Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Perawatan Pendukung pada Kanker

https://doi.org/10.1007/s00520-018-4260-8

ARTIKEL ASLI

Cefepime vs. cefoperazone/sulbactam dalam kombinasi dengan amikasin

sebagai terapi antibiotik empiris pada neutropenia demam

M. Ponraj1 & Biswajit Dubashi1 & BH Harish2 & S. Kayal1 & SL Cyriac1 & Jogamaya Pattnaik1 & K. Ranjith1 &
Unni S. Pillai1 & Naresh Jadhav1 & Kiran K. Matta1 & Jagdeep Singh1 & Esha Jaffa1 & Bhanu Prakash1

Diterima: 15 Agustus 2017 / Diterima: 6 Mei 2018

# Springer-Verlag GmbH Jerman, bagian dari Springer Nature 2018

Abstrak
Tujuan Beta laktam adalah terapi empiris standar untuk demam neutropenia (FN). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi
efikasi dan keamanan monoterapi cefepime dibandingkan dengan cefoperazone/sulbactam plus amikasin (CS + A) untuk pengobatan
empiris FN risiko tinggi.
Metode Seratus tujuh puluh lima pasien dengan 336 episode FN diacak untuk menerima cefepime (2 g q8h untuk dewasa dan 50 mg/kg
q8h untuk anak-anak) atau CS (2 g q8h untuk dewasa dan 50 mg/kg q8h untuk anak-anak) ditambah amikasin (15 mg/kg sekali sehari).
Respon positif didefinisikan sebagai afebris dalam 72 jam setelah memulai antibiotik, status afebris persisten lebih dari 48 jam dan tidak
memerlukan antibiotik lini kedua dan agen antijamur.
Hasil Tiga ratus tiga puluh enam episode dinilai untuk kemanjuran (168 cefepime, 168 CS + A). Respon positif terhadap antibiotik
identik untuk cefepime (53%) dan CS + A (53%). Respon positif serupa pada MDI (infeksi yang terdokumentasi secara
mikrobiologis), 50 vs. 35% (p = 0,248), CDI (infeksi yang terdokumentasi secara klinis), 50 vs. 35% (p = 0,259), kombinasi CDI + MDI,
25 vs 15% (p = 0,400), FUO (demam yang tidak diketahui asalnya), 68 vs. 72% (p = 0,577) masing-masing dalam dua kelompok.
Penghentian antibiotik yang berhasil pada 72 jam di FUO serupa pada kedua kelompok (60 vs 59%,p = 0,544). Total efek samping
terkait obat serupa pada kedua kelompok (8 vs 6%) kecuali disfungsi ginjal tinggi pada CS + A (1 vs 7 kejadian). Kematian adalah
sama antara dua kelompok (8 vs 7%).
Kesimpulan Monoterapi Cefepime dan CS + A memiliki kemanjuran yang sama dengan terapi lini pertama untuk FN. Penghentian antibiotik empiris
adalah pendekatan yang aman dan layak pada kelompok pasien FUO tertentu.

Kata kunci neutropenia demam. Cefepime. Sefoperazon/sulbaktam. Amikasin

pengantar antibiotik spektrum luas empiris meningkatkan hasil [2]. Pedoman

Neutropenia demam (FN) adalah keadaan darurat onkologis yang
menyebabkan kematian 10-15% dan morbiditas yang signifikan
pada pasien kanker.1]. Inisiasi dini dan pemilihan yang tepat dari
Bahan pelengkap elektronik Versi online artikel ini (https://doi.org/
10.1007/s00520-018-4260-8) berisi materi tambahan, yang
tersedia untuk pengguna yang berwenang.
* S. Kayal
kayalsmita@gmail.com
Infectious Disease Society of America (IDSA) dan European Conference
on Infections in Leukemia (ECIL) merekomendasikan monoterapi
dengan cefepime, ceftazidime, carbapenem (meropenem atau
imipenem-cilastatin), atau piperacillintazobactam, dan cefoperazone/
sulbactam (CS) sebagai lini pertama empiris terapi antibiotik pada
pasien FN risiko tinggi [3, 4]. Namun, sefalosporin generasi ketiga dan
aminoglikosida yang paling umum digunakan rejimen kombinasi
antibiotik dalam pengaturan lini pertama di sebagian besar negara
berkembang seperti India [5]. Penambahan aminoglikosida pada
sefalosporin generasi ketiga diduga memiliki aktivitas bakterisidal yang
lebih besar, efek sinergis dan cakupan spektrum luas yang lebih baik.

