Trombositopenia dan Perdarahan Dalam Prosedur Gigi Pada Pasien dengan Penyakit Gaucher

N. Givol, G. Goldstein, O. Peleg, B. Shenkman, A. Zimran, D. Elstein And G. Kenet

Ringkasan Risko perdarahan selama prosedur gigi meningkat pada pasien dengan penyakit Gaucher. Kami bertujuan mengevaluasi koagulasi potensial dan abnormalitas fungsi platelet dan terapi target yang sesuai. Pasien dengan penyakit Gaucher tipe 1 yang dirawat di Klinik Oral and Maxilo-Facial surgery di Sheba Medical Center antara tahun 2003 dan 2010 dilakukan penelitian kohort. Data yang dikumpulkan meliputi riwayat penyakit, terapi enzim, jumlah platelet, terapi gigi dan outcome. Perdarahan didefinisikan sebagai perdarahan berlebih selama atau segera setelah prosedur gigi yang dilakukan. Studi koagulasi dan uji fungsi platelet meliputi aggregometri yang dilakukan pada semua pasien. Prosedur gigi (n=14, termasuk 8 ekstraksi gigi, 2 prosedur memperpanjang mahkota gigi, 1 enukleasi kista, dan 3 scalling dalam) pada 7 pasien yang diteliti. Rerata jumlah platelet sebelum prosedur adalah 73K14.8 mm3. Skor pasien dengan risiko perdarahan dihitung berdasarkan kecendurngan perdarahan, derajat

tromboditopenia, adanya komorbiditas koagulopati, dan jenis prosedur gigi yang dilakukan. Dua pasien dengan skor risiko tertinggi mendapat transfuse platelet profilaksis, 3 pasien dengan risiko sedang mendapat DDAVP prosedur, dan semua pasien mendapat asam traneksamat sistemik yang hanya merupakan terapi sistemik untuk pasien risiko rendah. Hemostasis local bedah diterapkan. Tidak terdapat perdarahan selama dan sesudah operasi. Pasien dengan penyakit Gaucher dengan trombositopeni dan uji fungsi platelet yang abnormal dapat diobati dengan aman jika meticulous haemostasis diberikan selama terapi sistemik dibutuhkan. Transfusi platelet tidak diwajibkan dan seharusnya diterapkan dengan

pertimbangan risiko prosedur dan risiko nilai hematologi pasien terhadap perdarahan.

Kata kunci: DDAVP, terapi gigi, fungsi platelet, ekstraksi gigi, trombositopenia, penyakit Gaucher tipe 1

Pendahuluan Penyakit Gaucher merupakan gangguan penyimpanan lisosom yang bersifat autosomal resesif. Akumulasi Glucocerebroside pada sel sistem retikuloendotel disebabkan karena defisiensi enzim b-glucocerebrosidase yang terjadi secara genetik kongenital. Gaucher terjadi di antara orang Yahudi Ashkenazi dengan jumlah pembawa sifat adalah 1 dari 17 orang dan 1 dari 850 orang Yahudi Ashkenazi mengidap penyakit ini. Heterogenitas fenotip besar dari Gaucher berkisar dari kondisi asimptomatik sampai dengan penyakit yang mengancam kehidupan dengan keterlibatan system saraf pusat yang parah dan memperpendek rentang kehidupan. Terdapat tiga tipe subklasifikasi Gaucher. Tipe 1 merupakan bentuk yang paling banyak yang ditandai dengan manifestasi hematologi. Hepatosplenomegali dan berbagai derajat keterlibatan tulang termasuk perubahan tulang rahang dapat terjadi. Anemia dan trombositopeni yang disebabkan karena hipersplenisme dan keterlibatan sumsum tulang meningkatkan kecenderungan perdarahan. Fungsi platelet yang abnormal sebelumnya dijelaskan pada banyak pasien Gaucher yang berpengaruh pada risiko perdarahan. Pengenalan terapi pengganti enzim menyebabkan peningkatan hemoglobin dan jumlah platelet dan berkurangnya besar hepar dan lien yang secara dramatis memperbaiki manifestasi klinis dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Oleh karena risiko perdarahan mungkin tinggi selama prosedur gigi invasive, penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki apakah terdapat di antara pasien Gaucher dengan berbagai data klinis dan laboratorium uji koagulasi dapat memprediksi terjadinya perdarahan. Tujuan lainnya adalah untuk menilai peranan terapi tertentu seperti penggunaan antifibrinolitik, pemakaian DDAVP atau produk darah seperti transfuse platelet (PLT) dalam pencegahan perdarahan dan menyarankan indikasi dan pedoman terapi pada kelompok pasien ini.

