Pengobatan obat antiepilepsi lini pertama pada pasien glioma dengan

epilepsi: Levetiracetam vs asam valproat

ABSTRAK
Objektif: Penelitian ini bertujuan untuk memperkirakan insiden kumulatif kegagalan pengobatan
obat antiepilepsi (AED) lini pertama monoterapi levetiracetam vs asam valproat pada pasien
glioma dengan epilepsi.
METODE: Dalam studi observasional retrospektif ini, model risiko yang bersaing digunakan
untuk memperkirakan insiden kumulatif kegagalan pengobatan, dari inisiasi pengobatan AED,
untuk dua AED dengan kematian sebagai peristiwa yang bersaing. Pasien dicocokkan pada
kovariat awal yang berpotensi terkait dengan penugasan pengobatan dan hasil yang menarik
menurut teknik pencocokan skor kecenderungan tetangga terdekat. Durasi maksimum tindak
lanjut adalah 36 bulan.
Hasil: Secara total, 776 pasien yang menggunakan levetiracetam dan 659 menggunakan asam
valproat telah diidentifikasi. Pencocokan menghasilkan dua kelompok yang sama dari 429
pasien, dengan distribusi kovariat yang sama. Insiden kumulatif kegagalan pengobatan untuk
alasan apapun secara signifikan lebih rendah untuk levetiracetam dibandingkan dengan asam
valproat (12 bulan: 33% [95% confidence interval (CI) 29%-38%] vs 50% [95% CI 45%-55% ];
P < . 001). Ketika melihat alasan spesifik kegagalan pengobatan, kegagalan pengobatan karena
kejang tak terkendali secara signifikan lebih rendah untuk levetiracetam dibandingkan dengan
asam valproat (12 bulan: 16% [95% CI 12%-19%] vs 28% [95% CI 23 %–32%]; P < 0,001),
tetapi tidak ada perbedaan yang ditemukan untuk kegagalan pengobatan karena efek samping (12
bulan: 14% [95% CI 11%-18%] vs 15% [95% CI 11%-18%]; P = .636).
Makna: Hasil kami menunjukkan bahwa levetiracetam mungkin memiliki khasiat yang
menguntungkan dibandingkan dengan asam valproat, sedangkan tingkat toksisitas tampaknya
serupa. Oleh karena itu, levetiracetam tampaknya menjadi pilihan yang lebih disukai untuk
pengobatan AED lini pertama pada pasien dengan glioma.

Kata Kunci
obat antiepilepsi, glioma, levetiracetam, kejang, asam valproat
Poin Kunci
• Levetiracetam memiliki kemanjuran yang lebih baik dibandingkan dengan asam valproat.
• Levetiracetam dan asam valproat memiliki tingkat toksisitas yang sama.
• Levetiracetam dan asam valproat memiliki kelangsungan hidup yang serupa secara
keseluruhan.
• Kontrol kejang serupa di tingkat rendah (tingkat 2) dan tingkat tinggi (tingkat 3 atau 4) pasien
glioma.
1 | PENGANTAR
Glioma adalah tumor otak primer ganas yang paling umum dan pilihan pengobatannya
multimodal.1,2 Kejang adalah gejala yang dikenali dengan baik pada pasien glioma dan sering
terjadi, baik sebagai gejala yang muncul atau selama perjalanan penyakit. 3 Insiden kejang lebih
tinggi pada tumor yang tumbuh lambat.4 Insiden kejang sebelum operasi pada glioma difus
berkisar dari ~25% pada glioblastoma isocitrate dehydrogenase (IDH)-wildtype WHO grade 4
hingga ~75% pada astrositoma difus grade 2 IDH-mutant dan oligodendroglioma IDH-mutant
1p/19q pasien yang dihapus bersama.4 Kontrol kejang memainkan peran penting dalam
manajemen klinis glioma dan standar perawatan melibatkan pengobatan dengan obat antiepilepsi
(AED) setelah kejang pertama terjadi.5
Kontrol kejang juga dapat dicapai dengan pengobatan anti tumor, termasuk reseksi
bedah, radioterapi, dan kemoterapi.6 Interaksi obat potensial antara AED dan obat kemoterapi
memperumit manajemen kejang pada pasien dengan glioma dan oleh karena itu AED yang
menginduksi enzim sitokrom P450 (CYP450), seperti fenitoin dan karbamazepin, umumnya
tidak disarankan.2 Pilihan AED tergantung pada pengalaman dokter karena literatur yang
diterbitkan tidak memiliki studi efektivitas komparatif berkualitas tinggi. Saat ini, levetiracetam
dan asam valproat adalah dua dari AED lini pertama yang paling sering diresepkan pada pasien
dengan glioma.6–9 Asam valproat adalah AED generasi pertama dan telah digunakan dalam
pengobatan epilepsi selama lebih dari 50 tahun.10 Ini memiliki reputasi yang mapan sebagai
AED spektrum luas dan telah dikaitkan dengan penurunan efek samping psikiatri dan perilaku
pada pasien dengan epilepsi.10,11 Sebagai inhibitor CYP450, ia memiliki potensi untuk
meningkatkan bioavailabilitas obat kemoterapi dan secara bersamaan meningkatkan toksisitas
obat ini.12 Asam valproat mendapat perhatian khusus sekitar satu dekade yang lalu, karena
diduga memiliki sifat anti-tumor sebagai penghambat histon deasetilase, terutama dalam
kombinasi dengan kemoterapi temozolomide dan radioterapi.6 Namun, hasil analisis yang
dikumpulkan baru-baru ini dari percobaan prospektif tidak menunjukkan hasil kelangsungan
hidup yang lebih baik pada pasien yang memakai asam valproat. 13 Levetiracetam adalah
generasi kedua spektrum luas AED dan dilisensikan ~ 20 tahun yang lalu.14 Ini memiliki
beberapa keunggulan, termasuk kekurangan metabolisme hati dan tidak ada interaksi
farmakologis yang diketahui, dan memiliki indeks terapeutik yang lebih luas (rasio antara dosis
