ANTIBODI MONOKLONAL ANTI-CGRP UNTUK PENCEGAHAN

MIGRAIN : TINJAUAN SISTEMATIS DAN KEMUNGKINAN UNTUK

MEMBANTU ATAU MENGANALISIS BAHAYA

Abstrak
Pendahuluan dan tujuan: Antibodi monoklonal yang menargetkan jalur peptida
terkait gen kalsitonin (anti-CGRP mAbs) telah menunjukkan efikasi yang
menjanjikan dalam uji klinis acak untuk pencegahan migrain episodik dan kronis,
tetapi tidak ada perbandingan langsung dengan pengobatan yang sudah ada. Kami
bertujuan untuk menguji perbedaan absolut dalam rasio manfaat-risiko antara anti-
CGRP mAbs, topiramate dan propranolol untuk pencegahan migrain episodik dan
antara anti-CGRP mAbs, topiramate dan onabotulinumtoxinA untuk pencegahan
migrain kronis menggunakan kemungkinan untuk membantu versus analisis
bahaya.
Metode: Jumlah pasien yang perlu diobati agar pasien mencapai pengurangan ≥
50% dalam hari-hari migrain (NNTB50%) digunakan sebagai metrik efek ukuran
efikasi. Jumlah pasien yang harus diobati agar pasien dapat mengalami efek
samping yang menyebabkan penghentian pengobatan (NNTHD-AE) digunakan
sebagai ukuran risiko. Kemungkinan untuk membantu versus nilai bahaya – yang
merupakan rasio NNTH : NNTB – dihitung menggunakan data dari uji klinis acak
fase 3.
Hasil: Semua agen yang diuji lebih mungkin bermanfaat daripada berbahaya
(kemungkinan membantu versus bahaya > 1) dengan pengecualian topiramate
pada 200 mg per hari untuk pencegahan migrain episodik. Anti-CGRP mAbs
dalam semua dosis yang diuji memiliki nilai LHH lebih tinggi daripada
propranolol atau topiramate untuk migrain episodik dan onabotulinumtoxinA atau
topiramate untuk
pencegahan migrain kronis. Fremanezumab memiliki rasio LHH tertinggi pada
migrain episodik dan galcanezumab pada migrain kronis.
Kesimpulan: Analisis ini menunjukkan bahwa anti-CGRP mAbs menunjukkan
rasio manfaat-risiko yang lebih menguntungkan daripada pengobatan yang
ditetapkan untuk migrain episodik dan kronis. Penelitian head-to-head diperlukan
untuk mengkonfirmasi hasil ini.

Kata kunci
Migrain, antibodi monoklonal anti-CGRP, topiramate, propranolol,
onabotulinumtoxinA, jumlah yang diperlukan untuk mengobati, kemungkinan
untuk membantu atau membahayakan

Pendahuluan
Migrain adalah penyakit otak kronis yang ditemukan menjadi penyebab umum
kecacatan paling banyak di bawah usia 50 (1) dan mempengaruhi lebih dari satu
miliar orang di seluruh dunia (2). Meskipun pengobatan simtomatik penting,
peran
pengobatan profilaksis, yang mencegah kronisasi, sangat penting dalam
manajemen migrain. Perawatan profilaksis saat ini hanya mencakup obat-obatan
yang digunakan kembali, seperti antiepilepsi, beta-blocker, antidepresan,
penghambat saluran kalsium dan onabotulinumtoxinA (3–5). Baru-baru ini,
penyakit spesifik dan berbasis mekanisme pengobatan untuk profilaksis migrain
tersedia. Empat antibodi monoklonal menargetkan jalur peptida terkait gen
kalsitonin (anti-CGRP
mAbs) telah diuji secara ekstensif pada beberapa uji klinis acak / randomized
clinical trials (RCT) baik untuk migrain episodik / episodic migraine (EM) dan
migrain kronis / chronic migraine (CM), menunjukkan efikasi yang menjanjikan
dan keamanan/toleransi yang baik (6,7). Pengenalan anti-CGRP mAbs dalam
pengobatan migrain meningkatkan penggantian dan memprioritaskan masalah
bagi pembuat kebijakan kesehatan dan praktisi. Dilema klinis dari memilih agen
farmasi yang tepat untuk pasien yang tepat, yang mungkin juga menderita
penyakit penyerta, idealnya harus dijawab dengan bukti yang berasal dari RCT
head-to-head langsung bersama dengan prediktor untuk respon pengobatan.
Namun, jenis data ini tidak tersedia saat ini dan kebijakan kesehatan terkait
migrain dan keputusan terapeutik mungkin harus didasarkan pada bukti dari
perbandingan uji coba silang tidak langsung (8) dan data dari survei preferensi
pasien (9).
Jumlah pasien yang perlu diobati (NNT) untuk mencapai hasil yang
menguntungkan yang spesifik (NNTB) (missal, tingkat responden 50% dalam
RCT untuk profilaksis migrain) dan lawannya, jumlah yang dibutuhkan untuk
mengobati
yang membahayakan (NNTH), adalah metrik ukuran efek tipikal dan dapat
digunakan untuk mengukur ukuran efek manfaat klinis dan bahaya yang relevan
dalam uji klinis (10). NNTB digunakan sebagai ukuran efikasi dengan definisi
hasilnya bermanfaat dan NNTH sebagai ukuran keamanan dengan hasil yang
ditentukan berbahaya (misal, persentase pasien yang menunjukkan efek samping,
efek samping serius, atau drop out karena kejadian efek samping). Nilai NNTB
yang lebih rendah dan nilai NNTH yang lebih tinggi terkait dengan profil
pengobatan yang lebih menguntungkan (misalnya ketika NNTB lebih rendah dari
NNTH, manfaat ditemui lebih sering daripada bahaya) (10). Dengan demikian,
NNTB, dan NNTH dapat digunakan sebagai sarana untuk mengkomunikasikan
informasi yang mudah diterjemahkan ke penyedia layanan kesehatan dan pasien.
Dalam konteks ini, rasio NNTH : NNTB, yang dikenal sebagai kemungkinan
untuk membantu atau rasio bahaya (LHH), memfasilitasi evaluasi profil manfaat-
risiko pengobatan. LHH untuk respon pengobatan menguntungkan tertentu
(misalnya 50% tingkat responden untuk uji coba migrain) versus hasil yang
berbahaya (misalnya efek samping / adverse event (AE), AE serius atau drop out
karena AE) dapat dibandingkan di seluruh pengobatan dan penelitian (11). Selain
itu, rasio LHH adalah alat untuk menyajikan hasil analisis risiko-manfaat, dan
dapat digunakan untuk membantu pembuat kebijakan kesehatan, dokter dan
pasien untuk mengevaluasi pengobatan potensial selama proses pengambilan
keputusan (11). Sebelumnya dipublikasikan nilai NNTB dan LHH dari anti-CGRP
mAbs pada profilaksis migrain, telah dihitung dari data RCT fase-2 (12,13),
memberikan bukti untuk rasio manfaat-risiko yang lebih menguntungkan dari
anti-CGRP mAbs dibandingkan dengan pengobatan pencegahan yang ditetapkan
untuk migrain. Dalam penelitian ini, kami mengevaluasi profil manfaat-risiko
anti-CGRP mAbs untuk profilaksis EM dan CM dalam uji coba fase 3 dan
membandingkannya dengan topiramate dan propranolol untuk profilaksis EM atau
dengan onabotulinumtoxinA dan topiramate untuk profilaksis CM.
Metode
Strategi pencarian
Dua peninjau independen (LK dan KD) melakukan pencarian literatur menurut
rekomendasi PRISMA (http://www.prisma-statement.org). Enam pencarian
literatur berbasis komputer yang terpisah dilakukan di PubMed dan Perpustakaan
Kedokteran Nasional AS clinicaltrials.gov, menggunakan ''[AMG 334] AND
[migraine]”, “[TEV-48125] AND [migraine]”, “[LY2951742] AND [migraine]”,
“[ALD403] AND [migraine]”, “[topiramate] AND [migraine]” dan
“[onabotulinumtoxinA] AND [migraine]” masing-masing sebagai frase pencarian.
Tanggal publikasi elektronik ditetapkan dari 1 Januari 2000 hingga 31 Mei 2020.

