Insidensi dan Outcome Stroke Hemoragik pada Orang Dewasa di

Spanyol (2016–2018) Berdasarkan Jenis Kelamin: Studi Retrospektif,

Kohort, Observasi, Studi PSM

Jose M. de Miguel-Yanes 1(ID), Ana Lopez-de-Andres 2,*(ID), Rodrigo Jimenez-Garcia 2(ID),

Valentin Hernandez-Barrera 3, Javier de Miguel-Diez 4(ID), Manuel Méndez-Bailón 5, Napoleón
Pérez-Farinós 6(ID), Nuria Muñoz-Rivas 7, David Carabantes-Alarcon 2(ID) and Marta López-
Herranz8

Abstrak:
(1) Latar Belakang: Tujuan penelitian ini untuk menganalisis insidensi berdasarkan jenis
kelamin, karakteristik klinis, dan outcome stroke hemoragik (SH) di RS Nasional Spanyol
Tahun 2016–2018 dengan menggunakan database pasien yang keluar dari RS Nasional Spanyol
(SNHDD).
(2) Metode: Retrospektif, kohort, studi observasional. Peneliti memperkirakan kejadian SH pada
pria dan wanita. Peneliti menganalisis penyakit komorbid, perawatan, prosedur, dan outcome
rumah sakit. Peneliti mencocokkan setiap wanita dengan seorang pria berdasarkan usia, jenis
SH dan kondisi medis menggunakan pencocokan skor kecenderungan atau propensity score
matching (PSM).
(3) Hasil: SH ditemukan pada 57.227 pasien berusia ≥ 18 tahun (44,3% wanita). Secara
keseluruhan, pria menunjukkan tingkat insiden yang lebih tinggi (57,3/10 5 vs. 43.0/105; p <
0,001; IRR = 1,60; 95% CI: 1,38-1,83). Wanita lebih sering mengalami perdarahan
subarachnoid atau subarachnoid hemorrhage (SAH) (25,2% vs 14,6%), sedangkan pria lebih
sering mengalami perdarahan intraserebral atau intracerebral hemorrhage (ICH) (55,7% vs
54,1%). Mortalitas di rumah sakit / in-hospital mortality (IHM) lebih tinggi untuk ICH pada pria
dan wanita. Wanita menjalani kraniektomi dekompresi lebih jarang daripada pria (5,0% vs
6,2%; p<0,001). Setelah diteliti, IHM di antara wanita lebih tinggi (29,0% vs 23,7%; p<0,001).
Peningkatan usia, komorbiditas dan penggunaan antikoagulan atau oral anticoagulants (OACs)
serta agen antiplatelet sebelum rawat inap dikaitkan dengan IHM yang lebih tinggi, dan
kraniektomi dekompresi dikaitkan dengan IHM yang lebih rendah pada kedua jenis kelamin.
Setelah penyesuaian multivariabel, wanita memiliki IHM yang lebih tinggi (OR = 1,23; 95% CI:
1,18-1,28).
(4) Kesimpulan: Pria memiliki angka kejadian SH yang lebih tinggi daripada wanita. Wanita
lebih jarang melakukan kraniektomi dekompresi. IHM lebih tinggi di antara wanita yang
dirawat karena SH daripada di antara pria.

Kata Kunci: stroke hemoragik; perbedaan jenis kelamin; kraniektomi dekompresi; in-hospital
mortality (IHM)
1. Pendahuluan
Stroke hemoragik (SH) adalah kondisi medis yang menghancurkan dengan kematian
jangka pendek yang tinggi. Dalam sebuah review yang diterbitkan pada tahun 2010, yang mana
mencakup 36 studi berbasis populasi, penulis melaporkan insiden 25 kasus SH per 100.000
penduduk, dengan perbedaan yang tidak signifikan dalam insidensi antara pria dan wanita [1].
Namun, penelitian lain umumnya menemukan insidensi keseluruhan yang lebih tinggi pada pria
[2]. Sebagian besar peneliti setuju bahwa insidensi kejadian SH tetap relatif konstan dari waktu
ke waktu di negara maju [3], tetapi tampaknya telah berkembang di negara-negara berkembang
[4].
Seringkali perbedaan tidak dibuat antara subtipe stroke hemoragik (misalnya,
perdarahan intraserebral (ICH) atau perdarahan subarachnoid (SAH)), dan beberapa penelitian
secara eksklusif mengevaluasi kasus perdarahan parenkim. Perdarahan subarachnoid diyakini
lebih sering terjadi pada wanita [5]. Oleh karena itu, kurangnya inklusi semua subtipe SH dapat
menghasilkan angka yang tampaknya berbeda jauh bila menyangkut insidensi. Terlepas dari
lokasi perdarahan, jenis kelamin dapat mempengaruhi perkembangan edema perihematom, dan
pengobatan stroke hemoragik atau komplikasinya mungkin berbeda menurut jenis kelamin
[6,7].
Dalam review yang dilakukan oleh van Asch et al., mortalitas selama bulan pertama
setelah terkena stroke hemoragik berkisar antara 16% hingga lebih dari 50%, dengan nilai
median sekitar 40% [1]. Gokhale et al., menggarisbawahi keterbatasan tambahan dari pekerjaan
penelitian sebelumnya: banyak laporan berasal dari sebelum tahun 2000, beberapa penelitian
memperlakukan perdarahan intraserebral sebagai subtipe stroke dalam populasi total stroke
alihalih mempertimbangkannya sebagai entitas yang berbeda, dan relatif sedikit penelitian yang
menyertakan jumlah kasus yang signifikan [8], meskipun hal teresebut merupakan hal yang
umum dalam menyesuaikan usia dan status fungsional [9]. Pencocokan Skor Kecenderungan
atau Propensity Score Matching (PSM) adalah metode untuk membuat populasi dengan
distribusi yang berbeda dari variabel dasar yang terkait dengan outcome rumah sakit lebih
sebanding dan dapat mengurangi perancu residual [10].
Pada penelitian ini, peneliti menggunakan PSM untuk menilai perbedaan insidensi
stroke hemoragik berdasarkan jenis kelamin, karakteristik klinis, penggunaan kraniektomi
dekompresi dan mortalitas di rumah sakit (IHM) untuk pasien yang dirawat dengan diagnosis
utama SH di Rumah Sakit Spanyol dari tahun 2016 hingga 2018. Analisis data menggunakan
analisis regresi multivariabel untuk mengidentifikasi variabel penelitian mana yang secara
independen terkait dengan IHM untuk wanita dan pria yang dirawat di rumah sakit dengan SH.