Materi dan Metode Klinik Gaucher di Shaare Zedek Medical Center, Yerusalem, merupakan pusat rujukan Nasional untuk pasien dengan Gaucher. Pasien Gaucher yang

berada di pusat kota Israel dikumpulkan untuk menjalani perawatan gigi di Departemen oro-maxillo-fasial di Syeba Medical Center di Tel Hashomer. Catatan medis pada kedua lembaga ini diambil untuk studi ini. Catatan medik pasien dengan Penyakit Gaucher yang telah dirujuk untuk perawatan gigi di Syeba Medical Center selama periode 7 tahun antara tahun 2003 sampai 2010 dimasukkan. Desain studi itu Studi kohort retrospektif dari data yang dikumpulkan secara prospektif. Informasi yang dikumpulkan dari catatan medis dan selama kunjungan klinik gigi termasuk: data demografis, anamnesis rinci kecenderungan pendarahan sebelumnya, jenis prosedur gigi, jumlah platelet dan uji koagulasi (lihat bawah) sebelum prosedur, komplikasi perdarahan selama dan setelah prosedur, penerapan beberapa transfusi produk darah atau terapi sistemik lain selama prosedur. Semua pasien diarahkan untuk tes koagulasi, dan tes fungsi trombosit pada Unit Trombosis di pusat Haemophilia Nasional di Syeba Medical Center.

Uji Koagulasi Sampel darah diperoleh pada saat kunjungan rujukan pertama pada Klinik Koagulasi. Sampel darah dikumpulkan ke dalam 3,8% antikoagulan trisodium sitrat dengan rasio 9:1 darah: sitrat. Darah disentrifugasi dan plasma aliquots disimpan di -35oC sampai analisis. Waktu Protrombin, tromboplastin parsial dan trombin serta tes fibrinogen diperiksa menggunakan teknik standar. Dikarenakan prevalensi yang relatif tinggi defisiensi FXI pada orang Yahudi Ashkenazi, semua pasien juga diperiksa adanya defisiensi FXI (menggunakan uji standar pembekuan satu-tahap dari aktivitas F XI). Aktivitas Faktor VIII, antigen faktor von Willebrand (VWF) dan ko-faktor ristocetin (RiCof) diukur menggunakan teknik standar.

Uji Fungsi Platelet. Agregasi trombosit diperiksa dengan teknik standar menggunakan plasma kaya platelet yang disitrasi, sebagai dijelaskan sebelumnya [5]. Epinefrin 5.0 M, ADP 10,0 M, kolagen 10,0 gL-1 dan ristocetin 1,5 mg gL-1 digunakan sebagai

agonis. Plasma kaya platelet normal, diperoleh dari individu yang sehat, digunakan sebagai kontrol paralel dalam setiap percobaan. Keadaan agregasi normal, didefinisikan sebagaimana adanya jumlah normal platelet, diakui setelah agregasi maksimal di atas 70%, dalam penelitian kami agregasi dianggap abnormal jika agregasi maksimal kurang dari 30% dibanding kontrol. Hasil dinyatakan sebagai persentase agregasi relatif terhadap kontrol. Dikarenakan uji agregasi platelet dengan jumlah trombosit rendah (seperti yang ditunjukkan oleh pasien Gaucher) sering non-responsif, fungsi trombosit dianggap mengalami gangguan pada semua pasien dengan jumlah platelet di bawah 80 000.

Prosedur Gigi Anestesi lokal (lidokain 4% dengan adrenalin 1: 100.000) diberikan untuk semua pasien. Terapi Penggantian (PLT, pengobatan desmopressin (DDAVP) dan/atau terapi antifibrinolitk diterapkan sesuai kebijaksanaan Ahli Hematologi. Asam Traneksamat (Hex-acapron) diberikan secara sistemik dan secara perioperatif pada semua pasien, dengan dosis 10 mg kg-1, dimulai saat prosedur dan berlangsung tiga sampai empat kali setiap hari selama 72 jam. Hexacapron diberi baik melalui tablet (0.5-1 g, tiga sampai empat kali sehari) atau melalui obat kumur langsung ketika pasien diresepkan ampul untuk kumur dan ditelan (dosis yang sama). Metode haemostatic lokal termasuk penggunaan jahitan silk, gelatin spons, periodontal pack dan lem fibrin. Perdarahan didefinisikan sebagai perdarahan berlebihan selama atau setelah prosedur gigi, sebagaimana dilaporkan dalam catatan medis oleh dokter yang melakukan prosedur. Kami diskriminasikan antara pendarahan yang dapat dikendalikan oleh langkah-langkah lokal dan perdarahan yang memerlukan intervensi periprosedur sistemik, berdasarkan review update terbaru dan naskah rekomendasi oleh van Diermen, dkk. [8].