Kriteria pemilihan penelitian dan pembanding

Kelayakan penelitian untuk analisis membutuhkan pemenuhan kriteria berikut: i)
desain uji coba terkontrol acak fase-3 untuk profilaksis migrain; ii) penggunaan
inert plasebo sebagai setidaknya salah satu pembanding; iii) uji coba agen
farmakologis saja; iv) uji coba yang selesai atau setidaknya fase double-blind
mereka selesai; v) mengevaluasi efikasi dan keamanan agen yang diuji dengan:
melaporkan setidaknya satu dari hasil berikut: jumlah atau persentase pasien yang
memiliki setidaknya 50% pengurangan dari baseline dalam hari-hari migrain per
bulan dan jumlah atau persentase pasien yang berhenti karena AE; vi)
mempelajari obat yang diberikan secara jalur oral, intravena, subkutan, atau
intramuskular; vii) penelitian dimana hanya pasien dewasa (>18 tahun)
berpartisipasi; viii) penelitian yang tidak secara eksklusif merekrut pasien migrain
dengan kegagalan pengobatan sebelumnya; ix) penelitian dengan risiko rendah
bias secara keseluruhan menurut alat Cochrane Revised Risk of Bias (RoB 2) (14)
dan x) yang ditulis dalam bahasa Inggris.
Pemilihan pembanding anti-CGRP mAbs berdasarkan tiga kriteria :
Kualitas dan ukuran program evaluasi klinis mereka, waktu pengujian klinis, dan
frekuensi akhir mereka dalam praktek klinis saat ini. Topiramate memenuhi
sebagian besar kriteria untuk pencegahan EM dan CM, seperti yang dilakukan
propranolol untuk pencegahan EM. Untuk pencegahan CM, onabotulinumtoxinA
memenuhi semua kriteria yang ditetapkan. Sebagai tambahan,
onabotulinumtoxinA adalah pengobatan unik yang disetujui FDA dan EMA untuk
CM.

Ekstraksi data
Data diekstraksi dari fase-3, double blind, penilitian terkontrol plasebo dari anti-
CGRP mAbs baik untuk EM dan CM, propranolol untuk EM, topiramate untuk
EM dan CM dan onabotulinumtoxinA untuk CM. Jumlah dan proporsi pasien
dengan setidaknya 50% respon (50% tingkat responden) pada hari-hari migrain
per bulan, proporsi pasien dengan AE, SAE apapun dan proporsi pasien yang
putus karena AE pada kelompok plasebo dan pengobatan aktif diekstraksi dari
artikel dan dinyatakan sebagai persentase. Data tambahan diekstraksi terdiri dari
waktu penilaian hasil keamanan dan efikasi, usia rata-rata pasien, ras, rata-rata
indeks massa tubuh pasien, rata-rata usia pasien saat onset migrain, persentase
wanita dalam uji coba, durasi penyakit, persentase pasien dengan aura, persentase
pasien yang pernah atau masih menggunakan obat profilaksis migrain, persentase
pasien dengan Riwayat kegagalan pengobatan pencegahan, penilaian keparahan
rata-rata migrain selama fase dasar menggunakan skor dan skala internasional
(misalnya MIDAS, HIT-6).

Definisi
Nilai LHH dihitung sebagai ukuran manfaat untuk setidaknya 50% pengurangan
hari-hari migrain per bulan versus risiko AE, SAE atau AE menyebabkan
penghentian pengobatan (D-AE). Pada sebagian besar penelitian termasuk dalam
analisis kami, 50% tingkat responden adalah titik akhir efikasi sekunder.
PREEMPT-1 (15) dan PREEMPT-2 (16) RCT dari onabotulinumtoxinA untuk
profilaksis CM, dan satu penelitian tentang topiramate untuk profilaksis EM
(penelitian INTREPID) (17) tidak melaporkan hasil ini. Untuk
onabotulinumtoxinA jumlah pasien yang mencapai tingkat responden 50%
dihitung dari proporsi yang disajikan dalam analisis gabungan dari PREEMPT-1
dan PREEMPT-2 (18). Parameter keamanan yang dipilih di seluruh penelitian
adalah insiden AE, SAE, dan D-AE.

Analisis statistik: Perhitungan NNT dan LHH

Jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati pasien untuk mencapai setidaknya 50%
pengurangan hari-hari migrain mereka per bulan (NNTB 50%) dihitung sebagai
kebalikan dari perbedaan risiko absolut antara proporsi pasien yang mencapai
tingkat responden 50% di kelompok aktif (Iaktif) dan proporsi pasien yang
mencapai 50% tingkat responden pada pengobatan plasebo (I placebo), (NNTB50% =
1/( Iaktif - Iplacebo). Dengan demikian, NNT untuk menunjukkan AE (NNTH AE), SAE
(NNTHSAE) dan AE yang mengakibatkan penghentian (NNTHD-AE) dihitung
sebagai kebalikan dari perbedaan risiko absolut antara proporsi pasien yang
mengalami AE pada obat aktif, dan proporsi pasien yang menunjukkan AE ini
pada plasebo. Semua nilai NNTB dan NNTH dibulatkan ke atas menjadi bilangan
bulat. Nilai LHH dihitung sebagai rasio NNTH : NNTB (19). Tidak ada interval
kepercayaan yang dilaporkan untuk rasio LHH, karena metrik ini tidak menerima
analisis statistik (lihat implikasi klinis). Perangkat lunak MedCalc digunakan
untuk menghitung interval kepercayaan 95% (95% CI) dari NNTB dan NNTH.

Etik
Tidak ada persetujuan etik atau persetujuan pasien yang diperoleh karena semua
data yang digunakan dalam penelitian ini dikumpulkan dari publikasi tanpa data
tingkat pasien yang dapat diidentifikasi.