2. Metodologi Penelitian
2.1 Desain Penelitian dan Pengumpulan Data
Studi desain secara retrospektif, kohort, dan studi observasional berdasarkan data yang
dikumpulkan oleh Spanish National Hospital Discharge Database (SNHDD). SNHDD
menyediakan data demografi dasar, hingga dua puluh diagnosis dan prosedur, dan hasil untuk
setiap rawat inap di rumah sakit Spanyol mana pun. Sejak tahun 2016, Klasifikasi Penyakit
Internasional versi 10 atau International Classification Diseases Version 10 (ICD-10) digunakan
untuk pengkodean penyakit oleh SNHDD. Informasi rinci tentang SNHDD tersedia online [11].
2.2. Populasi Penelitian
 Populasi dari penelitian ini adalah orang dewasa (berusia 18 tahun atau lebih) yang
terdaftar oleh SNHDD dari 1 Januari 2016 hingga 31 Desember 2018 yang dipulangkan dengan
diagnosis primer stroke hemoragik (SH). Kode ICD-10 untuk SH ditunjukkan pada Tabel S1.
Untuk tujuan penelitian, peneliti mengelompokkan stroke hemoragik menjadi tiga
subtipe: "Perdarahan subarachnoid nontraumatic", "Perdarahan intraserebral nontraumatic" dan
"Perdarahan intrakranial nontraumatic lainnya dan tidak spesifik".
Karena kami tidak memiliki informasi tentang karakteristik stroke sebelumnya, semua
pasien dengan kode riwayat stroke sebelumnya (kode ICD-10 Z86.73) dikeluarkan dari populasi
penelitian.
2.3. Variabel Penelitian
Variabel primer penelitian ini adalah insidensi SH, penggunaan kraniektomi
dekompresi dan IHM. Tingkat insidensi dihitung menggunakan populasi warga spanyol
berdasarkan tahun, jenis kelamin dan kelompok usia, yang disediakan oleh Spanish National
Statistics Institute seperti yang dijelaskan sebelum [12,13]. Pasien diklasifikasikan sebagai
penerima kraniektomi dekompresi jika salah satu kode untuk prosedur ini (Tabel S1) muncul di
salah satu dari 20 bidang prosedur. Variabel sekunder yaitu termasuk usia, faktor risiko
kardiovaskular, penyalahgunaan alkohol, kondisi komorbid, penggunaan antikoagulan oral atau
oral anticoagulants (OACs) dan agen antiplatelet sebelum masuk rumah sakit, penerimaan
ventilasi mekanis (invasif dan non-invasif) dan lama rawat inap atau length of hospital stay
(LOHS). Kode untuk kondisi, perawatan dan prosedur ini ditunjukkan pada Tabel S1.
Komorbiditas dinilai menggunakan indeks komorbiditas Charlson atau Charlson
Comorbidity Index (CCI) yang dikategorikan ke dalam tiga kelompok "CCI = 0", "CCI = 1" dan
"CCI> 1". Kode ICD-10 untuk mengidentifikasi kondisi CCI dijelaskan oleh Sundararajan et al.
[14]. Variabel tambahan yang diperhitungkan adalah fibrilasi atrium, anemia, depresi, sepsis
dan pneumonia nosokomial (kode ICD-10 ditunjukkan pada Tabel S1).
2.4. Metode Pencocokan
Analisis PSM diterapkan untuk mengontrol efek perancu dari perbedaan jenis kelamin
dalam karakteristik dasar yang dapat dikaitkan dengan variabel primer. Analisis PSM dibangun
termasuk jenis SH (hingga dua desimal terakhir), usia, faktor risiko kardiovaskular dan kondisi
lain yang ada saat masuk. Rincian mengenai pendekatan PSM dengan SNHDD telah dijelaskan
pada tempat lain [15].
2.5. Analisis Statistik
Semua hasil penelitian disajikan secara terpisah untuk wanita dan pria. Untuk
memperkirakan perbedaan insiden menurut jenis kelamin dan kelompok usia, kami membuat
model regresi Poisson yang disesuaikan dengan usia.
Kami melaporkan mean dengan standar deviasi (SD), atau median dengan rentang
interkuartil atau interquartile range (IQR) untuk usia / CCI dan LOSH, masing-masing. Untuk
semua variabel yang tersisa, frekuensi dan persentase absolut ditampilkan.
Nilai mean antara pria dan wanita dibandingkan menggunakan uji-T, atau uji Mann-
Whitney, tergantung pada homogenitas varians (uji Levene). Perbedaan persentase dinilai
dengan menggunakan uji chi-square. Kami membangun model regresi logistik multivariable
untuk mengidentifikasi variabel yang terkait dengan IHM antara pria dan wanita. Rincian
konstruksi model telah disediakan di tempat lain [15].
2.6. Analisis Sensitivitas
Untuk mengkonfirmasi hasil PSM untuk menilai perbedaan terkait jenis kelamin di
IHM, peneliti melengkapi analisis statistik yang membuat model regresi logistik multivariabel
termasuk seluruh populasi penelitian dan mempertimbangkan jenis kelamin sebagai variabel
hasil utama.
Proses PSM dan semua analisis bivariat dan multivariabel dilakukan menggunakan
Stata versi 14 (Stata, College Station, TX, USA). Untuk semua perbandingan, signifikansi
statistik ditetapkan pada p value < 0,01 (dua sisi).
2.7. Aspek Etik
Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan data administratif sekunder yang dapat
diperoleh atas permintaan Kementerian Kesehatan Spanyol oleh penyelidik manapun [16].
Semua data pribadi pasien telah dihapus sebelum database diberikan kepada kami, sehingga
kerahasiaan sepenuhnya terjamin. Oleh karena itu, dan menurut hukum Spanyol, protokol
penelitian untuk evaluasi tidak perlu dipresentasikan kepada komite etik.

3. Hasil Penelitian
Dari 2016 hingga 2018, terdapat total 57.227 pasien berusia ≥ 18 tahun dipulangkan
dari rumah sakit di negara Spanyol dengan diagnosis utama SH. Pria menyumbang 55,7%
(n=31.868) dan Wanita sebesar 44,3% (n=25.359).
3.1. Insidensi Stroke Hemoragik Menurut Jenis Kelamin
Insidensi global SH per 100.000 penduduk lebih tinggi ditemukan pada jenis kelamin
pria (57,3/105) daripada di antara wanita (43,0/10 5; p<0,001) (Tabel 1), dan perbedaan arah yang
sama terlihat pada semua strata umur. Untuk kedua jenis kelamin, insiden meningkat seiring
bertambahnya usia, mencapai nilai tertinggi pada orang berusia 85 tahun atau lebih (346,3/10 5
dan 213.0/105 pada pria dan wanita, masing-masing). Menggunakan analisis regresi Poisson
yang disesuaikan dengan usia, kami memperoleh rasio tingkat insidensi atau incidence rate ratio
(IRR) 1,60 (95% confidence interval (CI): 1,38-1,83). Artinya pada periode 2016-2018 pria
memiliki angka kejadian rawat inap SH 60% lebih besar dibandingkan wanita.

