Asam traneksamat untuk perdarahan intraserebral spontan:

Sebuah Acak Terkendali Percontohan Trial (ISRCTN50867461)

Latar Belakang: Perdarahan intraserebral spontan (ICH) dapat menghancurkan, terutama jika
ekspansi hematoma (HE) terjadi. Asam traneksamat (TA), obat antifibrinolitic, secara
signifikan mengurangi angka kematian pada pasien perdarahan setelah trauma besar CRASH2 trial. CRASH-2 ICH substudy menemukan bahwa TA secara non signifikan mengurangi
kematian dan ketergantungan pada ICH traumatis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menilai kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak pada asam traneksamat dalam
perdarahan intraserebral spontan, terhadap studi definitif. Metode: Kami melakukan satupusat, prospektif, acak (2: 1), double-blind, terkontrol plasebo dibutakan endpoint sidang TA
(intravena 1 g bolus, 1 g infus / 8 jam) di akut (24 jam) ICH spontan. Tujuan utama adalah
untuk menguji kelayakan merekrut ke pengadilan. tujuan lainnya termasuk tolerabilitas (efek
samping) dan Pengaruh TA pada HE dan kematian dan ketergantungan. Hasil: Uji coba ini
layak, dengan 24 pasien yang terdaftar (TA, n 5 16; plasebo, n 5 8) antara Maret 2011 dan
Maret 2012, dan diterima, hanya 3 pasien menolak untuk berpartisipasi. Semua pasien
menerima perlakuan acak yang benar; 1 pasien dalam kelompok TA tidak menyelesaikan
infus karena kerusakan neurologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan di hasil sekunder
termasuk efek samping, HE, kematian, dan ketergantungan. Satu pasien dalam kelompok TA
memiliki deep vein thrombosis. Kesimpulan: Ini, uji coba terkontrol pertama acak dari Tain
ICH, menemukan bahwa protokol bisa dikirimkan pada jadwal (2 pasien / mo) dan layak.
Penelitian yang lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan dan kemanjuran dari TA di
ICH. Kata kunci: Stroke akut, perdarahan intraserebral, asam traneksamat, acak terkontrol.

Perdarahan intraserebral spontan (ICH) adalah penyebab umum kematian dan kecacatan di
seluruh dunia. Hasil setelah perdarahan intraserebral adalah terkait erat dengan ukuran
hematoma dan perluasan hematoma (HE), yang berhubungan dengan hasil yang buruk
(kematian dan cacat) 0,1 Ekstravasasi arteri darah dapat divisualisasikan sebagai putih''
Tempat '' menggunakan kontras ditingkatkan computed tomography (CT) dan / atau CT
angiography (CTA); kehadiran dari hematoma tempat-positif memprediksi HE dan miskin
outcome.
Volume hematoma dapat dikurangi dengan pembedahan meskipun apakah ini
meningkatkan hasil tidak jelas pada percobaan STICH6 dan STICH-27. Penurunan tekanan
darah akut sepertinya aman dan dapat meningkatkan hasil pada ICH meskipun ini tidak
secara konklusif ditunjukkan pada penelitian INTERACT. Penelitian ini fokus pada
pendekatan hemostatik terhadap ICH.
Terapi obat hemostatik telah diuji pada perdarahan intraserebral spontan, dengan
faktor rekombinan VIIa (FVIIa) makhluk agen yang paling banyak dipelajari. Meskipun fase
studi II dari FVIIa tampak menjanjikan, berikutnya dan lebih besar percobaan CEPAT adalah