Hasil
Karakteristik penelitian dan pasien
Menggunakan kata kunci dan kriteria inklusi yang dijelaskan di atas, pencarian
literatur kami menghasilkan 2227 catatan dalam total, 2.091 dari PubMed dan 136
dari Perpustakaan Nasional Kedokteran AS ClinicalTrials.gov (Gambar 1).
Artikel yang muncul baik di pencarian PubMed dan clinicaltrials.gov dihitung
sebagai dua
catatan. Dari 2227 artikel yang diambil, 20 diantaranya termasuk dalam analisis
akhir : Enam RCT anti-CGRP mAbs pada EM (20-25), tiga RCT anti-CGRP
mAbs pada CM (26-28), lima RCT topiramate pada EM (17,29-32), satu RCT
propranolol pada EM (30) dua RCT topiramate pada CM (33,34) dan dua RCT
onabotulinumtoxinA pada CM (15,16). Semua penelitian diterbitkan antara tahun
2000 dan 2020. Karakteristik penelitian dan pasien yang termasuk dalam analisis
ditunjukkan dalam Tabel Tambahan 1-5.

Efikasi pada migrain episodik

Semua anti-CGRP mAb menampilkan NNTB50% serupa dengan 95% CI mulai dari
3-41 pada EM (Tabel 1). NNTB50% dari erenumab, fremanezumab, dan
eptinezumab masing-masing bervariasi dari 5 hingga 10, 5 hingga 6 dan 6 hingga
8. NNTB50% dari galcanezumab adalah 5 di semua penelitian. NNTB50% dari
propranolol adalah 5 (95% CI : 3-9) dan NNTB 50% topiramate bervariasi dari 4
hingga 18 (95% CI : 2–59) (Tabel 2).

Efikasi pada migrain kronis

Semua anti-CGRP mAb menampilkan NNTB50% serupa dengan 95% CI mulai dari
3 hingga 16 dalam uji coba CM (Tabel 3). NNTB 50% dari galcanezumab adalah 9
dan baik fremanezumab dan eptinezumab bervariasi masing-masing dari 5 hingga
6 dan 5 sampai 6. NNTB50% dari topiramate dalam penelitian untuk pencegahan
CM bervariasi dari 4 hingga 13 (95% CI : 2-36) (Tabel 4) dan NNTB 50% dari
onabotulinumtoxinA dalam penelitian untuk pencegahan CM adalah 9 (95% CI :
6-15) (Tabel 5). Pada Gambar 2 analisis efikasi untuk EM dan CM disajikan.

Analisis keamanan pada migrain episodik

AE dinilai selama fase double-blind dari semua percobaan yang disertakan. Pada
beberapa kasus kejadian AE pada kelompok pengobatan aktif tidak berbeda
signifikan dari plasebo pada tingkat signifikansi statistik p <0,05 dan
menghasilkan 95% CI dari NNTH untuk dimasukkan tak terhingga (∞). Dalam uji
coba EM dari anti-CGRP mAbs, NNTH AE bervariasi dari 11 hingga 99, NNTHSAE
dari 51 hingga 319 dan NNTHD-AE dari 36 hingga 8527 (Tabel 1). Dalam uji coba
EM dengan topiramate, NNTHAE-D bervariasi dari 3 hingga 50. Tidak ada data
yang tersedia untuk menghitung NNTHAE dan NNTHSAE dari uji coba topiramate
dan propranolol (Tabel 2). Perkiraan NNTH D-AE untuk propranolol pada EM
adalah 11 (95% CI 6-101).

Analisis keamanan pada migrain kronis

Dalam uji coba CM dari anti-CGRP mAbs, NNTHAE bervariasi dari 13 hingga 31,
NNTHSAE dari 95 hingga 4344 dan NNTH D-AE dari 58 menjadi 25.854 (Tabel 3).
Perkiraan NNTHAE untuk topiramate pada RCT CM bervariasi dari 3 hingga 10
(95% CI : 1,6–203), NNTHSAE dari 173 hingga 13.446 (95% CI 10–84) dan
NNTHD-AE dari 13 hingga 21 (95% CI : 23-73) (Tabel 4). Perkiraan NNTH AE
untuk onabotulinumtoxinA pada RCT CM adalah 10 (95% CI : 6-18), NNTH SAE
41 (95% CI : 22-184) dan NNTH D-AE 38 (95% CI : 23-100) (Tabel 5). Tabel
Tambahan 6 menyajikan tiga AE yang paling umum yang tercatat dalam semua
penelitian yang termasuk dalam analisis keamanan.

Analisis LHH pada migrain episodik

LHAE/50% dari mAb anti-CGRP yang berbeda pada RCT EM bervariasi dari 1,6
hingga 12,4, LHHSAE/50% dari 10,2 hingga 63,8 dan LHH D-AE/50% dari 4,5 hingga
1421.2 (Tabel 1). Secara khusus, LHHD-AE/50% dari erenumab, fremanezumab,
galcanezumab dan eptinezumab, masing-masing bervariasi dari 7,1 hingga 63,8,
1333 hingga 1421,2, 8,8 hingga 20,2 dan 4,5 hingga 1031,4. Eptinezumab
memiliki LHHAE/50% tertinggi (12,4), erenumab memiliki LHHSAE/50% tertinggi
(63.8) dan fremanezumab LHHD-AE/50% tertinggi (1421.2). LHHD-AE/50% dari
propranolol adalah 2.2 dan LHHD-AE/50% topiramate bervariasi dari 0,4 hingga 2,8
(Tabel 2). Gambar 3 menyajikan nilai LHH pada pengobatan untuk EM termasuk
dalam analisis.
(a) (b) (c) (d)

444 tulisan 899 tulisan 548 tulisan

teridentifikasi 300 tulisan
teridentifikasi teridentifikasi
melalui Pubmed teridentifikasi
melalui Pubmed melalui Pubmed Bukan RCT: 257
dan melalui Pubmed
Bukan RCT: dan dan Tidak terkait
clinicaltrials.gov Bukan RCT: dan
352 clinicaltrials.gov clinicaltrials.gov propanolol: 7
519 clinicaltrials.gov
Bukan fase 3: Bukan RCT: Bukan fase 3: Bukan pupulasi
39 686 20 dewasa: 7
444 tulisan Bukan pupulasi Bukan fase 3: 854 tulisan Bukan pupulasi Tidak melaporkan
899 tulisan
diskrining dewasa: 1 13 dewasa: 2 300 tulisan hasil yang
diskrining diskrining
Masih Bukan pupulasi Masih diskrining diinginkan: 2
merekrut: 21 dewasa: 12 merekrut: 14 Gabungan uji
Tidak Tidak dalam Tidak terkait obat/pengobatan:
424 tulisan melaporkan 883 tulisan Bahasa Inggris: 560 tulisan migrain: 21 12
dieksklusi hasil yang dieksklusi 9 298 tulisan Uji coba silang: 4
dieksklusi Tidak
diinginkan: 1 Masih dieksklusi Uji komorbiditas:
melaporkan
Bukan anti- merekrut: 151 hasil yang 2
CGRP: 1 Tidak terkait diinginkan: 4 Masih merekrut:
9 penelitian Analisis 8 penelitian migrain: 12 2 penelitian 3
dimasukkan dan dimasukkan dan 1 penelitian
subkelompok: 3 dimasukkan dan Tidak terkait
dianalisis dianalisis dimasukkan dan
Tidak terkait dianalisis migrain: 4
dianalisis
migrain: 2