1 Namun demikian, data sensitivitas lokal penting untuk merumuskan

Departemen Onkologi Medis, Pusat Kanker Regional, Institut
Pendidikan dan Penelitian Kedokteran Pascasarjana Jawaharlal pedoman kelembagaan untuk menggunakan antibiotik yang tepat.
(JIPMER), Dhanvantari Nagar, Pondicherry 605006, India
2
Departemen Mikrobiologi, Jawaharlal Institute of Postgraduate Cefepime adalah antibiotik sefalosporin generasi keempat
Medical Education and Research (JIPMER), Pondicherry, India dengan spektrum aktivitas yang lebih luas terhadap gram negatif

bakteri (GNB) termasuk Pseudomonas, bakteri gram positif (GPB)
dibandingkan sefalosporin generasi ketiga lainnya; waktu paruh
eliminasi yang lama dan efek samping yang lebih sedikit menjadikannya
terapi antibiotik empiris yang cocok untuk pasien FN [6]. Ada beberapa
penelitian yang berhubungan dengan CS empiris untuk FN yang
melaporkan tingkat keberhasilan 60-90% tanpa modifikasi antibiotik [7, 8
]. CS adalah salah satu pilihan terapi empiris utama menurut pedoman
demam neutropenia Turki [9]. Tidak ada penelitian acak untuk
membandingkan monoterapi cefepime dengan CS plus amikasin pada
FN meskipun kedua agen ini, secara individual, telah dibandingkan
dengan antibiotik lain yang disetujui dan telah menunjukkan hasil yang
setara.
Praktik kami sebelumnya adalah menggunakan ceftazidime plus amikasin
sebagai terapi empiris lini pertama untuk FN. Kami telah menganalisis data
kultur darah kami secara retrospektif selama periode 1 tahun dan
menemukan insiden resistensi yang tinggi (80%) terhadap ceftazidime (data
tidak dipublikasikan). Ini mendorong kami untuk beralih ke
cefoperazonesulbactam, yang memiliki resistensi lebih rendah secara
keseluruhan sekitar 40%. Aminoglikosida juga memiliki insiden resistensi
yang lebih rendah (sekitar 40%) tetapi nefrotoksisitas yang diinduksi obat
menjadi perhatian utama. Cefepime belum digunakan di pusat kami dan pola
sensitivitas dari hasil lama tidak tersedia untuk itu. Kami berasumsi bahwa
karena cefepime tidak pernah digunakan dalam pengaturan kami, umumnya
memiliki pola resistensi yang rendah dan akan memberikan keuntungan
monoterapi.
pasien dan metode
Populasi studi
Penelitian prospektif, acak, label terbuka, satu pusat
ini dilakukan dari Januari 2015 hingga Desember
2016 di JIPMER (Institut Pendidikan dan Penelitian
Pascasarjana Jawaharlal), Pusat Kanker Regional,
Puducherry, India. Semua pasien dewasa dan anak-
anak yang menerima kemoterapi baik untuk
keganasan hematologi atau solid diskrining untuk
pendaftaran. Dari pasien ini yang memenuhi semua
kriteria berikut untuk diagnosis klinis dan
laboratorium FN risiko tinggi dimasukkan dalam
penelitian ini. Neutropenia demam didefinisikan
sebagai berikut: (i) suhu oral tunggal > 38,3 °C atau
suhu > 38 °C selama > 1 jam, dan (ii) jumlah neutrofil
absolut (ANC) <500 sel/ml atau hitungan > 1000 sel/
ml dengan perkiraan penurunan menjadi <500 sel/
ml.10]. Sebagai antibiotik profilaksis kebijakan
departemen tidak digunakan untuk setiap set pasien.
