INFINITY

Scientific Update

Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor

Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut

Prof. Dr. dr. Rahajuningsih Dharma S., Sp.PK(K), D.Sc, FACT

Latar belakang

Stroke iskemik merupakan salah satu penyakit vaskular yang penting dan serius,
menyerang jutaan orang di seluruh dunia. Pada tahun 2015 dilaporkan bahwa stroke secara global
merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit jantung iskemik. Pemberian recombinant
tissue plasminogen activator (rt-PA) secara intravena merupakan satu satunya pengobatan yang
telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sejak 1996 untuk stroke iskemik akut
dalam 3 jam sejak awitan. Meskipun efektifitas rt-PA pada terapi stroke iskemik akut tidak dapat
diragukan, terapi ini bukanlah pengobatan untuk semua pasien stroke. Kegagalan rekanalisasi,
re-oklusi, dan komplikasi pendarahan dapat terjadi pasca trombolisis. Saat ini, luaran terapi trombolitik
belum dapat diprediksi dengan baik. Namun, sudah terdapat banyak data mengenai utilisasi
petanda koagulasi dan fibrinolisis sebagai prediktor luaran terapi trombolitik pada stroke iskemik
akut.
 troke iskemik merupakan salah satu penyakit vaskular yang penting dan serius, menyerang
jutaan orang di seluruh dunia. Stroke menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas
secara bermakna karena menyebabkan kelumpuhan, gangguan bicara, dan lain sebagainya. Pada tahun
2015, dilaporkan bahwa secara global stroke merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit
jantung iskemik hingga menyebabkan kematian pada 6,3 juta orang. Stroke iskemik bertanggung jawab
atas 3 juta kematian, sedangkan stroke hemorrhagik menyebabkan 3,3 juta kematian. Di Indonesia, hasil
Riskesdas 2009 maupun 2019 menunjukkan bahwa stroke menduduki peringkat pertama sebagai
penyebab kematian tertinggi.

Pemberian terapi trombolisis dengan recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) secara
intravena merupakan satu satunya pengobatan yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA) sejak 1996 untuk stroke iskemik akut dalam interval 3 jam sejak awitan. Hal ini didasarkan pada
hasil uji klinis yang dilakukan oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
yang menunjukkan bahwa pemberian rt-PA memberikan manfaat yang besar pada luaran neurologi pada
3 bulan dan 12 bulan pasca-stroke. Penggunaan rt-PA untuk terapi stroke iskemik telah dianjurkan
dengan rekomendasi Grade A oleh American Academy of Neurology, American Heart Association, dan
American College of Chest Physician. Utilisasi rt-PA pada awitan stroke lebih dari 3 jam juga sudah
pernah diteliti. Menurut Hacke et al yang dikutip oleh Bagoly4 et al, hasil European Cooperative Acute
Stroke Study (ECASS) III trial menunjukkan bahwa terapi rt-PA intravena masih lebih efisien dibandingkan
plasebo meskipun diberikan dalam interval lebih dari 3 jam pasca awitan, bahkan hingga 4,5 jam lamanya.

“iskemik
Meskipun sudah ada pengesahan dari FDA, hanya 3-4 % pasien stroke
akut yang eligible menerima terapi rt-PA karena keterbatasannya
dan sempitnya interval waktu yaitu 3-4,5 jam setelah awitan stroke.

Walaupun efektif, laju rekanalisasi pasca-rt-PA hanya mencapai 25% pada pasien dengan oklusi
arteri serebri media proksimal dan hanya mencapai 10% untuk pasien dengan oklusi arteri karotis interna.
Selain itu, laju re-oklusi cukup tinggi yaitu mencapai 30%. Disamping kegagalan rekanalisasi, sekitar
6-8% pasien mengalami perdarahan intrakranial meskipun semua langkah untuk memperkecil risiko
perdarahan telah diambil. Belum diketahui mengapa pada beberapa pasien, rt-PA kurang efektif bahkan
hingga menimbulkan efek samping yang mengancam jiwa.