netral terhadap fungsional outcome. A meta-analisis ini dan uji coba lainnya dari hemostatik
terapi adalah sama. Dalam kasus kecil, terapi infus trombosit untuk pasien dengan ICH yang
sementara sedang menggunakan terapi antiplatelet tidak mencegah kematian atau
meningkatkan hasil. Penelitian yang lebih besar, PATCH, sedang berlangsung.
Asam traneksamat adalah obat antifibrinolitik yang dapat diberikan secara intravena atau
oral dan digunakan untuk mengurangi perdarahan dalam beberapa kondisi termasuk
menorrhagia dan selama operasi jantung. Dalam baru-baru ini megatrial (CRASH-2) pada
20.000 pasien dengan banyak pendarahan setelah trauma, asam traneksamat (TA) secara
signifikan mengurangi kematian, tanpa peningkatan kejadian oklusif vaskuler. Pengobatan
yang paling efektif bila diberikan dengan cepat; administrasi tertunda dikaitkan dengan
kurangnya efikasi dan potensi harm. Dalam analisis subkelompok pasien dengan trauma ICH,
TA menunjukkan tidak signifikan untuk mengurangi angka kematian atau ketergantungan.
Namun, pasien pada CRASH-2 lebih muda dan memiliki lebih sedikit komorbiditas
dibandingkan dengan yang mempunyai perdarahan intraserebral spontan. Di uji coba
terkontrol secara acak lain pada trauma perdarahan intraserebral, TA secara non signifikan
mengurangi kematian atau ketergantungan, tanpa peningkatan kejadian tromboemboli.
Asam traneksamat telah diuji pada perdarahan subarachnoid aneurisma , di mana
dapat mengurangi risiko perdarahan ulang pada peningkatan risiko iskemia serebral. Namun,
administrasi yang berkepanjangan, berunding berkepanjangan paparan risiko kejadian
iskemik. Sebuah percobaan langsung jangka pendek (72 jam) pengobatan TA menunjukkan
kecenderungan untuk meningkatkan hasil, dan uji coba ultra-akut (dalam 6 jam) administrasi
saat ini sedang berlangsung.
Selain itu, TA telah ditemukan untuk membatasi HE di beberapa serangkaian kasus
kecil yang melibatkan pasien dengan perdarahan intraserebral spontan. Telah ada panggilan
terbaru dalam literatur untuk uji klinis besar untuk memeriksa penggunaan TA di ICH. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan melakukan uji coba terkontrol secara acak
pada TA di ICH dan menilai keselamatan awal, terhadap studi definitif.

METODE
Kami melakukan calon, acak, placebocontrolled, dibutakan titik akhir tunggal-pusat
percobaan fase Iia dari TA pada pasien dengan ICH spontan akut. Penelitian ini telah disetujui
oleh Cambridgeshire 2 Komite Etik Penelitian (1 November 2010, ref: 10 / H0308 / 80) dan
Obat dan Produk Kesehatan Badan Pengatur Trial Authorization klinis (03057/0044/0010001,
Oktober 4, 2010), terdaftar dengan nomor percobaan (ISRCTN 50867461), dan dilakukan
sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Good Clinical Practice.

Subjek
Pasien dewasa dengan perdarahan intraserebral spontan akut (<24 jam setelah ictus)
diidentifikasi dan terdaftar dari Layanan Stroke di Nottingham University Hospital NHS
Trust. Kriteria eksklusi utama termasuk ICH sekunder (antikoagulan, dikenal sebagai
malformasi vaskular), penyakit tromboemboli vena sebelumnya (VTE), < 12 bulan kejadian

iskemik (stroke iskemik [IS], infark miokard, penyakit arteri perifer [PAD]), gangguan ginjal
(laju filtrasi glomerulus < 50 mmol), dan kehamilan atau menyusui.
Izin tertulis lengkap diperoleh dari pasien sebelum pengacakan, atau persetujuan proksi
diambil dari kerabat / pengasuh jika pasien tidak memiliki kapasitas karena obtunded,
bingung, atau disfasia.

Intervensi
Pasien diacak untuk menerima baik intravena TA (Cyklokapron; Phamacia Limited, Kent,
UK) diberikan sebagai 1-g infus dosis selama 10 menit diikuti oleh 1-g infus selama 8 jam
atau plasebo (0,9% saline) dikelola oleh identik rezim. Rezim ini telah digunakan dalam
penelitian lainnya dan telah terbukti menghambat fibrinolisis in vitro. Pengacakan
komputerisasi dilakukan 2: 1 (TA: -plasebo) dengan minimalisasi usia, jenis kelamin, tingkat
keparahan dasar (National Institutes of Scale Kesehatan Stroke [NIHSS]), dan waktu dari
onset stroke.

Hasil
Hasil utama adalah kelayakan trial (pengganti untuk percobaan penerimaan: jumlah pasien
yang diskrining yang memenuhi syarat untuk pendaftaran dan yang memberi informed
consent).
Hasil sekunder termasuk tolerabilitas (merugikan peristiwa yang terjadi selama atau setelah
pemberian TA) dan keamanan (informasi klinis pada kejadian iskemik [IS, transient ischemic
attack, sindrom koroner akut, PAD] dan VTE juga dicatat). Data keselamatan Komite
Pemantauan Ulasan data keamanan unblinded setelah 6, 12, dan 18 pasien telah direkrut dan
diikuti selama 7 hari.
Tindakan klinis: gangguan (NIHSS) pada hari ke 7 (atau keluar dari rumah sakit) dan hari 90
(akhir follow-up); ketergantungan (dimodifikasi dari Rankin pergeseran Skala), kecacatan
(Barthel Indeks), kualitas hidup (EuroQoL), suasana hati (Short Zung Skala depresi skor),
dan kognisi (telepon MMSE) di hari 90.
Tindakan radiologi: persentase volume hematoma berubah pada pencitraan otak hari 1 ke hari
2 dan HE (didefinisikan sebagai lebih besar dari 6-mL peningkatan mutlak dalam volume
hematoma). Semua analisis citra dilakukan buta kestatus klinis dan alokasi pengobatan. CT
scan data diekspor dari Rumah Sakit Universitas Nottingham Gambar Pengarsipan dan
Sistem Komunikasi di DICOM Format untuk analisis citra workstation offline. Data
dikonversi untuk menganalisis format sebelum analisis volumetrik menggunakan 3DSlicer
software.
manual ICH, IVH, dan edema dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya oleh penyidik
tunggal(Y.K.) dalam semua kasus. Dalam subset dari 8 kasus, volume ICH pada awal dan
tindak lanjut scan (maka 16 scan) adalah diukur oleh pengamat berpengalaman kedua
(R.A.D.) memungkinkan interobserver variability measurement untuk volume ICH dan untuk
perubahan dihitung volume ICH antara 2 scan. Selain itu, perbedaan volume ICH pengukuran