Pasien dikeluarkan dari penelitian ini jika mereka memenuhi salah
satu kriteria berikut: riwayat reaksi hipersensitivitas atau efek samping
yang parah terhadap antibiotik beta laktam; kehamilan atau
Dukung Perawatan Kanker
laktasi, endokarditis infektif, infeksi HIV; disfungsi ginjal
berat (kreatinin serum > 2,0 mg/dl, atau klirens kreatinin <
60 ml/mnt, pada hemodialisis atau dialisis peritoneal),
disfungsi hati berat (serum transaminase > 5 kali batas atas
normal atau bilirubin total > 2 mg/dl ); adanya hipotensi
refrakter (tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau tekanan
darah diastolik < 60 mmHg selama 2 jam meskipun
penggantian cairan cukup, atau perlu inotropik untuk
mempertahankan tekanan darah). Pasien FN yang
menjalani kemoterapi induksi untuk leukemia myeloid akut
dan transplantasi sel induk hematopoietik juga dikeluarkan
dari penelitian kami. Administrasi vankomisin untuk
indikasi yang relevan diperbolehkan. Informed consent
diperoleh dari semua pasien yang terdaftar dan penelitian
telah disetujui oleh Komite Etika Institut. Penelitian
dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki dan
Dewan Penelitian Medis India (ICMR). Studi terdaftar di
Clinical Trial Registry, India (CTRI/2017/06/008829).
Pengacakan untuk mempelajari antibiotik
Pasien secara acak ditugaskan ke salah satu kelompok pengobatan sesuai
dengan pengacakan blok yang dihasilkan komputer (dengan ukuran blok 6;
tidak ada stratifikasi yang dilakukan). Alokasi ke kelompok dilakukan oleh ahli
statistik yang tidak terlibat dalam perawatan pasien dan dalam penelitian ini.
Pasien dapat dimasukkan lebih dari sekali ke dalam penelitian jika mereka
telah menyelesaikan pengobatan sebelumnya setidaknya 10 hari yang lalu.
Pasien dalam kelompok A (kelompok eksperimen) menerima cefepime
intravena (2 g setiap 8 jam untuk dewasa dan 50 mg/kg setiap 8 jam untuk
anak-anak) dan pada kelompok B (lengan standar) menerima cefoperazone/
sulbaktam (2 g setiap 8 jam untuk dewasa dan 50 mg/kg setiap 8 jam untuk
anak-anak) ditambah amikasin 15 mg/kg sekali sehari. Antibiotik glikopeptida
(vankomisin atau linezolid) ditambahkan jika diindikasikan secara klinis.
Evaluasi klinis dan laboratorium
Riwayat medis lengkap dan pemeriksaan fisik, serta sel
darah lengkap dan hitung diferensial, tes fungsi ginjal dan
hati, satu set kultur darah (garis tengah dan perifer) untuk
kultur bakteri, dan rontgen dada dilakukan sebelum
memulai antibiotik perlakuan. Kultur dari situs lain
dilakukan tergantung pada situs klinis infeksi. Pasien
dipantau dua kali sehari dengan pemeriksaan klinis, hitung
darah setiap hari, biokimia dua kali seminggu. Pemindaian
tomografi dengan kontras pada dada, perut, panggul, dan
sinus paranasal dilakukan jika ada indikasi klinis. Kultur
darah berulang dilakukan jika ada indikasi klinis.
Klasifikasi neutropenia demam
Semua episode demam diklasifikasikan sebagai (a) infeksi yang terdokumentasi
secara klinis (CDI), (b) infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis
Dukung Perawatan Kanker