6 RCT untuk EM 5 RCT untuk EM

3 RCT untuk CM 3 RCT untuk CM

Gambar 1. Bagan alur pemilihan artikel (PRISMA). (a) Mencari uji coba pengobatan profilaksis anti-CGRP untuk migrain episodik
(EM) dan migrain kronis (CM); (b) mencari uji coba pengobatan profilaksis topiramate untuk EM dan CM; (c) mencari
onabotulinumtoxinA (OBTA), uji coba untuk CM; (d) mencari uji coba propranolol pad EM.
*Ditemukan di kedua platform penelitian, dihitung dua kali dalam penelitian asli.
 Tabel 1. Efikasi, keamanan dan hasil manfaat/risiko dalam uji coba dengan anti-CGRP pada profilaksis migrain episodik

STRIVE (23) ARISE (21) HALO-EM (22) EVOLVE-1 (25) EVOLVE-2 (24) PROMISE-1 (20)
FREMA
FREMA
Nilai ERE 70 ERE 140 675 mg GALCA GALCA GALCA GALCA EPTI 30 EPTI EPTI 300
ERE 70 mg 225 mg
mg mg dosis 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg mg 100 mg mg
tiap bulan
tinggi
NNTB50% 6 5 10 5 6 5 5 5 5 8 8 6
(95% CI) (4.1–10.7) (3.2–6.2) (5.5–41) (3.6–8.3) (4.1–11.3) (3.1–6.3) (3.3–6.9) (3.2–6.4) (3.5–7.85) (4.5–27) (4.6–31) (3.5–10.2)
NNTHAE 18 14 16 13 13 20 14 36 11 99 27 54
(95% CI) (7.5 (6.6 (6.7 sampai (6.3– (6.3– (7.6 (6.60 (9.5 (5.9–58.3) (9.8 (7.8 (9.1
sampai ∞ sampai ∞ ∞ sampai 76,154.8) 783.3) sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞
sampai sampai NNTB sampai sampai sampai sampai sampai sampai
NNTB NNTB 64.1*) NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB
51.8*) 1,25.8*) 34.2*) 195.2*) 20.4*) 12.2*) 18.9*) 13.7*)
LHH(AE/50%) 3 2.8 1.6 2.6 2.2 4 2.8 7.2 2.2 12.4 3.4 9
NNTH SAE 283 319 150 74 74 57 96 89 512 115 110 742
(95% CI) (36.7 (39.9 (38.5 (28.9 (28.9 (25.6 (38.6 (32.9 (4.6 (27.4 (27.3 (5.2
sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞
sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai
NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB
49.6*) 53.2*) 79.7*) 132.2*) 134.5*) 249.5*) 200.4*) 128.7*) 1,175.7*) 52.6*) 54.2*) 80.4*)
LHH (SAE/50%) 47.2 63.8 15 14.8 12.3 11.4 19.2 17.8 10.2 14.4 13.8 12.3
NNTH(D-AE) 359 319.3 71 5665 8527 53 101 233 44 36.1 8251 213.2
(95% CI) (37.7 (7.5 (32.4 (47 sampai (47.2 (21.3 (27.6 (38.8 (20.9 (5.4 (33.1 (9.8
sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ ∞ sampai sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞
sampai sampai sampai NNTB sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai sampai
NNTB NNTB NNTB 47.8*) NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB NNTB
47.8*) 49*) 407.9*) 47.8*) 117.4*) 61*) 58.2*) 548.1*) 110.2*) 33.3*) 41.5*)
 LHH(D-AE/50%) 59.8 63.8 7.1 1133 1421.2 10.6 20.2 46.6 8.8 4.5 1031.4 35.5

AE: efek samping; D-AE: efek samping yang mengakibatkan penghentian pengobatan; CI: interval kepercayaan; NNTB: jumlah
pasien yang diperlukan untuk pasien agar memperoleh hasil yang baik (untuk mencapai tidak ada aktivitas kejadian); NNTH: jumlah
pasien yang diperlukan untuk diobati untuk pasien agar mencapai hasil yang membahayakan; SAE: efek samping serius; MHD: hari-
hari sakit kepala migrain; NNTB50%: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar mencapai kriteria efikasi responder 50%
(penurunan ≥ 50% pada hari-hari migrain vs. periode baseline); LHHDD-AE/50%: seperti mencapai hasil responder 50% vs. mengalami
efek samping apapun yang menyebabkan penghentian pengobatan; NNTHAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar
pasien mengalami efek samping; NNTHSAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping serius;
NNTHD-AE: : jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping yang akan menyebabkan penghentian
pengobatan; pada beberapa kasus efek membahayakan pengobatan menyebabkan AE tidak berbeda secara signifikan dari placebo
pada tingkat p 0.05 dan menghasilkan 95% CI dari NNTH termasuk tidak terhingga (∞)
*Tidak ada perbedaan signifikan antara pengobatan aktif dan placebo

Tabel 2. Efikasi, keamanan dan hasil manfaat/risiko dalam uji coba dengan topiramate dan propanolol pada profilaksis migrain
episodik

MIGR-001 (32) MIGR-002(29) MIGR-003 (30) Silberstein INTERPID (17)

dkk. 2006 (31)
Nilai
TPM 50 TPM 100 TPM 200 TPM 50 mg TPM 100 TPM 200 TPM 100 TPM 200 PRP 160 mg TPM 200 mg TPM 100 mg
mg mg mg mg mg mg mg
NNTB50% 8 (4–58.8) 4 (2.3–4.9) 4 (2.4–5.5) 7 (3.6–25.5) 4 (2.6–6.9) 4 (2.6–6.9) 7 (3.9–21.9) 8 (4.2–33.8) 5 (3.1–9) 18 (5.2 sampai -
(95% CI) 1 sampai
NNTH 12.3)
NNTHD-AE 12 (5.8 11 (5.4 5 (2.9–7.1) 21 (7.2 11 (5.3 11 (5.3 7 (4–13.7) 3 (2.3–4.1) 11 (5.7-101.3) 11 (5.7-101.3) 50 (12.4 sampai
(95% CI) sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ sampai ∞ ∞ sampai NNTB
sampai sampai sampai sampai sampai 25)
 NNTB NNTB NNTB 23.2) NNTB NNTB
235) 128.2) 198.3) 198.3)
LHHD-AE/50% 1.5 2.8 1.3 3 1.8 2.2 1 0.4 2.2 0.7 -

NNTB50%: nilai jumlah yang diperlukan untuk diobati (NNT) untuk tingkat responder 50% pada uji coba fase 3 untuk profilaksis
migrain dengan topiramate dan propranolol; ERE: erenumab; FREMA: fremanezumab; GALCA: galcanezumab; EPTI: eptinezumab;
PLB: placebo; 95% CI: interval kepercayaan; LHHD-AE/50%: seperti mencapai hasil responder 50% vs. mengalami efek samping apapun
yang menyebabkan penghentian pengobatan; NNTHAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek
samping; TPM: topiramate; NTHSAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping serius;
NNTHD-AE: : jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping yang akan menyebabkan penghentian
pengobatan; pada beberapa kasus efek membahayakan pengobatan menyebabkan AE tidak berbeda secara signifikan dari placebo
pada tingkat p 0.05 dan menghasilkan 95% CI dari NNTH termasuk tidak terhingga (∞)
*Tidak ada perbedaan signifikan antara pengobatan aktif dan placebo

