JAMA Neurologi | Investigasi Asli

Asosiasi Longitudinal Darah Difosforilasi Tau181 dan Rantai Ringan Neurofilamen Dengan
Neurodegenerasi pada Penyakit Alzheimer
Alexis Moscoso, PhD; Michel J. Grothe, PhD; Nicholas J. Ashton, PhD; Thomas K. Karikari, PhD; Juan Lantero Rodríguez, MSc; Anniina
Snellman, PhD; Marc Suárez-Calvet, MD, PhD; Kaj Blennow, MD, PhD; Henrik Zetterberg, MD, PhD; Michael Schöll, PhD; untuk Inisiatif
Pencitraan Neuro Penyakit Alzheimer

KEPENTINGAN Tau terfosforilasi plasma pada treonin 181 (p-tau181) telah diusulkan sebagai penanda hayati yang
mudah diakses untuk mendeteksi patologi penyakit Alzheimer (AD), tetapi kemampuannya untuk memantau
perkembangan penyakit pada AD masih belum jelas.
TUJUAN Untuk mempelajari potensi pengukuran plasma p-tau181 longitudinal untuk menilai perkembangan
neurodegenerasi dan penurunan kognitif pada AD dibandingkan dengan rantai ringan neurofilamen plasma (NfL),
penanda penyakit-nonspesifik dari cedera saraf.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PARTISIPAN Studi kohort longitudinal ini mencakup data dari Inisiatif Pencitraan
Neuro Penyakit Alzheimer dari 1 Februari 2007 hingga 6 Juni 2016. Pengambilan sampel darah tindak lanjut
dilakukan hingga 8 tahun. Pengukuran plasma p-tau181 dilakukan pada tahun 2020. Ini adalah studi observasional
multisentrik dari 1113 partisipan, termasuk partisipan yang tidak mengalami gangguan kognitif serta pasien dengan
gangguan kognitif (gangguan kognitif ringan dan demensia AD). Partisipan memenuhi syarat untuk dimasukkan jika
mereka memiliki pengukuran plasma p-tau181 dan NfL dan setidaknya 1 fluorin-18-berlabel fluorodeoksiglukosa
(FDG) tomomgrafi emisi positron (PET) atau pemindaian pencitraan resonansi magnetik struktural yang dilakukan
pada kunjungan studi yang sama. Kriteria eksklusi termasuk gangguan neurologis yang signifikan selain yang diduga
AD; adanya infeksi, infark, atau beberapa lakuna yang dideteksi oleh pencitraan resonansi magnetik; dan kondisi
sistemik yang signifikan yang dapat menyebabkan kesulitan dalam mematuhi protokol.
PAPARAN Plasma p-tau181 dan NfL diukur dengan teknologi larik molekul tunggal.
HASIL DAN TINDAKAN UTAMA Penanda pencitraan longitudinal neurodegenerasi (FDG PET dan pencitraan
resonansi magnetik struktural) dan skor tes kognitif (Komposit Kognitif Alzheimer Preklinis dan Subskala Penilaian
Penyakit Alzheimer-Kognitif dengan 13 tugas). Data dianalisis dari 20 Juni hingga 15 Agustus 2020.
HASIL Dari 1113 partisipan (rata-rata [SD] usia, 74,0 [7,6] tahun; 600 laki-laki [53,9%]; 992 partisipan kulit putih non-
Hispanik [89,1%]), total 378 individu (34,0%) secara kognitif tidak terganggu (CU ) dan 735 partisipan (66,0%)
mengalami gangguan kognitif (CImp). Dari kelompok CImp, 537 (73,1%) mengalami gangguan kognitif ringan, dan
198 (26,9%) mengalami demensia AD. Perubahan longitudinal plasma p-tau181 dikaitkan dengan penurunan kognitif
(CU: r = –0,24, P < ,001; CImp: r = 0,34, P < ,001) dan kemungkinan penurunan metabolisme glukosa (CU: r = –
0,05, P = ,48; CImp: r = –0,27, P < ,001) dan volume materi abu-abu (CU: r = –0,19, P < ,001; CImp: r = –0,31, P
< ,001) di daerah otak dengan karakteristik AD yang tinggi. Asosiasi ini dibatasi pada individu amiloid-β-positif. Baik
plasma p-tau181 dan NfL secara independen terkait dengan kognisi dan neurodegenerasi di daerah otak yang
biasanya terkena AD. Namun, NfL juga dikaitkan dengan neurodegenerasi di daerah otak melebihi pola spasial khas
AD pada partisipan amiloid-β-negatif.
Analisis mediasi menemukan bahwa sekitar 25% hingga 45% hasil plasma p-tau181 pada ukuran kognisi dimediasi
oleh penanda neurodegenerasi yang diturunkan dari pencitraan neuro, menunjukkan tautan antara plasma p-tau181
dan kognisi independen dari tindakan ini.
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Temuan studi menunjukkan bahwa plasma p-tau181 adalah penanda yang dapat
diakses dan dapat diskalakan untuk memprediksi dan memantau degenerasi saraf dan penurunan kognitif dan, tidak
seperti plasma NfL, spesifik AD. Temuan studi menunjukkan implikasi untuk penggunaan biomarker plasma sebagai
langkah-langkah untuk memantau perkembangan DA dalam praktek klinis dan uji pengobatan.
JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2020.4986
Dipublikasikan secara sambung jaring 11 Januari 2021.
Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan neurodegeneratif yang ditandai dengan penumpukan plak amiloid-β (Aβ)
dan kusut neurofibriler dari tau hiperfosforilasi di otak.1 Perubahan neuropatologis ini diyakini mengambil bagian
dalam serangkaian peristiwa yang menghasilkan pola neurodegenerasi khas yang diikuti oleh gangguan kognitif
progresif.2 Melacak perubahan neurodegeneratif in vivo penting untuk memantau perkembangan DA. Tomografi
emisi positron saat ini (PET) dan penanda hayati fluida serebrospinal memungkinkan deteksi patologi Aβ dan tau,3-6
tetapi penggunaan umum dari penanda hayati ini saat ini dibatasi oleh biaya, ketersediaan, dan invasifnya.
Bukti terbaru menunjukkan bahwa penanda hayati berbasis darah mungkin berguna untuk mendeteksi patologi AD, 7-
19
berpotensi mempromosikan penggunaan penanda hayati secara luas dalam pemeriksaan diagnostik DA dan
pencadaran uji klinis. Di antara kandidat penanda hayati spesifik penyakit dalam darah, tau plasma fosforilasi pada
treonin 181 (p-tau181) telah menjanjikan sebagai penanda status penyakit.7,9-12,19 Namun, potensi plasma p-tau181
sebagai penanda perkembangan penyakit sebagian besar masih belum dieksplorasi. Secara khusus, masih belum
jelas (1) bagaimana rangkaian dasar dan longitudinal plasma p-tau181 dikaitkan dengan neurodegenerasi spesifik-
AD yang progresif; (2) apakah plasma p-tau181 memberikan informasi pelengkap untuk penanda hayati plasma non-
penyakit spesifik neurodegenerasi, seperti rantai ringan neurofilamen (NfL)20-22; dan (3) bagaimana penanda
neurodegenerasi pencitraan memediasi hubungan antara plasma p-tau181 dan penurunan kognitif.
Dalam studi ini, kami berhipotesis bahwa kadar plasma p-tau181 dasar dan longitudinal terkait dengan
neurodegenerasi terkait AD progresif, yang dapat memediasi hubungan antara p-tau181 dan penurunan kognitif.
Untuk menguji hipotesis ini, kami menyelidiki hubungan longitudinal antara plasma p-tau181 dan penanda pencitraan
yang mapan dari neurodegenerasi regional pada fluorin 18-berlabel [18F]fluoro deoksiglukosa (FDG) PET dan
pencitraan resonansi magnetik struktural (MRI), serta hubungan dengan kinerja kognitif, di lebih dari 1000 orang dari
Inisiatif Pencitraan Neuro Penyakit Alzheimer (ADNI). Selain itu, kami mengeksplorasi apakah plasma p-tau181
menyediakan formasi komplementer untuk plasma NfL dalam meramalkan dan melacak neurodegenerasi terkait AD
dan penurunan kognitif.
Metode
Desain Studi
Data yang digunakan dalam studi kohort ini diperoleh dari pangkalan data ADNI 23 dari 1 Februari 2007 hingga 6 Juni
2016 (eMethods dalam Suplemen 1). Dalam studi ini, kami memasukkan semua partisipan yang tidak mengalami
gangguan kognitif (CU) dan gangguan kognitif (CImp), termasuk mereka yang memiliki gangguan kognitif ringan dan
demensia AD, dari studi ADNI Grand Opportunity/ADNI2 dengan data plasma p-tau181 dan NfL yang tersedia dan
setidaknya 1 pemindaian PET FDG atau T1 MRI struktural dilakukan pada kunjungan studi yang sama (n = 1113).
Selain itu, 1048 partisipan sampel studi (94%) juga menjalani pencitraan PET dengan pelacak sensitif Aβ
[18F]florbetapir. Karakteristik demografi partisipan studi disajikan pada Tabel. Rincian lebih lanjut tentang penilaian
awal dan tindak lanjut tersedia di eMethods di Suplemen 1. Kriteria inklusi untuk berbagai kategori diagnostik dalam
kohort ADNI telah dijelaskan sebelumnya.24 Semua partisipan memberikan persetujuan tertulis yang disetujui oleh
dewan peninjau kelembagaan dari setiap lembaga yang berpartisipasi dalam ADNI. Studi ini mengikuti pedoman
pelaporan Penguatan Pelaporan Studi Observasional dalam Epidemiologi (STROBE).