Tabel 1. Insidensi pasien rawat inap stroke hemoragik di Spanyol dari 2016 hingga 2018
berdasarkan jenis kelamin dan kelompok umur.

Inc/105: Insidensi per 100.000 penduduk. p-Value adalah nilai untuk perbadingan antara pria
dan wanita.

3.2. Karakteristik Klinis dan Outcome Rumah Sakit Berdasarkan Jenis Kelamin
Distribusi berdasarkan jenis SH, usia, CCI, faktor risiko kardiovaskular, variabel gaya
hidup dan penggunaan OACs dan agen antiplatelet sebelum dan sesudah PSM untuk pria dan
wanita ditunjukkan pada Tabel 2. Usia rata-rata adalah 72,7 tahun untuk wanita dan 70,2 tahun
untuk pria (p<0,001). Pria terwakili secara berlebihan dalam kelompok usia yang lebih muda
dan wanita dalam kelompok yang lebih tua.
Tabel 2. Distribusi berdasarkan jenis SH, usia, CCI, faktor risiko kardiovaskular dan
penyalahgunaan alkohol sebelum dan sesudah PSM untuk pria dan wanita yang dirawat di
rumah sakit karena stroke hemoragik di Spanyol dari 2016 hingga 2018.

PSM: Propensity Score Matching. SD: Standar Deviation. CCI: Charlson Comorbidity Index.
Itu p-Value adalah untuk perbandingan antara pria dan wanita.

Berdasarkan tabel diatas ditemukan perbedaan jenis kelamin yang signifikan untuk jenis
SH. Wanita lebih banyak menderita perdarahan subarachnoid (25,2% vs 14,6%), sedangkan pria
lebih sering dirawat karena perdarahan intraserebral (55,7% vs 54,1%) dan perdarahan
intrakranial yang tidak ditentukan (29,7% vs 20,7%) (semua p-Value < 0,001). Menurut CCI,
mean komorbiditas lebih tinggi di antara pria daripada di antara wanita (0,85 vs 0,67; p<0,001).
Pria memiliki kode untuk hipertensi dan penyalahgunaan alkohol lebih sering daripada wanita.
Penggunaan OAC (13,71% vs 13,82%; p=0,718) serupa pada kedua jenis kelamin
sedangkan penggunaan agen antiplatelet secara signifikan lebih umum di antara pria (10,08% vs
7,82%; p<0,001).
Pria ditemukan menderita sebagian besar komorbiditas yang dianalisis dengan
prevalensi yang secara signifikan lebih tinggi daripada wanita, pengecualian untuk demensia,
penyakit rheumatoid, anemia, dan depresi, ditemukan lebih banyak pada wanita (Tabel 3).
Wanita menjalani kraniektomi dekompresi lebih jarang daripada pria: 5,0% vs. 6,4% sebelum
PSM (p<0,001), dan 5,0% vs. 6,2% setelah PSM (p<0,001). LOHS dan IHM menunjukkan
angka yang jauh lebih buruk untuk wanita daripada pria. Setelah PSM, IHM di antara wanita
yang dirawat karena SH lebih dari 5 poin lebih tinggi daripada di antara pria (29,0% vs 23,7%;
p<0,001).

Tabel 3. Komorbiditas, penggunaan prosedur terapeutik dan outcome rumah sakit sebelum dan
sesudah PSM untuk pria dan wanita yang dirawat di rumah sakit karena SH di Spanyol dari
2016 hingga 2018.
PSM: Prospenity Score Matching. PPOK: Penyakit Paru Obstruktif Kronik. AIDS: Acquired
Immune Deficiency Syndrome. LOHS: Length of Hospital Stay. IQR: Interquartile Range. p-
Value adalah untuk perbandingan antara pria dan wanita.

3.3. Faktor yang Berhubungan dengan IHM selama untuk Stroke Hemoragik
Menurut jenis SH, IHM tertinggi untuk perdarahan intraserebral nontraumatic pada pria
dan wanita (Tabel 4). Untuk semua jenis SH, IHM lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria,
baik sebelum maupun setelah PSM. Peningkatan usia dan CCI dikaitkan dengan peningkatan
IHM pada kedua jenis kelamin, dengan wanita menunjukkan IHM yang lebih tinggi untuk
sebagian besar kategori variabel ini. Penggunaan OACs dan agen antiplatelet dikaitkan dengan
IHM yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria.
Untuk sebagian besar kondisi kronis, kami mendeteksi tidak ada perbedaan signifikan
dalam IHM antara pria dan wanita, baik sebelum atau setelah PSM (Tabel 5). Namun, wanita
dengan diabetes, hemiplegia/paraplegia, penyakit ginjal kronis dan fibrilasi atrium tidak
bertahan hingga keluar dari rumah sakit dalam proporsi yang lebih tinggi daripada pria.
Kraniektomi dekompresi dikaitkan dengan IHM yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan
pria baik sebelum dan sesudah PSM (20,76% vs 15,64% dan 20,76% vs 14,26%, masing-
masing; keduanya p-Value <0,001).

Tabel 4. IHM menurut jenis SH, usia, CCI dan variabel gaya hidup sebelum dan PSM untuk
pria dan wanita yang dirawat di rumah sakit karena stroke hemoragik di Negara Spanyol dari
2016 hingga 2018.

IHM: In-Hospital Mortality. PSM: Prospenity Score Matching. SD: Standar Deviasi. CCI:
Charlson Comorbidity Index. p-Value adalah untuk perbandingan antara pria dan wanita.

Tabel 5. IHM menurut komorbiditas, penggunaan prosedur terapeutik dan lama tinggal dirumah
sakit (LOHS) sebelum dan sesudah pencocokan skor kecenderungan (PSM) untuk pria dan
wanita yang dirawat di rumah sakit karena stroke hemoragik di Spanyol dari 2016 hingga 2018.
IHM: In-Hospitality Mortality. PSM: Prospenity Score Matching. PPOK: Penyakit Paru
Obstruktif Kronik. AIDS: Acquired Immune Deficiency Syndrome. LOHS: Length of Hospital
Stay. IQR: Inter Quartile Range. p-Value adalah untuk perbandingan antara pria dan wanita.