Tabel 3. Efikasi, keamanan dan hasil manfaat/risiko dalam uji coba dengan anti-CGRP pada profilaksis migrain kronik

HALO-CM (28) REGAIN (26) PROMISE-2 (27)

Nilai FREMA 225 mg FREMA 675 mg GALCA 120 mg GALCA 240 mg EPTI 100 mg EPTI 300 mg
per bulan dosis tinggi
NNTB50% (95% CI) 5 (3.4–6.1) 6 (3.8–7.5) 9 (5.6–15.8) 9 (5.6–16) 6 (3.9–9) 5 (3.4–6.7)
NNTHAE (95% CI) 14 (7.2 sampai ∞ 16 (7.6 sampai ∞ 13 (6.5 sampai ∞ 15 (7.2 sampai ∞ 31 (9.5 sampai ∞ 19 (7.9 sampai ∞
sampai NNTB sampai NNTB sampai NNTB sampai NNTB sampai NNTB sampai NNTB 49*)
172.1*) 457.4*) 96.5* 249.5*) 24.5*)
NNTHAE (95% CI) 2.8 2.7 1.4 1.7 5.1 3.8
LHH(SAE-50%) 71.4 20.8 31.8 10.6 724 533.8
NNTH(D-AE)(95% CI) 350 (43.8 sampai ∞ 125 (37.8 sampai ∞ 25,854 (67.2 25,854 (67.2 25,854 (67.2 58 (28.9 sampai ∞
sampai NNTB sampai NNTB sampai ∞ sampai sampai ∞ sampai sampai ∞ sampai sampai NNTB
56.8*) 94.2*) NNTB 67.5*) NNTB 67.5*) NNTB 67.5*) 4,099.6*)
 LHH(D-AE/50%) 70 20.8 2872.7 31.4 1085.8 11.6

Catatan: NNTB50%: nilai jumlah yang diperlukan untuk diobati (NNT) untuk tingkat responder 50% pada uji coba fase 3 untuk
profilaksis migrain (hanya untuk erenumab, penelitian fase 2b); ERE: erenumab; FREMA: fremanezumab; GALCA: galcanezumab;
EPTI: eptinezumab; PLB: placebo; 95% CI: interval kepercayaan; LHH D-AE/50%: seperti mencapai hasil responder 50% vs. mengalami
efek samping apapun yang menyebabkan penghentian pengobatan; NNTHAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar
pasien mengalami efek samping; NTHSAE: jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping serius;
NNTHD-AE: : jumlah pasien yang diperlukan untuk diobati agar pasien mengalami efek samping yang akan menyebabkan penghentian
pengobatan; pada beberapa kasus efek membahayakan pengobatan menyebabkan AE tidak berbeda secara signifikan dari placebo
pada tingkat p 0.05 dan menghasilkan 95% CI dari NNTH termasuk tidak terhingga (∞)
*Tidak ada perbedaan signifikan antara pengobatan aktif dan placebo
 Tabel 4. Efikasi, keamanan dan hasil manfaat/risiko dalam uji coba dengan
topiramate pada profilaksis migrain kronik

Diener dkk. 2007 (33) Silberstein dkk. 2007 (34)

Nilai
TPM 225 mg TPM 100 mg
NNTB50% (95% CI) 4 (2.3–4.9) 13 (5.4 sampai ∞ sampai NNTH 35.9)
NNTHAE (95% CI) 3 (1.6–1.8) 10 (5.2–200.3)
LHHAE/50% 0.7 0.7
NNTHAE (95% CI) 173 (10.1 sampai ∞ sampai NNTB 13,446 (83.2 sampai ∞ sampai NNTB
11.5) 84.3)
LHH(SAE-50%) 43.2 1034
NNTH(D-AE)(95% CI) 13 (3.8 sampai ∞ sampai NNTB 21 (9.2 sampai ∞ sampai NNTB 73.2)
9.3)
LHH(D-AE/50%) 3.2 1.6

Catatan: NNTB50%: jumlah yang dibutuhkan untuk diobati / number needed to

treat (NNT) untuk tingkat responden 50% dalam uji coba fase-3 untuk profilaksis
migrain dengan topiramate.
AE: efek samping / adeverse effect; SAE: efek samping parah / severe adeverse
effect; PLB: plasebo; 95% CI: interval kepercayaan; NNTB50% NNT untuk tingkat
50%responden; NNTHAE: jumlah pasien yang perlu diobati agar pasien
mengalami kejadian efek samping; NNTHSAE: jumlah pasien yang perlu diobati
agar pasien mengalami kejadian efek samping parah; NNTH D-AE: jumlah pasien
yang perlu diobati agar pasien mengalami efek samping yang akan mengakibatkan
penghentian pengobatan.

Tabel 5. Efikasi, keamanan dan hasil manfaat/risiko dalam uji coba dengan
onabotulinumtoxinA pada profilaksis migrain kronis

Data yang digabungkan dari PREEMP I

Nilai dan PREEMPT2 (18)
OnabotulinumtoxinA
NNTB50% (95% CI) 9 (5.8–14.8)
NNTHAE (95% CI) 10 (6.3–18.1)
LHHAE/50% 1.1
NNTHAE (95% CI) 41 (22.5–184.6)
LHH(SAE-50%) 4.6
NNTH(D-AE)(95% CI) 38 (23.4–100.2)
LHH(D-AE/50%) 4.2

Catatan: NNTB50%: jumlah yang dibutuhkan untuk diobati (NNT) untuk tingkat
responden 50% dalam uji coba fase-3 untuk profilaksis migrain dengan
onabotulinumtoxinA (analisis gabungan, tidak ada data dari uji coba PREEMPT-1
dan PREEMPT-2 individual telah dipublikasikan).
AE: efek samping; SAE: AE parah; 95% CI: interval kepercayaan; NNTB 50%:
NNT untuk tingkat responden 50%; NNTHAE: jumlah pasien yang perlu diobati
agar pasien mengalami kejadian efek samping; NNTHD-AE: jumlah pasien yang
perlu diobati agar pasien mengalami kejadian efek samping yang akan
menyebabkan penghentian pengobatan.

Gambar 2. Nilai NNT untuk profilaksis migrain episodik dan kronis. Jumlah
yang dibutuhkan untuk diobati (NNT) untuk tingkat responden 50% dalam RCT
fase-3 untuk pencegahan migrain; bar mewakili interval kepercayaan 95%. Bar
yang berbeda dari agen yang sama dalam percobaan mewakili dosis yang berbeda,
dosis yang lebih rendah berada di sebelah kiri. ERE: erenumab; FREMA:
fremanezumab; GALCA: galkanezumab; EPTI: eptinezumab.
Gambar 3. Nilai LHH untuk profilaksis migrain episodik. Kemungkinan
mencapai hasil responden 50% versus mengalami nilai efek samping parah
(LHHSAE/50%) dalam RCT fase-3 untuk profilaksis migrain episodik. Pada
penelitian MIG-003 (30) dan Silberstein dkk. 2006 (31), topiramate tidak
mencapai nilai LHHSAE/50% ≤ 1 pada dosis 100 dan 200 mg setiap hari. Batang
berbeda dari agen yang sama dalam uji coba mewakili dosis yang berbeda; agen
dosis rendah diwakili oleh batang atas dan dosis tinggi oleh bawah.
ERE: erenumab; FREMA: fremanezumab; GALCA: galcanezumab; EPTI:
eptinezumab.
Catatan: STRIVE (23); ARISE (21); HALO-EM (22); EVOLVE-1 (25);
EVOLVE-2 (24); PROMISE-1 (20); MIGR001 (32); MIGR002 (29); MIGR003
(30); Silberstein dkk. 2006 (31).