Penanda Hayati Darah
Pengambilan sampel dan pemrosesan darah dilakukan sesuai dengan protokol ADNI 25 dan dianalisis di
Laboratorium Neurokimia Klinis, Universitas Gothenburg di Mölndal, Swedia. Konsentrasi plasma p-tau181 diukur
menggunakan penetapan kadar baru yang dikembangkan di rumah pada instrumen larik molekul tunggal HD-X
(Simoa; Quanterix Corporation), seperti yang dijelaskan sebelumnya.11 Konsentrasi NfL plasma juga diukur dengan
menggunakan Simoa, seperti yang dijelaskan sebelumnya.26 Semua sampel darah dianalisis dalam satu tompok
untuk setiap pengukuran.27 Kami mengidentifikasi 4 pencilan untuk nilai plasma p-tau181 dan 1 untuk NfL (0,4%),
yang dikeluarkan dari analisis selanjutnya (eGambar 1 dalam Suplemen 1).
Pencitraan Neurologik
Protokol akuisisi dan langkah-langkah praproses di ADNI untuk PET FDG dan MRI struktural dijelaskan secara rinci
di tempat lain28,29 dan telah diringkas dalam eMethods di Suplemen 1. Rangkaian pipa pemrosesan internal kami
untuk PET FDG dan MRI struktural, serta rincian metode untuk analisis voksel dan daerahyang-diminati (ROI), juga
dirinci dalam eMethods dalam Suplemen 1. Dengan FDG PET, kami mengukur hipometabolisme glukosa khas AD
sebagai rasio nilai pengambilan standar rata-rata (SUVR), menggunakan pons sebagai daerah referensi,30 dalam
Meta-ROI yang ditentukan sebelumnya di ruang Institusi Neurologis Montreal 31 yang merekapitulasi daerah
hipometabolisme tipikal (girus angular, singulat posterior, dan girus temporal inferior) pada AD. Pemindaian MRI
berbobot T1 struktural digunakan untuk mengukur volume materi abu-abu dari ROI tanda AD yang telah ditentukan
sebelumnya yang terdiri dari korteks temporal entorinal, fusiform, inferior temporal, dan tengah. 32 Kami juga
menganalisis volume materi abu-abu dalam ROI hipokampus sebagai ukuran MRI struktural lain yang umum
digunakan untuk neurodegenerasi terkait AD 33 (eTable dalam Suplemen 1).
Penilaian Kognitif
Pada individu CU, kinerja kognitif global dinilai menggunakan ukuran gabungan kognitif yang dirancang khusus untuk
mendeteksi perubahan kognitif awal dalam uji klinis yang melibatkan individu CU dengan bukti patologi AD, Komposit
Kognitif Alzheimer Preklinis (PACC),34 diadaptasi untuk pengujian yang tersedia di ADNI.35 Skor PACC yang lebih
rendah menunjukkan kinerja kognitif yang lebih buruk. Dalam partisipan CImp, Skala Penilaian Penyakit Alzheimer-
Subskala Kognitif dengan 13 tugas (ADAS-Cog 13)36 digunakan untuk menilai keparahan gangguan kognitif. Skor
ADAS-Cog 13 yang lebih tinggi menunjukkan kinerja kognitif yang lebih buruk.
Analisis Statistik
Tingkat perubahan individu dalam kadar penanda hayati plasma serta dalam pengukuran pencitraan (pada kadar
voksel dan ROI) diperkirakan menggunakan model campuran linier dengan intersep dan lereng spesifik partisipan
yang memprediksi kadar penanda hayati dari waktu ke waktu.
Kami menyelidiki hubungan antara (1) kadar penanda hayati plasma rangkaian dasar dan perubahan longitudinal
dalam hipometabolisme, atrofi, dan kognisi serta (2) perubahan penanda hayati plasma longitudinal dan
hipometabolisme longitudinal, atrofi, dan perubahan kognitif. Analisis hubungan antara penanda hayati plasma dasar
dan neurodegenerasi dasar disediakan di eAppendix dan eGambars 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 di Suplemen 1). Untuk setiap
analisis, langkah-langkah berikut dilakukan: pertama, kami memasang regresi linier secara terpisah untuk individu
CU dan CImp, disesuaikan untuk usia dan jenis kelamin (serta kekuatan lapangan dan total volume intrakranial untuk
tindakan atrofi) menggunakan pencitraan tingkat voksel atau penanda neurogenerasi berdasarkan pencitraan kadar
ROI sebagai variabel dependen dan plasma p-tau181 dan NfL, masing-masing, sebagai variabel independen.
Kedua, kami mempelajari kontribusi independen dari setiap penanda hayati plasma untuk hipometabolisme atau
atrofi dalam ROI spesifik AD yang telah ditentukan sebelumnya. Untuk ini, kami menggunakan plasma p-tau181 dan
NfL sebagai variabel independen dalam model linier yang disesuaikan untuk kovariat yang sama seperti yang
dijelaskan sebelumnya, dan kami membandingkan koefisien β standar yang sesuai dengan menghitung 95% CI yang
diturunkan menggunakan prosedur bootstrap pengulangan 2000. Ukuran efek dihitung sebagai koefisien korelasi
parsial (r). Analisis ini diulang menggantikan penanda neurodegenerasi sebagai variabel respon dengan ukuran
kognitif dan disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, dan tahun pendidikan. Selain itu, kami melakukan analisis
mediasi untuk menyelidiki bagaimana penanda neurodegenerasi pencitraan mempengaruhi hubungan antara plasma
p-tau181 dan kognisi. Akhirnya, kami menyelidiki bagaimana biomarker plasma berkorelasi dengan penanda
neurodegenerasi berbasis pencitraan dan kognisi di antara partisipan yang dikelompokkan berdasarkan status
kognitif (CU atau CImp) dan status Aβ (positif, + atau negatif, -) menurut titik potong yang ditentukan sebelumnya
dari 1.11 [18F]florbetapir SUVR (menggunakan seluruh otak kecil sebagai daerah referensi) untuk ADNI.37 Semua
analisis statistik dilakukan dari 20 Juni hingga 15 Agustus 2020, menggunakan MatLab 2018a (TheMathWorks Inc).
Semua tes dilakukan 2 sisi. Tingkat signifikansi ditetapkan pada P < ,05. Tidak ada koreksi untuk beberapa
perbandingan yang dilakukan kecuali untuk analisis dalam voksel, mengikuti rekomendasi dari literatur statistik yang
mencegah penggunaan prosedur semacam itu untuk studi berbasis hipotesis dengan sejumlah perbandingan
terencana yang terbatas.38
Hasil
Rangkaian dasar Plasma P-Tau181 Memprediksi Generasi Neurodegenerasi Longitudinal dan Penurunan Kognitif
Dari 1113 partisipan (rata-rata [SD] usia, 74,0 [7,6] tahun; 600 laki-laki [53,9%]; dan 992 partisipan kulit putih non-
Hispanik [89,1%]), total 378 individu (34,0%) adalah CU dan 735 partisipan (66,0%) adalah CImp. Dari kelompok
CImp, 537 (73,1%) memiliki gangguan kognitif ringan, dan 198 (26,9%) menderita demensia DA. Pertama kali
menyelidiki bagaimana kadar plasma p-tau181 awal akan memprediksi perkembangan neurodegenerasi di masa
depan. Kadar plasma p-tau181 yang lebih tinggi dikaitkan dengan progresi longitudinal yang lebih cepat dari
hipometabolisme dan atrofi di antara individu CImp di daerah rawan AD (perubahan FDG PET SUVR, r = –0,28, P
< ,001; perubahan volume materi abu-abu: r = –0,28, P < ,001) (Gambar 1A dan B). eGambar 8 dalam Suplemen 1
menunjukkan pola spasial tipikal hipometabolisme glukosa dan atrofi pada AD. Selain itu, plasma p-tau181 dikaitkan
dengan atrofi masa depan di daerah temporoparietal yang rentan AD di antara individu CU ( r = –0,11, P = ,03)
(Gambar 1C). Temuan ini kontras dengan hubungan antara NfL plasma dan atrofi progresif regional yang diamati
pada individu CU, yang terutama terlihat di daerah frontal dan tidak melibatkan lobus temporal (Gambar 1C);
eGambar 9 dalam Suplemen 1 menunjukkan tumpang tindih spasial antara peta asosiasi plasma p-tau181 dan NfL.
Tidak ada biomarker plasma yang secara signifikan terkait dengan penurunan metabolisme glukosa pada kelompok
CU; namun, ada ukuran sampel yang berkurang dengan pindai PET FDG longitudinal yang tersedia (sekitar 50%
dari total pasien). Meskipun plasma p-tau181 dan NfL terkait positif (eGambar 10 dalam Suplemen 1), kedua
penanda hayati plasma secara independen terkait dengan degenerasi saraf khas AD progresif dengan ukuran efek
yang sebanding (eGambar 11 dalam Suplemen 1); namun, untuk perkembangan atrofi pada gugus CImp, plasma p-
tau181 memiliki hubungan yang secara statistik lebih kuat secara signifikan daripada plasma NfL (βp-tau181 – βNfL = –
0,13; 95% CI, –0,27 hingga 0,00).