Etika Studi ini disetujui oleh Komite Etik Lokal sesuai Deklarasi Helsinki dan persetujuan diperoleh dari semua pasien yang diuji.

Hasil Selama periode penelitian, 100 penderita penyakit Gaucher menjalani konsultasi hematologi dan penilaian koagulasi di Sheba Medical Center. Dari jumlah tersebut, 11 pasien Gaucher (empat laki-laki dan tujuh perempuan) melakukan perawatan gigi di Sheba. Sebanyak tujuh pasien (tiga laki-laki, empat perempuan), menjalani prosedur gigi dari studi kohort - empat pasien dirujuk untuk konsultasi hematologi dan pemeriksaan gigi, namun pengobatan tidak diterapkan. Data demografi dari penderita kami diringkas dalam Tabel 1.

Semua penderita Yahudi Ashkenazi yang didiagnosa sebagai penderita Gaucher tipe 1 dengan 1226/1226 mutasi gen. Hanya 2 penderita dilaporkan memiliki kecenderungan pendarahan sebelumnya (pts 2 dan 7, lihat Tabel 2), dan dua penderita (2 dan 5) diterapi menggunakan ERT dengan Imiglukerase (Cerezyme; Genzyme Corp., MA, USA). Indikasi terapi enzim termasuk trombositopeni persisten yang signifikan dan hepatosplenomegali yang signifikan. Tidak ada di antara penderita penelitian yang telah dilakukan splenektomi.

Penderita dibagi menjadi kelompok menurut resiko pendarahan dan diberi skor menurut klasifikasi berikut: tiada laporan kecenderungan pendarahan sebelumnya diberi skor 0; adanya laporan kecenderungan pendarahan sebelumnya selama prosedur surgikal sebelumnya maupun manifestasi mudah berdarah seperti epistaksis/perdarahan gusi/penyembuhan luka yang buruk diberi skor 1. Tabel 2 menunjukkan hasil penilaian koagulasi. Semua penderita dilaporkan mengalami trombositopeni (Tabel 2). Parameter koagulasi (waktu protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial (PTT), waktu trombin, kadar fibrinogen) didapatkan berada dalam kadar normal bagi sebagian besar penderita yang diteliti. Satu dari penderita tersebut (2) menderita penyakit von Willebrand ringan dengan aktivitas kofaktor ristocetin yang kurang, sedangkan tiga penderita memiliki kadar faktor XI pada ambang batas; defisiensi faktor XI yang parah serta kelainan koagulopati parah yang lain tidak terdeteksi (Tabel 2). Setelah pemeriksaan koagulasi dilakukan, penderita diberi skor menurut potensi resiko tinggi perdarahan (hitungan platelet kurang dari 49.000) diberi skor 2, resiko sedang mengalami perdarahan (hitangan platelet antara 50.000 dan 99.000) diberi skor 1, dan resiko rendah perdarahan (hitungan platelet lebih dari 100.000) diberi skor 0. Skor tambahan (+1) diaplikasikan pada kasuskasus dengan gangguan fungsi platelet yang dideteksi menggunakan penelitian aggregometri trombosit (Lihat materi dan metode) atau didefinisikan menurut hitungan platelet yang lebih rendah dari 80.00 atau dengan adanya komorbiditas