antara 2 pembaca dihitung sebagai tipe A korelasi intraclass menggunakan kesepakatan

mutlak definisi.

Metode statistik
Data dianalisis dengan menggunakan uji Fisher, uji t, dan Mann-Whitney U test, yang sesuai.
Semua analisis yang dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple Mac, versi 11; SPSS Inc.,
Chicago, IL). Analisis adalah dengan niat-to-treat; makna diambil P kurang dari 0,05. Karena
ini adalah kelayakan suatu studi, tidak ada yang formal perhitungan ukuran sampel dilakukan.

Hasil
Dari 107 pasien yang diskrining antara Maret 2011 dan April 2012, 24 yang terdaftar
(Gambar 1). Alasan untuk non-pendaftaran adalah ketidakmampuan untuk mengacak dalam
waktu 24 jam dari onset karena waktu yang tidak diketahui serangan. Alasan lain termasuk
dibutuhkan bedah saraf segera dan koma yang dalam. Dari pasien yang memenuhi syarat, 3
menolak untuk menyetujui.
Karakteristik dasar dicocokan untuk usia, jenis kelamin, tekanan darah sistolik, dan dasar
keparahan stroke (Tabel 1); pasien diacak untuk TA memiliki tren untuk lebih besar volume
hematoma, pengacakan sebelumnya, dan lebih cenderung memiliki mengalami stroke
sebelumnya dan berada di antiplatelet terapi.
Semua pasien menerima semua injeksi bolus mereka, dan 1 pasien dalam kelompok
traneksamat tidak menerima infus mereka karena kerusakan yang cepat, yang awalnya
dianggap reaksi alergi namun kemudian dikonfirmasi karena HE. Tidak ada pasien yang
hilang untuk menindaklanjuti; namun, kognisi, suasaba hati, dan kualitas data hidup tidak
dapat dilakukan pada beberapa peserta yang tidak mampu menjawab pertanyaan karena
masalah komunikasi. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada hasil fungsional antar
kelompok (Tabel 2); titik perkiraan bervariasi disukai TA atau plasebo tapi tanpa tren yang
jelas.
Enam pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki SAE (Tabel 3). Satu
pasien memiliki trombosis vena dalam 8 hari setelah pengobatan dengan TA; tidak ada
peristiwa lain pada VTE atau trombosis arteri (IS, sementara serangan iskemik, sindrom
koroner akut, atau PAD); 5 pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki
kerusakan neurologis (NIHSS skor > 1).
Ganglia basal hematoma lebih sering daripada lobar hematoma pada kedua kelompok (Tabel
4). Hanya 4 pasien memiliki CTA sebelum pengacakan, dan tak satu pun dari keempat pasien
tersebut positif untuk ekstravasasi kontras (yaitu, semua '' tempat negatif '').
Koefisien korelasi intraclass kepercayaan 0,997 (95% Interval 0,989-0,999, P, 0,0005) dan
0,953 (kepercayaan 95% Interval 0,803-0,990, P, 0,0005) diperoleh untuk Volume ICH
mutlak dan untuk perubahan dihitung dalam Volume ICH. Perbedaan rata-rata volume ICH
mutlak pengukuran antara 2 pembaca adalah 1,75 mL (Kisaran 0,01-4,91 mL).

Empat pasien memiliki radiologi HE, 3 dalam kelompok TA dan 1 pada kelompok kontrol.
Ada tren untuk lebih besar persen peningkatan HV pada kelompok kontrol (9,7%)
dibandingkan kelompok TA (5,4%).