Kadar plasma p-tau181 rangkaian dasar juga dikaitkan dengan penurunan kognitif prospektif, keduanya di CU (r =
−0,12,P = ,04) dan pada individu CImp (r = 0,35,P < ,001). Sebaliknya, NfL plasma hanya dikaitkan dengan
penurunan kognitif di antara individu CImp (CU: r = −0,06,P = ,30;CImp: r = 0,26,P < ,001). Dalam model gabungan,
kedua penanda plasma secara independen terkait dengan penurunan kognitif prospektif pada individu CImp
(eGambar 12A dalam Suplemen 1). Analisis mediasi menemukan bahwa 25% sampai 45% dari hubungan plasma p-
tau181 dasar dengan penurunan kognitif dimediasi oleh penanda neurodegenerasi pencitraan dasar (eGambar 12B
dalam Suplemen 1). Dalam analisis bertingkat-A, plasma p-tau181 hanya dikaitkan dengan hipometabolisme dan
atrofi di daerah khas AD di antara partisipan Aβ+ CU dan Aβ+ CImp (FDG PET SUVR perubahan: Aβ+CU, r =
−0,31,P = ,02; Aβ+CImp, r = −0,26,P < ,001; perubahan volume materi abu-abu:Aβ+CU, r = −0,28,P = ,004; dan Aβ+
CImp, r = −0,18, P < ,001) (Gambar 2 dan eGambar 13 pada Suplemen 1). Demikian pula, plasma p-tau181
dikaitkan dengan penurunan kognitif pada partisipan Aβ+ CU dan Aβ+ CImp. (Aβ+ CU: r = −0,33,P < ,001; Aβ+
CImp: r = 0,28,P < ,001) tetapi tidak pada individu−Aβ. Sebaliknya, NfL plasma dikaitkan dengan atrofi progresif
pada gugus Aβ-, terutama melibatkan daerah lobus frontal dorsal yang jarang terlibat dalam DA (Gambar 14 dalam
Suplemen 1). NfL plasma juga dikaitkan dengan penurunan metabolisme glukosa dan peningkatan atrofi di daerah
rentan AD pada partisipan Aβ+ (perubahan FDG PET SUVR: Aβ+ CU, r = −0,24, P = ,08; Aβ+ CImp, r = −0,23, P
= ,002; perubahan volume materi abu-abu: Aβ+ CU, r = −0,23, P = ,02; Aβ+ CImp, r = −0,13,P = ,01) (eGambar 15
dalam Suplemen 1). Sejalan dengan hasil ini, NfL plasma juga dikaitkan dengan penurunan kognitif pada partisipan
Aβ-CImp (r = 0,23, P < 0,001) dan Aβ+ CImp (r = 0,25, P < 0,001), tetapi tidak di salah satu gugus CU.
Plasma P-Tau181 Mengubah Neurodegenerasi Longitudinal Paralel dan Penurunan Kognitif
Kami kemudian menyelidiki apakah peningkatan longitudinal plasma p-tau181 disertai degenerasi saraf longitudinal
di daerah khas AD. Perubahan plasma p-tau181 dikaitkan dengan penurunan metabolisme glukosa dan peningkatan
atrofi di antara partisipan CImp, meskipun hubungan yang signifikan dengan neurodegenerasi progresif juga
ditemukan pada individu CU (perubahan FDG PET SUVR).: CImp, r = −0,27, P < ,001; perubahan volume materi
abu-abu: CU, r = −0,19, P < ,001; CImp, r = −0,31, P < ,001) (Gambar 3), terutama yang berkaitan dengan
perkembangan atrofi. Asosiasi spasial menyarankan lagi korespondensi yang tinggi dengan pola neurodegenerasi
khas AD, meskipun pada kelompok CU, polanya lebih menyebar dan juga melibatkan area frontal. Perubahan NfL
plasma juga secara signifikan terkait dengan degenerasi saraf progresif di daerah khas AD (perubahan FDG PET
SUVR: CU, r = −0,20, P = ,008; CImp, r = −0,27,P < ,001; perubahan volume materi abu-abu: CU, r = −0,11, P = .05;
CImp, r = −0,26, P < .001); Namun, pola spasial juga melibatkan daerah frontoparietal lain yang kurang karakteristik
neurodegenerasi khas AD (Gambar 3A dan B). eGambar 16 dalam Suplemen 1 menunjukkan tumpang tindih spasial
antara peta asosiasi plasma p-tau181 dan NfL. Dalam analisis multivariabel, perubahan kedua penanda hayati
plasma secara independen terkait dengan perkembangan penanda neurodegenerasi yang diturunkan dari pencitraan
(eGambar 17 dalam Suplemen 1). Mirip dengan hubungan dengan degenerasi saraf progresif, perubahan plasma p-
tau181 longitudinal dikaitkan dengan penurunan kognitif prospektif di kedua individu CU (r = −0,24, P < ,001) dan
CImp (r = 0,34,P < ,001). Perubahan NfL plasma juga dikaitkan dengan penurunan kognitif pada individu CU (r = -
0,12, P = 0,04) dan CImp (r = 0,30, P < 0,001). Namun, dalam model gabungan dengan plasma p-tau181, hubungan
pada individu CU tidak lagi signifikan untuk NfL, sedangkan pada CImp, perubahan longitudinal dari kedua penanda
plasma secara independen terkait dengan variasi penurunan kognitif (CU: p-tau181, β = −0,23; 95% CI, −0,38 hingga
−0,10; NfL, β = −0,04; 95% CI, −0,22 hingga 0,12; CImp: p-tau181, β = 0,28; 95% CI, 0,17-0,39; NfL, β = 0,23; 95%
CI, 0,10-0,38) (eGambar 18A di Suplemen 1). Analisis mediasi menemukan bahwa 25% hingga 45% asosiasi
plasma p-tau181 dengan kognisi longitudinal dimediasi oleh perubahan penanda neurodegenerasi yang diturunkan
dari pencitraan (eGambar 18B dalam Suplemen 1). Hasil analisis yang dikelompokkan berdasarkan status Aβ
menunjukkan bahwa plasma p-tau 181 berubah secara paralel dengan perkembangan neurodegenerasi hanya di
antara partisipan Aβ+ dan dalam pola spasial yang sangat sesuai dengan neurodegenerasi regional khas AD,
sebagaimana dibuktikan oleh analisis voksel dan analisis ROI ( Perubahan SUVR FDG PET: Aβ+ CImp, r = −0,27, P
< ,001; perubahan volume materi abu-abu:Aβ+CU, r = −0,25,P = ,02;Aβ+CImp, r = −0,.25,P < ,001) (Gambar4;
eGambar 19 inSupplement 1). Demikian pula, perubahan plasma p-tau181 disertai penurunan kognitif pada
partisipan Aβ+ (Aβ+ CU: r = −0,30, P = ,003; Aβ+ CImp: r = 0,31, P < ,001) tetapi tidak pada partisipan Aβ (Aβ−CU: r
= −0,14,P = ,05;Aβ−CImp: r = −0,01, P = ,92). Sebaliknya, perubahan NfL plasma paralel dengan perubahan
neurodegeneratif juga pada individu Aβ-, terutama yang berkaitan dengan atrofi progresif di area kortikal yang luas
yang juga menutupi sebagian besar lobus frontal (eGambar 20 dalam Suplemen1). Dalam analisis ROI, perubahan
NfL plasma dikaitkan dengan perkembangan atrofi pada ROI rentan AD untuk kedua kelompok Aβ, tetapi hubungan
dengan perkembangan hipometabolisme hanya signifikan untuk partisipan Aβ+ (perubahan volume materi abu-abu:
Aβ− CImp, r = −0,29,P < ,001; Aβ+ CU, r = −0,25,P = ,01; Aβ+ CImp, r = −0,17,P = ,002; perubahan FDG PET
SUVR:Aβ+CU, r = −0,42,P = ,002; dan Aβ+ CImp, r = −0,30, P < ,001) (eGambar 20 dan 21 pada Suplemen 1). Hasil
non spesifik serupa diamati untuk perubahan kognitif: perubahan NfL plasma dikaitkan dengan penurunan kognitif
pada partisipan CImp Aβ− dan Aβ+ (Aβ− CImp: r = 0,25, P < ,001; Aβ+ CImp: r = 0,26, P < ,001) tapi bukan di
partisipan CU Aβ−(r = −0,13, P = ,06) atau CU Aβ+ (r = −0,11, P = ,30).