toksik median dan dosis efektif median) daripada asam valproat.12 Efek samping psikiatri dan
perilaku adalah efek samping yang paling umum pada pasien yang menggunakan levetiracetam,
sering menyebabkan penghentian antikonvulsan. 15 AED lain yang biasa diresepkan pada
populasi glioma termasuk lamotrigin, lacosamide, topiramate, dan zonisamide, masing-masing
dengan profil kemanjuran dan efek sampingnya sendiri.5,9,16
Jika lebih banyak pasien menghentikan AED karena ketidakefektifan, efek samping yang
tidak dapat ditoleransi, atau karena alasan alternatif, kegunaannya berkurang. Efektivitas AED
tercermin dalam tingkat kegagalan pengobatannya (atau kebalikannya, tingkat retensi), yang
mencakup kemanjuran dan tolerabilitas pengobatan.17 Terlepas dari kebebasan kejang, tingkat
retensi adalah salah satu hasil utama yang direkomendasikan oleh Liga Internasional Melawan
Epilepsi (ILAE).18 Efektivitas levetiracetam dibandingkan dengan asam valproat belum cukup
diselidiki pada pasien dengan glioma. Penelitian observasional retrospektif ini bertujuan untuk
secara langsung membandingkan efektivitas lini pertama monoterapi levetiracetam vs asam
valproat.

2 | METODE
2.1 | Studi populasi dan prosedur
Populasi penelitian terdiri dari pasien dewasa berturut-turut dengan diagnosis histologis
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) grade 2-4 glioma ([anaplastik] astrocytoma, [anaplastik]
oligoastrocytoma, [anaplastik] oligodendroglioma, atau glioblastoma) menurut pedoman WHO
2016 setelah biopsi atau pembedahan (re)reseksi di Haaglanden Medical Center, Amsterdam
University Medical Center, atau Erasmus Medical Center, antara 1 Januari 2004 dan 1 Januari
2018, dan pengobatan monoterapi lini pertama dengan levetiracetam atau asam valproat setelah
terjadinya kejang epilepsi.1 Pasien yang didiagnosis sebelum pedoman WHO 2016 diregradasi
sesuai dengan pedoman yang diperbarui, tetapi tidak ada diagnostik molekuler baru yang
dilakukan. Pasien dikeluarkan dari penelitian ini jika: (1) mereka memiliki riwayat epilepsi yang
tidak berhubungan dengan tumor otak; (2) profilaksis atau pengobatan AED lini pertama selain
levetiracetam atau asam valproat dimulai; (3) tumor terletak infratentorial atau di sumsum tulang
belakang; dan (4) tanggal mulai pengobatan AED lini pertama tidak diketahui. Komite etik
kedokteran masing-masing institusi menyetujui protokol dan persetujuan pasien diperoleh sesuai
dengan kebijakan institusi.
Grafik pasien diperiksa untuk mengekstrak data sosiodemografi dasar, karakteristik
tumor, informasi tentang pengobatan anti-tumor, data perkembangan tumor radiologis menurut
kriteria Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO),19 dan terakhir, informasi
pengobatan AED. Lebih khusus lagi, jenis kejang, tanggal mulai dan akhir pengobatan AED,
dosis AED pada saat kegagalan pengobatan, dan, jika berlaku, alasan kegagalan pengobatan
AED (dalam kasus efek samping juga jenis dan tingkatannya)20 dan tanggal kejang berulang
pertama setelah memulai pengobatan AED.
2.2 | Hasil
Hasil utama adalah waktu untuk kegagalan pengobatan untuk alasan apapun, dari inisiasi
monoterapi AED lini pertama hingga kegagalan pengobatan, dengan durasi tindak lanjut
maksimum 36 bulan. Kegagalan pengobatan AED terjadi ketika AED yang awalnya diresepkan
ditarik, diganti dengan AED baru, atau ketika AED ditambahkan ke AED awal. Peningkatan
dosis atau pengurangan dosis AED yang diresepkan pada awalnya, penambahan AED yang
diminum hanya sesuai kebutuhan, penambahan AED dengan indikasi berbeda dari serangan
epilepsi, penambahan AED profilaksis sementara selama periode perioperatif, kepatuhan yang
buruk kurang dari 1 minggu, atau penggantian dengan AED non-oral pada fase akhir kehidupan
karena kesulitan menelan tidak dianggap sebagai kegagalan pengobatan. Jika pasien mangkir
karena penyakit progresif, informasi pasca putus sekolah (yaitu, tanggal kematian) digunakan
jika tersedia. Jika pasien mangkir 3 bulan sebelum kematian, pasien dianggap menunjukkan
kelanjutan pengobatan AED sampai tanggal kematian. Waktu untuk kegagalan pengobatan
dianggap sebagai ukuran efektivitas pengobatan AED, yang mencakup baik kemanjuran dan
tolerabilitas AED.21
Hasil sekunder adalah: (1) waktu kegagalan pengobatan sehubungan dengan alasan
spesifik kegagalan pengobatan; (2) jangka panjang untuk kegagalan pengobatan karena alasan
apapun, pada pasien yang mencapai maksimal 36 bulan masa tindak lanjut; (3) lini kedua waktu
untuk kegagalan pengobatan untuk alasan apapun levetiracetam vs asam valproat, jika
levetiracetam lini pertama diganti dengan asam valproat monoterapi setelah kegagalan
pengobatan karena efek samping atau sebaliknya; (4) waktu untuk serangan epilepsi berulang
pertama setelah inisiasi AED, sebagai ukuran kemanjuran; dan (5) tingkat toksisitas, yang
didefinisikan sebagai tingkat keparahan (kelas 1-5) dari efek samping yang tidak dapat
ditoleransi yang mengarah pada penghentian AED menurut Kriteria Terminologi Umum untuk
Efek Samping (CTCAE) versi 5.0,20 sebagai ukuran toleransi.