(MDI), (c) keduanya (CDI + MDI), dan (d) demam yang tidak diketahui dan respon negatif terhadap pendekatan penghentian dini.
asalnya (FUO) [11]. Jika pasien memiliki bukti klinis infeksi pada Efek samping dinilai dan dinilai secara klinis sesuai dengan
presentasi atau selama episode FN itu, itu didefinisikan sebagai infeksi kriteria terminologi umum NCI untuk efek samping (NCI-
yang didokumentasikan secara klinis (CDI). Pasien yang memiliki kultur CTCAE) versi 4.0.
positif baik dari vena sentral atau perifer atau keduanya atau sumber
lain (urin, nanah, cairan tubuh, tinja, dahak) didefinisikan sebagai infeksi
Modifikasi pengobatan
yang terdokumentasi secara mikrobiologis.
(MDI). Beberapa episode FN telah mendokumentasikan CDI +
Untuk pasien yang memiliki respon negatif (perburukan klinis
MDI. Pasien yang tidak memiliki bukti klinis infeksi dan dengan
dalam 48-72 jam mulai antibiotik lini pertama, kebutuhan antibiotik
kultur negatif didefinisikan sebagai fever of unknown origin (FUO).
lini kedua, obat antijamur, kultur baru positif untuk organisme
Semua isolat bakteri diuji kerentanannya secara in vitro terhadap
yang berbeda), antibiotik diubah menjadi meropenem, piperacillin-
cefepime, CS, amikasin, selain antibiotik lain yang direncanakan
tazobactam, colistin, atau tigecycline berdasarkan pola sensitivitas
untuk penggunaan lini kedua. MDR didefinisikan sebagai resistensi
dan status klinis atau secara empiris berdasarkan kebijaksanaan
terhadap setidaknya tiga kelompok dari lima kelompok antibiotik
dokter. Tergantung pada indikasi, antibiotik gram positif diubah
berikut (sefalosporin, aminoglikosida, penisilin anti pseudomonal,
dari vankomisin menjadi linezolid atau daptomycin. Untuk pasien
karbepenem, dan fluorokuinolon).
yang mengalami demam persisten setelah 96 jam, agen antijamur
empiris (amfoterisin B atau vorikonazol) ditambahkan. Infeksi
Evaluasi tanggapan jamur dan virus diobati dengan agen antijamur dan antivirus yang
sesuai.
Para pasien dimonitor secara intensif untuk menilai respon
sepanjang episode FN. Respon dikategorikan sebagai
respon positif jika semua kriteria berikut ditemukan: pasien Analisis statistik
menjadi afebris dalam 72 jam setelah inisiasi antibiotik,
Ukuran sampel diperkirakan menggunakan rumus statistik untuk
periode afebris persisten lebih dari 48 jam setelah
membandingkan proporsi dengan perbedaan minimum yang
dokumentasi episode demam terakhir, pembersihan
diharapkan dalam tingkat keberhasilan antara kedua kelompok sebagai
semua infeksi (baik secara mikrobiologis dan klinis) , tidak
15% (48% pada cefepime dan 33% pada kelompok CS + A) [2, 9] dengan
ada demam terobosan (selama 48 jam), dan tidak ada
daya 80% dan presisi relatif 5%. Ukuran sampel yang dihitung adalah
infeksi baru. Pada MDI atau CDI, antibiotik dilanjutkan
167 episode demam pada masing-masing kelompok. Variabel kontinyu
selama minimal 7 hari atau lebih sampai ANC > 500 sel/m3
dinyatakan sebagai median dan variabel kategoris dinyatakan sebagai
atau biakan menjadi steril. Pasien, yang memburuk secara
frekuensi dan persentase.Z uji proporsi digunakan untuk
klinis atau membutuhkan antibiotik lini kedua dalam 72
membandingkan dua kelompok antibiotik untuk menilai respon. Uji chi-
jam, memerlukan obat antijamur, memiliki kultur baru
square dilakukan untuk menguji independensi atribut. Sebuah dua sisiP
yang positif untuk organisme yang berbeda dianggap
nilai kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik untuk semua
sebagai respons negatif terhadap antibiotik studi.
tes. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Microsoft excel
2010 dan SPSS versi 20.0.
Untuk subset pasien dengan FUO yang hemodinamik stabil
sejak presentasi dan tidak demam selama 48 jam atau lebih,
antibiotik empiris dihentikan setelah 72 jam, terlepas dari
jumlah neutrofil atau durasi neutropenia. Hal ini dilakukan Hasil
sebagai tujuan sekunder untuk menguji kelayakan pendekatan
penghentian dini ini pada pasien tertentu dari FUO dan Karakteristik populasi penelitian
dengan demikian memungkinkan untuk mempersingkat masa
tinggal di rumah sakit dan mengurangi biaya pengobatan. Sebanyak 336 episode FN berisiko tinggi pada 175 pasien diacak
Pasien-pasien ini disimpan di bawah pengawasan ketat selama antara Januari 2015 dan Desember 2016 (Gbr. 1, diagram
48 jam lebih lanjut. Pada pasien di mana antibiotik dihentikan pasangan). Respon terhadap terapi dievaluasi dalam 336 episode
setelah 72 jam atau lebih dan tidak ada demam (selama 48 (168 di grup A, 168 di grup B). Meja1 menunjukkan bahwa sebagian
jam), ini dianggap sebagai respons positif untuk mempelajari besar karakteristik awal pasien dan episode FN serupa pada kedua
antibiotik dan pendekatan penghentian antibiotik dini. Pasien kelompok perlakuan. Secara keseluruhan, 84% dari episode FN
yang demamnya berulang dalam 24-48 jam, antibiotik yang memiliki keganasan hematologi dan 16% memiliki tumor padat.
sama dimulai kembali setelah evaluasi klinis dan kultur darah Leukemia akut berkontribusi 68% dari semua episode FN tanpa
ulang. Jika pasien kembali menjadi afebris dalam 48-72 jam, perbedaan antara kedua kelompok (71 vs 64%p = 0,75). Meja2
tanpa infeksi klinis atau mikrobiologis baru, itu dianggap menggambarkan fitur klinis dari episode FN dalam dua kelompok.
sebagai respons positif untuk mempelajari antibiotik.