Diskusi
Dalam studi kohort ini, kami menyelidiki hubungan longitudinal dari tingkat p-tau181 dalam darah dengan pencitraan
multimodal penanda hayati neurodegenerasi regional dan kognisi pada 1113 partisipan ADNI yang mencakup
seluruh spektrum AD. Lebih lanjut, kami membandingkan penanda hayati AD baru ini dengan penanada hayati
berbasis darah dari cedera saraf, NfL plasma, yang meningkat pada beberapa gangguan neurodegeneratif dan
dengan demikian tidak dianggap spesifik untuk AD.22Temuan kami menunjukkan bahwa (1) kadar plasma p-tau181
rangkaian dasar dikaitkan dengan penurunan kognitif serta dengan neurodegenerasi bersamaan dan prospektif di
area yang biasanya rentan pada DA, yang diukur dengan MRI struktural dan FDG PET; (2) peningkatan longitudinal
plasma p-tau181 disertai penurunan kognitif dan progresi longitudinal neurodegenerasi di daerah rentan-AD yang
sama; (3) plasma p-tau181 dan NfL secara independen terkait dengan kognisi dan neurodegenerasi di daerah rentan
AD; (4) plasma p-tau181 secara khusus dikaitkan dengan gangguan kognitif dan pola neurodegenerasi regional khas
AD di antara partisipan dalam kontinum AD (Aβ+), sedangkan NfL dikaitkan dengan penurunan kognitif dan
neurodegenerasi di kedua Aβ + dan Aβ- kelompok, umumnya dalam pola neurodegenerasi spasial yang kurang
spesifik untuk daerah rentan AD; dan (5) hubungan antara plasma p-tau181 dan kognisi tidak sepenuhnya dimediasi
oleh penanda neurodegenerasi yang diturunkan dari pencitraan, menunjukkan hubungan independen antara plasma
p-tau181 dan gangguan kognitif yang tidak dijelaskan oleh neurodegenerasi seperti yang dinilai dengan pencitraan
neuro. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan potensi plasma p-tau181 sebagai alat yang terukur, hemat biaya,
dan dapat diakses untuk memperkirakan dan memantau perkembangan penyakit khusus AD, memperluas hasil dari
studi sebelumnya yang terutama berfokus pada kemampuan plasma p-tau181 untuk menetapkan status penyakit. 7,9-
12

Temuan utama dari studi ini adalah pengamatan bahwa peningkatan longitudinal plasma p-tau181 sejalan dengan
memburuknya hipometabolisme, atrofi, dan penurunan kognitif. Asosiasi ini, meskipun secara umum lebih kuat pada
gugus CImp, juga signifikan pada individu CU, yang menunjukkan bahwa peningkatan plasma p-tau181 mungkin
menangkap proses neurodegeneratif terkait AD bahkan pada tahap awal penyakit yang menunjukkan gejala dan
mendukung penggunaan pengukuran berulang plasma p-tau181 tingkat penanda hayati dari waktu ke waktu untuk
pemantauan penyakit. Namun, beberapa ukuran efek yang diamati relatif kecil, terutama pada gugus CU. Dengan
demikian, studi di masa depan diperlukan untuk menjelaskan relevansi klinis dari penanda hayati plasma longitudinal
untuk pemantauan penyakit pada populasi berisiko yang berbeda.
Temuan longitudinal kami beresonansi dengan hasil terbaru pada pengukuran longitudinal plasma p-tau217, calon
penanda hayati plasma lain dari AD.39 Meskipun asosiasi plasma longitudinal p-tau217 dengan neurodegeneration
progresif dan penurunan kognitif sebagian besar konsisten dengan yang diamati di sini untuk p-tau181, perubahan
plasma p-tau217 tidak terkait dengan atrofi hipokampus progresif pada partisipan Aβ+ CImp. 39 Temuan ini kontras
dengan hasil kami pada plasma p-tau181, di mana kami mengamati hasil yang signifikan secara statistik dan
umumnya lebih kuat di antara individu CImp. Perbedaan ini menyoroti perlunya studi perbandingan langsung yang
menyelidiki nilai penanda hayati berbasis darah baru untuk memantau perkembangan penyakit.
Konsisten dengan temuan sebelumnya yang menilai neurodegenerasi dengan MRI struktural, 7,11 hasil kami dari PET
FDG dan evaluasi MRI struktural menunjukkan bahwa tingkat dasar plasma p-tau181 yang lebih tinggi dikaitkan
dengan neurodegenerasi saat ini dan masa depan di antara individu CImp. Kadar p-tau181 dasar lemah terkait
dengan degenerasi saraf prospektif pada gugus CU; namun, kami mengamati asosiasi yang lebih jelas pada
kelompok Aβ + CU, yang menunjukkan nilai prediktif plasma p-tau181 ketika informasi status Aβ tersedia.
Menggunakan analisis seluruh otak pada tingkat voksel, kami menemukan bahwa peningkatan plasma p-tau181
terutama terkait dengan hipometabolisme dan atrofi di daerah otak temporoparietal tertentu yang secara khas terlibat
dalam neurodegenerasi terkait AD,31,40-42 dan asosiasi ini hanya ada di antara individu Aβ+. Bersama-sama, temuan
ini menunjukkan bahwa p-tau181 adalah penanda spesifik untuk neurodegenerasi terkait AD. Sebaliknya, NfL
plasma juga secara signifikan dikaitkan dengan hipometabolisme dan atrofi di antara individu Aβ-, dan asosiasi ini
umumnya mencakup area frontoparietal yang lebih besar yang biasanya tidak terlibat dalam AD. Neurodegenerasi di
daerah frontoparietal sebelumnya telah ditemukan terkait dengan hiperintensitas masalah pada penuaan,43-45
menunjukkan bahwa pola neurodegenerasi NfL plasma yang diamati dapat mencerminkan cedera saraf terkait
penyakit pembuluh darah kecil. Dengan demikian, kadar NfL plasma juga telah ditemukan meningkat dengan
meningkatnya beban hiperintensitas materi putih.46 Temuan ini sejalan dengan temuan dari beberapa studi
sebelumnya yang menunjukkan bahwa NfL plasma adalah penanda umum degenerasi saraf yang tidak spesifik
untuk AD26,47,48. Menariknya, dalam model regresi gabungan, kami menemukan bahwa kedua penanda plasma
secara independen terkait dengan degenerasi saraf di area khas AD, yang menunjukkan bahwa keduanya
memberikan informasi unik tentang proses neurodegeneratif yang mendasari yang terjadi selama perjalanan alami
AD. Temuan ini juga menunjukkan potensi penggunaan gabungan dari penanda hayati ini untuk penilaian yang
dioptimalkan dari neurodegenerasi progresif.
Sejalan dengan temuan dari studi sebelumnya,7,11,12 kami mengamati bahwa rangkaian dasar kadar plasma p-tau181
dikaitkan dengan penurunan kognitif prospektif. Di sini, kami memperluas pengetahuan sebelumnya ini dengan
mencatat bahwa peningkatan longitudinal plasma p-tau181 paralel dengan penurunan kognitif bahkan dalam tahap
asimtomatik AD, yang selanjutnya mendukung gagasan bahwa plasma p-tau181 mungkin menangkap perubahan
patologis awal dalam kaskade AD. Selain itu, kami juga menemukan bahwa sekitar 50% hingga 70% asosiasi
plasma p-tau181 dengan kognisi tidak dimediasi oleh hipometabolisme atau atrofi, menunjukkan bahwa plasma p-
tau181 mencerminkan proses patologis yang memengaruhi kinerja kognitif melalui jalur yang sebagian independen
tidak ditangkap oleh penanda pencitraan neurodegeneration ini. Temuan ini kemungkinan sesuai dengan akumulasi
patologi kusut neurofibriler, yang sebelumnya telah ditemukan secara independen berkontribusi pada gangguan
kognitif di luar tindakan hipometabolisme dan atrofi.49-51 Namun, dalam studi saat ini, kami tidak dapat
mengkonfirmasi hipotesis ini karena kurangnya pemindaian tau PET secara bersamaan dan pengukuran plasma p-
tau181 dalam kohort ADNI. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan bagaimana tau PET memediasi
hubungan antara plasma p-tau181 dan kognisi. Bersama-sama, temuan ini lebih lanjut mendukung penggunaan
plasma p-tau181 tidak hanya untuk menentukan status penyakit tetapi juga sebagai penanda hayati khusus untuk
perkembangan penyakit yang hemat biaya dan spesifik pada AD. Plasma p-tau181, sendiri atau dalam kombinasi
dengan NfL plasma, mungkin merupakan alat yang sesuai untuk menilai dan memantau perkembangan AD dalam
pengaturan klinis sebelum melakukan pencitraan konfirmasi atau tes fluida serebrospinal yang lebih mahal atau
invasif. Karena hubungan mereka yang erat dengan neurodegenerasi dan kognisi khas AD, pengukuran berulang
plasma p-tau181 dari waktu ke waktu mungkin juga berguna untuk mengidentifikasi bentuk penyakit yang
berkembang pesat dalam skenario klinis serta untuk melacak hasil pengobatan uji coba modifikasi penyakit. Studi
lebih lanjut dalam pengaturan klinis nyata diperlukan untuk menyelidiki bagaimana penggunaan penanda hayati
plasma dapat mempengaruhi hasil yang relevan secara klinis.52,53
Kekuatan dan Keterbatasan
Studi ini menampilkan beberapa kekuatan dan keterbatasan. Pertama, kami menggunakan kohort prospektif yang
besar dengan data penanda hayati plasma longitudinal, serta pengukuran kognisi dan penanda pencitraan
multimodal neurodegenerasi selama waktu tindak lanjut yang relatif lama. Kedua, hampir semua partisipan dalam
studi ini juga menjalani PET Aβ, yang memungkinkan kami untuk mengkonfirmasi bahwa peningkatan plasma p-
tau181 secara khusus berkorelasi dengan neurodegenerasi pada partisipan di sepanjang kontinum AD. Ketiga,
semua partisipan juga memiliki pengukuran NfL plasma, yang memungkinkan perbandingan langsung dari fitur
neurodegeneratif yang terkait dengan masing-masing penanda hayati yang terpapar. Studi ini memiliki beberapa
batasan utama. Pertama, studi ini menggunakan kohort tunggal yang diturunkan dari ADNI, yang mewakili populasi
yang agak selektif. Karena pengukuran plasma p-tau181 baru saja diperkenalkan, saat ini ada, sepengetahuan kami,
tidak ada kohort lain yang sebanding besar yang dapat memberikan akses ke pengukuran p-tau181 dan NfL yang
diturunkan melalui darah dalam kombinasi dengan informasi pencitraan neuro terperinci dari MRI struktural , PET
FDG, dan Aβ PET yang dianalisis dalam studi kami, sehingga membatasi kemungkinan untuk mereplikasi temuan
kami dalam kohort independen saat ini. Namun, sampel studi yang besar serta hasil yang kuat, dengan temuan yang
menyatu dari 2 modalitas pencitraan yang berbeda untuk mengukur neurodegenerasi bersama dengan ukuran
penurunan kognitif, memberikan bukti kuat yang mendukung potensi plasma p-tau181 untuk pemantauan penyakit di
AD. Kedua, hanya sekitar 50% dari partisipan studi memiliki pemindaian PET FDG longitudinal, yang membatasi
kekuatan statistik untuk mendeteksi hubungan dengan penurunan metabolisme glukosa, terutama pada gugus CU.