Apakah efek samping membaik atau tidak, biasanya dalam periode 1-2 bulan, dicatat
untuk menentukan sejauh mana efek samping disebabkan oleh AED.22 Jika efek samping yang
tidak dapat ditoleransi merupakan bagian dari efek samping (utama) lainnya (misalnya, hasil
laboratorium abnormal dalam kasus gagal hati), hanya efek samping utama (gagal hati) yang
dilaporkan. Durasi maksimum tindak lanjut adalah 36 bulan untuk semua hasil, kecuali waktu
jangka panjang untuk kegagalan pengobatan, yang tidak memiliki durasi maksimum tindak
lanjut.
2.3 | Statistik
Model risiko yang bersaing, dengan kematian sebagai peristiwa yang bersaing,23,24
digunakan untuk memperkirakan fungsi insiden kumulatif waktu untuk kegagalan pengobatan
pengobatan AED dan waktu terjadinya kejang berulang setelah memulai pengobatan AED.
Model risiko bersaing yang berbeda diperkirakan: (1) model dengan dua peristiwa yang bersaing
ketika menganalisis kegagalan pengobatan untuk alasan apapun (kegagalan pengobatan dan
kematian); (2) model dengan lima peristiwa yang bersaing ketika menganalisis alasan spesifik
kegagalan pengobatan (kejang yang tidak terkontrol, efek samping, penarikan karena remisi
kejang, alasan lain dari kegagalan pengobatan, dan kematian); dan (3) model dengan tiga
peristiwa yang bersaing ketika menganalisis kejang berulang (kejang berulang, kematian, dan
kegagalan pengobatan). Pasien yang mengalami kegagalan pengobatan sebelum mengalami
kejang berulang pertama mereka tidak dapat lagi mengalami kejang berulang pada lini pertama
monoterapi levetiracetam atau asam valproat, dan oleh karena itu, kegagalan pengobatan
ditangani sebagai risiko yang bersaing dalam model risiko bersaing yang terakhir. Untuk menilai
perbedaan antara insiden kumulatif, tes Gray digunakan.25 Keparahan efek samping yang tidak
dapat ditoleransi, apakah efek samping membaik atau tidak, adanya promotor metilasi O6-
methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) pada pasien yang mengalami kegagalan
pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol, adanya perkembangan tumor radiologis pada
saat kegagalan pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol , penggunaan kemoterapi pada
saat kegagalan pengobatan karena efek samping, dan karakteristik dasar antara pasien yang
cocok dan tidak cocok dianalisis menggunakan uji chi-kuadrat. Dosis pada saat kegagalan
pengobatan dibandingkan dengan menggunakan Mann-Whitneykamu uji. Kelangsungan hidup
secara keseluruhan (waktu sejak diagnosis radiologis) diperkirakan dengan metodologi Kaplan-
Meier (KM); tes log-rank digunakan untuk menilai perbedaan antara kurva kelangsungan hidup.
Median waktu tindak lanjut diperkirakan dengan KM terbalik. Pasien yang menggunakan
levetiracetam dan asam valproat dicocokkan menurut teknik pencocokan skor kecenderungan
tetangga terdekat, untuk mendapatkan distribusi kovariat yang serupa pada kedua kelompok
AED. Lebar kaliper diatur pada 0,01 pada skala logit, rasio kecocokan 1:1 tanpa penggantian,
dan perbedaan rata-rata standar <0,1 dianggap sebagai keseimbangan yang dapat diterima.26
Kovariat dasar berikut, yang mungkin terkait dengan penugasan pengobatan dan hasil yang
menarik, dimasukkan dalam prosedur pencocokan: usia, jenis kelamin, diagnosis histopatologis
dan molekuler, reseksi bedah, radioterapi, terapi sistemik, lokasi tumor, Karnofsky Performance
Status (KPS), riwayat gangguan kejiwaan ( depresi, kecemasan, atau gangguan psikotik), dan
jenis kejang. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan paket statistik SPSS versi 25.0
dan R versi 3.6.3, sebuah lingkungan perangkat lunak terbuka.27,28 Semua analisis mengenai
model risiko yang bersaing dilakukan di R dengan pustaka cmprsk.24 SEBUAH P- nilai <.05
dianggap signifikan secara statistik.

