RISIKO DEMENSIA TERKAIT DENGAN KARDIOPATI ATRIUM: STUDI

ARIC

LATAR BELAKANG: Kontribusi kardiopati atrium terhadap risiko demensia tidak

diketahui. Kami bertujuan untuk mengevaluasi hubungan kardiopati atrium dengan
insiden demensia dan potensi mediasi oleh fibrilasi atrium (AF) dan stroke.

METODE DAN HASIL: Kami melakukan analisis kohort prospektif terhadap peserta
dalam studi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities; Risiko Atherosklerosis dalam
Komunitas) yang menghadiri kunjungan 5 (2011-2013). Kami menggunakan regresi
Cox untuk menentukan hubungan antara kardiopati atrium dan risiko demensia. Metode
pemodelan persamaan struktural digunakan untuk menentukan mediasi potensial oleh
AF dan/atau stroke. Kardiopati atrium didefinisikan jika 1 dari berikut ini pada
kunjungan 5: Kekuatan terminal gelombang P>5000mV·ms pada sadapan EKG V1,
NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) >250pg/mL atau indeks volume
atrium kiri 34mL/m2 dengan ekokardiografi transtorakal. Kami mengulangi analisis
kami yang memerlukan penanda 2 untuk menentukan kardiopati atrium. Prevalensi
kardiopati atrium adalah 34% pada 5078 peserta (usia rata-rata 75 tahun, 59%
perempuan, 21% dewasa kulit hitam), dengan 763 peserta mengembangkan demensia.
Kardiopati atrium secara signifikan terkait dengan demensia (HR yang disesuaikan, 1,35
[95% CI, 1,16-1,58]), dengan penguatan perkiraan efek ketika memerlukan biomarker 2
(HR yang disesuaikan, 1,54 [95% CI, 1,25-1,89]). Ada peningkatan risiko demensia di
antara mereka dengan kardiopati atrium ketika mengecualikan mereka dengan AF (HR
yang disesuaikan, 1,31 [95% CI, 1,12-1,55]) atau stroke (HR yang disesuaikan, 1,28
[95% CI, 1,09-1,52]). Proporsi efek yang dimediasi oleh AF adalah 4% (P=0,005), dan
9% dimediasi oleh stroke (P=0,048).

KESIMPULAN: Kardiopati atrium secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko

demensia, dengan hanya sebagian kecil mediasi efek oleh AF atau stroke.

PENDAHULUAN
 Fibrilasi atrium (AF) dikaitkan dengan perkembangan gangguan kognitif
independen dari stroke klinis termasuk data dari metaanalisis dengan> 80000 peserta
dengan AF, menunjukkan bahwa AF, bahkan tanpa adanya stroke, dapat berkontribusi
secara independen terhadap gangguan kognitif.
Kardiopati atrium, yang ditandai dengan kelainan pada struktur atau fungsi
atrium kiri (LA), semakin diakui sebagai kontributor penting untuk stroke iskemik.
Karena kardiopati atrium dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke dan AF, dan baik
stroke maupun AF dikaitkan dengan peningkatan risiko demensia, penting untuk
menentukan apakah ada hubungan antara kardiopati atrium dan demensia, dan jika ada,
apakah tidak bergantung pada AF dan stroke. Hubungan antara kardiopati atrium dan
risiko demensia, dan mediasi dari setiap hubungan potensial oleh AF dan stroke belum
dikarakterisasi sebelumnya.
Mengingat bahwa kardiopati atrium telah disarankan sebagai penjelasan lain dari
embolisasi LA (daripada AF saja), uji klinis dan upaya penelitian lainnya telah mulai
memasukkan ukuran ukuran LA dan biomarker alternatif fungsi jantung ke dalam
pekerjaan mereka. Kami sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara kardiopati
atrium, yang didefinisikan menggunakan kriteria yang ditetapkan dalam uji klinis utama
yang sedang berlangsung, dan penanda tomografi emisi positron florbetapir dari beta-
amiloid dalam studi tambahan tomografi emisi ARIC-positron. Misi itu, bagaimanapun,
dikecualikan individu dengan demensia, dan meskipun ini menunjukkan hubungan
dengan mekanisme utama demensia, penting untuk memahami peran keseluruhan dalam
risiko demensia.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan hubungan kardiopati atrium,
diklasifikasikan berdasarkan definisi yang ditetapkan berdasarkan komponen fungsi LA
yang berbeda (ukuran LA, serum NT-proBNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide)
dan kekuatan terminal gelombang-P pada elektrokardiografi), dengan insiden demensia
dalam kohort berbasis komunitas. Kami berhipotesis bahwa akan ada hubungan antara
kardiopati atrium dan demensia insiden terlepas dari faktor risiko vaskular dan bahkan
di antara peserta tanpa diagnosis AF. Kami juga berhipotesis bahwa jika hubungan
antara kardiopati atrium dan demensia insiden ditemukan, itu tidak akan sepenuhnya
dimediasi oleh AF atau stroke.
METODE
Populasi Studi
Penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board di semua institusi yang
terlibat dan informed consent diperoleh. Data yang mendukung temuan penelitian ini
tersedia per kebijakan studi ARIC (Aterosklerosis Risk in Communities).
Studi ARIC adalah studi kohort berbasis komunitas dari 15.792 peserta yang
awalnya direkrut dari 1987 hingga 1989 dari empat komunitas AS: Washington County,
Maryland; Forsyth County, Carolina Utara; pinggiran barat laut Minneapolis,
Minnesota;
dan Jackson, Mississippi. Metode yang lebih rinci tentang studi ARIC telah dijelaskan
sebelumnya. Lebih dari 20 tahun setelah kunjungan studi awal, peserta kembali untuk
kunjungan 5 (2011-2013). Pada kunjungan 5 peserta menjalani tes kognitif yang telah
dirinci sebelumnya. Populasi penelitian kami termasuk peserta yang tidak menderita
demensia sampai dengan (dan termasuk) waktu evaluasi kunjungan 5 dan telah
dilakukan pemeriksaan ekokardiografi, elektrokardiografi, dan serum amino NTproBNP
atau dikumpulkan di kunjungan 5, yang dianggap sebagai dasar penelitian ini. Kriteria
inklusi juga memerlukan informasi lengkap tentang potensi pembaur minat yang
penting, dan peserta non-kulit hitam dari Jackson dan peserta non-kulit putih dari
Washington County atau Minneapolis juga dikeluarkan karena jumlah yang kecil,
karena ini adalah praktik standar di ARIC. Dua kunjungan studi lagi terjadi setelah
kunjungan 5 (dasar penelitian ini), khususnya kunjungan 6 (2016–2017) dan kunjungan
7 (2018–2019), dengan pengawasan berkelanjutan di antara kunjungan studi.
Kunjungan 7, atau tanggal terakhir surveilans berfungsi sebagai akhir dari tindak lanjut
penelitian ini.