Ketiga, partisipan studi tidak memiliki pemindaian tau PET pada saat pengukuran plasma p-tau181. Keempat, studi
ADNI merekrut partisipan yang relatif tidak memiliki patologi vaskular. Bukti terbaru menunjukkan bahwa kerusakan
materi putih berhubungan dengan deposisi Aβ,54-56 dan oleh karena itu, mengingat ketergantungan yang kuat dari
plasma p-tau181 pada Aβ, tidak jelas bagaimana patologi vaskular dapat mempengaruhi temuan kami.
Kesimpulan
Kesimpulannya, temuan kami menunjukkan bahwa baik kadar rangkaian dasar maupun perubahan longitudinal pada
level plasma p-tau181 dikaitkan dengan neurodegenerasi prospektif dan penurunan kognitif yang dapat digambarkan
sebagai karakteristik untuk AD. Plasma NfL menunjukkan hubungan yang sama dengan penanda kognisi dan
pencitraan neurodegenerasi, tetapi, berbeda dengan plasma p-tau181, hubungan ini tidak spesifik AD. Temuan ini
mendukung penggunaan gabungan plasma p-tau181 dan NfL untuk prediksi yang lebih baik dan pemantauan
perkembangan penyakit pada AD.
INFORMASI ARTIKEL
Diterima untuk Publikasi: 13 November 2020.
Dipublikasikan Secara Sambung Jaring: 11 Januari 2021. doi:10.1001/jamaneurol.2020.4986
Akses Terbuka: Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi CC-BY. © 2021
Moscoso A dkk.JAMA Neurology.
Afiliasi Penulis: Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and Physiology, The
Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden (Moscoso, Grothe, Ashton, Karikari, Lantero
Rodríguez, Snellman, Blennow, Zetterberg, Schöll); Wallenberg Centre for Molecular and Translational Medicine,
University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden (Moscoso, Grothe, Ashton, Schöll); Unidad de Trastornos del
Movimiento, Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla,
Seville, Spain (Grothe); King’s College London, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, Maurice Wohl
Clinical Neuroscience Institute, London, United Kingdom (Ashton); NIHR Biomedical Research Centre for Mental
Health & Biomedical Research Unit for Dementia at South London & Maudsley NHS Foundation, London, United
Kingdom (Ashton); Turku PET Centre, University of Turku, Turku, Finland (Snellman); Barcelonaßeta Brain Research
Center, Pasqual Maragall Foundation. Barcelona, Spain (Suárez-Calvet); Hospital del Mar Medical Research
Institute, Barcelona, Spain (Suárez-Calvet); Servei de Neurologia, Hospital del Mar, Barcelona, Spain (Suárez-
Calvet); Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable, Madrid, Spain
(Suárez-Calvet); Clinical Neurochemistry Laboratory, Sahlgrenska University Hospital, Mölndal, Sweden (Blennow,
Zetterberg); Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, University
College London, London, United Kingdom (Zetterberg, Schöll); UK Dementia Research Institute at University College
London, London, United Kingdom (Zetterberg).
Kontribusi Penulis: Dr Schöll memiliki akses penuh ke semua data dalam studi dan bertanggung jawab atas
integritas data dan keakuratan analisis data.
Konsep dan desain: Moscoso, Grothe, Ashton, Karikari, Zetterberg, Schöll.
Akuisisi, analisis, atau interpretasi data: Semua penulis.
Penyusunan naskah: Moscoso, Ashton, Karikari.
Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting: Grothe, Ashton, Karikari, Lantero Rodríguez, Snellman, Suárez-
Calvet, Blennow, Zetterberg, Schöll.
Analisis statistik: Moscoso, Karikari.
Pendanaan yang diperoleh: Karikari, Blennow, Zetterberg, Schöll.
Dukungan administratif, teknis, atau material: Ashton, Karikari, Zetterberg, Schöll. Supervision: Grothe, Karikari,
Blennow, Schöll.
Pengungkapan Konflik Kepentingan: Dr Zetterberg melaporkan mendapatkan izin dari Wallenberg Foundation,
Swedish Research Council, European Research Council, Swedish State Support for Clinical Research, Alzheimer
Drug Discovery Foundation, dan UK Dementia Research Institute at University College London; melayani di dewan
penasehat ilmiah untuk Denali, Roche Diagnostics, Wave, Samumed, Siemens Healthineers, Pinteon Therapeutics,
dan CogRx; memberikan ceramah dalam simposium yang disponsori oleh Fujirebio, Alzecure, dan Biogen, dan salah
satu pendiri Brain Biomarker Solutions di Gothenburg AB, yang merupakan bagian dari GU Ventures Incubator
Program, di luar hasil kerja yang dikirimkan. Dr Blennow dilaporkan menjabat sebagai konsultan, di dewan
penasihat, atau di komite pemantauan data untuk Abcam, Axon, Biogen, JOMDD/ Shimadzu, Julius Clinical, Lilly,
MagQu, Novartis, Roche Diagnostics, dan Siemens Healthineers; dan salah satu pendiri Brain Biomarker Solutions
di Gothenburg AB, yang merupakan bagian dari GU Ventures Incubator Program, di luar hasil kerja yang dikirimkan.
Dr Suárez-Calvet melaporkan memberikan ceramah dalam simposium yang disponsori oleh Roche Diagnostics,
S.L.U., di luar hasil kerja yang dikirimkan. Dr Schöll dilaporkan menjabat sebagai dewan penasehat ilmiah untuk
Servier di luar hasil kerja yang dikirimkan. Tidak ada pengungkapan lain yang dilaporkan.
Pendanaan/Dukungan: Pekerjaan ini didukung oleh program izin “Miguel Servet” CP19/00031 dari Spanish Instituto
de Salud Carlos III (Dr Grothe); beasiswa studi A202f0812F dari Brightfocus Foundation, izin AF-930627 dari
Swedish Alzheimer Foundation, izin FO2020-0240 dari Swedish Brain Foundation, izin 2020-00124 dari Agneta
Prytz-Folkes & Gösta Folkes Foundation, dan dukungan dari Swedish Dementia Foundation, Aina (Ann) Wallströms
and Mary-Ann Sjöbloms Foundation, the Anna Lisa and Brother Björnsson’s Foundation, Gamla Tjänarinnor, dan
Gun and Bertil Stohnes Foundation (Dr Karikari); Paulo Foundation and the Orion Research Foundation (Dr
Snellman); izin 752310 dari European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Program under the Marie
Skłodowska-Curie action izin agreement, izin PI19/00155 dari Instituto de Salud Carlos III, dan izin IJC2018-037478-I
dari Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (Juan de la Cierva Programme) (Dr Suárez-Calvet); izin
2018-02532 dari Swedish Research Council, 681712 dari European Research Council, ALFGBG-720931 dari
Swedish State Support for Clinical Research, 201809-2016862 dari Alzheimer Drug Discovery Foundation USA, and
the UK Dementia Research Institute at University College London (Dr Zetterberg); izin 2017-00915 dari Swedish
Research Council, RDAPB-201809-2016615 dari Alzheimer Drug Discovery Foundation USA, AF-742881 dari
Swedish Alzheimer Foundation, FO2017-0243 dari Hjärnfonden, Sweden, negara Swedia di bawah perjanjian antara
pemerintah Swedia dan County Councils, ALFGBG-715986 dari ALF-agreement, dan JPND2019-466-236 dari
European Union Joint Program untuk Neurodegenerative Disorders (Dr Blennow); KAW 2014.0363 dari Knut and
Alice Wallenberg Foundation (Wallenberg Centre for Molecular and Translational Medicine, 2017-02869 dari
Swedish Research Council, ALFGBG-813971 dari negara Swedia berdasarkan perjanjian antara pemerintah Swedia
dan County Councils, perjanjian ALF, dan AF-740191 dari Swedish Alzheimer Foundation (Dr. Schöll). Pengumpulan
dan pembagian data untuk proyek ini didanai oleh Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer (ADNI) (izin
AG024904) dan Department of Defense ADNI (izin W81XWH-12-2-0012). ADNI didanai oleh National Institute on
Aging, the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, dan melalui kontribusi yang murah hati dari
mengikuti: AbbVie, Alzheimer’s Association; Alzheimer’s Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica,
Inc; Biogen; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc; Cogstate; Eisai Inc; Elan Pharmaceuticals, Inc; Eli Lilly
and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd dan perusahaan afiliasinya Genentech, Inc; Fujirebio; GE
Healthcare; IXICO Ltd; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson
Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co, Inc; Meso Scale Diagnostics, LLC;
NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Piramal Imaging;
Servier; Takeda Pharmaceutical Company; dan Transition Therapeutics. Canadian Institutes of Health Research
menyediakan dana untuk mendukung situs klinis ADNI di Kanada. Kontribusi sektor swasta difasilitasi oleh
Foundation untuk National Institutes of Health (www.fnih.org). Organisasi penerima hibah adalah Northern California
Institute for Research and Education, dan studi ini dikoordinasikan oleh Alzheimer’s Therapeutic Research Institute di
University of Southern California. Data ADNI disebarluaskan oleh Laboratory for Neuro Imaging di University of
Southern California.