2 Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
 Keterbatasan efikasi klinis dan rekanalisasi oleh rt-PA, khususnya untuk oklusi di pembuluh
darah besar, menyebabkan manfaat rt-PA menjadi terbatas. Variasi penyebab mendasar dari stroke iskemik
akut dan transient ischemic attack (TIA) seperti emboli kardiak, trombosis pada aterosklerosis servikal,
dan lainnya menyebabkan tidak ada satupun terapi yang efektif untuk semua kasus, khususnya jika
banyak faktor mempengaruhi luaran neurologi. Menurut Wahlgren et al yang dikutip oleh Bagoly4 et al,
meskipun pada Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study (SITS-MOST) telah diteliti
efikasi dan keamanan rt-PA secara intravena, pengetahuan tentang faktor yang memprediksi luaran
trombolitik masih terbatas.

Luaran terapi trombolitik pada pasien stroke iskemik akut dapat dipengaruhi oleh faktor
non-hemostasis dan faktor non-hemostasis. Pengaruh faktor non-hemostasis (jenis kelamin, kondisi
klinis awal, ukuran infark, kadar glukosa, tekanan darah, berat badan, hingga pencitraan) terhadap luaran
terapi trombolisis dikutip dari Miller et al, Wahlgren et al, Maestrini et al, dan Khatri et al. Sayangnya,
kondisi klinis awal pemeriksaan laboratorium standar maupun hasil pencitraan belum dapat
memprediksi luaran terapi. Di sisi lain, studi mengenai faktor hemostasis sudah banyak dilakukan dan
memberikan hasil studi yang menjanjikan.

Telaah Studi Petanda Koagulasi sebagai Prediktor Luaran

Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
Bagoly3 et al melaporkan hasil penelusuran beberapa publikasi tentang petanda koagulasi sebagai
prediktor luaran terapi trombolitik pada pasien stroke iskemik akut.

a. Fibrinogen
Penelitian tentang peran fibrinogen pada luaran terapi dikutip oleh Bagoly4 et al dari
laporan Sun et al, Vandelli et al, Matosevic et al, Tanne et al, serta Marti-Fabregas et al. Kadar
fibrinogen yang rendah atau penurunan kadar fibrinogen yang bermakna setelah terapi trombolitik
dihubungkan dengan perdarahan pascatrombolisis pada stroke iskemik akut. Fenomena tersebut
dituliskan dengan nama “early fibrinogen degradation coagulopathy” yang menggambarkan
sindroma biologis yang dapat memprediksi perdarahan serebri pascatrombolisis akibat
penurunan kadar fibrinogen disertai peningkatan fibrinogen degradation products (FDP). Studi
menunjukkan jika fibrinogen turun hingga < 2 g/L setelah trombolisis, maka odds ratio terjadinya
pendarahan intrakranial dapat mencapai 7,47 – 12,82. Akan tetapi, beberapa studi seperti yang
dipublikasi oleh Tanne et al dan Marti-Fabregas et al memberikan hasil yang kurang mendukung.

Sebagai kesimpulan, pemeriksaan kadar fibrinogen sebelum dan setelah lisis berpotensi
dapat memprediksi perdarahan intrakranial pasca lisis, namun diperlukan lebih banyak data
mengenai hubungannya dengan luaran yang buruk. Harus dicatat bahwa penetapan kadar
fibrinogen dengan cara Clauss relatif cepat, mudah, dan murah, sehingga dapat dikerjakan di
banyak laboratorium pada waktu kapan pun dan memberi keuntungan dibandingkan biomarka
lain. Penelitian selanjutnya perlu melibatkan pasien lebih banyak untuk memperoleh gambaran
yang lebih jelas tentang nilai prediksinya dan melakukan validasi penggunaannya sebagai
biomarka potensial untuk kejadian perdarahan terkait rt-PA.