Hasil analisis regresi logistik multivariabel ditunjukkan pada Tabel 6. Untuk pria dan
wanita, IHM meningkat seiring bertambahnya usia, gagal jantung kongestif, demensia, diabetes,
sepsis, penggunaan antikoagulan oral atau agen antiplatelet dan kebutuhan ventilasi mekanis
selama rawat inap. PPOK, penyakit ginjal dan penyakit pembuluh darah perifer diprediksi IHM
hanya di antara lakilaki.

Tabel 6. Analisis regresi logistik multivariabel dari faktor-faktor yang terkait dengan kematian
di rumah sakit untuk wanita dan pria yang dirawat di rumah sakit karena stroke hemoragik di
Spanyol dari 2016 hingga 2018 dan analisis sensitivitas yang menggabungkan data dari wanita
dan pria.
OR (95% CI): Odds Ratio (95% confidence interval). COPD: Chronic Obstructive Pulmonary
Disease atau PPOK. NS: Non-Significant (hanya variabel dengan hasil signifikan dalam analisis
regresi multivariabel yang ditunjukkan pada tabel). NA: Not Applicable

Obesitas dikaitkan dengan IHM yang lebih rendah baik di antara wanita dan pria
(OR=0,87, 95% CI 0,82-0,93 dan OR = 0,88, 95% CI 0,83-0,93, masing-masing). Menjalani
kraniektomi dekompresi secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup saat keluar dari
rumah sakit pada kedua jenis kelamin (OR = 0,49, 95% CI 0,42-0,58 pada wanita dan OR =
0,38, 95% CI 0,33-0,43 pada pria).
3.4. Analisis Sensitivitas
Ketika database wanita dan pria dilakukan analisis sensitivitas, kami mengkonfirmasi
hasil PSM, menemukan bahwa wanita 23% secara signifikan lebih mungkin meninggal di
rumah sakit ketika dirawat karena SH daripada pria (OR = 1,23, 95% CI 1.18-1.28) (Tabel 6).

4. Pembahasan
Dari hasil penelitian ditemukan bahwa insidensi SH per 100.000 penduduk lebih tinggi
pada pria daripada wanita. Wanita lebih sering menderita perdarahan subarachnoid, sedangkan
pria lebih sering dirawat karena perdarahan intraserebral dan perdarahan intrakranial lainnya
yang tidak spesifik. Wanita menjalani kraniektomi dekompresi lebih jarang daripada pria
meskipun kraniektomi dekompresi dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup di rumah
sakit pada kedua jenis kelamin. Obesitas dikaitkan dengan IHM yang lebih rendah baik di antara
wanita dan pria, dan penggunaan OAC atau agen antiplatelet dikaitkan dengan IHM yang lebih
tinggi. Dalam analisis regresi multivariabel, wanita 23% lebih mungkin dibandingkan pria untuk
meninggal di rumah sakit ketika dirawat karena SH.
Berdasarkan hasil penelitian, insidensi SH lebih tinggi pada jenis kelamin pria daripada
wanita. Perbedaan serupa telah dilaporkan dalam penelitian sebelumnya [2,17,18]. Penelitian
termasuk subtipe SH yang berbeda umumnya mencakup lebih banyak kasus perdarahan
parenkim otak daripada yang dengan perdarahan subarachnoid. Yang terakhir ini lebih sering
ditemukan pada wanita, tetapi dampaknya pada jumlah keseluruhan kasus SH lebih rendah.
Pada penelitian ini jumlah pasien SH lebih tinggi pada wanita ≥ 85 tahun dibandingkan pria
pada kelompok usia yang sama, tetapi insiden per 100.000 orang lebih rendah. Penelitian
sebelumnya telah melaporkan jumlah SH yang lebih tinggi pada wanita yang sangat tua; mereka
tidak memperhitungkan total populasi dalam penyebut [19]. Dengan demikian, efek interaksi
usia tidak mungkin terbukti.
Beberapa faktor menyebabkan insidensi SH yang lebih tinggi pada pria. Pada usia
tertentu, pria memiliki tekanan darah lebih tinggi daripada wanita [20], yang merupakan faktor
terpenting untuk timbulnya perdarahan otak [21]. Tidak diketahui apakah hormon gonadotropin
mungkin memainkan peran, tetapi pola SH yang berbeda telah dijelaskan untuk premenopause
dibandingkan dengan wanita pascamenopause [22]. Pengobatan estrogen menghasilkan
penurunan kematian sel dalam kultur neuronal setelah cedera besi radikal bebas dan keadaan ini
agak mirip dengan perdarahan intracranial [23].
Dari hasil penelitian, wanita yang melakukan kraniektomi dekompresi lebih jarang
daripada pria meskipun kraniektomi dekompresi dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan
hidup pada kedua jenis kelamin dalam analisis regresi multivariabel. Peneliti sebelumnya
menggambarkan peningkatan tarif untuk prosedur ini selama periode 2003-2012 di negara
peneliti [24]. Sebagian besar pekerjaan penelitian dalam hal ini berasal dari studi yang tidak
terkontrol, yang menunjukkan efek menguntungkan sederhana setelah kraniektomi dan evakuasi
dari hematoma [25]. Hubungannya yang jelas dengan outcome yang lebih baik dapat
dikacaukan oleh indikasi prosedur pada pasien dengan kondisi fungsional atau status kesehatan
yang lebih baik sebelum stroke, atau lebih tepatnya persepsi subjektif atas nama dokter yang
merawat tentang prognosis yang lebih baik setelah operasi. Sebuah uji coba terkontrol secara
acak untuk menentukan kegunaan sebenarnya dari kraniektomi dekompresi dalam pengelolaan
SH saat ini sedang berlangsung [26].
Obesitas dikaitkan dengan IHM yang lebih rendah baik di antara wanita dan pria.
Desain penelitian tidak memungkinkan peneliti untuk mengetahui jawaban atas apa yang
disebut paradoks obesitas pada stroke [27]. Sayangnya, banyak penelitian yang berhubungan
dengan konsep ini memiliki desain penelitian studi observasional yang menunjukkan
ketidakakuratan dalam pengukuran berat badan dan rentan terhadap seleksi dan bias
kelangsungan hidup juga [28].
Peneliti setuju dengan banyak penelitian observasional dan klinis lainnya yang
menemukan peningkatan IHM setelah SH di antara mereka yang menggunakan OAC dan agen
antiplatelet sebelum rawat inap selain pengaruh jenis kelamin [29-34].
Inohara dkk. menganalisis data dari 141.311 pasien dengan SH dan melaporkan bahwa
setelah penyesuaian untuk pengoplos, penggunaan warfarin sebelumnya (OR 1,62; 97,5% CI
1,53-1,71) dan penggunaan antikoagulan oral antagonis non-vitamin K sebelumnya (OR, 1,21;
97,5% CI 1,11 –1.32) dikaitkan dengan peningkatan IHM bila dibandingkan dengan mereka
yang tidak menggunakan OAC. Hubungan ini tetap signifikan ketika pasien yang menggunakan
agen antiplatelet dikeluarkan [29].
Dari 13.291 data pasien yang termasuk dalam Daftar Stroke Swedia antara tahun 2012
dan 2016 menunjukkan bahwa OACs (hazard ratio 1,93; 95% CI, 1,57–2,38) dan agen
antiplatelet (rasio bahaya 1,32; 95% CI, 1,13–1,54) dikaitkan dengan risiko kematian dalam 24
jam pertama [30].
Sebuah meta-analisis termasuk hasil dari 25 studi kohort menyimpulkan bahwa IHM
pada pasien dengan penggunaan agen antiplatelet sebelumnya adalah 27% lebih tinggi daripada
di antara mereka yang tidak mengkonsumsi obat ini (OR 1,27, 95% CI 1,10-1,47) [31].
Hematoma dasar yang lebih besar dan peningkatan risiko ekspansi hematoma adalah
alasan untuk efek negative dari OAC dan agen antiplatelet pada tingkat keparahan dan kematian
setelah SH [29-34]. Sayangnya, pada SNHDD, informasi mengenai volume hematoma awal,
derajat perluasan dan jenis hematoma, durasi atau jumlah OAC dan agen antiplatelet yang
digunakan tidak tersedia.11,24].
Berdasarkan hasil analisis regresi multivariabel, wanita lebih mungkin meninggal
dibandingkan pria di rumah sakit ketika dirawat karena SH. Sekali lagi, perbedaan dalam desain
penelitian dapat menawarkan hasil yang bervariasi [35]. Jika benar bahwa wanita memiliki
prognosis jangka pendek yang lebih buruk setelah SH dan perbedaannya tidak dapat dijelaskan
oleh manajemen medis yang berbeda, ilmu biologi pada dapat menjelaskan maskudnya.
Peradangan dan kematian sel mungkin terjadi lebih awal, seperti yang terlihat pada model
hewan dari perdarahan intrakranial yang disebabkan oleh kolagenase bakteri [36]. Cedera
mekanis jaringan otak dan konsekuensi langsungnya, edema otak, potensi peran reparative dan
anti-inflamasi mikroglia dan makrofag pada fase selanjutnya dari perdarahan intrakranial untuk
menyerap perdarahan dan mengatasi edema, atau pelepasan trombin, plasmin dan spesies
oksigen reaktif yang menyebabkan kerusakan sel otak setelah perdarahan intrakranial, mungkin
berbeda antara jenis kelamin [37-39].