Peran Penyandang Dana/Sponsor: Pemberi dana tidak memiliki peran dalam desain dan pelaksanaan studi;
pengumpulan, pengelolaan, analisis, dan interpretasi data; persiapan, review, atau persetujuan naskah; dan
keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi.
Kontribusi Tambahan: Data yang digunakan dalam penyusunan artikel ini diperoleh dari pangkalan data ADNI
(adni.loni.usc.edu). Dengan demikian, para penyelidik dalam ADNI berkontribusi pada desain dan implementasi
ADNI dan/atau menyediakan data tetapi tidak berpartisipasi dalam analisis atau penulisan laporan ini.
Informasi Grup: Para penyelidik ADNI tercantum dalam Suplemen 2.
GAMBAR-GAMBAR
Gambar 1. Hubungan Rangkaian dasar Plasma Fosforilasi Tau di Treonin 181 (P-Tau181) dan Rantai Ringan
Neurofilamen (NfL) dengan Penurunan Metabolisme Glukosa dan Peningkatan Atrofi

Rangkaian regresi yang ditampilkan dalam grafik dihitung dengan menetapkan kovariat dalam model linier ke tingkat
kelompok rata-rata (secara kognitif tidak terganggu [CU] atau gangguan kognitif [CImp]) dan variabel kategori untuk
referensi (jenis kelamin perempuan dan, untuk ukuran atrofi, bidang 3-T kekuatan). Hubungan yang disesuaikan usia
dan jenis kelamin dari plasma p-tau181 rangkaian dasar dan NfL dengan perkembangan hipometabolisme
ditunjukkan pada tingkat meta-daerah yang diinginkan (ROI) voksel (baris atas) dan penyakit Alzheimer (AD) (baris
bawah) (baris bawah) secara kognitif tidak terganggu ( A) dan individu dengan gangguan kognitif (B). Untuk
menjelaskan perbedaan ukuran sampel, hasil analisis vokselwise dibatasi pada tingkat voksel di P < ,01 (tidak
dikoreksi) untuk kelompok CU dan P < ,001 (tidak dikoreksi) untuk CImp. Semua peta selanjutnya dibatasi pada
tingkat kumpulan dengan membatasi pada kumpulan dengan jumlah voksel lebih tinggi dari jumlah voksel yang
diharapkan seperti yang diprediksi menggunakan teori lapangan acak. Asosiasi disesuaikan usia dan jenis kelamin
dari plasma p-tau181 dasar dan NfL dengan perkembangan atrofi ditunjukkan pada voksel (baris atas) dan tingkat
ROI tanda khas AD (baris bawah) secara kognitif tidak terganggu (C) dan individu dengan gangguan kognitif (D).
Hasil analisis secara voksel dibatasi pada P < 0,01 (tidak dikoreksi) untuk kelompok CU dan pada P < 0,001 (tidak
dikoreksi) untuk CImp. Semua peta selanjutnya di ambang batas pada P < .05 (kesalahan keluarga dikoreksi) di
tingkat kumpulan. Tabel dalam Suplemen 1 menunjukkan analisis ROI menggunakan volume hipokampus. FDG
menunjukkan fluor 18-berlabel fluorodeoksiglukosa; PET, tomografi emisi positron; dan SUVR, rasio nilai serapan
standar.
Gambar 2. Asosiasi Rangkaian dasar Plasma Fosforilasi Tau di Treonin 181 (P-Tau181) Dengan Penurunan
Metabolisme Glukosa dan Peningkatan Atrofi di Amiloid-β-Positif (Aβ+) Secara Kognitif Partisipan Memiliki
Gangguan dan Tidak Memiliki Gangguan

Hubungan plasma p-tau181 rangkaian dasar dengan hipometabolisme longitudinal di Aβ+ gangguan kognitif (CU)
(A) dan Aβ+ gangguan kognitif (CImp) (B) dan dengan atrofi longitudinal di Aβ+ CU (C) dan Aβ+ CImp (D) di tingkat
voksel dan daerah yang diminati (ROI). Model disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, dan, untuk ukuran atrofi, untuk
total volume intrakranial dan kekuatan bidang MRI. Peta statistik diberi ambang batas menggunakan ambang batas
yang lunak (P < ,05 [tidak dikoreksi] pada tingkat voksel dan selanjutnya di ambang batas pada tingkat kumpulan
dengan membatasi hasil ke kumpulan dengan jumlah voksel yang lebih tinggi dari jumlah yang diharapkan dari
voksel seperti yang diprediksi menggunakan teori lapangan acak) untuk memaksimalkan daya deteksi dalam grup
Aβ– sambil menjaga ambang identik untuk grup Aβ+. Koefisien korelasi parsial yang dilaporkan disesuaikan untuk
kovariat yang sama. Rangkaian regresi dihitung dengan menetapkan kovariat dalam model linier ke tingkat kelompok
rata-rata (CU atau CImp) dan variabel kategori untuk referensi (jenis kelamin perempuan dan, untuk ukuran atrofi,
kekuatan medan 3-T). Tabel dalam Suplemen 1 menunjukkan analisis ROI menggunakan volume hipokampus. FDG
menunjukkan fluor 18-berlabel fluorodeoksiglukosa; SUVR, rasio nilai serapan standar.
Gambar 3. Asosiasi Plasma Fosforilasi Tau di Treonin 181 (P-Tau181) dan Perubahan Rantai Ringan Neurofilamen
(NfL) Dengan Penurunan Metabolisme Glukosa dan Peningkatan Atrofi

Rangkaian regresi yang ditampilkan dalam grafik dihitung dengan menetapkan kovariat dalam model linier ke tingkat
kelompok rata-rata (secara kognitif tidak terganggu [CU] atau gangguan kognitif [CImp]) dan variabel kategori untuk
referensi (jenis kelamin perempuan dan, untuk ukuran atrofi, bidang 3-T kekuatan). Asosiasi plasma p-tau181 dan
NfL yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin dengan perkembangan hipometabolisme ditunjukkan pada
tingkat meta-region of interest (ROI) voksel (baris atas) dan penyakit Alzheimer (AD) (baris bawah) (baris bawah) di
CU (A) dan CImp (B) individu. Untuk menjelaskan perbedaan ukuran sampel, hasil analisis vokselwise di ambang
batas pada tingkat voksel pada P < ,01 (tidak dikoreksi) untuk kelompok CU dan pada P < ,001 (tidak dikoreksi)
untuk CImp. Semua peta selanjutnya dibuat ambang batas pada tingkat kumpulan dengan membatasi hasil pada
kumpulans dengan jumlah voksel yang lebih tinggi dari perkiraan jumlah voksel seperti yang diperkirakan dengan
menggunakan teori lapangan acak. Asosiasi disesuaikan usia dan jenis kelamin dari plasma p-tau181 dan
perubahan NfL dengan perkembangan atrofi ditunjukkan pada voksel (baris atas) dan tingkat ROI tanda tangan AD
(baris bawah) pada individu CU (C) dan CImp (D). Hasil analisis secara voksel diberi ambang batas pada P < 0,01
(tidak dikoreksi) untuk kelompok CU dan pada P < 0,001 (tidak dikoreksi) untuk CImp. Semua peta selanjutnya diberi
ambang batas pada P < ,05 (dikoreksi kesalahan kekeluargaan) di tingkat kumpulan. Tabel dalam Suplemen 1
menunjukkan analisis ROI menggunakan volume hipokampus. FDG menunjukkan fluor 18-berlabel
fluorodeoksiglukosa; SUVR, rasio nilai serapan standar.
Gambar 4. Hubungan Longitudinal Plasma Fosforilasi Tau di Perubahan Treonin 181 (P-Tau181) Dengan Penurunan
Metabolisme Glukosa dan Peningkatan Atrofi pada Partisipan Amiloid-β-Positif (Aβ+) Secara Kognitif Tidak
Terganggu (CU) dan Secara Kognitif Terganggu (CImp)

Hubungan perubahan p-tau181 plasma longitudinal dengan hipometabolisme longitudinal di Aβ+ CU (A) dan Aβ+
CImp (B) dan dengan atrofi longitudinal di Aβ+ CU (C) dan Aβ+ CImp (D) di voksel dan daerah yang diinginkan
(ROI). Model linier disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, dan, untuk ukuran atrofi, total volume intrakranial dan
kekuatan bidang MRI. Peta statistik di ambang batas menggunakan ambang batas yang lunak (P < ,05 [tidak
dikoreksi] di tingkat voksel dan selanjutnya di ambang batas di tingkat kumpulan dengan membatasi ke kumpulans
dengan jumlah voksel lebih tinggi dari jumlah voksel yang diharapkan seperti yang diprediksi menggunakan teori
lapangan acak) untuk memaksimalkan daya deteksi dalam gugus Aβ sambil menjaga ambang identik untuk gugus
Aβ+. Koefisien korelasi parsial yang dilaporkan disesuaikan untuk kovariat yang sama. Rangkaian regresi dihitung
dengan menetapkan kovariat dalam model linier ke tingkat kelompok rata-rata (CU atau CImp) dan variabel kategori
untuk referensi (jenis kelamin perempuan dan, untuk ukuran atrofi, kekuatan medan 3-T). Tabel dalam Suplemen 1
menunjukkan analisis ROI menggunakan volume hipokampus. FDG menunjukkan fluor 18-berlabel
fluorodeoksiglukosa; SUVR, rasio nilai serapan standar.