3 | HASIL
3.1 | Karakteristik pasien
Karakteristik pasien digambarkan pada Tabel 1. Dari 1435 pasien yang disertakan, 776
diberi resep levetiracetam dan 659 asam valproat. Akhirnya selama perjalanan penyakit, 30%
(437/1435) menerima politerapi antikonvulsan. Sebanyak 21% (302/1435) menerima duoterapi
(umumnya levetiracetam dikombinasikan dengan asam valproat), 9% (126/1435) menerima
terapi tiga kali lipat (umumnya levetiracetam dikombinasikan dengan asam valproat dan
clobazam), dan 1% (9/1435) menerima terapi empat kali lipat karena kejang yang tidak
terkontrol. Pengobatan AED karena efek samping yang tidak dapat ditoleransi dihentikan oleh
18% (253/1435) pasien sekali, 6% (87/1435) dua kali, dan 1% (19/1435) tiga kali.
Sebanyak 858 pasien dapat dicocokkan, menghasilkan kelompok yang sebanding yang
masing-masing terdiri dari 429 pasien. Pasien yang tidak cocok pada awal secara signifikan lebih
sering lebih muda dari 40 tahun; lebih sering menerima reseksi bedah, radioterapi, terapi
sistemik; dan lebih sering memiliki riwayat penyakit psikiatri (Tabel S1). Sebagian besar kejang
pertama sebelum inisiasi AED terjadi sebelum diagnosis histologis (687/858 = 80%, yang
sebelum pencocokan 1064/1435 = 74%). Semua hasil yang disajikan di bawah ini mengacu pada
858 pasien yang cocok. Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan tidak berbeda secara
signifikan antara pasien yang menggunakan levetiracetam dan asam valproat (26,7 bulan [95%
confidence interval (CI) 21,4–32,0] vs 26,9 bulan [95% CI 21,6–32,2];P = .699). Median tindak
lanjut adalah sama dengan 86,2 bulan (95% CI 76,2–96,2).
3.2 | Waktu untuk kegagalan pengobatan
 Sebanyak 40% (173/429) pasien yang menggunakan levetiracetam menunjukkan
kegagalan pengobatan dalam 36 bulan masa tindak lanjut, dibandingkan 59% (253/429) pasien
yang menggunakan asam valproat. Alasan utama kegagalan pengobatan untuk levetiracetam dan
asam valproat adalah kejang yang tidak terkontrol (19% [81/429] vs 32% [136/429]), diikuti oleh
efek samping (16% [69/429] vs 17% [75] /429]).
Insiden kumulatif kegagalan pengobatan untuk alasan apapun levetiracetam secara
signifikan lebih rendah dibandingkan dengan asam valproat (12 bulan: 33% [95% CI 29% -38%]
vs 50% [95% CI 45%-55%]; P < .001 [Gambar 1]). Ketika melihat alasan spesifik kegagalan
pengobatan, insiden kumulatif untuk kegagalan pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol
untuk levetiracetam dan asam valproat (12 bulan: 16% [95% CI 12%-19%] vs 28% [95% CI
23%] –32%];P < .001) dan kegagalan pengobatan karena alasan lain (12 bulan: 3% [95% CI 1%-
5%] vs 7% [95% CI 5% -10%]; (P = .004) secara signifikan lebih rendah untuk levetiracetam,
tetapi tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk kegagalan pengobatan karena efek
samping (12 bulan: 14% [95% CI 11%-18%] vs 15% [95% CI 11% – 18%]; P = .636) dan
penarikan karena remisi kejang (36 bulan: 3% [95% CI 1%-5%] vs 2% [95% CI 1%-4%]; P
= .746 [Gambar S1]). Insiden kumulatif kegagalan pengobatan karena efek samping secara
signifikan lebih rendah untuk laki-laki dibandingkan dengan perempuan (12 bulan: 12% [95% CI
10%-15%] vs 19% [95% CI 15%-24%];P = .043).
Perbandingan dosis harian pada pasien yang menunjukkan kegagalan pengobatan karena
kejang yang tidak terkontrol mengungkapkan bahwa dosis median secara signifikan lebih rendah
untuk asam valproat daripada levetiracetam (1500 mg [IQR = 1500-2000] vs 2000 mg [IQR =
1500-2500]; P = .005) pada saat kegagalan pengobatan, sedangkan ini tidak berlaku untuk
kegagalan pengobatan karena efek samping (1000 mg [IQR = 1000-1500] vs 1000 mg [IQR =
1000-1000]; P = .059). Kegagalan pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol tidak terjadi
secara signifikan lebih sering pada MGMT termetilasi promotor dibandingkan dengan pasien
levetiracetam MGMT non-metilasi (18% [9/49] vs 21% [24/106]; P = .546) atau dalam MGMT
termetilasi promotor dibandingkan dengan pasien asam valproat MGMT non-metilasi (32%
[9/28] vs 38% [23/60]; P = .574). Baik levetiracetam tidak berbeda secara signifikan dari asam
valproat sehubungan dengan perkembangan tumor radiologis pada saat kegagalan pengobatan
karena kejang yang tidak terkontrol (36% [29/81] vs 26% [36/136];P = .147) atau penggunaan
kemoterapi pada saat kegagalan pengobatan karena efek samping (30% [21/69] vs 36% [27/75];
P = .479).
Insiden kumulatif kegagalan pengobatan untuk alasan apapun pada pasien yang
menunjukkan retensi setidaknya 36 bulan pada lini pertama AED mereka (61 levetiracetam dan
49 pasien asam valproat) tidak berbeda secara signifikan antara levetiracetam dan asam valproat
(72 bulan: 27 % [95% CI 15%–42%] vs 40% [95% CI 26%–55%], 108 bulan: 41% [95% CI
23%– 59%] vs 54% [95% CI 38%– 68%];P = .243).