Kardiopati Atrial
Variabel independen utama adalah studi-didefinisikan kardiopati atrium.
Kardiopati atrium didefinisikan menggunakan 3 biomarker berbeda yang menangkap
berbagai aspek struktur dan fungsi atrium kiri. Kriteria ini diadaptasi berdasarkan
pekerjaan kami sebelumnya serta ARCADIA (Atrial Cardiopathy and Antithrombotic
Drugs In Prevention After Cryptogenic Stroke), uji klinis nasional yang sedang
berlangsung mengacak pasien dengan stroke iskemik baik antikoagulasi atau obat
antiplatelet berdasarkan kriteria spesifik yang menunjukkan keadaan kardiopati atrium.
Secara khusus peserta ARIC dianggap memiliki kardiopati atrium jika 1 dari berikut ini
ada: gaya terminal gelombang P >5000mV·ms pada sadapan EKG V1, NTproBNP
>250pg/mL, dan indeks volume atrium kiri 34mL/m2 oleh ekokardiografi transtorakal.
Batasan spesifik jenis kelamin tidak digunakan untuk Indeks volume LA sebagai
pedoman telah menyatakan bahwa pengindeksan oleh luas permukaan tubuh
menyumbang perbedaan ukuran LA berdasarkan jenis kelamin. Gaya terminal
gelombang-P dihitung dengan mengalikan amplitudo dengan durasi gelombang-P di
sadapan V1 dari EKG 12 sadapan. Protokol ekokardiografi ARIC lengkap, dan evaluasi
jantung yang dilakukan telah dijelaskan sebelumnya, dan versi ringkas disediakan (Data
S1, Metode Tambahan). Dalam analisis sekunder, definisi kardiopati atrium disesuaikan
sehingga peserta harus memiliki setidaknya 2 dari 3 biomarker yang memenuhi kriteria.