Gambar 1 Diagram selir
Jenis infeksi dan organisme yang menginfeksi
Dalam total 336 episode FN, CDI saja terjadi di 62 (18%) episode FN. MDI
sendiri terjadi pada 66 (20%) episode FN. Keduanya (CDI + MDI) terjadi
pada 48 (14%) episode FN. Secara keseluruhan, 160 (48%) episode FN
mengalami demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) (Tabel1). CDI dan
MDI terdistribusi secara merata pada kedua kelompok studi; namun,
grup B memiliki insidensi FUO yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan grup A [54% (n = 92) vs 40%
(n = 68), p < 0,03]. Secara keseluruhan, 110 (32%) episode FN memiliki
Dukung Perawatan Kanker
infeksi yang terdokumentasi secara klinis (grup A 60, grup B 50). Seperti
yang ditunjukkan pada Tabel3, tiga tempat infeksi yang paling umum
adalah infeksi saluran pernapasan termasuk pneumonia [26%
(n = 29)], infeksi kulit dan masalah lunak [23% (n = 25)], dan
selulitis situs kateter vena sentral [18% (n = 19)]. Lebih dari satu
situs infeksi ditemukan pada 9% (n = 10) episode FN.
Seratus empat belas episode (34%) memiliki MDI (grup A 67,
grup B 47). Sebanyak 109 dari 114 (97%) episode MDI adalah
infeksi aliran darah; sebagian besar disebabkan oleh patogen
tunggal (90 dari 114; 80%). Bakteremia disebabkan
Dukung Perawatan Kanker