Analisis LHH pada migrain kronis

LHHAE/50% dari mAb anti-CGRP yang berbeda dalam RCT CM bervariasi dari 1,4
hingga 5,1, LHHSAE/50% dari 10,6 hingga 724 dan LHHD-AE/50% dari 11,6 hingga
2872.7 (Tabel 2). Secara khusus, LHHD-AE/50% dari fremanezumab, galcanezumab
dan eptinezumab masing-masing bervariasi dari 20,8 hingga 70, 31,4 hingga
2872,7 dan 11,6 hingga 2085,8. Eptinezumab memiliki LHH AE/50% (5.1) dan
LHHSAE/50% (724) dan galcanezumab LHHD-AE/50% tertinggi (2872.7). Pada
percobaan CM topiramate LHHAE/50% adalah 0,7 pada kedua percobaan, LHHSAE/50%
bervariasi dari 43,2 hingga 1034 dan LHH D-AE/50% dari 1,6 hingga 3,2 (Tabel 4).
Dalam uji coba CM onabotulinumtoxinA, nilai LHHAE/50% adalah 1,1, LHHSAE/50%
adalah 4,6 dan LHHD-AE/50% adalah 4,2 (Tabel 5). Gambar 4 menyajikan nilai LHH
pengobatan untuk migrain kronis termasuk dalam analisis.

Gambar 4. Nilai LHH untuk profilaksis migrain kronis. Kemungkinan mencapai

hasil responden 50% versus mengalami nilai efek samping parah (LHH SAE/50%)
dalam RCT fase-3 untuk profilaksis migrain kronis. Bar berbeda dari agen yang
sama dalam percobaan mewakili dosis yang berbeda; dosis rendah diwakili oleh
bar atas dan dosis tinggi oleh bawah.
FREMA: fremanezumab; GALCA: galcanezumab; EPTI: eptinezumab; OBTA:
onabotulinumtoxinA.
Catatan: HALO-CM (28); REGAIN (26); PROMISE-2 (27); PREEMPT
POOLED (18); Diener dkk. 2007 (33); Silberstein dkk. 2007 (34).
AE: efek samping; D-AE: efek samping yang menyebabkan penghentian
pengobatan; anti-CGRP mAbs: antibodi monoklonal yang menargetkan peptida
terkait gen kalsitonin; BMI: indeks massa tubuh; CI: interval kepercayaan; CM:
migrain kronis; EM: migrain episodik; ERE: ernumab; EPTI: eptinezumab;
FREMA: fremanezumab; GALCA: galcanezumab; LHH: kemungkinan untuk
membantu vs. merugikan; LHHAE/50%: kemungkinan mencapai 50% hasil
responden vs. mengalami efek samping apapun; LHHSAE/50%: kemungkinan
mencapai hasil responden 50% vs. mengalami efek samping parah; LHDDD-AE/50%:
kemungkinan mencapai hasil responden 50% vs. mengalami efek samping yang
menyebabkan penghentian pengobatan; RCT: uji klinis acak; NNT: jumlah pasien
yang perlu diobati untuk pasien untuk mencapai hasil tertentu; NNTB: jumlah
pasien yang perlu diobati untuk mencapai hasil yang bermanfaat; NNTB 50%:
jumlah pasien yang perlu diobati agar pasien mencapai kriteria efikasi responden
50% (pengurangan ≥ 50% pada hari-hari migrain vs. periode baseline); NNTH:
jumlah pasien yang perlu diobati untuk pasien yang dirugikan oleh kejadian efek
samping dari pengobatan; NNTHAE: jumlah pasien yang perlu diobati agar pasien
mengalami kejadian efek samping; NNTHSAE: jumlah pasien yang perlu diobati
agar pasien mengalami efek samping serius; NNTH D-AE: jumlah pasien yang perlu
diobati agar pasien mengalami kejadian efek samping yang menyebabkan
penghentian pengobatan; SAE: efek samping serius.
ROB 2
Versi 2 dari alat risiko bias Cochrane untuk uji coba acak (RoB 2) adalah alat
yang direkomendasikan untuk menilai risiko bias dalam uji coba secara acak
termasuk dalam Ulasan Cochrane. RoB 2 disusun menjadi satu set domain bias
yang tetap, dengan fokus pada aspek yang berbeda dari desain percobaan,
perilaku, dan pelaporan. Dalam setiap domain, serangkaian pertanyaan
(“pertanyaan pensinyalan”) bertujuan untuk memperoleh informasi tentang
gambaran uji coba yang relevan dengan risiko bias. Sebuah penilaian yang
diusulkan tentang risiko bias yang timbul dari setiap domain dihasilkan oleh suatu
algoritme, berdasarkan jawaban atas pertanyaan pensinyalan. Penilaian dapat
berupa risiko bias “Rendah” atau “Tinggi”, atau dapat mengungkapkan "beberapa
kekhawatiran". Alat dan panduan tentang cara menggunakannya dapat ditemukan
di https://sites.google.com/site/riskofbiastool/welcome/rob-2-0-tool?authuser=0
Versi 2 dari alat ini menggantikan versi pertama, awalnya diterbitkan dalam Versi
5 dari Buku Pegangan Cochrane pada tahun 2008 dan diperbarui pada 2011 (lihat
https://www.bmj.com/content/343/bmj.d5928). Penelitian di lapangan memiliki
kemajuan dan RoB 2 mencerminkan pemahaman terkini tentang bagaimana
penyebab bias dapat memengaruhi hasil penelitian, dan cara paling tepat untuk
menilai risiko ini. Alatnya bisa digunakan sekarang tetapi hanya akan
diimplementasikan dalam versi online dari perangkat lunak Review Manager
2020. Pembaruan penulis tidak dibutuhkan untuk beralih ke alat baru.