Demensia
Variabel dependen utama, atau hasil, adalah onset demensia setelah kunjungan 5
(peserta dikeluarkan jika demensia pada saat kunjungan 5) hingga tanggal terakhir
pengawasan demensia (31 Desember 2019) atau penyensoran karena kematian.
Penentuan demensia pada ARIC sangat luas. Peserta yang terlihat secara langsung pada
kunjungan 5 sampai 7 menerima baterai neuropsikologis yang komprehensif, dan
wawancara informan dalam subset peserta. Diagnosis demensia dibuat berdasarkan hasil
pengujian oleh algoritma diagnostik komputer dan kemudian diputuskan oleh seorang
ahli berdasarkan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Edisi Kelima)
dan kriteria yang digariskan oleh National Institutes of Health/National Institute on
Aging . Selain diagnosis demensia yang ditentukan secara langsung, demensia juga
ditentukan oleh tes kognitif telepon peserta serta wawancara informan seperti yang
dijelaskan sebelumnya. Akhirnya, kasus demensia tambahan diidentifikasi oleh kode
keluar dari rumah sakit (Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi Kesembilan [ICD-9]
kode 331.0, 290.4, 290.0, 290.1, 290.2, 290.3, 290.9, 294.1, 294.2, 294.8, 294.9, 331.1,
331.2 , 331,8, dan 331,9) atau sertifikat kematian. Saat menggunakan metode ini,
tanggal diagnosis demensia diberikan tenggang waktu 6 bulan untuk mengetahui bahwa
onset yang sebenarnya mungkin terjadi sebelum tanggal yang tercantum.
Analisis Statistik dan Kovariat
Kovariat yang dipilih untuk analisis ini ditentukan berdasarkan potensi untuk
menengahi atau mengacaukan hubungan antara kardiopati atrium dan demensia insiden.
Sebagian besar variabel dinilai pada kunjungan 5, dengan pengecualian ras, jenis
kelamin, dan tingkat pendidikan yang semuanya dinilai pada kunjungan awal. Variabel
berikut dianggap sebagai pembaur potensial: usia, merokok saat ini, hipertensi
(didefinisikan sebagai sistolik> 140mmHg, atau diastolik> 90mmHg, atau penggunaan
obat hipertensi), diabetes (didefinisikan sebagai hemoglobin A1c 6,5%), low-density
lipoprotein kolesterol (mg/dL), dan genotipe apolipoprotein E (apoE) (APOEε4 ada
versus tidak ada). Prevalensi stroke, prevalens gagal jantung, dan prevalen penyakit
jantung koroner juga ditentukan menurut definisi ARIC dan praktik penanganan,20 dan
dianggap sebagai pembaur potensial, kecuali bila mengecualikan mereka dengan stroke
yang lazim atau ketika mengevaluasi mediasi. Penggunaan obat antikoagulan
didefinisikan sebagai obat jenis antikoagulan (seperti heparin/heparinoid, warfarin,
antikoagulan oral langsung) yang digunakan dalam 4 minggu terakhir, dan dianggap
sebagai kovariat yang bervariasi waktu. Hipertensi dan merokok saat ini sebagai
tambahan, juga dianggap sebagai kovariat yang bervariasi waktu. Gangguan kognitif
ringan didefinisikan seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.
Model regresi bahaya proporsional Cox digunakan untuk menentukan hubungan
kardiopati atrium dan demensia insiden. Waktu untuk memulai analisis demensia
mengharuskan peserta untuk menghadiri kunjungan 5 dan tidak bergantung pada
menghadiri kunjungan 6 atau 7 untuk meminimalkan bias yang terkait dengan
persaingan risiko kematian setelah kunjungan 5 atau atrisi. Peserta tanpa hasil yang
menarik (demensia) disensor pada tanggal terakhir penilaian kunjungan 7, atau
penilaian telepon terakhir, atau kematian. Analisis telah disesuaikan menggunakan
model penyesuaian bersarang untuk kovariat yang baru saja dijelaskan, yang dipilih
berdasarkan literatur dan pengetahuan sebelumnya tentang potensi mereka untuk
mengacaukan hubungan yang dihipotesiskan. Secara khusus, model penyesuaian
termasuk usia, variabel pusat pendaftaran ras *, jenis kelamin, tingkat pendidikan
(Model 1), kemudian menambahkan hipertensi, diabetes, kolesterol lipoprotein densitas
rendah, status merokok saat ini, APOEε4 (Model 2), lalu akhirnya stroke yang lazim,
penyakit koroner yang lazim. penyakit jantung, dan gagal jantung yang lazim (Model
3). Model terakhir (Model 4) mencakup kovariat dari Model 3, meskipun termasuk
hipertensi yang bervariasi waktu, merokok saat ini yang bervariasi waktu, ditambah
penambahan penggunaan obat antikoagulan yang bervariasi waktu. Analisis tambahan
termasuk istilah interaksi dalam model terpisah untuk menentukan potensi modifikasi
ukuran efek berdasarkan jenis kelamin. Sebuah analisis sensitivitas juga termasuk AF
lazim dan insiden selama masa tindak lanjut di Model 3 (Tabel S1). Dalam analisis
sensitivitas, kami juga mempertimbangkan risiko kematian yang bersaing (Tabel S2).
Akhirnya, kami melakukan analisis sensitivitas yang mengecualikan peserta dengan
gangguan kognitif ringan (Tabel S3).
Menyadari bahwa AF mungkin berada di jalur kausal antara keadaan kardiopati
atrium dan perkembangan demensia, analisis mediasi formal dilakukan menggunakan
pemodelan persamaan struktural dengan estimasi efek tidak langsung dan total. Analisis
utama menggunakan AF yang diputuskan hingga akhir kunjungan 5, dengan analisis
tambahan menambahkan kasus AF yang dilaporkan (tidak diputuskan) hingga akhir
pengawasan. Demikian pula, mengenali bahwa stroke mungkin berada di jalur kausal
antara keadaan kardiopati atrium dan perkembangan demensia, analisis mediasi formal
juga dilakukan untuk mengisolasi efek tidak langsung dan total. Stroke didefinisikan
sebagai stroke prevalen yang diputuskan pada akhir kunjungan 5 dan/atau stroke yang
diputuskan yang terjadi antara kunjungan 5 dan akhir pengawasan, tetapi sebelum onset
demensia, jika demensia terjadi. Model mediasi disesuaikan dengan usia, ras, jenis
kelamin, dan tingkat pendidikan.
Akhirnya, kami melakukan analisis sensitivitas dengan mengecualikan peserta
yang tidak memiliki AF yang lazim dan/atau stroke yang lazim pada kunjungan 5.