TABEL 1 Karakteristik demografis pasien pada awal sebelum dan sesudah pencocokan
Sebelum cocok Setelah cocok
Karateristik LEV VPA SMD LEV VPA SMD
Pasien termasuk, tidak (%) 776 659 0.219 429 429
Usia, tidak. (%)
≤40 tahun 136 (18) 180 (27) 0 83 (19) 82 (19) 0
> 40 tahun 640 (82) 479 (73) 346 (81) 347 (81)
Seks, tidak. (%)
Pria 506 (65) 426 (65) 280 (65) 262 (61) 0.083
Perempuan 270 (35) 233 (35)
Tingkat tumor dan patologi, no. (%)
Kelas 2 155 (20) 216 (33) 108 (25) 105 (24)
Astrositoma difus NOS 32 (4) 85 (13) 0.333 30 (7) 29 (7) 0
Astrositoma difus IDH-mutant 54 (7) 29 (4) 0.129 25 (6) 29 (7) 0.041
Oligodendroglioma NOS 15 (2) 43 (7) 0.255 13 (3) 9 (2) 0
Oligodendroglioma IDH-mutant 1p/19q co-deletion 48 (6) 47 (7) 0.040 35 (8) 33 (8) 0
Oligoastrocytoma NOS 5 (1) 10 (2) 0.099 4 (1) 4 (1) 0
Xanthroastrocytoma pleiomorfik 1 (0) 2 (0) 0 1 (0) 1 (0)
Kelas 3 61 (8) 105 (16) 44 (10) 44 (10)
Astrositoma anaplastik NOS 17 (2) 50 (8) 0.289 15 (3) 17 (4) 0.063
Astrositoma anaplastik IDH-mutant 16 (2) 8 (1) 0.078 5 (1) 6 (1) 0
Oligodendroglioma anaplastik NOS 16 (2) 25 (4) 0.120 14 (3) 12 (3) 0
Oligodendroglioma anaplastik IDH-mutant 1p/19q co-delestion 16 (2) 17 (3) 0.071 10 (2) 9 (2) 0
Oligoastrocytoma anaplastik NOS 0 (0) 5 (1) 0.17 0 (0) 0 (0) -
Kelas 4 560 (72) 338 (51) 277 (65) 280 (65)
Astrositoma difus tipe liar IDH 17 (2) 11 (2) 0 5 (1) 7 (2) 0.085
Astrositoma anaplastik tipe liar IDH 12 (2) 6 (1) 0.090 5 (1) 4 (1) 0
Glioblastoma NOS 339 (44) 283 (43) 0.020 229 (53) 234 (55) 0.040
Glioblastoma IDH-wildtype 178 (23) 30 (5) 0.529 29 (7) 30 (7) 0
Glioblastoma IDH-mutant 14 (2) 8 (1) 0.081 9 (2) 5 (1) 0.079
Reseksi bedah, tidak. (%)
Ya 237 (31) 82 (12) 0.468 75 (17) 68 (16) 0.027
Tidak (termasuk biopsi) 539 (69) 577 (88) 354 (83) 361 (84)
Radioterapi, tidak. (%)
Ya 190 (24) 77 (12) 0.313 64 (15) 56 (13) 0.058
Tidak 586 (76) 582 (88) 365 (85)
Terapi sistemik,a tidak. (%)
Ya 181 (23) 56 (8) 0.412 54 (13) 47 (11) 0.062
Temozolomide (+ agen tambahan) 173 (22) 52 (8) 51 (12) 44 (10)
Temozolomide rechallenge (+ agen tambahan) 5 (1) 2 (0) 1 (0) 2 (0)
PCV (+ agen tambahan) 7 (1) 4 (1) 2 (0) 2 (0)
Lomustine (+ agen tambahan) 28 (4) 5 (1) 8 (2)
Lainnya 11 (1) 5 (1) 3 (1) 2 (0)
Tidak 595 (77) 603 (92) 375 (87) 382 (89)
Keterlibatan tumor lobus temporal
Ya 367 (47) 298 (45) 0.040 187 (44) 205 (48) 0.080
Tidak 409 (53) 361 (55) 242 (56) 224 (52)
Keterlibatan tumor pada lobus frontal
Ya 474 (61) 406 (62) 0.021 267 (62) 250 (58) 0.082
Tidak 302 (39) 253 (38) 162 (38) 179 (42)
Status Kinerja Karnofsky, no. (%)
≥70 717 (92) 626 (95) 0.123 406 (95) 405 (94) 0.044
<70 59 (8) 33 (5) 23 (5) 24 (6)
Riwayat penyakit psikiatri,B tidak. (%)
Ya 43 (6) 53 (8) 0.080 20 (5) 24 (6) 0.045
Tidak 733 (94) 606 (92) 409 (95) 405 (94)
Jenis kejang,C tidak. (%)
Fokus 358 (46) 249 (38) 0.161 193 (45) 168 (39) 0.080
Fokus ke tonik-klonik bilateralD 378 (49) 356 (54) 214 (50) 226 (53)
Tidak diketahui 40 (5) 54 (8) 22 (5) 35 (8)
 Dari 429 pasien asam valproat, 14% (59/429) beralih ke monoterapi levetiracetam lini
kedua setelah kegagalan pengobatan karena efek samping, sedangkan ini berlaku untuk 10%
(45/429) pasien levetiracetam yang beralih ke lini kedua. asam valproat monoterapi. Insiden
kumulatif kegagalan pengobatan untuk alasan apapun pada pasien ini secara signifikan lebih
rendah untuk lini kedua monoterapi levetiracetam dibandingkan dengan lini kedua monoterapi
asam valproat (12 bulan: 26% [95%] CI 15%–37%] vs 44% [95% CI 28%–59%], 36 bulan: 36%
[95% CI 23%– 48%] vs 66% [95% CI 48%–79%]; P = .007). Insiden kumulatif dari kegagalan
pengobatan untuk alasan apapun dari kelas rendah (kelas 2,n = 213) tidak berbeda secara
signifikan dari kelas tinggi (kelas 3 atau 4, n = 645) pasien glioma (12 bulan: 38% [95% CI 31%-
44%] vs 43 [95% CI 39%-47%]; P = .891). Insiden kumulatif dari kegagalan pengobatan untuk
alasan apapun tidak berbeda secara signifikan untuk keterlibatan tumor lobus temporal
dibandingkan dengan tidak ada keterlibatan tumor lobus temporal (12 bulan: 42% ya [95% CI
37% -47%) vs 41 % tidak [95%CI 36%–45%); P = .889) atau untuk keterlibatan tumor pada
lobus frontal dibandingkan dengan tidak adanya keterlibatan tumor pada lobus frontal (12 bulan:
43% ya [95% CI 38%-47%) vs 39% tidak [95% CI 34%-45%) ; P = .252).