Diskusi
Ringkasan hasil
Sepengetahuan kami, ini adalah data efikasi, keamanan dan analisis manfaat-
risiko dari RCT fase-3 anti-CGRP mAbs, topiramate, propranolol dan
onabotulinumtoxinA untuk profilaksis migrain. Semua pengobatan migrain yang
diuji umumnya lebih mungkin untuk membantu daripada membahayakan, seperti
yang ditunjukkan oleh perkiraan LHH mereka > 1, dengan pengecualian
topiramate pada 200 mg per hari. Bahkan dengan dosis 100 mg per hari, yaitu
umum digunakan dalam praktek sehari-hari, nilai LHH untuk topiramate sama
dengan satu dalam penelitian yang dikendalikan dengan plasebo dan propranolol
(30), menunjukkan bahwa partisipan dalam penelitian ini memiliki kesempatan
yang sama untuk mencapai pengurangan 50% pada hari-hari migrain dan / atau
untuk menghentikan pengobatan karena AE. Metrik efikasi untuk propranolol
sebanding dengan topiramate. Besaran yang diamati dari evaluasi manfaat-risiko
dari pengobatan profilaksis anti-migrain, yang dicerminkan oleh rasio LHH,
sangat bervariasi. Namun, dalam semua kasus evaluasi manfaat-risiko disukai
anti-CGRP mAbs pada semua pembanding untuk profilaksis EM dan CM.
Nilai NNTB yang dihitung dari anti-CGRP mAbsRP mencerminkan
efikasi sedang hingga besar yang sebanding dengan topiramate, propranolol dan
onabotulinumtoxinA dalam uji coba EM dan CM pro filaktik. Sebaliknya, nilai
NNTH anti-CGRP mAb tinggi menunjukkan profil keamanan yang ditingkatkan
secara signifikan, menunjukkan keuntungan profil keamanan anti-CGRP lebih
dari topiramate, propranolol dan onabotulinumtoxinA dan menghasilkan rasio
manfaat-risiko yang lebih tinggi (LHHs) untuk anti-CGRP mAbs dibandingkan
dengan topiramate, propranolol dan onabotulinumtoxinA. Meskipun baik metrik
efikasi maupun keamanan sangat bervariasi diantara empat anti-CGRP mAbs,
perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Fremanezumab memiliki rasio
manfaat-risiko tertinggi di semua uji coba EM dan galcanezumab memiliki rasio
manfaat-risiko tertinggi di semua uji coba CM. Secara keseluruhan, penilaian ini
menunjukkan lebih banyak profil manfaat-risiko yang menguntungkan untuk anti-
CGRP mAbs dibandingkan dengan pengobatan profilaksis migrain yang telah
ditetapkan.

Metodologi
Karena heterogenitas yang signifikan di seluruh data RCT (lihat bagian
pembatasan) dari uji coba anti-CGRP mAbs dan uji coba topiramate tidak dapat
dikumpulkan. Metrik NNT, NNH dan LHH disajikan secara individual untuk
setiap RCT. Dengan demikian, analisis gabungan dari uji coba topiramate
dieksklusi dari penelitian kami (35) untuk menghindari potensi penyembunyian
tren karena efek Yule-Simpson, sebagai analisis LHH baru-baru ini dari uji coba
topiramate gabungan (36) gagal menunjukkan nilai manfaat-risiko dari dua
penelitian topiramate pada dosis 100 atau 200 mg per hari (30,31). Namun, data
yang dikumpulkan dianalisis untuk onabotulinumtoxinA, sebagai data yang
diperlukan dari PREEMPT-1 dan PREEMPT-2 belum diterbitkan secara terpisah
(18). Meskipun efek serupa mungkin juga disembunyikan dalam analisis
gabungan untuk onabotulinumtoxinA, ini lebih kecil kemungkinannya karena baik
uji coba di PREEMPT-1 dan PREEMPT-2 dosis yang sama onabotulinumtoxinA
digunakan. Dua analisis gabungan lainnya yang dipublikasikan dari uji coba
PREEMPT-1 dan PREEMPT-2 (37,38) dikeluarkan dari penelitian ini, karena
yang pertama melaporkan data tingkat responden 50% dengan hari-hari sakit
kepala daripada hari-hari migrain (37) dan yang kedua termasuk penelitian fase-2
onabotulinumtoxinA (38). Penelitian fase 2b untuk profilaksis CM dari erenumab
(13) tidak dimasukkan dalam analisis karena tidak memenuhi kriteria kelayakan.
Di sisi lain, data dari uji coba MIG-003 (30) digunakan untuk menilai metrik
efikasi dan keamanan untuk propranolol, meskipun propranolol menjadi
pembanding aktif untuk topiramate dan bukan pengobatan yang dimaksud dalam
uji coba ini, karena uji coba ini memenuhi kriteria kelayakan. Uji coba anti-CGRP
pada pasien dengan kegagalan pengobatan sebelumnya telah dieksklusi dari
analisis kami karena tidak memenuhi kriteria kelayakan.

Perbandingan dengan penelitian manfaat-risiko lainnya

Dalam analisis manfaat-risiko sebelumnya, data dari RCT fase-2 dari erenumab,
propranolol dan topiramate diperiksa (36). Namun, data dari sumber yang berbeda
untuk topiramate dan onabotulinumtoxinA diekstraksi, menghindari
perbandingan. Sebaliknya, ada ada beberapa kesamaan metodologis dengan kedua
penilaian; misalnya, variabel dengan relevansi klinis sebanding digunakan dalam
kedua analisis: analisis NNTB didasarkan pada tingkat responden 50% dan
analisis NNTH tentang penghentian pengobatan karena AE, keduanya diterima
secara luas dan parameter yang sering digunakan yang menginformasikan
pengambilan keputusan klinis. Hasil keamanan lainnya seperti terjadinya AE atau
SAE apapun digunakan, yang juga relevan secara klinis (36). Hasil kami
konsisten dengan penelitian di atas. Pertama, nilai NNTB dari semua agen diuji
dibandingkan baik untuk profilaksis EM dan CM. Kedua, perbedaan kuat dalam
nilai NNTH diantara berbagai perawatan anti-CGRP mAbs terdeteksi,
menyiratkan bahwa anti-CGRP mAbs mungkin berbeda dalam keamanan mereka
dan/atau kemungkinan untuk mengamati penghentian karena AE bervariasi secara
signifikan tergantung pada pengaturan uji coba, pengobatan, atau dosis. Dalam
konteks ini, sulit untuk menganalisis alasan mengapa fremanezumab memiliki
kinerja manfaat/risiko terbaik pada EM dan galcanezumab pada CM, ketika
kriteria keamanan adalah penghentian pengobatan karena AE. Juga, anti-CGRP
mAb menampilkan kinerja yang berbeda tergantung pada kriteria keamanan;
misalnya ketika kriteria keamanan adalah AE, eptinezumab menunjukkan LHH
tertinggi baik pada EM dan CM, tetapi ketika kriteria adalah SAE, erenumab
memiliki kinerja yang lebih baik pada EM dan eptinezumab dalam CM. Oleh
karena itu, tidak ada pengobatan khusus yang secara konsisten dilakukan lebih
baik di ketiga penilaian manfaat/risiko. Namun, anti-CGRP mAbs, sebagai
pengobatan kelas dan individual, menunjukkan secara signifikan dan konsisten
lebih baik dalam semua tiga manfaat/penilaian risiko versus pengobatan anti-
migrain standar.