HASIL
Demografi peserta disediakan dalam Tabel 1. Dari 5.952 peserta, 209
dikeluarkan karena demensia yang lazim pada akhir kunjungan 5, 37 dikeluarkan karena
bukan peserta Hitam, atau Putih, atau non-Hitam dari Jackson, atau non-Kulit Putih
peserta dari Washington County atau Minneapolis karena jumlah yang kecil, dan 358
dikeluarkan karena kurangnya data surveilans demensia setelah kunjungan 5. Data
kovariat hilang pada 270 sehingga menghasilkan populasi penelitian akhir 5078, di
antaranya 1709 peserta memenuhi kriteria penelitian untuk atrium kardiopati (Gambar
1); 478 peserta memiliki kardiopati atrium ketika memerlukan setidaknya 2 biomarker.
Ada beberapa perbedaan yang signifikan secara statistik antara peserta dengan dan
tanpa kardiopati atrium, seperti tingkat prevalensi AF yang lebih tinggi (17,5%
berbanding 2,6%) dan stroke yang lazim (5,2% berbanding 2,3%) pada mereka dengan
dibandingkan tanpa kardiopati (Tabel 1).

Gambar 1. Diagram alir peserta.

Tabel 1. Demografi Peserta, Berdasarkan Status Kardiopati Atrium, Pada Kunjungan

ARIC 5 (2011–2013)
Demografi peserta Tanpa Dengan P-value
Kardiopati Kardiopati
Atrium Atrium
(n=3428) (n=1735)
Usia, rata-rata (SD) 74 y (4.6) 77 y (5.2) <0.001
Jenis kelamin wanita 2026 (60.1%) 955 (56.0%) 0.004
ras kulit hitam 759 (22.5%) 334 (19.5%) 0.014
Tingkat pendidikan (tahun sekolah) <0.001
Pendidikan dasar (≤11) 384 (11.4%) 246 (14.4%)
Pendidikan menengah (12–16) 1401 (41.6%) 739 (43.2%)
Pendidikan lanjutan (>17) 1584 (47.0%) 724 (42.4%)
 Perokok saat ini 193 (5.7%) 93 (5.4%) 0.68
Hipertensi Diabetes 2372 (70.4%) 1389 (81.3%) <0.001
Lipoprotein densitas rendah, rata-rata 917 (27.2%) 466 (27.3%) 0.97
(SD)
Fibrilasi atrium yang umum/berdebar 106mg/dL (34.0) 101mg/dL <0.001
(34.5)
Stroke yang lazim 88 (2.6%) 399 (17.5%) <0.001
Penyakit jantung koroner yang lazim 77 (2.3%) 89 (5.2%) <0.001
Penggunaan antikoagulan dalam 4 328 (9.7%) 406 (23.8%) <0.001
minggu terakhir
Gangguan kognitif ringan 83 (2.5%) 236 (13.8%) <0.001
Usia, rata-rata (SD) 641 (19%) 398 (23.3%) <0.001
Hipertensi didefinisikan sebagai sistolik >140mmHg, atau diastolik >90mmHg, atau
penggunaan obat hipertensi. Diabetes didefinisikan sebagai hemoglobin A1c 6,5%.
Dua sisi P<0,05 dianggap signifikan secara statistik. Disajikan sebagai n (%) kecuali
dinyatakan lain. ARIC menunjukkan Risiko Aterosklerosis dalam Studi Komunitas.