GAMBAR 1 Waktu untuk kegagalan pengobatan untuk alasan apapun, dari inisiasi pengobatan obat antiepilepsi,
di 858 pasien yang cocok: levetiracetam vs asam valproat. CI, interval kepercayaan; CIF, fungsi insiden kumulatif;
LEV, levetiracetam; no., jumlah pasien; VPA, asam valproat

Waktu sejak dimulainya pengobatan antiepileptik (bulan)

Wakti (bulan) 0 3 6 12 24 36
Tidak, beresiko
LEV, no. 429 316 253 183 100 0
VPA, no. 429 291 214 138 68 0
Tidak, disensor
LEV, no. 0 161 28 41 58 134
VPA, no. 0 15 31 37 46 98
Kejadian gagal terapi karena berbagai alasan p<0.001
CIF (95%CI), LEV 0 18 (14-22) 25 (21-29) 33 (29-38) 41 (36-46) 44 (39-49)
CIF (95%CI), VPA 0 26 (21-30) 37 (32-42) 50 (45-55) 65 (56-65) 64 (59-69)
Kematian p<0.001
CIF (95%CI), LEV 0 5 (3-8) 11 (8-14) 17 (14-21) 29 )24-34) 33 (28-38)
CIF (95%CI), VPA 0 4 (2-6) 8 (5-10) 13 (10-17) 19 (16-23) 21 (17-25)
3.3 | Waktu untuk kejang berulang
Insiden kumulatif kejang berulang secara signifikan lebih rendah untuk levetiracetam
dibandingkan dengan asam valproat (12 bulan: 54% [95% CI 49%–59%] vs 67% [95% CI 62%–
71%]; P < .001 [Gambar 2]). Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan ketika
membandingkan insiden kumulatif kejang berulang pada pasien glioma derajat rendah dengan
derajat tinggi (12 bulan: 60% [95% CI 53% -66%] vs 61% [95% CI 57%] – 64%);P = .864).
Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk insiden kumulatif kejang berulang untuk
keterlibatan tumor lobus temporal (12 bulan: 60% ya [95% CI 55%-65%] vs 61% tidak [95% CI
56%-65%] );P = .738) atau keterlibatan tumor pada lobus frontal (12 bulan: 62% ya [95% CI
57%-66%] vs 59% tidak [95% CI 53%-64%); P = 273).
3.4 | Efek samping yang menyebabkan intoleransi
Pada kelompok levetiracetam, 110 efek samping pada 69 pasien diamati, yang
menyebabkan kegagalan pengobatan (Tabel 2). Tiga efek samping yang paling tidak dapat
ditoleransi adalah agitasi (21/110 = 19%), kelelahan (10/110 = 9%), dan mengantuk (9/110 = 8%
[Tabel S2]). Pada kelompok asam valproat, 116 efek samping pada 75 pasien diamati, yang
menyebabkan kegagalan pengobatan, dengan penurunan jumlah trombosit (16/116 = 14%),
penambahan berat badan (12/116 = 10%), dan tremor (12/116 = 10%) sebagai tiga efek samping
yang paling umum. Sebanyak 20% (4/20) levetiracetam dan 21% (5/24) pasien asam valproat
dengan riwayat penyakit psikiatri menunjukkan kegagalan pengobatan karena efek samping.
Pada kelompok levetiracetam, ini terjadi pada keempat pasien karena efek samping psikiatri
yang tidak dapat ditoleransi, sedangkan pada kelompok asam valproat tidak ada satu pun dari
lima pasien karena efek samping psikiatri yang tidak dapat ditoleransi. Hanya sebagian kecil dari
efek samping yang kelas 3 atau 4 (17% [19/110] dengan levetiracetam vs 20% [23/116] dengan
asam valproat;P = .625); juga sebagian kecil tidak membaik setelah penghentian levetiracetam
atau asam valproat (keduanya 18% [20/110 vs 21/116];P = .861).