Tabel 1 Karakteristik dasar peserta studi

Karakteristik dasar Grup A (N = 168) Grup B (N = 168) Total

pasien# (n = 175) Usia (rata-rata ± SD) 17,97 ± 15,01 19,90 ± 16,3 18,94 ± 15,53
Pria:wanita (L:F) 1.7:1.0 1.4:1.0 1.55:1.0
Diagnosa Leukemia akut (%) 119 (71.2) 110 (64,5) 229 (68)
SEMUA 101 86 187
AML 16 21 37
Yang lain 2 3 5
Limfoma (%) 21 (12.5) 31 (18.5) 52 (15.5)
NHL 20 30 50
HL 1 1 2
Keganasan padat (non-metastasis) (%) 20 (11.8) 20 (11.8) 40 (12)
Keganasan padat (metastasis) (%) 8 (4.7) 7 (4.1) 15 (4,5)
Paparan antibiotik oral sebelumnya 17 (10) 12 (7) 29 (8.5)
(%) Obat antijamur profilaksis (%) 77 (45) 74 (44) 151 (44,5)
Kultur sebelumnya positif (%) 36 (21) 36 (21) 72 (21)
Infeksi jamur sebelumnya (%) 10 (6) 12 (7) 22 (6.5)

#
Dilaporkan untuk jumlah total pasien (n = 175) dan bukan untuk total episode

oleh satu GNB di 67% (n = 69) episode demam dan GPB Hasil klinis
tunggal pada 10% (n = 11) episode. Lebih dari satu organisme
diisolasi pada 19% (n = 16) episode demam dan organisme Secara keseluruhan, respon positif terjadi pada sekitar setengah dari episode

jamur diisolasi dalam lima (n = 5%) episode demam (Tabel 3). demam, dengan tingkat keberhasilan yang sama pada kedua kelompok perlakuan,

pseudomonas adalah GNB yang paling umum diisolasi sebagai 53% pada kelompok A dan 53% pada kelompok B (Tabel 4). Di dalam

tunggal (n = 42) atau dalam kombinasi dengan organisme lain (n =
20) dalam 62 episode demam. Isolat GNB umum lainnya adalah
Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Escherichia coli,
dan Citrobakter. Stafilokokus aureusdan Enterokokus adalah GPB yang
paling umum diisolasi dalam delapan dan lima episode demam masing-
masing. GNB diuji pola sensitivitasnya terhadap cefepime, CS, amikasin,
dan antibiotik lain untuk penggunaan lini kedua. Secara keseluruhan,
sensitivitas terhadap cefepime, CS, dan amikasin adalah 35,
26, dan 38% masing-masing untuk semua GNB. Klebsiella ditemukan
sebagai organisme paling ganas dengan sensitivitas masing-masing
terhadap cefepime, CS, dan amikasin 15, 19, dan 23% (Tabel Tambahan 1
).
CDI, tingkat respons positif adalah 43% secara keseluruhan. Grup A memiliki
respon positif yang lebih tinggi dibandingkan dengan grup B di CDI tetapi
tidak signifikan secara statistik (50 vs 35%p = 0,259). MDI memiliki tingkat
respon positif sebesar 43%. Kelompok A memiliki respon positif yang lebih
tinggi dibandingkan dengan kelompok B dalam MDI tetapi tidak signifikan
secara statistik (50 vs 35%p = 0,248). Tingkat respons sangat rendah dengan
hanya 20% respons positif di kedua CDI + MDI. Cefepime memiliki tingkat
respons positif yang lebih tinggi dibandingkan dengan CS + A pada infeksi
gabungan tetapi tidak mencapai signifikansi statistik (25 vs 15%,p = 0,40).
FUO memiliki tingkat respons positif maksimum dengan 70% secara
keseluruhan. Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat respons yang
diamati antara dua kelompok perlakuan di FUO (68 dan ).

Meja 2 Fitur episode FN

Grup A (N = 168) Grup B (N = 168) Total P nilai

Kateter intravena tempat tinggal sentral 56 (33%) 49 (19%) 105 (31%) 0,51
Median nadir Jumlah neutrofil absolut (ANC) 195 191 193 0,78
Durasi rata-rata neutropenia (hari) 7.87 + 4.13 7.43 + 2.79 7,65 + 3,79 0,90
terapi GCSF 132 (78%) 140 (83%) 272 (80%) 0,26
Infeksi yang terdokumentasi secara klinis (CDI) Infeksi yang 34(20%) 28(17%) 62 (18%) 0,80
terdokumentasi secara mikrobiologis (MDI) Keduanya (CDI 38(23%) 28(17%) 66(20%) 0,71
+ MDI) 28 (16%) 20(12%) 48(14%) 0,70
Demam yang tidak diketahui asalnya (FUO) 68 (40%) 92(54%) 160(48%) 0,03
 Dukung Perawatan Kanker