Insiden Kardiopati Atrium dan Demensia

Sebanyak 763 peserta berkembang menjadi demensia setelah kunjungan 5
hingga akhir masa tindak lanjut, dengan rata-rata waktu berisiko 2236 hari atau 6,12
tahun. Tingkat kejadian absolut demensia lebih tinggi di antara mereka yang memiliki
kardiopati atrium (3,69 per 1000 orang-tahun) dibandingkan mereka yang tidak
mengalami kardiopati atrium (1,86 per 1000 orang-tahun). Dalam analisis utama dari
seluruh 5 sampel kunjungan yang memenuhi kriteria inklusi, studi-didefinisikan
kardiopati atrium secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko demensia (HR,
1,35 [95% CI, 1,16-1,58], Model 3) dibandingkan dengan mereka yang melakukannya
tidak memiliki kardiopati atrium setelah disesuaikan untuk perancu (Tabel 2). Ada
perbedaan yang lebih besar dalam kelangsungan hidup bebas demensia kumulatif antara
mereka yang memiliki kardiopati atrium dan tidak ada bukti kardiopati atrium pada
model yang tidak disesuaikan (Gambar 2A), dibandingkan dengan model yang
disesuaikan (Gambar 2B) dengan kurva kedua menunjukkan antisipasi kelangsungan
hidup bebas demensia. seorang pria kulit putih berusia 75 tahun yang tidak merokok
dengan lipoprotein densitas rendah 100, tanpa hipertensi, diabetes, atau alel APOEε4.
Hasilnya serupa ketika memperhitungkan waktu yang bervariasi untuk
hipertensi, merokok, dan penggunaan obat antikoagulasi (HR, 1,35 [95% CI, 1,16-1,58],
Tabel 2, Model 4). Asosiasi lebih kuat ketika menggunakan definisi yang lebih ketat di
mana peserta harus memiliki setidaknya 2 dari 3 biomarker untuk memenuhi diagnosis
kardiopati atrium dengan penguatan perkiraan efek (HR, 1,54 [95% CI, 1,25-1,89],
Model 4).

Tabel 2. Rasio Bahaya yang Disesuaikan (95% CI) untuk Kardiopati Atrium (2
Definisi) dan Insiden Demensia
(n=5078) Model 1 Model 2 Model 3 Model 4
HR 95% HR 95% HR 95% HR 95%
CI CI CI CI
Kardiopati 1.46 1.26– 1.45 1.25– 1.35 1.16– 1.35 1.16–
atrium 1.70 1.68 1.58 1.58
Kardiopati 1.65 1.36– 1.69 1.39– 1.54 1.27– 1.54 1.25–
atrium* 1.99 2.05 1.88 1.89
Model 1: Usia, ras, jenis kelamin, tingkat pendidikan. Model 2: Model 1 + hipertensi,
diabetes, kolesterol lipoprotein densitas rendah, perokok aktif, Apoe4. Model 3: Model
2 + prevalen stroke, prevalen gagal jantung, prevalen penyakit jantung koroner. Model
4: Model 3 kecuali dengan hipertensi yang bervariasi waktu, status merokok yang
bervariasi waktu dan penggunaan antikoagulan yang bervariasi waktu. HR
menunjukkan rasio bahaya.
*Definisi kardiopati atrium memerlukan setidaknya 2 dari 3 biomarker.
Gambar 2. Kurva Kaplan-Meier menunjukkan kelangsungan hidup bebas demensia kumulatif
dari mereka yang dengan dan tanpa studi mendefinisikan kardiopati atrium yang tidak
disesuaikan (A) dan disesuaikan (B)*.
B, Analisis untuk pria kulit putih berusia 75 tahun yang tidak merokok dengan tingkat
lipoprotein densitas rendah 100 tanpa hipertensi, diabetes, atau alel Apoe4.

Ketika memasukkan AF (baik kasus umum dan insiden selama masa tindak
lanjut) dalam model penyesuaian akhir, hasilnya hampir tidak berubah (Tabel S1).
Tidak ada perbedaan dalam hubungan antara kardiopati atrium dan demensia antara
laki-laki versus perempuan (p-interaksi=0,55). Setelah mengecualikan mereka dengan
gangguan kognitif ringan (n = 1039) dari populasi penelitian, ada penguatan perkiraan
efek dengan sedikit pelebaran interval kepercayaan karena kehilangan peserta (HR, 1,47
[95% CI, 1,20-1,81] ]; Tabel S3).

Kardiopati Atrium dan Demensia Insiden Di Antara Mereka yang Tanpa AF

Temuan serupa terlihat di antara kohort peserta tanpa riwayat AF pada
kunjungan 5 (n=4691). Secara khusus, ada peningkatan risiko demensia yang signifikan
di antara mereka dengan kardiopati atrium (HR yang disesuaikan, 1,30 [95% CI, 1,10-
1,53]), tetapi dengan pelemahan efek dan sedikit pelebaran CI ketika mengeksklusikan
mereka dengan AF yang lazim. Hasilnya serupa ketika memperhitungkan kovariat yang
bervariasi waktu (Tabel 3). Ada lagi peningkatan risiko demensia yang signifikan secara
statistik terlihat ketika mengharuskan peserta memiliki setidaknya 2 dari 3 biomarker
untuk memenuhi kriteria kardiopati atrium (HR yang disesuaikan, 1,53 [95% CI, 1,21-
1,95], Model 4).