3 Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
 b. Faktor VIII (FVIII) dan von Willebrand Factor (vWF)
Hubungan antara FVIII dan vWF dengan luaran trombolisis pada pasien stroke dikutip
oleh Bagoly4 et al dari penelitian Toth et al, Bembenek et al, Faille et al, dan Navalkele et al. Toth
et al mendapatkan bahwa kadar vWF pada saat masuk rumah sakit, segera setelah, dan 24 jam
pasca-rt-PA, juga kadar FVIII saat masuk rumah sakit dan 24 jam pasca trombolisis berhubungan
dengan hasil pencitraan yang buruk (24 jam pascalisis ASPECTS scores), dimana peningkatan
kadar FVIII dan vWF setelah trombolisis berhubungan secara independen dengan luaran fungsional
jangka lama yang buruk (modified Rankin Scale/mRS). Akan tetapi, penelitian lain seperti studi
oleh Faille et al dan Bembenek et al menunjukkan tidak ada hubungan antara vWF maupun FVIII
dengan luaran yang buruk (mRS>2). Penelitian Toth et al dan Navalkele et al menunjukkan bahwa
kadar FVIII selama trombolisis, masuk rumah sakit, maupun perubahannya tidak berhubungan
dengan kejadian pendarahan intrakranial.

Walaupun peningkatan FVIII dan vWF setelah trombolisis mungkin berpotensi mempunyai
nilai prognostik untuk luaran buruk, tetapi perlu penelitian lebih lanjut tentang utilisasi
parameter ini.

c. Petanda Koagulasi Lainnya

Petanda lainnya yang pernah diteliti untuk memprediksi luaran pasca-trombolisis adalah
faktor VII (FVII). Akan tetapi, penelitian Eigenbrot et al, Slomka et al, dan Cocho et al yang
dikutip Bagoly4 et al tidak menunjukkan hubungan antara FVII dengan luaran terapi.

Hubungan kadar FXIII dengan luaran trombolisis pada pasien stroke iskemik akut juga
dikutip oleh Bagoly4 et al dari banyak penulis yaitu Sun et al., Marti-Fabregas et al, Cocho et al,
Schroeder et al, dan Szekely et al. Meskipun mungkin telah dihipotesiskan bahwa kadar FXIII
rendah bisa menjadi prediktor ICH (intracranial hemorrhage) pascalisis, tidak ditemukan adanya
hubungan yang signifikan dalam penelitian kohort. Pada penelitian Sun et al, Schroeder et al,
dan Szekely et al, penurunan kadar FXIII yang dijumpai setelah terapi trombolitik tetapi tidak
berhubungan dengan komplikasi perdarahan.

Penanda global aktivasi koagulasi seperti thrombin generation time (TGT) dan thrombin-
antithrombin complex (TAT) juga banyak diteliti. Penelitian oleh Hudak et al dan Goldman et al
yang dikutip oleh Bagoly4 et al menunjukkan bahwa endogenous thrombin potential yang rendah
dan puncak trombin yang tinggi berhubungan dengan kejadian pendarahan intrakranial dan
prediktor independen luaran buruk pascalisis. Penelitian Fernandez-Cadenas et al dan Tanne et
al menunjukkan bahwa penurunan kadar TAT pascaterapi menunjukkan hubungan bermakna
dengan rekanalisasi yang lebih baik pada semua waktu penelitian, namun hubungan terhadap
laju mortalitas memberikan hasil berbeda. Berdasarkan observasi ini, dapat disimpulkan bahwa
penanda global aktivasi koagulasi mungkin dapat menjadi cara yang berguna untuk memprediksi
luaran dan keamanan terapi trombolisis, tetapi diperlukan penelitian prospektif yang melibatkan
banyak kasus.