Selain yang disebutkan sebelumnya, beberapa batasan harus dipertimbangkan. Pertama,

peneliti kekurangan data tentang keparahan stroke awal, yang merupakan prediktor penting dari
outcome dan, oleh karena itu, variabel pembaur residual yang penting [24,40-43]. Kedua, bias
seleksi dimungkinkan karena pasien SH memiliki gejala yang lebih cepat fatal dan kurang parah
dan mereka dengan akses yang lebih buruk ke perawatan medis mungkin kurang terwakili [40].
Ketiga, di SNHDD, informasi hasil laboratorium tidak dikumpulkan, sehingga efek gangguan
hematologik atau biokimia tidak dapat dievaluasi [11]. Keempat, bahkan jika PSM telah pasti
membantu untuk melemahkan perbedaan dalam variabel klinis awal, penghapusan lengkap sisa
pengganggu sulit dicapai dalam studi observasional [40-43]. Kelima, karena kami menggunakan
data anonim, pasien yang dirawat di rumah sakit dua kali atau lebih dengan SH akan dianggap
sebagai individu yang berbeda [11]. Keenam, kami mengeluarkan pasien dari populasi
penelitian dengan kode untuk riwayat stroke sebelumnya. Oleh karena itu, kondisi ini tidak
dianalisis sebagai faktor yang terkait dengan IHM. Ketujuh, kualitas pengkodean dapat
dipengaruhi oleh pembuatan bagan yang buruk oleh dokter, kurangnya waktu untuk
"mengkodekan semuanya", kurangnya persepsi penting oleh pembuat kode kesehatan atau
ketika kode yang mengarah pada penggantian dana yang lebih besar ke rumah sakit lebih
disukai daripada alasan utama untuk dimana pasien dirawat di rumah sakit [24,40,41,43].
Kedelapan, kematian setelah pasien keluar dari rumah sakit tidak tersedia [11]. Kesembilan,
stratifikasi pasien menurut skor perdarahan intraserebral (ICH) serta nilai Hunt-Hess untuk
perdarahan subarachnoid (SAH) akan meningkatkan hasil penyelidikan kami [44,45].
Sayangnya, SNHDD tidak menyertakan data tentang volume ICH atau skor keparahan koma
Glasgow Coma Scale yang diperlukan untuk menghitung skor ICH. Selain itu, gejala simptom,
seperti keparahan sakit kepala atau kekakuan leher, dan gejala lainnya, digunakan untuk
memperkirakan nilai derajat Hunt-Hess untuk SAH juga kurang dalam SNHDD.
Namun, kekuatan database administratif seperti SNHDD, termasuk: (1) data yang
mencerminkan praktik dunia nyata di tingkat nasional; (2) mereka besar, sehingga penyakit
yang jarang atau faktor risiko yang terkait dengan stroke juga dapat dievaluasi; (3) merupakan
alternatif
yang hemat biaya untuk memantau kejadian dan beban stroke: (4) validitas kode ICD untuk
menyelidiki SH dalam database administratif telah ditunjukkan di Spanyol dan negara-negara
lain yang menunjukkan bahwa ketika data ini diterapkan pada pertanyaan yang sesuai dengan
definisi kasus yang divalidasi, kesimpulan berkualitas tinggi dan andal dapat disimpulkan [40-
43,46-50]. Dalam sampel yang representatif dari 30 rumah sakit Spanyol, jika dibandingkan
dengan catatan medis, kode ICD-9 untuk SH sebagai diagnosis utama yang terdaftar di SNHDD
benar pada 43 dari 49 kasus yang ditinjau (87,75%) [50].
Menurut peneliti, kekuatan penelitian ini dan keunikannya jelas melebihi
keterbatasannya. Lebih lanjut, SNHDD, seperti database administrasi pemulangan rumah sakit
dari negara lain, telah digunakan untuk menilai tren, karakteristik demografi dan klinis, serta
hasil rawat inap pada pasien dengan stroke [24,51-57].
Bagaimanapun, penelitian kami adalah titik awal untuk penyelidikan masa depan yang
harus mengkonfirmasi atau membuang kesimpulan kami menggunakan data klinis yang lebih
besar dan lebih tepat.
5. Kesimpulan
Kesimpulannya, wanita lebih mungkin dibandingkan pria untuk meninggal di rumah
sakit ketika dirawat karena SH bahkan memperhitungkan faktor perancu melalui analisis
pasangan yang cocok. Meskipun perbedaan biologis adalah suatu kemungkinan, terutama
setelah menopause, komunitas ilmiah harus memperhatikan perbedaan yang masuk akal dalam
manajemen klinis berdasarkan jenis kelamin pasien, seperti penggunaan prosedur yang
berpotensi menyelamatkan nyawa yang lebih sedikit.