Tabel 3. Rasio Bahaya yang Disesuaikan (95% CI) untuk Kardiopati Atrium (2
Definisi) dan Insiden Demensia Di Antara Orang Tanpa Diagnosis AF
(n=4691) Model 1 Model 2 Model 3 Model 4
HR 95% HR 95% HR 95% HR 95%
CI CI CI CI
Kardiopati 1.39 1.18– 1.38 1.18– 1.30 1.10– 1.31 1.12–
atrium 1.62 1.62 1.53 1.55
Kardiopati 1.53 1.21– 1.61 1.27– 1.52 1.19– 1.53 1.21–
atrium* 1.94 2.04 1.92 1.95
Model 1: Usia, ras, jenis kelamin, tingkat pendidikan. Model 2: Model 1 + hipertensi, diabetes,
kolesterol lipoprotein densitas rendah, perokok aktif, ApoE4. Model 3: Model 2 + prevalen
gagal jantung, prevalen penyakit jantung koroner. Model 4: Model 3 kecuali dengan hipertensi
variatif waktu, status merokok variatif waktu dan penambahan penggunaan antikoagulan variatif
waktu. AF menunjukkan fibrilasi atrium; dan SDM, rasio bahaya.
*Kardiopati atrium terdefinisi memerlukan setidaknya 2 dari 3 biomarker

Kardiopati Atrium dan Insiden Demensia di antara mereka yang Tanpa AF atau
Stroke
Ketika mengecualikan keduanya dengan AF yang lazim atau stroke yang lazim
(n=4559), masih ada hubungan yang signifikan dengan peningkatan risiko demensia di
antara mereka yang memiliki kardiopati atrium (HR yang disesuaikan, 1,28 [95% CI,
1,09-1,52], Tabel 4 ) dengan besarnya efek yang serupa dengan analisis utama kami,
yang juga tercermin ketika menggunakan definisi yang lebih ketat dari kardiopati atrium
(HR yang disesuaikan, 1,52 [95% CI, 1,19-1,95]).

Tabel 4. Rasio Bahaya yang Disesuaikan (95% CI) untuk Kardiopati Atrium (2
Definisi) dan Insiden Demensia Di Antara Orang Tanpa Diagnosis AF atau Stroke\
(n=4559) Model 1 Model 2 Model 3 Model 4
HR 95% HR 95% HR 95% HR 95%
CI CI CI CI
Kardiopati 1.35 1.15– 1.35 1.14– 1.26 1.07– 1.28 1.09–
atrium 1.59 1.60 1.50 1.52
Kardiopati 1.51 1.19– 1.58 1.24– 1.50 1.07– 1.52 1.19–
atrium* 1.94 2.03 1.50 1.95
Model 1: Usia, ras, jenis kelamin, tingkat pendidikan. Model 2: Model 1 + hipertensi, diabetes,
kolesterol lipoprotein densitas rendah, perokok aktif, ApoE4. Model 3: Model 2 + prevalen
gagal jantung, prevalen penyakit jantung koroner. Model 4: Model 3 kecuali dengan hipertensi
variatif waktu, status merokok variatif waktu dan penambahan penggunaan antikoagulan variatif
waktu. AF menunjukkan fibrilasi atrium; dan SDM, rasio bahaya.
*Kardiopati atrium terdefinisi memerlukan setidaknya 2 dari 3 biomarker.

Analisis Mediasi
Dalam model di mana kardiopati atrium mungkin berdampak pada demensia
insiden melalui AF (mediator), kami menguji (1) efek kardiopati atrium pada AF, (2)
efek AF pada insiden demensia, (3) efek kardiopati atrium pada insiden demensia, (4)
efek total kardiopati atrium pada demensia insiden, disesuaikan untuk AF. Model
mediasi disesuaikan dengan usia, ras, jenis kelamin, dan tingkat pendidikan. Hubungan
antara kardiopati atrium dan demensia insiden secara signifikan dimediasi oleh AF
(P=0,008). Proporsi efek yang dimediasi oleh AF umum serta akuntansi untuk kasus AF
insiden selama masa tindak lanjut tetapi sebelum waktu diagnosis demensia, yang
didefinisikan sebagai efek tidak langsung/efek total, adalah 4% (0,0076/0,2017).
 Dalam model di mana kardiopati atrium mungkin berdampak pada demensia
insiden melalui stroke (mediator), kami membangun model yang sama seperti yang
digunakan untuk AF, kecuali mempertimbangkan stroke yang diputuskan melalui akhir
pengawasan (n=244) sebagai mediator potensial. Peserta dengan AF lazim dikeluarkan
untuk analisis ini. Model mediasi kembali disesuaikan dengan usia, ras, jenis kelamin,
dan tingkat pendidikan. Proporsi efek yang dimediasi oleh stroke adalah 9%
(0,0015/0,0160, P=0,048).

