIV sebesar 31%. Perlindungan kekebalan berkorelasi dari uji coba RV144,
bersama dengan pendekatan vektor baru yang meningkatkan luasnya respons sel-T dan
mengidentifikasi target untuk antibodi penetral secara luas, diharapkan akan menghasilkan
pengembangan vaksin yang lebih efektif.

Kesimpulan
HIV terus menjadi kontributor utama beban penyakit global, terutama di sub-Sahara Afrika. Terapi
antiretroviral mengubah epidemiologi global HIV dengan meningkatkan prevalensi karena
penurunan kematian akibat AIDS, dan berkontribusi pada penurunan kejadian HIV dengan
mengurangi risiko penularan. Kejadian HIV pada pria yang berhubungan seks dengan pria tidak
menurun meskipun cakupan terapi antiretroviral tinggi. Pemicu epidemi HIV pada laki-laki yang
berhubungan seks dengan laki-laki termasuk peningkatan perilaku berisiko sejak diperkenalkannya
terapi antiretroviral yang efektif, risiko penularan yang tinggi dari hubungan seks anal reseptif,
jaringan seksual, dan stigma yang membatasi akses ke perawatan. Stigma pada pengguna narkoba
suntikan memainkan peran utama dalam pembatasan akses ke intervensi yang mencegah HIV dan
perawatan bagi mereka yang HIV-positif. Aktivasi kekebalan, yang berkurang tetapi tidak dihapuskan
dengan terapi antiretroviral, memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit vaskular, yang
risikonya meningkat pada infeksi HIV. Pemahaman yang lebih baik tentang latensi virus dan reservoir
dapat menghasilkan penyembuhan. Kemajuan terbaru dalam pencegahan HIV didominasi oleh peran
obat antiretroviral dalam mengurangi penularan dari ibu ke anak dan sebagai profilaksis sebelum
pajanan pada kelompok berisiko tinggi. Penggunaan terapi antiretroviral pada infeksi HIV awal untuk
mengurangi penularan sedang dipelajari dalam uji coba terkontrol secara acak, tetapi akan ada
tantangan penerapan di negara dengan epidemi HIV umum. Vaksin yang efektif tetap sulit dipahami
meskipun telah dilakukan upaya selama dua dekade.

Panel: Faktor yang terkait dengan pemulihan sel T CD4 yang buruk setelah terapi antiretroviral
Faktor host
• Usia lebih tua, nadir CD4 rendah, RNA HIV pada awal yang tinggi
• Jenis HLA
• Polimorfisme genetik pada:
• Reseptor kemokin / kemokin — misalnya, CCR5D32,
• Sitokin / sitokin reseptor — misalnya, interleukin 7 reseptor
• Fas / Fas ligan

Faktor virus
• CXCR4 menggunakan virus
• Koinfeksi dengan sitomegalovirus, virus hepatitis C, atau virus GB C

Faktor imunologis
• Output timus rendah
• Fungsi sumsum tulang yang buruk
• Peningkatan aktivasi kekebalan
• Proliferasi
• Penuaan
• Peningkatan ekspresi PD-1
• Peningkatan apoptosis

(Maartens et al., 2014)