koagulopati (misalnya penyakit von Willebrand, PT dan PTT yang lama, kadar fibrinogen yang berkurang semua diberi skor 1). Penderita dengan fungsi platelet yang normal, PT normal, PTT, kadar fibrinogen, faktor VIII, von Willebrand faktor, RiCof dan faktor XI aktivitas yang normal sehingga berada di ambang batas diberi skor 0 untuk resiko perdarahan. Kadar defisiensi faktor XI yang berada di ambang batas diberi skor 0, karena dipercaya sewaktu hemostasis surgikal dan terapi antifibrinolitik diterapkan pada semua penderita, temuan ini tidak akan menyebabkan peningkatan kecenderungan perdarahan. Prosedur perawatan gigi dibagi menjadi prosedur resiko tinggi (prosedur surgikal, ekstraksi gigi dan scalling dalam) diberi skor 1 dan resiko rendah perdarahan (prosedur restoratif, terapi saluran akar dan prosedur gigi kosmetik yang minor) diberi skor 0. Tidak ada di antara penderita yang diteliti dilakukan prosedur surgikal yang mayor [8]. Resiko perdarahan yang dihitung pada setiap penderita dan terapi yang dilakukan pada setiap penderita dipresentasikan dalam Tabel 3. Harap diperhatikan bahwa dalam tabel ini, penderita yang ditentukan, bukan prosedurnya. Misalnya penderita 2 mengalami 2 prosedur memanjangkan mahkota (pada gigi yang berbeda) dan penderita 1 mengalami 2 sesi scling dalam selama periode penelitian. Mengenai anestesi periprosedur: Penderita nomor 3, 4, 6 dan 7 dilakukan blok nervus alveolar inferior dan infiltrasi lokal terhadap situs operasi. Penderita 2 hanya menerima infiltrasi lokal dan penderita nomor 1 dan 5 dirawat tanpa menggunakan anestesi. Terapi penggantian hematologi periprosedur diaplikasikan menurut pertimbangan konsultan Hematologi. Rekomendasi yang didapatkan sangat bervariasi dari penggunaan antifibrinolitik saja (asam traneksamat, Hexacapron), melalui injeksi subkutan DDAVP (desmopressin, Minirin 0,3 g/kg; Laboratoire Ferring, Gentilly, Perancis) yang bertujuan meningkatkan kadar faktor VIII dan aktivitas faktor von Willebrand penderita serta memperbaiki fungsi platelet, sehingga administrasi PLT perioperatif pada penderita dengan resiko tinggi perdarahan. Semua terapi hematologi perioperatif diberikan di unit perawatan

trombosis 1 sampai 2 jam sebelum melakukan prosedur perawatan gigi di klinik rawat jalan maksilofasial. Dari tujuh penderita yang mengalami 14 prosedur perawatan gigi, termasuk delapan ekstraksi gigi, dua prosedur pemanjangan mahkota, satu enukleasi kista dan tiga scaling gigi dalam, dua penderita, dengan skor perdarahan kumulatif lebih dari 5, ditarget sebagai resiko tinggi untuk perdarahan. Dua penderita tersebut menerima PLT preoperatif. Penderita dengan resiko sedang untuk mengalami perdarahan (skor 3) diterapi dengan SC DDAVP yang diaplikasikan di klinik trombosis 1 jam sebelum prosedur perawatan gigi, sedangkan penderita dengan resiko rendah ( skor: kurang dari 2) diterapi dengan asam traneksamat perioperatif dengan dosis 10 mg/kg/dosis mulai dari hari prosedur, 3 sampai 4 kali sehari selama 72 jam. Pada semua kasus, hemostasis diaplikasikan dengan cukup teliti, seperti yang dideskripsikan pada bagian metode. Ekstraksi gigi ditatalaksana dengan jahitan menggunakan benang sutra 30, gelfoam dan lem fibrin; untuk pemanjangan mahkota kami melakukan jahitan dengan benang sutra 3-0 dan periodontal pack. Perdarahan intraoperatif ditatalaksana dengan adekuat. Tidak ada di antara penderita penelitian yang mengalami perdarahan post operatif sehingga memerlukan terapi penyelamatan sistemil maupun prosedue lokal tambahan.

Diskusi Tendensi terjadinya perdarahan pada praktek dokter gigi sehari-hari sangatlah penting, perdarahan sebagian besar terjadi pada pasien bedah mulut. Pasien gaucher telah dilaporkan mempunyai tingkat kepedulian yang lebih tinggi untuk menjaga kesehatan mulutnya, bagaimanapun mereka memiliki kerentanan yang lebih tinggi untuk terjadinya perdarahan dibandingkan dengan pasien lainnya pada saat dilakukan prosedur pengobatan gigi. Dalam studi kecil kami dengan metode kohort, semua pasien memiliki nilai trombosit yang rendah, bagaimanapun tingkat kerentanan terjadinya perdarahan tidak dapat diprediksi. Oleh karena itu identifikasi faktor resiko perdarahaan lainnya (contohnya: abnormalitas dari fungsi platelet,atau variasi dari penyakit von willebrand) pada