Analisis Risiko Bersaing

Ketika mempertimbangkan kemungkinan persaingan risiko kematian dalam
hubungan antara kardiopati atrium dan demensia, rasio subhazard untuk kardiopati
atrium adalah 1,33 (95% CI, 1,14-1,55; Tabel S2) dalam model penyesuaian akhir, yang
mirip dengan efeknya. perkiraan dari analisis utama. Ketika mempertimbangkan definisi
kardiopati atrium yang hanya memerlukan 2 biomarker, perkiraan efek hanya sedikit
dilemahkan (rasio subhazard, 1,49 [95% CI, 1,21-1,85]) ketika memperhitungkan risiko
kematian yang bersaing (model lain tidak ditampilkan).

DISKUSI
Dalam analisis kami terhadap 5078 orang dewasa yang tinggal di komunitas,
kami menemukan bahwa adanya kardiopati atrium secara signifikan dikaitkan dengan
peningkatan risiko demensia, yang tetap signifikan secara statistik, dengan penguatan
perkiraan efek, ketika menerapkan kriteria yang lebih ketat pada definisi. dari kardiopati
atrium. Berdasarkan analisis mediasi, kami menemukan bahwa AF dan stroke
memediasi beberapa efek antara kardiopati atrium dan demensia, tetapi kontribusi
relatifnya adalah <10%. Temuan ini mengungkapkan bahwa keadaan kardiopati atrium,
yang mendahului AF dan stroke, berkontribusi pada risiko demensia, terlepas dari AF
dan stroke. Kami dengan hati-hati menyarankan bahwa pemahaman tentang hubungan
ini dapat memberikan dasar bagi strategi intervensi baru untuk membantu
menggagalkan perkembangan demensia.
Meskipun penelitian yang ada telah menyelidiki hubungan antara AF dan
demensia insiden, dan stroke dan demensia insiden, termasuk pekerjaan dari kelompok
kami sendiri, sepengetahuan kami, ini adalah manuskrip pertama yang menunjukkan
hubungan potensial antara keadaan kardiopati atrium dan insiden demensia dalam
kohort tanpa gejala, di antara mereka yang tidak mengalami stroke atau AF.
Kontribusi vaskular untuk gangguan kognitif dan demensia adalah bidang yang
berkembang, dan penekanan pada bidang penelitian ini diperlukan karena tumpang
tindih antara penyakit serebrovaskular aterosklerotik dan arteriolosklerotik dan patologi
Penyakit Alzheimer (AD) tidak sepenuhnya dipahami. Sementara patologi serebral di
belakang AD secara klasik digambarkan sebagai plak amiloid dan kusut neurofibrillary,
analisis post-mortem telah mengungkapkan adanya perubahan tipe iskemik yang terjadi
bersamaan dengan patologi AD ini, menunjukkan potensi tumpang tindih antara 2
entitas yang sebelumnya dianggap berbeda.
Ada banyak mekanisme yang dapat mengakibatkan unit neurovaskular
terganggu, dan seiring waktu berpotensi gagal dan dengan demikian menyebabkan
penurunan kognitif. Mekanisme seperti keadaan hiperkoagulasi, hipoperfusi,
peradangan, atau interaksi genetik dapat menjelaskan kesamaan kardiopati atrium dan
penurunan kognitif, seperti yang telah disarankan dalam pengaturan AF, meskipun
masih spekulatif, menekankan perlunya hubungan yang lebih spesifik.
Sekarang dipahami bahwa diagnosis AF harus terletak lebih di sepanjang
kontinum, daripada hanya dianggap sebagai entitas biner. Kardiopati atrium telah
didefinisikan sebagai keadaan kelainan atrium, pada tingkat anatomi, mekanik, atau
endotel, dan dapat terjadi baik dalam hubungannya dengan atau sepenuhnya independen
dari AF. Mengingat pemahaman ini, kami sebelumnya mempertimbangkan hubungan
antara kardiopati atrium dan adanya penanda pencitraan beta amiloid pada tomografi
emisi positron florbetapir dalam studi ARIC. Kami menemukan bahwa indeks volume
atrium kiri dan keadaan kardiopati atrium dikaitkan dengan peningkatan serapan,
sugestif dari penanda pencitraan patologi AD. Masuk akal bahwa mekanisme serupa
yang mungkin menyebabkan demensia pada pasien dengan AF akan terjadi pada peserta
dengan atrium kardiopati.
Kami melaporkan prevalensi kardiopati atrium dalam penelitian ini sebesar
33,6% pada awal, yang serupa dengan perkiraan lain, meskipun sebagian besar data
yang menggambarkan pasien dengan kardiopati atrium telah dilakukan pada pasien
dengan stroke iskemik. Dalam analisis database Universitas Columbia tentang stroke