4 Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
 Telaah Studi Petanda Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi
Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
Selain melaporkan penelusuran mengenai petanda koagulasi, Bagoly et al4 juga memaparkan penelusuran
Petanda fibrinolitik sebagai prediktor luaran terapi trombolitik pada pasien stroke iskemik akut

a. Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

Secara endogen, PAI-1 merupakan penghambat utama t-PA sehingga menghambat
aktivasi plasminogen. Diduga t-PA memediasi kerusakan sawar darah otak, sehingga PAI-1 dapat
mencegah t-PA menginduksi degenerasi neuronal dan kerusakan sawar darah otak. Dengan
demikian, PAI -1 berpotensi mencegah komplikasi perdarahan pascalisis. Hal ini ditunjukkan
oleh hasil penelitian Kim et al yang mendapati bahwa kadar PAI-1 plasma meningkat pada pasien
stroke akut dan kadar PAI-1 sebelum terapi berhubungan dengan kegagalan trombolisis berdasarkan
angiografi.

Fernandez-Cadenas et al meneliti apakah polimorfisme gen PAI-1 dan TAFI (thrombin-activatable

fibrinolysis inhibitor) mempunyai dampak pada rekanalisasi arteri serebri media pada pasien
stroke iskemik yang diterapi dengan rt-PA. Tidak terdapat hubungan antara polimorfisme PAI-1
4G/5G dengan rekanalisasi, sebaliknya terdapat hubungan bermakna antara polimorfisme TAFI
Thr325Ile dengan resisten rekanalisasi. Kombinasi 2 polimorfisme meningkatkan risiko kegagalan
rekanalisasi menjadi 2 kali lipat.

b. α2-Plasmin Inhibitor (α2-PI)

Hasil penelitian Marti-Fabregas et al menunjukkan kadar α2-PI berkorelasi dengan laju
rekanalisasi pada pasien stroke iskemik yang diterapi dengan rt-PA. Kadar α2-PI terbukti
sebagai prediktor independen rekanalisasi, meskipun tidak ada hubungan dengan luaran jangka
panjang. Hal ini juga ditemukan pada penelitian Sun et al dan Cocho et al yang menemukan
bahwa meskipun ditemukan penurunan kadar α2-PI pasca lisis, kadar α2-PI tidak berhubungan
dengan kejadian perdarahan pada luaran buruk.

c. Fibrin(ogen) Degradation Products (FDPs) dan D-Dimer

Penelitian tentang FDP dan D-dimer dikutip oleh Bagoly et al dari Trouillas et al, Sun et
al, dan Hsu et al, dimana ditemukan peningkatan kadar FDP 2 jam pascalisis merupakan prediktor
pendarahan intrakranial pascalisis. Penelitian Hsu et al juga mendapatkan bahwa kadar D-dimer
mempunyai hubungan yang bermakna dengan luaran yang buruk pada monitoring 3 bulan,
walaupun setelah dilakukan adjustment terhadap variabel lainnya.

5 Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
 Kesimpulan
Terdapat banyak data tentang petanda koagulasi dan atau fibrinolisis yang dapat menjadi
petunjuk untuk luaran terapi rt-PA pada pasien stroke akut. Faktor hemostasis yang telah diteliti
meliputi faktor koagulasi yaitu fibrinogen, faktor VIII dan vWF, FVII, dan faktor XIII; petanda
aktivasi koagulasi yaitu thrombin generation test dan kompleks TAT; serta petanda fibrinolisis
yang meliputi PAI-1, α2-plasmin inhibitor, FDP, dan D-dimer.

Kadar fibrinogen yang rendah atau penurunan yang bermakna setelah terapi trombolitik
dihubungkan dengan perdarahan pasca trombolisis pada stroke iskemik akut. Aktivitas VIII
menurun bermakna segera setelah lisis, yang menunjukkan degradasi FVIII yang dimediasi plasmin.
Namun, aktivitas awal FVIII dan perubahan aktivitas FVIII tidak berhubungan dengan rekanalisasi
maupun sICH. Kadar FVII dan FXIII tidak berhubungan dengan luaran maupun komplikasi terapi
trombolisis. Peningkatan kadar TAT dihubungkan dengan mortalitas yang tinggi pada 3 bulan
follow-up dan mungkin karena resisten terhadap rekanalisasi.