pasien gaucer sangatlah penting dilakukan untuk menyiapkan prosedur perawatan gigi. Terapi pergantian enzym dilakukan pada kasus penyakit gaucer yang berat dan hasil dari terapi ini menunjukan terjadinya peningkatan jumlah platelet. Dalam penelitian cohort kami, menunjukan tingkat keparahan dari penyakit gaucer tidak berhubungan dengan terjadinya perdarahan. Terapi replacement enzim (ERT) mungkin mempunyai efek migasi perdarahan pada salah satu pasien penelitian (lihat tabel 1) yang menderita penyakit gaucer. pasien yang menerima terapi ERT kerentan terhadap perdarahan lebih kecil hal ini mungkin disebabkan karena jumlah dan fungsi trombosit meningkat karena efek terapi ini. Jadi, terapi ERT mungkin bukan parameter terbaik untuk menilai potensi risiko pendarahan pada pasien Gaucher dengan trombositopenia. Kegagalan agregasi platelet terjadi pada beberapa pasien gaucer, hanya 2 pasien gaucer dengan trombositopeni yang menunjukan nilai normal pada test agregasi platelet dan skor risiko pendarahan mereka adalah yang terendah, sehingga kedua pasien tersebut hanya diobati dengan aam tranxamat. Perdarahan abnormal yang dilaporkan pasien sebagai perdarahan spontan atau perdarahan setelah trauma minimal, merupakan gejala awal pertanda dari penyakit darah. hal yang penting adalah melakukan skrining preoperative dan menggunakan kuesioner faktor resiko terjadinya perdarahan untuk

mengidentifikasi faktor resiko perdarahan pada pasien. Pada studi terbaru, Kami menemukan 2 dari 7 pasien yang mempunyai riwayat penyakit dahulu berupa perdarahan spontan pada mukosa, setelah dilakukan tes penambahan faktor koagulasi pasien ini mempunyai faktor resiko yang tinggi terhadap terjadinya perdarahan, hal ini diperkuat dari data anamnesis serta dikombinasikan dari hasil laboratorium yang abnormal. Salah satu dari pasien tersebut menderita trombostopenia, disfungsi platelet, serta penyakit von willebrand ringan menambahkan kerentanan pada pasien untuk mengalami perdarahan sedangkan pasien lainnya mempunyai trombositopeni ringan dengan disfungsi platelet , pemanjangan protombin time sebelumnya telah dilaporkan. .Mengikuti PLT sepanjang hemostasis lokal pada saat perdarahaan post operatieve tidak

10

diobservasi pada pasien yang memiliki tingginya resiko perdarahan. Pada pasien dengan skor perdarahan yang rendah (sampai dengan 2), diobati hanya dengan antifibrinolitic yang terkontrol, sedangkan pasien yang memliki skor perdarahan sedang (3) diobati secara adekuat denga DDAVP sebagai pengobatan yang lebih aman, mudah diberikan serta lebih murah dibanding pengobatan replacement terapi sistemik lainnya. Dua pasien pada skor resiko perdarahan rendah-sedang menggunakan metode pembersihan karang gigi tanpa menggunakan aplikasi modalitas hemostasis lokal. Tiga pasien dalam study cohort kami merupakan penderita defiesiensi faktor Xl dengan azkwensi jew telah dilaporkan, salah satu diantaranya juga menderita disfungsi platelet. Sebagai kecenderungan perdarahan adalah pasien yang menderita defisiensi FXl. terapi penggantian komponen darah untuk operasi dan intervensi medis tidak selalu wajib. Namun demikian, potensi dampak sinergis trombositopenia, disfungsi trombosit dan penurunan aktivitas FXI pasien Ashkenazi Jewish dengan penyakit Gaucher harus selalu dipertimbangkan. Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, diantaranya seperti bias seleksi pasien karena rujukan dari klinik Gaucher primer tidak mempunyai fokus yang spesifik. Selain itu, Prosedur hasil pada pasien ini yang dilaporkan sebaiknya tidak digunakan untuk kasus bedah (non-gigi) dimasa depan. sebagai kontrol hemostatik lokal lebih memungkinkan di dalam rongga mulut dibandingkan dengan lokasi bedah lainnya, Memang, salah satu pasien kami dengan skor perdarahan kumulatif 2 kemudian mengalami perdarahan yang berlebihan setelah biopsi payudara. Penerapan skor resiko perdarahan gigi serta faktor hematologis dapat memfasilitasi dalam pengambilan keputusan terapi pada pasien

dengan trombositopenia yang menjalani tindakan invasif pada gigi. Terutama kelompok pasien kami yang sangat kecil ini tidak satupun dari mereka memiliki skor perdarahan menengah-tinggi ( 4 poin). Selanjutnya, kami menyarankan skoring, berdasarkan trombositopenia dan defek koagulasi pada pasien gaucher yang menjalani prosedur gigi, harus diselidiki dalam studi prospektif di masa depan dengan kelompok yang lebih besar, meskipun mungkin tidak berlaku untuk kondisi trombositopenia yang lain. Singkatnya, penelitian ini telah menunjukkan

11

bahwa riwayat perdarahan bersama dengan tes koagulasi yang relevan mungkin berguna dalam menentukan peningkatan risiko perdarahan pada pasien Gaucher dengan trombositopenia yang menjalani prosedur prawatan gigi.

12