Tabel 3 Situs infeksi yang terdokumentasi secara klinis (CDI) dan isolat dalam infeksi yang terdokumentasi secara mikrobiologis (MDI)

CDI (n = 110) Grup A (N = 60) Grup B (N = 50) Total

Infeksi saluran pernapasan (%) 15 (25) 14 (28) 29 (26)

Infeksi hidung sino 2 2 4
Radang paru-paru 9 9 18
Infeksi saluran pernapasan bawah lainnya 4 3 7
Mucositis mulut (%) 5 (8) 5 (10) 10 (9)
Infeksi kulit dan jaringan lunak (n = 25; 23%) (%) 15 (25) 10 (20) 25 (23)
Selulitis situs vena sentral (%) 9 (15) 10 (20) 19 (18)
Infeksi gastrointestinal (%) 6 (10) 7 (14) 13 (12)
Enterokolitis neutropenia 3 3 6
Infeksi perut lainnya 3 4 7
Yang lain (n = 4; 3%) (%) 3 (5) 1 (2) 4 (3)
Kombinasi (n = 10; 9%) (%) 7 (12) 3 (6) 10 (9)
Jumlah 60 (55) 50 (45) 110 (100)
MDI (n = 114) Grup A (N = 67) Grup B (N = 47) Total
Organisme gram negatif (GNB) (%) 47 (70) 32 (68) 79 (69)
pseudomonas 22 20 42
Klebsiella 10 4 14
Acinetobacter 6 2 8
Enterobakter 5 4 9
E. coli 3 2 5
Citrobacter 1 0 1
Bakteri gram positif (GPB) (%) 6 (13) 5 (11) 11 (10)
S. aureus 2 2 4
Enterokokus A 3 2 5
Stafilokokus koagulase-negatif 1 1 2
Organisme polimikroba (%) 10 (15) 9 (19) 19 (16,5)
Infeksi jamur (%) 4 (6) 1 (2) 5 (4,5)
Candida albicans 3 1 4
Non candida albicans 1 0 1
Sumber kultur positif
Kultur darah (N = 109) Pertumbuhan vena sentral dan vena perifer (%) 17 (15) 18 (16) 35 (30)
Pertumbuhan vena perifer saja (%) 31 (27) 20 (18) 51 (45)
Pertumbuhan vena sentral saja (%) 14 (12) 9 (8) 23 (20)
Yang lain (N = 5) Urine 1 0 1
Usap nanah/luka 2 0 2
Dahak 0 0 0
Bangku 1 1 2

A Satu isolat adalah enterococci resisten vankomisin

72%, masing-masing, p = 0,57). Penghentian antibiotik empiris
dicoba pada 112 dari 170 episode FUO. Secara keseluruhan, 60%
FUO memiliki respon positif terhadap antibiotik lini pertama serta
pendekatan penghentian tetapi tidak ada perbedaan yang terlihat
antara kedua kelompok (60 vs 59%,p = 0,544).
Respon negatif secara keseluruhan terlihat pada 158
(47%) episode FN. Dari episode FN dengan respon negatif,
88% (n = 139) berhasil diobati dengan bantuan antibiotik
dan antijamur lini kedua dan ketiga lainnya. Tidak ada
perbedaan yang diamati dalam kebutuhan antibiotik lini
kedua meropenem dan piperasilin-tazobaktam (46 vs 47%,
p = 0,82); antibiotik lini ketiga colistin dan tigecycline (13
vs. 11%, p = 0,88); antibiotik gram positif vankomisin, linezolid, dan
daptomycin (55 vs 53%,p = 0,54); dan agen antijamur amfoterisin B,
vorikonazol, dan caspofungin (18 vs 14%,p = 0,40) antara kedua
kelompok. Pola sensitivitas in vitro tidak selalu berkorelasi dengan
respon klinis. Dalam penelitian kami juga, ada perbedaan antara
pola sensitivitas dan respon klinis. Tujuh episode pada kedua
kelompok memiliki respon klinis negatif meskipun organisme
sensitif untuk mempelajari antibiotik. Tujuh episode di grup A dan
empat episode di grup B memiliki respons positif klinis meskipun
organisme resisten terhadap antibiotik studi. Secara keseluruhan,
16% episode FN membutuhkan agen antijamur. Tidak ada
perbedaan yang terlihat dalam kejadian
Dukung Perawatan Kanker