Pada sistem fibrinolisis, ditemukan kadar PAI-1 sebelum terapi berhubungan dengan
kegagalan trombolisis. PAI -1 juga berpotensi mencegah komplikasi perdarahan pascalisis. Tidak
terdapat hubungan antara polimorfisme PAI-1 4G/5G dengan rekanalisasi, sebaliknya terdapat
hubungan bermakna antara polimorfisme TAFI Thr325Ile dengan resisten rekanalisasi. Meskipun
ditemukan penurunan kadar α2-PI pascalisis, kadar α2-PI tidak berhubungan dengan kejadian
perdarahan setelah terapi trombolisis. Peningkatan kadar D-dimer merupakan parameter independen
untuk pendarahan intrakranial setelah terapi rt-PA.

Daftar Pustaka

1. Coupland AP, Thapar A, Qureshi MI, Jenkins H, Davies AH. The definition of stroke. J R Soc Med. 2017;110(1):9-12.
doi:10.1177/0141076816680121.
2. Albers GW, Bates VE, Clark WM, Bell R, Verro P, Hamilton SA. Intravenous tissue-type plasminogen activator for
treatment of acute stroke. The Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) study.
JAMA 2000 March; 283(9):1145-50. Diunduh dari https://jamanetwork.com pada 3 Agustus 2022.
3. Abou Chebl A. Intra-arterial therapy for acute ischemic stroke. Neurotherapeutics 2011;8: 400-13. DOI
10.1007/s1331-011-0059-8.
4. Bagoly Z, Szegedi I, Kalmandi R, Toth NK, Csiba L. Markers of coagulation and fibrinolysis predicting the outcome
of acute ischemic stroke thrombolytic treatment: A review of the literature. Frontiers in Neurology.
2019 June; 10: article 513. doi: 10.3389/fneur2019.00513.

Pindai kode QR disamping

untuk mendapatkan literatur di atas

Share your feedback with us!

Pindahi kode untuk mengisi
survei singkat dari kami

SURVEY >>

6 Petanda Koagulasi dan Fibrinolisis sebagai Prediktor Luaran Terapi Trombolitik pada Stroke Iskemik Akut
 CN-Series
Powerful productivity

Operational power

Analytical power

Powerful services

Sysmex CN-Series menghadirkan pemeriksaan koagulasi dengan teknologi yang lebih mutakhir
pada kelasnya.
Sysmex CN-Series memiliki fitur unggulan ‘LED Multiwavelength’ dengan effortless maintenance.
HIL Check untuk pemeriksaan kelayakan sampel seperti, hemolisis, ikterus, lipemik.
“Less space, more productivity” CN-Series memiliki ukuran yang lebih sesuai dengan performa yang
maksimal.
Pengoperasian yang mudah serta terintegrasi dengan sistem Caresphere XQC untuk QC Internal.

Sysmex Haemostasis Solution

CS-1600 CS-2500 CS-5100

Untuk Kenyamanan Anda
Hubungi Kami

Dalam rangka meningkatkan kualitas pelayanan PT Sysmex Indonesia & memberikan

kepuasan kepada seluruh pelanggan; kami informasikan bahwa saran & keluhan atas
layanan PT Sysmex Indonesia (di luar dari kualitas dan/atau kinerja produk) dapat disam-
paikan melalui email, ditujukan ke: sysmex@sysmex.co.id

Untuk keluhan mengenai kualitas dan/atau kinerja produk, tetap dapat disampaikan
melalui Call Center PT Sysmex Indonesia (021-3002 6999, 2902 3008, atau 0811 976 200).
 IO/0135.08/2022.11/COA

PT Sysmex Indonesia
Cyber 2 Tower, 5th Floor, Unit E, Jl. HR. Rasuna Said Blok X5 No.13, Jakarta Selatan 12950, Indonesia
Telp. +6221 30026688, 2902 1266 Fax. +6221-3002 6699
www.sysmex.co.id