GAMBAR 2 Waktu untuk kejang berulang, dari inisiasi pengobatan obat antiepilepsi, pada 858
pasien yang cocok: levetiracetam vs asam valproat.1 Pasien yang mengalami kegagalan
pengobatan (karena efek samping, penarikan karena remisi kejang, atau alasan lain) sebelum
mengalami kejang berulang tidak dapat lagi mengalami kejang berulang pada lini pertama
monoterapi levetiracetam atau asam valproat, dan oleh karena itu, kegagalan pengobatan
ditangani sebagai risiko yang bersaing. CI, interval kepercayaan; CIF, fungsi insiden kumulatif;
LEV, levetiracetam; no., jumlah pasien; VPA, asam valproat
 Waktu sejak dimulainya pengobatan antiepileptik (bulan)

Wakti (bulan) 0 3 6 12 24 36
Tidak, beresiko
LEV, no. 426 196 137 95 52 0
VPA, no. 423 164 101 57 28 0
Tidak, disensor
LEV, no. 0 13 18 23 34 70
VPA, no. 0 11 19 19 21 41
Kejadian kejang berulang p<0.001
CIF (95%CI), LEV 0 31 (36-53) 49 (44-53) 54 (49-59) 58 (53-63) 60 (55-65)
CIF (95%CI), VPA 0 48 (43-53) 58 (54-63) 67 (62-71) 71 (66-75) 72 (67-76)
Kematian p<0.001
CIF (95%CI), LEV 0 4 (3-7) 8 (5-10) 10 (8-14) 14 (11-18) 16 (13-20)
CIF (95%CI), VPA 0 3 (2-5) 4 (3-7) 6 (4-8) 7 (5-10) 7 (5-10)
Kejadian gagal pengobatan p=0.387
CIF (95%CI), LEV 8 (5-10) 9 (6-12) 10 (7-13) 12 (9-15) 13 (10-17)
CIF (95%CI), VPA 8 (6-11) 11 (8-14) 13 (10-16) 15 (11-18) 15 (12-19)

4 | DISKUSI
Tujuan dari penelitian observasional retrospektif ini adalah untuk membandingkan
efektivitas dua obat AED yang paling sering diresepkan pada pasien glioma dengan epilepsi:
levetiracetam dan asam valproat. Hasil keseluruhan menunjukkan bahwa levetiracetam
menunjukkan kemanjuran yang lebih baik daripada asam valproat, tercermin dalam insiden
kumulatif yang lebih rendah dari kegagalan pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol dan
kejang berulang. Namun, tolerabilitas serupa antara kedua AED, tercermin dalam insiden
kumulatif serupa dari kegagalan pengobatan karena efek samping, dan persentase serupa dari
toksisitas parah atau peningkatan efek samping setelah penghentian AED. Levetiracetam dengan
demikian telah menunjukkan kemanjuran yang lebih baik daripada asam valproat pada pasien
glioma dalam penelitian kami, baik sebagai pengobatan AED lini pertama dan lini kedua.
CTCAE, Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Tidak Diharapkan; tidak, jumlah pasien.
Sebuah Penjelasan yang lebih rinci dari semua efek samping yang menyebabkan kegagalan
pengobatan dapat ditemukan di tambahan, Tabel S2. BTermasuk efek samping berdasarkan hasil
tes (laboratorium), misalnya, penurunan jumlah trombosit, peningkatan alanin aminotransferase,
atau penambahan berat badan.
MEJA 2 Efek samping yang menyebabkan kegagalan pengobatan pada 858 pasien yang cocok:
levetiracetam vs asam valproat

Beberapa faktor perlu dipertimbangkan ketika menafsirkan hasil ini. Dosis rata-rata pada
saat kegagalan pengobatan karena kejang yang tidak terkontrol secara signifikan lebih tinggi
untuk levetiracetam. Ini mungkin menunjukkan peningkatan dosis asam valproat yang kurang
memadai, mengingat bahwa kedua obat memiliki dosis harian yang sama, yang sebagian dapat
menjelaskan persentase kegagalan pengobatan yang lebih tinggi karena kejang asam valproat
yang tidak terkontrol. Kemungkinan alasan untuk dosis median yang lebih rendah pada saat
kegagalan pengobatan karena kejang asam valproat yang tidak terkontrol mungkin karena indeks
terapeutik asam valproat yang lebih sempit, hubungan yang tidak dapat diprediksi antara dosis
dan konsentrasi asam valproat serum, dan kemungkinan pilihan dokter untuk levetiracetam.
Karena kurangnya metabolisme hati dan tidak ada interaksi farmakologis yang diketahui, dokter
mungkin secara prematur menambahkan levetiracetam sebagai AED lini kedua. Kegagalan
pengobatan karena efek samping juga dapat dikaitkan dengan obat lain, seperti deksametason
atau agen kemoterapi. Namun, setelah penghentian AED, efek samping membaik dalam banyak
kasus, sehingga lebih mungkin bahwa efek samping ini memang disebabkan oleh AED.