Tabel. Karakteristik Kohorta
Karakteristik Secara kognitif tidak terganggu (n = Secara kognitif terganggu (n = 734)
374)
Karakteristik rangkaian dasar
Usia, rata-rata (SD), tahun 74,8 (6,6) 73,6 (8)

Jumlah jenis kelamin, 176/198 421/312

laki-laki/perempuan
Ras / etnis, non-Hispanik 323 (86) 664 (90)
Putih, Jumlah (%)
Pembawa APOE ε4 carriers, No. (% 108 (29) 376 (51)
+b)
MCI/AD NA 536/198
Aβ-positif, Jumlah (%) 113 (32)c 441 (65)d
Plasma p-tau181, rata--rata 13,3 (0,4 hingga 72,3) 18,4 (1,2 hingga 69,6)
(kisaran), pg/mL
Plasma NfL, rata-rata (kisaran), 33,3 (8,0 hingga 169,0) 37,9 (6,4 hingga 198,5)
pg/mL
Meta-ROI glukosa metabolisme, 1,57 (0,14) 1,47 (0,18)
FDG PET SUVR, rata-rata (SD)
Volume ROI tanda khas AD, 31,4 (3,2) 29,8 (4,2)
Rata-rata (SD), cm3
PACC, rata-rata (SD) 0,0 (2,62) NA
ADAS-Cog 13, rata-rata (SD) NA 19,0 (10,5)
Karakteristik yang ditindak lanjut
Plasma p-tau181
Perubahan tahunan, rata-rata (SD), 0,34 (0,39) 0,49 (0,37)
pg/mL/y
Tindak lanjut rata-rata, y 2,1 3,0
Plasma NfL
Perubahan tahunan, rata-rata (SD), 1,9 (1,8) 2,6 (2,5)
pg/mL/y
Tindak lanjut rata-rata, y 2,1 3,0
Meta-ROI glukosa metabolisme
Perubahan tahunan, rata-rata (SD), −0,016 (0,009) −0,019 (0,014)
SUVR/y
Tindak lanjut rata-rata, y 2,0 2,0
Volume ROI tanda khas AD
Perubahan tahunan, rata-rata (SD), −0,12 (0,11) −0,19 (0,14)
cm3/y
Tindak lanjut rata-rata, y 5,0 2,1
PACC
Perubahan tahunan, rata-rata (SD) −0,20 (0,26) NA
Tindak lanjut rata-rata, y 6,0 NA
ADAS-Cog 13
Perubahan tahunan, rata-rata (SD) NA 1,9 (1,8)
Tindak lanjut rata-rata, y NA 4,0

Singkatan: Aβ, amiloid-β; DA, penyakit Alzheimer; ADAS-Cog 13, Skala Penilaian Penyakit Alzheimer-Subskala
Kognitif dengan 13 tugas; APOE, apolipoprotein E; FDG, fluorin 18-berlabel fluorodeoksiglukosa; MCI, gangguan
kognitif ringan; NA, tidak berlaku; NfL, rantai ringan neurofilamen; PACC, Komposit Kognitif Alzheimer Preklinis; p-
tau181, tau terfosforilasi pada treonin 181; PET, tomografi emisi positron; ROI, daerah yang diminati; SUVR, rasio
nilai serapan standar.
a
Karakteristik demografis dari kasus pencilan tidak dilaporkan dalam tabel ini.
b
%+ menunjukkan proporsi individu yang membawa alel APOE ε4.
Dinilai dalam subset dari 348 peserta.
c
Dinilai dalam subset dari 695 peserta.
d

REFERENSI
1. Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, dkk. Pedoman National Institute on Aging-Alzheimer’s Association untuk
penilaian neuropatologi penyakit Alzheimer. Alzheimers Dement. 2012;8(1): 1-13. doi:10.1016/j.jalz.2011.10.007
2. Jack CR Jr, Holtzman DM. Pemodelan penanda hayati penyakit Alzheimer. Neuron. 2013;80(6):1347-1358.
doi:10.1016/j.neuron.2013.12.003
3. Joshi AD, Pontecorvo MJ, Clark CM, dkk; Florbetapir F 18 Penyelidik Studi. Karakteristik kinerja PET amiloid
dengan florbetapir F 18 pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan subjek kognitif normal.J Nucl Med.
2012;53(3):378-384. doi:10.2967/jnumed.111.090340
4. Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, dkk; Kelompok Studi AV45-A07. Penggunaan florbetapir-PET untuk
pencitraan patologi β-amiloid.JAMA. 2011;305(3): 275-283. doi:10.1001/jama.2010.2008
5. Pike KE, Savage G, Villemagne VL, dkk. Pencitraan beta-amiloid dan memori pada individu non-demensia: bukti
penyakit Alzheimer praklinis. Brain. 2007;130(pt 11):2837- 2844. doi:10.1093/brain/awm238
6. de Leon MJ, Mosconi L, Blennow K, dkk. Studi pencitraan dan CSF dalam diagnosis praklinis penyakit Alzheimer.
Ann N Y Acad Sci. 2007; 1097:114-145. doi:10.1196/annals.1379.012
7. Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, dkk; Advancing Research and Treatment for Frontotemporal Lobar Degeneration
(ARTFL) Investigators. Nilai diagnostik tau181 terfosforilasi plasma pada penyakit Alzheimer dan degenerasi lobar
frontotemporal. Nat Med. 2020;26(3):387-397. doi: 10.1038/s41591-020-0762-2
8. Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, dkk. Akurasi diskriminatif plasma fosfo-tau217 untuk penyakit Alzheimer vs
gangguan neurodegeneratif lainnya.JAMA. 2020;324(8):772-781. doi:10. 1001/jama.2020.12134
9. O’Connor A, Karikari TK, Poole T, dkk. Plasma fosfo-tau181 pada penyakit Alzheimer keluarga yang tidak
bergejala dan bergejala: studi kohort longitudinal. Mol Psychiatry. 2020. doi:10.1038/s41380-020-0838-x
10. Lantero Rodriguez J, Karikari TK, Suárez-Calvet M, dkk. Plasma p-tau181 secara akurat memprediksi patologi
penyakit Alzheimer setidaknya 8 tahun sebelum post-mortem dan meningkatkan karakterisasi klinis penurunan
kognitif. Acta Neuropathol. 2020;140(3):267-278. doi:10.1007/ s00401-020-02195-x
11. Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, dkk. Tau 181 yang difosforilasi darah sebagai penanda hayati untuk
penyakit Alzheimer: kinerja diagnostik dan studi pemodelan prediksi menggunakan data dari empat kelompok
prospektif. Lancet Neurol. 2020;19(5): 422-433. doi:10.1016/S1474-4422(20)30071-5
12. Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, dkk. Plasma P-tau181 pada penyakit Alzheimer: hubungan dengan
penanda hayati lain, diagnosis banding, neuropatologi, dan perkembangan longitudinal menjadi demensia Alzheimer.
Nat Med. 2020;26(3):379- 386. doi:10.1038/s41591-020-0755-1
13. Vergallo A, Mégret L, Lista S, dkk; Kelompok studi INSIGHT-preAD; Alzheimer Precision Medicine Initiative
(APMI). Rasio amiloid β 40/42 plasma memprediksi amiloidosis serebral pada individu yang secara kognitif normal
berisiko terkena penyakit Alzheimer. Alzheimers Dement. 2019;15(6):764-775. doi:10. 1016/j.jalz.2019.03.009
14. Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, dkk. Β-amiloid 42/40 plasma presisi tinggi memprediksi amiloidosis otak saat
ini dan masa depan. Neurology. 2019;93(17):e1647-e1659. doi:10.1212/WNL. 0000000000008081
15. Risacher SL, Fandos N, Romero J, dkk. Kadar beta amiloid plasma berhubungan dengan deposisi amiloid otak
dan tau. Alzheimers Dement (Amst). 2019;11:510-519. doi:10.1016/j.dadm.2019.05. 007
16. Ashton NJ, Nevado-Holgado AJ, Barber IS, dkk. Pengklasifikasi protein plasma untuk memprediksi beban amiloid
untuk penyakit Alzheimer praklinis. Sci Adv. 2019;5(2):eaau7220. doi:10.1126/sciadv.aau7220
17. Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, dkk. Penanda hayati amiloid-β plasma berkinerja tinggi untuk penyakit
Alzheimer. Nature. 2018;554(7691):249- 254. doi:10.1038/nature25456
18. Barthélemy NR, Horie K, Sato C, Bateman RJ. Isoform tau terfosforilasi plasma darah melacak perubahan SSP
pada penyakit Alzheimer.J Exp Med. 2020;217(11):e20200861. doi:10.1084/jem. 20200861
19. Karikari TK, Beneddkk, Ashton NJ, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Kinerja diagnostik dan
prediksi perkembangan klinis plasma fosfo-tau181 dalam Inisiatif Pencitraan Neuro Penyakit Alzheimer. Mol
Psychiatry. 2020. doi:10.1038/s41380-020-00923- z
20. Mattsson N, Cullen NC, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K. Hubungan antara neurofilamen plasma
longitudinal ringan dan neurodegenerasi pada pasien dengan penyakit Alzheimer.JAMA Neurol. 2019;76(7):791-799.
doi:10. 1001/jamaneurol.2019.0765
21. Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Hubungan
neurofilamen plasma ringan dengan neurodegenerasi pada pasien dengan penyakit Alzheimer.JAMA Neurol.