yang tidak dapat dijelaskan, 35% pasien tanpa AF memenuhi kriteria untuk kardiopati
atrium menggunakan NTproBNP, pembesaran LA, dan kekuatan terminal gelombang-P.
Pekerjaan lain pada orang dewasa tanpa stroke menemukan bahwa 19% dari populasi
ARIC memiliki kekuatan terminal gelombang P yang abnormal, selain dari AF, yang
juga ditemukan terkait dengan penurunan yang lebih besar dalam kognisi global.32
Kami juga menemukan bahwa 30% dari kohort ARIC memiliki indeks volume LA lebih
besar sekitar 35 ml/m2 (diperbesar) yang dikaitkan dengan insiden demensia yang lebih
tinggi dibandingkan dengan mereka yang memiliki indeks volume LA di kuartil
terendah. Menentukan prevalensi kardiopati atrium selain dari AF pada populasi umum
akan menjadi penting dalam memajukan penelitian di bidang ini.
Sementara analisis ini tentu saja tidak menyiratkan kausalitas, menarik untuk
mempertimbangkan konsekuensi dari hubungan antara kardiopati atrium dan demensia.
Mengingat bahwa tidak ada bukti untuk memulai antikoagulasi, seperti halnya jika AF
ditemukan pada pasien yang memenuhi kriteria, ini menekankan kembali pentingnya
potensi pencegahan perkembangan kardiopati atrium. Pencegahan risiko vaskular
berkelanjutan, terutama pada orang dewasa paruh baya, mungkin merupakan strategi
terbaik untuk mencegah perkembangan kedua kardiopati atrium dan insiden demensia.
Kami menyadari bahwa ada keterbatasan dalam analisis kami. Pertama, AF
asimtomatik atau infark serebral diam mungkin terlewatkan oleh proses ajudikasi ARIC.
Kedua, definisi lain dari kardiopati atrium mungkin lebih unggul dari yang dipilih untuk
naskah ini, tetapi definisi ini telah digunakan dalam penelitian lain, dan oleh uji klinis
yang sedang berlangsung dan karena itu akan menawarkan kemampuan untuk
membandingkan temuan kami dengan pekerjaan orang lain. Kami juga menggunakan
definisi yang lebih ketat dalam analisis sensitivitas, yang memerlukan 2 biomarker
dengan penguatan perkiraan efek kami. Ketiga, terlepas dari metode yang digunakan
untuk memastikan hasil, beberapa peserta yang meninggal tanpa demensia mungkin
telah disensor sebelum demensia diamati. Namun kami melakukan penilaian risiko yang
bersaing untuk kematian dan menemukan bahwa hubungan tersebut pada dasarnya tetap
tidak berubah. Keempat, demensia biasanya merupakan proses yang lambat sehingga
mungkin kami tidak menangkap beberapa peserta dengan gejala yang lebih ringan
selama masa tindak lanjut kami. Kami mengecualikan peserta dengan gangguan kognitif
ringan dalam analisis sensitivitas untuk mencoba menjelaskan hal ini, dan menemukan
bahwa hubungan yang kami gambarkan menguat, menunjukkan bahwa hubungan yang
ditemukan bahkan lebih penting di antara mereka yang tidak memiliki tanda atau gejala
gangguan kognitif pada awal penelitian. Kelima, seperti dalam semua studi
observasional, mungkin ada sisa pengganggu dari beberapa variabel tak terukur yang
tidak kami pertimbangkan dalam analisis kami. Keenam, mungkin ada kemungkinan
bias kelangsungan hidup di mana peserta dalam penelitian kami harus bertahan untuk
mengunjungi 5 untuk dimasukkan. Namun, ini sebenarnya akan mengarah pada
pengenceran efek karena mereka yang memiliki penyakit jantung mendasar yang lebih
luas, atau mereka yang mungkin memenuhi kriteria untuk kardiopati atrium, akan
meninggal sehingga sangat menggembirakan bahwa kami masih menemukan hubungan
yang signifikan di antara mereka yang berpotensi mengalami perubahan jantung yang
lebih ringan. Akhirnya, mungkin temuan kami tidak dapat diterapkan, atau
digeneralisasikan, di antara populasi yang berbeda dari ARIC, karena hanya mewakili 4
komunitas AS, meskipun menggunakan sampling berbasis populasi. Itu juga tidak akan
mengubah validitas internal dari hasil kami.
Kesimpulannya, di antara orang dewasa yang tinggal di komunitas, kardiopati
atrium dikaitkan dengan peningkatan risiko demensia, bahkan setelah mengendalikan
risiko vaskular yang diketahui, dan hubungan ini hanya sedikit dimediasi oleh AF atau
stroke.