Kegagalan pengobatan enam bulan karena persentase efek samping levetiracetam (12%) dan
asam valproat (11%), serta frekuensi jenis efek samping, sangat mirip dalam studi epilepsi terkait
tumor non-otak lainnya ( yaitu, monoterapi AED Namun, setelah penghentian AED, efek
samping membaik dalam banyak kasus, sehingga lebih mungkin bahwa efek samping ini
memang disebabkan oleh AED. Kegagalan pengobatan enam bulan karena persentase efek
samping levetiracetam (12%) dan asam valproat (11%), serta frekuensi jenis efek samping,
sangat mirip dalam studi epilepsi terkait tumor non-otak lainnya ( yaitu, monoterapi AED
Namun, setelah penghentian AED, efek samping membaik dalam banyak kasus, sehingga lebih
mungkin bahwa efek samping ini memang disebabkan oleh AED. Kegagalan pengobatan enam
bulan karena persentase efek samping levetiracetam (12%) dan asam valproat (11%), serta
frekuensi jenis efek samping, sangat mirip dalam studi epilepsi terkait tumor non-otak lainnya
( yaitu, monoterapi AED Kegagalan pengobatan 6 bulan karena efek samping adalah antara 10%
dan 14%).29–31 Ini menantang pandangan umum12,32,33 bahwa pasien dengan glioma lebih
rentan terhadap efek samping yang tidak dapat ditoleransi.34 Pandangan umum bahwa wanita
dengan epilepsi terkait tumor otak lebih rentan terhadap efek samping dikonfirmasi oleh
penelitian ini.9 Meskipun persentase intoleransi antara levetiracetam dan asam valproat
sebanding, jenis efek sampingnya berbeda secara substansial. Efek samping yang paling sering
terjadi pada pasien yang menggunakan levetiracetam adalah agitasi, sedangkan ini adalah
penurunan jumlah trombosit pada pasien yang menggunakan asam valproat, yang sejalan dengan
laporan sebelumnya.6,35 Pandangan umum lainnya di bidang neuro-onkologi, manfaat
kelangsungan hidup potensial dari asam valproat, kontrol kejang yang lebih buruk di lobus
temporal, lobus frontal, dan glioma tingkat rendah,12,32,36–40 ditantang oleh penelitian ini.
Kami tidak menemukan perbedaan kelangsungan hidup antara asam valproat dan levetiracetam
atau perbedaan dalam kekambuhan kejang sehubungan dengan tingkat tumor atau lokasi tumor.
Ini adalah studi pertama yang menyelidiki efektivitas levetiracetam dibandingkan dengan
asam valproat pada pasien dengan glioma, dengan mempertimbangkan masalah metodologis
yang relevan. Kami mencocokkan kedua kelompok dengan tepat pada pembaur potensial yang
terukur untuk meniru desain uji coba terkontrol secara acak (RCT) sejauh mungkin. Sebuah studi
sebelumnya menemukan persentase kegagalan pengobatan yang lebih rendah dari levetiracetam
dibandingkan dengan asam valproat (41% vs 66%), tetapi persentase kebebasan kejang yang
sebanding (43% vs 41%). Namun, hanya pasien glioblastoma yang disertakan dan tidak ada
analisis statistik formal yang dilakukan, termasuk analisis risiko yang bersaing dan durasi tindak
lanjut maksimum yang telah ditentukan sebelumnya untuk AED, untuk memastikan
komparabilitas antara kedua kelompok AED.6, 41
4.1 | Keterbatasan
 Asam valproat digunakan untuk menjadi pilihan yang lebih disukai sebagai monoterapi
AED lini pertama pada pasien glioma pada awal abad ini, setidaknya di Belanda, tetapi selama
bertahun-tahun telah diambil alih oleh levetiracetam. Disparitas dalam periode kalender ini
secara teoritis dapat menimbulkan bias. Namun, mengingat pengobatan anti-tumor untuk glioma,
yang telah terbukti memiliki efek menguntungkan pada pengendalian kejang,6 telah tetap cukup
sebanding selama 15 tahun terakhir, kami percaya ini memiliki efek yang dapat diabaikan pada
hasil. Karena sifat retrospektif dari penelitian ini, kami tidak memiliki informasi tentang kadar
serum pada saat kegagalan pengobatan kedua obat, yang akan menjadi perkiraan yang lebih
dapat diandalkan. Dalam penelitian kami, hanya pasien yang diberi resep asam valproat lini
pertama atau levetiracetam yang disertakan. Sayangnya, alasan dan apakah AED tertentu
diresepkan sebagai pilihan pertama atau mungkin sebagai pilihan kedua tidak dapat ditentukan
karena desain retrospektif kami. Meskipun kami memperhitungkan perancu dengan
mencocokkan menurut teknik pencocokan skor kecenderungan tetangga terdekat, dalam desain
retrospektif tidak mungkin untuk menjelaskan perancu yang tidak terukur. Oleh karena itu,
pembaur sisa mungkin masih ada.42

5 | KESIMPULAN
Hasil kami menunjukkan bahwa monoterapi lini pertama levetiracetam mungkin
memiliki kemanjuran yang menguntungkan dibandingkan dengan asam valproat, sedangkan dua
AED tampaknya sama-sama ditoleransi pada pasien glioma dengan epilepsi. Oleh karena itu,
mengingat bukti yang tersedia, levetiracetam tampaknya merupakan pilihan yang lebih disukai
untuk pengobatan AED lini pertama pada pasien glioma tanpa riwayat penyakit kejiwaan
tertentu. Saat ini RCT sedang berlangsung (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03048084)
membandingkan efikasi dan tolerabilitas monoterapi levetiracetam lini pertama dengan asam
valproat pada pasien glioma, dan dapat memberikan lebih banyak wawasan tentang pertanyaan
tentang AED mana yang lebih disukai pada pasien dengan glioma.