References
1. Van Asch, C.J.; Luitse, M.J.; Rinkel, G.J.; van der Tweel, I.; Algra, A.; Klijn, C.J. Incidence,
case fatality, and functional outcome ofintracerebral haemorrhage over time, according to age,
sex, and ethnic origin: A systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010, 9, 167–
176. [CrossRef]
2. Rincon, F.; Mayer, S.A. The epidemiology of intracerebral hemorrhage in the United States
from 1979 to 2008. Neurocrit. Care 2013, 19, 95–102. [CrossRef] [PubMed]
3. Carlsson, M.; Wilsgaard, T.; Johnsen, S.H.; Vangen-Lønne, A.M.; Løchen, M.L.; Njølstad, I.;
Mathiesen, E.B. Temporal trends in incidence and case fatality of intracerebral hemorrhage: The
Tromsø Study 1995-2012. Cerebrovasc. Dis. Extra 2016, 6, 40–49. [CrossRef]
4. Krishnamurthi, R.V.; Moran, A.E.; Forouzanfar, M.H.; Bennett, D.A.; Mensah, G.A.; Lawes,
C.M.; Barker-Collo, S.; Connor, M.; Roth, G.A.; Sacco, R.; et al. The global burden of
hemorrhagic stroke: A summary of findings from the GBD 2010 study. Glob. Heart 2014, 9,
10106. [CrossRef] [PubMed]
5. Nilsson, O.G.; Lindgren, A.; Ståhl, N.; Brandt, L.; Säveland, H. Incidence of intracerebral
and subarachnoid haemorrhage in southern Sweden. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 69,
601–607. [CrossRef] [PubMed]
6. Wagner, I.; Volbers, B.; Kloska, S.; Doerfler, A.; Schwab, S.; Staykov, D. Sex differences in
perihemorrhagic edema evolution after spontaneous intracerebral hemorrhage. Eur. J. Neurol.
2012, 19, 1477–1481. [CrossRef] [PubMed]
7. Anderson, C.S.; Huang, Y.; Wang, J.G.; Arima, H.; Neal, B.; Peng, B.; Heeley, E.; Skulina,
C.; Parsons, M.W.; Kim, J.S.; et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral
haemorrhage trial (INTERACT): A randomised pilot trial. Lancet Neurol. 2008, 7, 391–399.
[CrossRef]
8. Gokhale, S.; Caplan, L.R.; James, M.L. Sex differences in incidence, pathophysiology, and
outcome of primary intracerebral hemorrhage. Stroke 2015, 46, 886–892. [CrossRef]
9. Roquer, J.; Rodríguez-Campello, A.; Jiménez-Conde, J.; Cuadrado-Godia, E.; Giralt-
Steinhauer, E.; Vivanco Hidalgo, R.M.; Soriano, C.; Ois, A. Sex-related differences in primary
intracerebral hemorrhage. Neurology 2016, 87, 257–262. [CrossRef]
10. Rubin, D.B. Matching to Remove Bias in Observational Studies. Biometrics 1973, 29, 159.
[CrossRef]
11. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Real Decreto 69/2015, de 6 de
Febrero, Por el Que se Regula el Registro de Actividad de Atención Sanitaria Especializada.
BOE 2015, 35, 10789–10809. Available online:
https://www.mscbs.gob.es/estadEstudios/estadisticas/docs/BOE_RD_69_2015_RAE_CMBD.pd
f (accessed on 12 November 2020).
12. De Miguel-Yanes, J.M.; Jiménez-García, R.; Hernandez-Barrera, V.; de Miguel-Díez, J.;
Muñoz-Rivas, N.; Méndez-Bailón, M.; Pérez-Farinós, N.; López-Herranz, M.; Lopez-de-
Andres, A. Sex Differences in the Incidence and Outcomes of Acute Myocardial Infarction in
Spain, 2016-2018: A Matched-Pair Analysis. J. Clin. Med. 2021, 10, 1795. [CrossRef]
[PubMed]
13. Spanish National Statistics Institute. Instituto Nacional de Estadistica, INE Populations by
Year, Sex and Age Group. Available online:
https://www.ine.es/jaxi/Tabla.htm?path=/t20/e245/p08/l0/&file=03003.px&L=0 (accessed on 6
April 2021).
14. Sundararajan, V.; Henderson, T.; Perry, C.; Muggivan, A.; Quan, H.; Ghali, W.A. New
ICD-10 version of the Charlson comorbidity index predicted in-hospital mortality. J. Clin.
Epidemiol. 2004, 57, 1288–1294. [CrossRef] [PubMed]
15. De Miguel-Yanes, J.M.; Jiménez-García, R.; Hernández-Barrera, V.; de Miguel-Díez, J.;
Méndez-Bailón, M.; Muñoz-Rivas, N.; Pérez-Farinós, N.; López-de-Andrés, A. Infective
endocarditis according to type 2 diabetes mellitus status: An observational study in Spain, 2001-
2015. Cardiovasc. Diabetol. 2019, 18, 161. [CrossRef] [PubMed]
16. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Solicitud de Extracción de Datos–
Extraction Request (Spanish National Hospital Discharge Database). Available online:
https://www.mscbs.gob.es/estadEstudios/estadisticas/estadisticas/estMinisterio/
SolicitudCMBDdocs/2018_Formulario_Peticion_Datos_RAE_CMBD.pdf (accessed on 12
November 2020).
17. Appelros, P.; Stegmayr, B.; Terént, A. Sex differences in stroke epidemiology: A systematic
review. Stroke 2009, 40, 1082–1090. [CrossRef]
18. Petrea, R.E.; Beiser, A.S.; Seshadri, S.; Kelly-Hayes, M.; Kase, C.S.;Wolf, P.A. Gender
differences in stroke incidence and poststroke disability in the Framingham heart study. Stroke
2009, 40, 1032–1037. [CrossRef]
19. Hsieh, J.T.; Ang, B.T.; Ng, Y.P.; Allen, J.C.; King, N.K.K. Comparison of gender
differences in intracerebral hemorrhage in a multi-ethnic Asian population. PLoS ONE 2016,
11, e0152945. [CrossRef]