Diskusi
Ada kebutuhan mendesak untuk pengobatan yang efektif untuk ICH. Kami telah
menunjukkan di sini bahwa administrasi dan pengujian agen prohemostatic TA di ICH layak.
Namun, nomor yang terdaftar dalam penelitian ini terlalu kecil untuk menarik kesimpulan
tentang keselamatan atau kemanjuran, dan seperti yang diharapkan, tidak ada tren yang
terlihat untuk atau menentang TA.
Dua puluh empat pasien direkrut lebih dari 2 tahun (2 pasien / mo), tingkat dimaksudkan.
Semua pasien bar 1 menerima dosis penuh TA / plasebo. Dengan hormat untuk keselamatan,
tidak ada perbedaan yang signifikan antara TA dan plasebo yang terlihat untuk tingkat
kematian, efek samping yang serius, kerusakan neurologis, atau VTE. Efek samping paling
umum adalah kerusakan neurologis, sering dikaitkan dengan HE, meskipun dalam beberapa
pasien, hal tersebut terkait dengan penyebab sistemik, seperti aspirasi pneumonia atau
fibrilasi atrium. Sehubungan dengan VTE, sebuah potensi komplikasi dengan TA, 1 pasien
memiliki vena thrombosis dalam 8 hari setelah pengobatan dengan TA; lebih banyak nomor
diperlukan untuk menilai keamanan; Namun, tidak ada peningkatan VTE terlihat pada
CRASH-2.17
Kami menggunakan definisi HE lebih besar dari 6-mL mutlak meningkat. Lima pasien
memiliki peningkatan lebih dari 33% volume hematoma, tapi hanya 3 dengan volume
peningkatan lebih besar dari kenaikan absolut 3-mL. Sekali lagi, tidak ada perbedaan antara
TA dan plasebo. Pasien dalam kelompok perlakuan lebih mungkin (tidak signifikan) telah
memakai terapi antiplatelet, faktor risiko untuk HE.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa uji klinis dari prohemostatic agen harus mendaftarkan
pasien yang lebih mungkin rentan terhadap HE. Misalnya, menggunakan CTA '' Tanda
tempat. '' Kami tidak menyertakan pasien atas dasar CTA; pertama, CTA bukan standar
perawatan pada pasien stroke di Inggris (dalam penelitian kami, hanya 4 pasien mempunyai
CTA), dan kedua, pasien tempat-negatif masih bisa terus memuliki HE.
Tidak ada peningkatan edema serebral, yang penting ditemukan, sebagai model
eksperimental warfarin-diinduksi ICH menunjukkan bahwa hewan TA-diperlakukan
meningkat edema serebral. Ini menjamin penyelidikan lebih lanjut dalam penelitian lebih
besar.
Keterbatasan penelitian ini adalah 3 kali lipat. Pertama, penelitian tersebut adalah studi
percontohan sangat kecil, dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan uji coba
terkontrol secara acak dari TA pada ICH. Kedua, pasien direkrut pada waktu rata-rata 10-15
jam postonset, yaitu, dalam akut daripada hiperakut fase setelah ICH. Jendela untuk
perekrutan hingga 24 jam itu sengaja dipilih karena ini adalah studi kelayakan. Namun
demikian, ada kemungkinan bahwa setiap prohemostatic agen akan perlu diberikan lebih

awal jika ingin efektif dengan mengurangi HE karena ekspansi terjadi awal setelah onset.
Semua pasien yang menjalani HE yang terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset stroke, dan 5
dari 6 menerima pengobatan lebih dari 12 jam setelah ictus. Pasien dalam kelompok
perlakuan terdaftar terlebih dahulu dan memiliki volume hematoma dasar agak lebih besar
meskipun kedua pengamatan tidak signifikan; temuan ini tidak mengejutkan karena
pengacakan sebelumnya diharapkan akan dikaitkan dengan yang lebih parah prsentasi stroke.
Kelayakan pasien merekrut ke hiperakut (short window time), multicenter sidang tidak
ditangani oleh pilot studi ini; namun, lain studi menunjukkan bahwa ini akan menjadi layak.
Ketiga, meskipun kami tidak mengkonfirmasi fibrinolisis yang terhambat in vitro, rezim
dosis yang digunakan untuk mengelola TA telah ditunjukkan untuk memiliki antifibrinolytic
pada penelitian lainnya.
Kesimpulannya, kami menemukan bahwa layak untuk mengelola TA pada ICH akut.
Penelitian yang lebih besar, pasien direkrut jauh lebih awal, sekarang diperlukan untuk
menentukan keamanan dan kemanjuran. Sejumlah studi tersebut dalam persiapan dengan 2
studi saat ini sedang merekrut pasien. Salah satu fase seperti III trial, Tich-2, dimulai pada
bulan Maret tahun 2013 dan bertujuan untuk merekrut 2000 pasien. Secara paralel, percobaan
fase BERHENTI-AUST37 II akan menilai efek dari TA ekspansi hematoma di '' Tempatpositif '' pasien.