Implikasi klinis
Dengan tidak adanya data dari uji coba head to head, perbandingan uji coba silang
dapat digunakan untuk menginformasikan keputusan pengobatan dalam praktik.
Nilai LHH memberikan informasi yang seimbang kepada dokter dan pasien,
termasuk bukti efikasi dan keamanan (10,11). Dengan demikian, temuan dari
penilaian ini membahas beberapa kebutuhan dan kekhawatiran klinis terkait
dengan
penggunaan anti-CGRP mAbs dalam pencegahan migrain; misalnya, kepada siapa
dan kapan pengobatan baru ini harus diresepkan. Selain itu, nilai NNTH D-AE yang
lebih tinggi dari anti-CGRP mAbs mencerminkan potensi mereka untuk
kepatuhan pengobatan yang lebih besar, yang tetap menjadi penyebab paling
umum dari kegagalan manajemen migrain (39). Bukti kami menunjukkan bahwa
dengan munculnya anti-CGRP mAbs, pemilihan pengobatan lebih mungkin
dipandu oleh risiko intoleransi terhadap pengobatan profilaksis anti-migrain
daripada risiko kegagalan efikasi. Dalam konteks ini, dua RCT dari anti-CGRP
mAbs pada pasien dengan kegagalan pengobatan sebelumnya telah dilakukan dan
beberapa analisis post-hoc subkelompok pasien lainnya dengan kegagalan
pengobatan sebelumnya dalam RCT fase-3 telah menunjukkan manfaat dari:
pengobatan anti-CGRP mAbs. Seiring dengan toleransi dan efikasi pengobatan,
perlu dicatat bahwa dalam praktiknya parameter tambahan dipertimbangkan
dalam pengambilan keputusan terapi, seperti penyakit penyerta dan preferensi
pasien.

Keterbatasan
Penelitian kami memiliki sejumlah keterbatasan yang harus diakui. NNT dan
LHH adalah metrik untuk perbandingan uji coba silang tidak langsung tetapi
mereka bukan pengganti untuk uji coba head-to-head. Penggunaan NNTB,
NNTH, dan LHH untuk perbandingan uji coba silang mengasumsikan
homogenitas di seluruh uji coba mengenai populasi dan desain. Meskipun semua
RCT anti-CGRP mAb, topiramate, propranolol dan onabotulinumtoxinA
dimasukkan, dalam penelitian kami cukup mirip dalam hal demografi, gambaran
klinis dan desain penelitian, inhomogenisitas dapat menjadi sumber bias.
Umumnya, baik nilai LHH atau NNT tidak cocok untuk analisis statistik.
Keduanya merupakan sarana untuk mengkomunikasikan efikasi dan keamanan
intervensi dan obat pengobatan. Jadi, ada beberapa keterbatasan dan kekhawatiran
untuk interpretasi mereka dalam praktik klinis. Selain itu, NNT dan LHH telah
diperkirakan dari uji klinis, yang berarti bahwa mereka berlaku untuk populasi
yang mungkin berbeda dari praktik klinis sehari-hari dan periode waktu spesifik
tergantung pada periode penilaian uji klinis. Dengan demikian, NNT adalah
spesifik populasi dan waktu dan dapat bervariasi dari waktu ke waktu, yang
berarti bahwa pada penyakit kronis seperti migrain, munculnya AE mungkin
ditunda daripada benar-benar dihindari (40). Nilai prediksi metrik NNTB, NNTH
dan LHH terbatas pada kerangka waktu yang sama dengan durasi dari uji klinis
dari mana mereka telah dihitung. AE serius mungkin muncul untuk pertama
kalinya ketika obat sudah dipasarkan (41) dan kejadian dan tingkat keparahan AE
dapat diperkirakan lebih akurat dalam pengaturan pasca-pemasaran seperti dalam
kasus reaksi hipersensitivitas dan konstipasi, yang telah menyebabkan pembaruan
FDA dari label erenumab.
Terlepas dari potensi jebakan umum yang melekat pada sifat analisis NNT
dan LHH, batasan berikut khusus untuk penelitian kami juga harus disebutkan.
NNTB didasarkan pada tingkat responden 50%, yang bukan merupakan titik akhir
utama dalam RCT termasuk dalam analisis. Tidak semua penelitian menilai hari-
hari migrain bulanan sebagai titik akhir primer, tetapi beberapa menilai hari-hari
sakit kepala bulanan (HALO untuk CM (28)). Selain itu, penilaian periode dimana
tingkat responden 50% dihitung dalam fase double-blind dari masing-masing
penelitian anti-CGRP mAb yang dipilih bervariasi antara 1 bulan (bulan 3 dalam
penelitian ARISE (21)), 3 bulan (bulan ke-4 hingga ke-6 dalam penelitian
STRIVE (23), bulan ke-1 hingga ke-3 dalam penelitian HALO-EM (22), HALO-
CM (28), PROMISE-1 (20), REGAIN (26) dan PROMISE-2 (27), dan 6 bulan
(bulan ke-1 hingga ke-6 dalam EVOLVE-1 (25) dan EVOLVE-2 (24)) (Tabel 1
dan 2). Perbedaan dalam pengobatan dan periode penilaian tampaknya memiliki
pengaruh signifikan berdampak pada total hasil yang menguntungkan dan tidak
menguntungkan. Insiden AE selama penelitian termasuk dalam analisis
dilaporkan sebagai proporsi dari jumlah total pasien, tanpa termasuk variabel
waktu. Ini dapat menimbulkan batasan dalam melaporkan AE dengan
penampakan tertunda setelah terpapar intervensi (42). Akhirnya, tidak ada data
yang tersedia untuk menghitung nilai NNTH untuk AE dan SAE dalam uji coba
topiramate dan propanolol. Dengan demikian, analisis kami difokuskan pada
tolerabilitas versus efikasi untuk pengobatan ini, tanpa memberikan analisis
keamanan tambahan.

Kesimpulan
Penelitian kami memberikan bukti profil manfaat-risiko yang superior dari anti-
CGRP mAbs dibandingkan dengan ketiga pengobatan profilaksis standar yang
saat ini tersedia untuk migrain episodik dan kronis (topiramate, propranolol dan
onabotulinumtoxinA). Ia juga memprediksi profil kepatuhan yang lebih baik
untuk anti-CGRP mAbs. Khususnya, kesimpulan ini didasarkan pada
perbandingan penelitian klinis, tetapi AE baru kemudian dapat muncul dalam
praktek klinis. Tingkat penerimaan dan inklusi dari pengobatan baru ini pada
preferensi pasien migrain akan segera dieksplorasi. Data kepuasan pasien dan
kualitas hidup bersama-sama dengan profil kepatuhan dan keamanan yang
menjanjikan anti-CGRP mAbs harus memandu pembuat kebijakan kesehatan dan
memfasilitasi penggantian proses pengobatan baru ini.

Implikasi klinis
• Nilai NNTHD-AE yang jauh lebih tinggi pada anti-CGRP mAb
mencerminkan potensinya untuk kepatuhan pengobatan yang lebih besar,
dimana tetap menjadi penyebab paling umum dari kegagalan manajemen
migrain (39).
• Dengan munculnya pengobatan anti-CGRP mAbs, seleksi lebih mungkin
dipandu oleh risiko intoleransi terhadap pengobatan anti-migrain
profilaksis, daripada risiko kegagalan efikasi.
• Seiring dengan toleransi dan efikasi pengobatan, parameter tambahan harus
dipertimbangkan dalam pengambilan keputusan terapi dalam praktek,
seperti komorbiditas dan preferensi pasien.