2017;74(5):557-566. doi:10. 1001/jamaneurol.2016.6117
22. Forgrave LM, Ma M, Best JR, DeMarco ML. Kinerja diagnostik rantai ringan neurofilamen di CSF dan darah
untuk penyakit Alzheimer, demensia frontotemporal, dan sklerosis lateral amiotrofik: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Alzheimers Dement (Amst). 2019;11:730-743. doi: 10.1016/j.dadm.2019.08.009
23. ADNI. Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Diakses 19 Juni 2020. http://adni.loni. usc.edu
24. Petersen RC, Aisen PS, Beckett LA, dkk. Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer (ADNI): karakterisasi
klinis. Neurology. 2010; 74(3):201-209. doi:10.1212/WNL.0b013e3181cb3e25
25. Kang JH, Korecka M, Figurski MJ, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. The Inisiatif Pencitraain
Neuro Penyakit Alzheimer 2 Biomarker Core: tinjauan kemajuan dan rencana. Alzheimers Dement. 2015;11(7):772-
791. doi:10. 1016/j.jalz.2015.05.003
26. Gisslén M, Price RW, Andreasson U, dkk. Konsentrasi plasma dari protein ringan neurofilamen (NFL) adalah
penanda hayati cedera SSP pada infeksi HIV: studi penampang silang. EBioMedicine. 2015;3:135-140.
doi:10.1016/j.ebiom.2015.11.036
27. ADNI. Akses dan sampel data. Diakses 19 Juni 2020. http://adni.loni.usc.edu/data-samples/ access-data/
28. Jagust WJ, Landau SM, Koeppe RA, dkk. The Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer 2 PET core: 2015.
Alzheimers Dement. 2015;11(7):757-771. doi:10.1016/j.jalz.2015.05.001
29. Jack CR Jr, Barnes J, Bernstein MA, dkk. Pencitraan resonansi magnetik di Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit
Alzheimer 2. Alzheimers Dement. 2015;11(7):740-756. doi:10.1016/j.jalz.2015.05.002
30. Lange C, Suppa P, Frings L, Brenner W, Spies L, Buchert R. Optimalisasi analisis subjek tunggal statistik PET
FDG otak untuk prognosis konversi gangguan kognitif ringan menjadi penyakit Alzheimer.J Alzheimers Dis.
2016;49(4):945-959. doi:10.3233/JAD-150814
31. Landau SM, Harvey D, Madison CM, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Hubungan antara
pengukuran kognitif, fungsional, dan FDG-PET dari penurunan DA dan MCI. Neurobiol Aging. 2011;32(7):1207-1218.
doi:10.1016/ j.neurobiolaging.2009.07.002
32. Jack CR Jr, Wiste HJ, Weigand SD, dkk. Mendefinisikan titik potong penanda hayati pencitraan untuk penuaan
otak dan penyakit Alzheimer. Alzheimers Dement. 2017;13(3):205-216. doi:10.1016/j.jalz.2016.08.005
33. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, dkk. Kerangka studi NIA-AA: menuju definisi biologis penyakit Alzheimer.
Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018
34. Donohue MC, Sperling RA, Salmon DP, dkk; Australian Imaging, Biomarkers, and Lifestyle Flagship Study of
Ageing; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer; Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Gabungan kognitif
Alzheimer praklinis: mengukur penurunan terkait amiloid.JAMA Neurol. 2014;71(8):961-970. doi:10.
1001/jamaneurol.2014.803
35. Donohue MC, Sperling RA, Petersen R, Sun CK, Weiner MW, Aisen PS; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit
Alzheimer. Hubungan antara peningkatan amiloid otak dan penurunan kognitif berikutnya di antara orang-orang yang
secara kognitif normal.JAMA. 2017;317(22):2305-2316. doi:10.1001/jama.2017.6669
36. Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, dkk. Pengembangan instrumen kognitif untuk digunakan dalam uji klinis
obat antidementia: tambahan pada Skala Penilaian Penyakit Alzheimer yang memperluas cakupannya: Studi Kerja
Sama Penyakit Alzheimer. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11(suppl 2): S13-S21. doi:10.1097/00002093-
199700112-00003
37. Landau SM, Lu M, Joshi AD, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Membandingkan pencitraan
tomografi emisi positron dan pengukuran cairan serebrospinal dari β-amiloid. Ann Neurol. 2013;74(6):826-836.
doi:10.1002/ana. 23908
38. Rothman KJ. Tidak diperlukan penyesuaian untuk beberapa perbandingan. Epidemiology. 1990;1(1):43- 46.
doi:10.1097/00001648-199001000-00010
39. Mattsson-Carlgren N, Janelidze S, Palmqvist S, dkk. P-tau217 plasma longitudinal meningkat pada tahap awal
penyakit Alzheimer. Brain. 2020; awaa286. doi:10.1093/brain/awaa286
40. Whitwell JL, Przybelski SA, Weigand SD, dkk. Peta 3D dari beberapa MRI menggambarkan perubahan pola
atrofi saat subjek berkembang dari gangguan kognitif ringan menjadi penyakit Alzheimer. Brain. 2007;130(pt 7):1777-
1786. doi:10.1093/brain/awm112
41. Rabinovici GD, Seeley WW, Kim EJ, dkk. Pola atrofi MRI yang berbeda pada penyakit Alzheimer yang dibuktikan
dengan otopsi dan degenerasi lobar frontotemporal. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2007;22(6):474-488.
doi:10.1177/1533317507308779
42. Edison P, Archer HA, Hinz R, dkk. Amiloid, hipometabolisme, dan kognisi pada penyakit Alzheimer: studi PET
[11C]PIB dan [18F]FDG. Neurology. 2007;68(7):501-508. doi:10.1212/01.wnl. 0000244749.20056.d4
43. Habes M, Erus G, Toledo JB, dkk. Hiperintensitas materi putih dan pola pencitraan penuaan otak pada populasi
umum. Brain. 2016;139(pt 4):1164-1179. doi:10.1093/brain/aww008
44. Pascual B, Prieto E, Arbizu J, Marti-Climent J, Olier J, Masdeu JC. Metabolisme glukosa otak pada penyakit
materi putih vaskular dengan demensia: diferensiasi dari penyakit Alzheimer. Stroke. 2010;41(12):2889-2893.
doi:10.1161/STROKEAHA.110. 591552
45. Smith EE, O’Donnell M, Dagenais G, dkk; PURE Investigators. Penyakit pembuluh darah kecil otak awal dan
volume otak, kognisi, dan gaya berjalan. Ann Neurol. 2015;77(2):251-261. doi:10.1002/ana.24320
46. Sun Y, Tan L, Xu W, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Neurofilamen plasma ringan dan
progresi longitudinal dari hiperintensitas materi putih pada orang tua tanpa demensia. J Alzheimers Dis.
2020;75(3):729-737. doi:10.3233/ JAD-200022
47. Rojas JC, Karydas A, Bang J, dkk. Rantai ringan neurofilamen plasma memprediksi perkembangan kelumpuhan
supranuklear progresif. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(3):216-225. doi:10.1002/acn3.290
48. Benussi A, Karikari TK, Ashton N, dkk. Nilai diagnostik dan prognostik serum NfL dan p-Tau181 pada degenerasi
lobar frontotemporal. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020;91(9):960-967. doi:10.1136/jnnp-2020-323487
49. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ. Pengaruh PET tau, PET amiloid, dan
volume hipokampus pada kognisi pada penyakit Alzheimer. Neurology. 2018;91(9):e859- e866.
doi:10.1212/WNL.0000000000006075
50. Bejanin A, Schonhaut DR, La Joie R, dkk. Patologi dan degenerasi saraf Tau berkontribusi pada gangguan
kognitif pada penyakit Alzheimer. Brain. 2017;140(12):3286-3300. doi:10.1093/brain/awx243
51. Saint-Aubert L, Almkvist O, Chiotis K, Almeida R, Wall A, Nordberg A. Deposisi tau regional diukur dengan
[18F]THK5317 positron emission tomography dikaitkan dengan kognisi melalui metabolisme glukosa pada penyakit
Alzheimer. Alzheimers Res Ther. 2016;8(1):38. doi:10.1186/s13195-016-0204-z
52. Rabinovici GD, Gatsonis C, Apgar C, dkk. Asosiasi tomografi emisi positron amiloid dengan perubahan
selanjutnya dalam manajemen klinis di antara penerima manfaat Medicare dengan gangguan kognitif ringan atau
demensia.JAMA. 2019;321(13):1286-1294. doi:10.1001/jama.2019. 2000
53. Ceccaldi M, Jonveaux T, Verger A, dkk; NEUUS dalam Kelompok Studi AD. Nilai tambah PET amiloid 18F-
florbetaben dalam pemeriksaan diagnostik sebagian besar pasien demensia kompleks di Prancis: Sebuah studi
naturalistik. Alzheimers Dement. 2018;14(3): 293-305. doi:10.1016/j.jalz.2017.09.009
54. Moscoso A, Rey-Bretal D, Silva-Rodríguez J, dkk; Inisiatif Pencitraain Neuro Penyakit Alzheimer. Hiperintensitas
materi putih berhubungan dengan akumulasi amiloid di bawah ambang batas. Neuroimage. 2020;218:116944.
doi:10.1016/j.neuroimage.2020. 116944
55. Caballero MAA, Song Z, Rubinski A, dkk. Deposisi amiloid yang bergantung pada usia dikaitkan dengan
perubahan materi putih pada orang dewasa yang secara kognitif normal selama rentang hidup orang dewasa.
Alzheimers Dement. 2020;16(4):651-661. doi:10.1002/alz.12062
56. Graff-Radford J, Arenaza-Urquijo EM, Knopman DS, dkk. Hiperintensitas materi putih: hubungan dengan beban
amiloid dan tau. Brain. 2019;142(8):2483-2491. doi:10.1093/brain/awz162