20. Khoury, S.; Yarows, S.A.; O’Brien, T.K.; Sowers, J.R. Ambulatory blood pressure
monitoring in a nonacademic setting: Effects of age and sex. Am. J. Hypertens. 1992, 5, 616–
623. [CrossRef] [PubMed]
21. O’Donnell, M.J.; Xavier, D.; Liu, L.; Zhang, H.; Chin, S.L.; Rao-Melacini, P.; Rangarajan,
S.; Islam, S.; Pais, P.; McQueen, M.J.; et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral
haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): A case-control study. Lancet
2010, 376, 112–123. [CrossRef]
22. Feldmann, E.; Broderick, J.P.; Kernan, W.N.; Viscoli, C.M.; Brass, L.M.; Brott, T.;
Morgenstern, L.B.; Wilterdink, J.L.; Horwitz, R.I. Major risk factors for intracerebral
hemorrhage in the young are modifiable. Stroke 2005, 36, 1881–1885. [CrossRef]
23. Regan, R.F.; Guo, Y. Estrogens attenuate neuronal injury due to hemoglobin, chemical
hypoxia, and excitatory amino acids in murine cortical cultures. Brain Res. 1997, 764, 133–140.
[CrossRef]
24. Muñoz-Rivas, N.; Méndez-Bailón, M.; Hernández-Barrera, V.; de Miguel-Yanes, J.M.;
Jiménez-García, R.; Esteban-Hernández, J.; López-de-Andrés, A. Type 2 diabetes and
hemorrhagic stroke: A population-based study in Spain from 2003 to 2012. J. Stroke
Cerebrovasc. Dis. 2016, 25, 1431–1443. [CrossRef] [PubMed]
25. Takeuchi, S.; Wada, K.; Nagatani, K.; Otani, N.; Mori, K. Decompressive hemicraniectomy
for spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurosurg. Focus 2013, 34, E5. [CrossRef]
[PubMed]
26. Decompressive Hemicraniectomy in Intracerebral Hemorrhage (SWITCH). Clinical Trial.
Available online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02258919 (accessed on 16 May
2021).
27. Hoffman, H.; Jalal, M.S.; Furst, T.; Chin, L.S. The obesity paradox in spontaneous
intracerebral hemorrhage: Results from a retrospective analysis of the nationwide inpatient
sample. Neurocrit. Care 2020, 32, 765–774. [CrossRef] [PubMed]
28. Oesch, L.; Tatlisumak, T.; Arnold, M.; Sarikaya, H. Obesity paradox in stroke. Myth or
reality? A systematic review. PLoS ONE 2017, 12, e0171334. [CrossRef]
29. Inohara, T.; Xian, Y.; Liang, L.; Matsouaka, R.A.; Saver, J.L.; Smith, E.E.; Schwamm,
L.H.; Reeves, M.J.; Hernandez, A.F.; Bhatt, D.L.; et al. Association of Intracerebral
Hemorrhage Among Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist vs Vitamin K Antagonist Oral
Anticoagulants With In-Hospital Mortality. JAMA 2018, 319, 463–473. [CrossRef]
30. Apostolaki-Hansson, T.; Ullberg, T.; Pihlsgård, M.; Norrving, B.; Petersson, J. Prognosis of
Intracerebral Hemorrhage Related to Antithrombotic Use: An Observational Study From the
Swedish Stroke Register (Riksstroke). Stroke 2021, 52, 966–974. [CrossRef]
31. Thompson, B.B.; Béjot, Y.; Caso, V.; Castillo, J.; Christensen, H.; Flaherty, M.L.; Foerch,
C.; Ghandehari, K.; Giroud, M.; Greenberg, S.M.; et al. Prior antiplatelet therapy and outcome
following intracerebral hemorrhage: A systematic review. Neurology 2010, 75, 1333–1342.
[CrossRef]
32. Xian, Y.; Zhang, S.; Inohara, T.; Grau-Sepulveda, M.; Matsouaka, R.A.; Peterson, E.D.;
Piccini, J.P.; Smith, E.E.; Sheth, K.N.; Bhatt, D.L.; et al. Clinical Characteristics and Outcomes
AssociatedWith Oral Anticoagulant Use Among Patients Hospitalized With Intracerebral
Hemorrhage. JAMA Netw. Open 2021, 4, e2037438. [CrossRef]
33. Franco, L.; Paciaroni, M.; Enrico, M.L.; Scoditti, U.; Guideri, F.; Chiti, A.; De Vito, A.;
Terruso, V.; Consoli, D.; Vanni, S.; et al. Mortality in patients with intracerebral hemorrhage
associated with antiplatelet agents, oral anticoagulants or no antithrombotic therapy. Eur. J.
Intern. Med. 2020, 75, 35–43. [CrossRef]
34. Law, Z.K.; Desborough, M.; Roberts, I.; Al-Shahi Salman, R.; England, T.J.;Werring, D.J.;
Robinson, T.; Krishnan, K.; Dineen, R.; Laska, A.C.; et al. Outcomes in Antiplatelet-Associated
Intracerebral Hemorrhage in the TICH-2 Randomized Controlled Trial. J Am. Heart Assoc.
2021, 10, e019130. [CrossRef]
35. Sandset, E.C.;Wang, X.; Carcel, C.; Sato, S.; Delcourt, C.; Arima, H.; Stapf, C.; Robinson,
T.; Lavados, P.; Chalmers, J.; et al. Sex differences in treatment, radiological features and
outcome after intracerebral haemorrhage: Pooled analysis of intensive blood pressure reduction
in acute cerebral haemorrhage trials 1 and 2. Eur. Stroke J. 2020, 5, 345–350. [CrossRef]
36. Rosenberg, G.A.; Mun-Bryce, S.; Wesley, M.; Kornfeld, M. Collagenase-induced
intracerebral hemorrhage in rats. Stroke 1990, 21, 801–807. [CrossRef]
37. Baron, J.C. Mapping the ischaemic penumbra with PET: Implications for acute stroke
treatment. Cerebrovasc. Dis. 1999, 9, 193–201. [CrossRef]
38. Tschoe, C.; Bushnell, C.D.; Duncan, P.W.; Alexander-Miller, M.A.; Wolfe, S.Q.
Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage and potential therapeutic targets. J. Stroke
2020, 22, 29–46. [CrossRef]
39. Chang, C.-F.; Massey, J.; Osherov, A.; Angenendt da Costa, L.H.; Sansing, L.H. Bexarotene
enhances macrophage erythrophagocytosis and hematoma clearance in experimental
intracerebral hemorrhage. Stroke 2020, 51, 612–618. [CrossRef]
40. Yu, A.Y.; Holodinsky, J.K.; Zerna, C.; Svenson, L.W.; Jetté, N.; Quan, H.; Hill, M.D. Use
and Utility of Administrative Health Data for Stroke Research and Surveillance. Stroke 2016,
47, 1946–1952. [CrossRef] [PubMed]
41. Ung, D.; Kim, J.; Thrift, A.G.; Cadilhac, D.A.; Andrew, N.E.; Sundararajan, V.; Kapral,
M.K.; Reeves, M.; Kilkenny, M.F. Promising Use of Big Data to Increase the Efficiency and
Comprehensiveness of Stroke Outcomes Research. Stroke 2019, 50, 1302–1309. [CrossRef]
[PubMed]
42. McCormick, N.; Bhole, V.; Lacaille, D.; Avina-Zubieta, J.A. Validity of diagnostic codes
for acute stroke in administrative databases: A systematic review. PLoS ONE 2015, 10,
e0135834. [CrossRef] [PubMed]
43. Kokotailo, R.A.; Hill, M.D. Coding of stroke and stroke risk factors using international
classification of diseases, revisions 9 and 10. Stroke 2005, 36, 1776–1781. [CrossRef]
44. Hemphill, J.C., 3rd; Bonovich, D.C.; Besmertis, L.; Manley, G.T.; Johnston, S.C. The ICH
score: A simple, reliable grading scale for intracerebral hemorrhage. Stroke 2001, 32, 891–897.
[CrossRef] [PubMed]
45. Hunt, W.E.; Hess, R.M. Surgical risk as related to time of intervention in the repair of
intracranial aneurysms. J. Neurosurg. 1968, 28, 14–20. [CrossRef] [PubMed]
46. Sedova, P.; Brown, R.D., Jr.; Zvolsky, M.; Kadlecova, P.; Bryndziar, T.; Volny, O.; Weiss,
V.; Bednarik, J.; Mikulik, R. Validation of stroke diagnosis in the national registry of
hospitalized patients in the Czech Republic. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2015, 24, 2032–2038.
[CrossRef]
47. Park, T.H.; Choi, J.C. Validation of stroke and thrombolytic therapy in Korean National
Health Insurance claim data. J. Clin. Neurol. 2016, 12, 42–48. [CrossRef]
48. Hald, S.M.; Kring Sloth, C.; Hey, S.M.; Madsen, C.; Nguyen, N.; García Rodríguez, L.A.;
Al-Shahi Salman, R.; Möller, S.; Poulsen, F.R.; Pottegård, A.; et al. Intracerebral hemorrhage:
Positive predictive value of diagnosis codes in two nationwide Danish registries. Clin.
Epidemiol. 2018, 10, 941–948. [CrossRef]
49. Ryan, O.F.; Riley, M.; Cadilhac, D.A.; Andrew, N.E.; Breen, S.; Paice, K.; Shehata, S.;
Sundararajan, V.; Lannin, N.A.; Kim, J.; et al. Factors associated with stroke coding quality: A
comparison of registry and administrative data. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2021, 30, 105469.
[CrossRef]
50. Medrano, I.H.; Guillán, M.; Masjuan, J.; Alonso Cánovas, A.; Gogorcena, M.A. Reliability
of the minimum basic dataset for diagnoses of cerebrovascular disease. Neurologia 2017, 32,
74, 80. [CrossRef]
51. Khan, S.U.; Khan, M.Z.; Khan, M.U.; Khan, M.S.; Mamas, M.A.; Rashid, M.; Blankstein,
R.; Virani, S.S.; Johansen, M.C.; Shapiro, M.D.; et al. Clinical and Economic Burden of Stroke
Among Young, Midlife, and Older Adults in the United States, 2002–2017. Mayo Clin. Proc.
Innov. Qual. Outcomes 2021, 5, 431–441. [CrossRef]
52. George, M.G.; Tong, X.; Bowman, B.A. Prevalence of Cardiovascular Risk Factors and
Strokes in Younger Adults. JAMA Neurol. 2017, 74, 695–703. [CrossRef]
53. Tong, X.; George, M.G.; Gillespie, C.; Merritt, R. Trends in hospitalizations and cost
associated with stroke by age, United States 2003–2012. Int. J. Stroke 2016, 11, 874–881.
[CrossRef]
54. Eyding, J.; Bartig, D.; Weber, R.; Katsanos, A.H.; Weimar, C.; Hacke, W.; Krogias, C.
Inpatient TIA and stroke care in adult patients in Germany-retrospective analysis of nationwide
administrative data sets of 2011 to 2017. Neurol. Res. Pract. 2019, 1, 39. [CrossRef]
55. Hyeraci, G.; Spini, A.; Roberto, G.; Gini, R.; Bartolini, C.; Lucenteforte, E.; Corrao, G.;
Rea, F. A Systematic Review of Case-Identification Algorithms Based on Italian Healthcare
Administrative Databases for Three Relevant Diseases of the Cardiovascular System: Acute
Myocardial Infarction, Ischemic Heart Disease, and Stroke. Epidemiol. Prev. 2019, 43, 37–50.
[CrossRef]
56. Lecoffre, C.; de Peretti, C.; Gabet, A.; Grimaud, O.; Woimant, F.; Giroud, M.; Béjot, Y.;
Olié, V. National Trends in Patients Hospitalized for Stroke and Stroke Mortality in France,
2008 to 2014. Stroke 2017, 48, 2939–2945. [CrossRef]
57. Roussot, A.; Cottenet, J.; Gadreau, M.; Giroud, M.; Béjot, Y.; Quantin, C. The use of
national administrative data to describe the spatial distribution of in-hospital mortality following
stroke in France, 2008–2011. Int. J. Health Geogr. 2016, 15, 2. [CrossRef] [PubMed]