Tabel 4 Hasil episode FN

Hasil Grup A (N = 168) (%) Grup B (N = 168) (%) P nilai

Respon positif secara keseluruhan 89 (53) 89 (53) 1.01

CDI (n = 27) 17 (50) 10 (35) 0.259
MDI (n = 29) 19 (50) 10 (35) 0.248
CDI + MDI (n = 10) 7 (25) 3 (15) 0,400
FUO (112) 46 (68) 66 (72) 0,577
FUO dengan respon positif terhadap antibiotik dan 28 (60) 39 (59) 0,544
pendekatan penghentian (n = 112)
Penggunaan antibiotik lini kedua, meropenem/piptaz 78 (46) 80 (47) 0.827
atau keduanya

Penggunaan antibiotik lini ketiga, colistin/tigecycline 23 (13) 20 (11) 0.887

atau keduanya

Penambahan vankomisin 72 (42) 72 (42) 0,544

Penggunaan antibiotik lini ke-2 terhadap GPB 22 (13) 19 (11) 0,92
(linezolid/daptomycin)
Penambahan antijamur 31 (18) 24 (14) 0,400
Obat antivirus (Terapeutik) 2 (1.1) 3 (1.8) 0,90

infeksi jamur (10,5 vs 7%, p = 0,14) dan kebutuhan kedua CDI + MDI yang terdokumentasi memiliki mortalitas yang lebih tinggi
antijamur empiris (7,5 vs 9%, p = 0,83) antara kedua (12 kematian) dibandingkan dengan gabungan episode FN lainnya (8
kelompok. kematian). Empat pasien meninggal dalam kelompok A karena kambuh dan
penyakit progresif. Dua pasien meninggal pada kelompok B karena kambuh
Kejadian buruk dan satu pasien meninggal karena pneumotoraks iatrogenik.

Sebanyak 24 (7%) tingkat 1-4 efek samping yang diamati di semua 336
episode FN. Tujuh episode FN memerlukan penghentian antibiotik studi
karena efek samping (Tabel5). Dua pasien di grup A mengalami kejang
dan lima pasien di grup B mengalami disfungsi ginjal, (satu pasien
memerlukan hemodialisis). Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam terjadinya semua efek samping antara kedua
kelompok (6 vs 8%) yang dicatat. Grup B memiliki insiden disfungsi
ginjal yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan grup A
(tujuh peristiwa vs satu peristiwa).p < 0,05). Pada grup A, dua episode
FN mengalami kejang selama infus cefepime dan satu episode telah
mendokumentasikan perubahan sensorium. Di grup A, tiga episode
telah mendokumentasikan reaksi demam dan dua episode memiliki
ruam. Pada pasien ini, cefepime dilanjutkan dengan aman. Hanya satu
pasien dalam kelompok cefepime yang mengalami nefrotoksisitas yang
berhubungan dengan sepsis. Tiga kejadian yang tidak berhubungan
terjadi pada kelompok CS + A (satu kejadian henti jantung mendadak
yang terdokumentasi, satu kejadian henti napas selama infus CS, dan
satu kejadian purpura trombositopenik idiopatik).
Kematian
Tingkat kematian keseluruhan di seluruh kohort adalah 7,5% (n = 27) seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 5. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
tingkat kematian antara kedua kelompok (8 vs 7%). Tidak ada perbedaan
yang terlihat pada kejadian kematian terkait infeksi antara dua kelompok
(sepuluh kejadian vs. sepuluh kejadian). Episode FN yang memiliki
Diskusi
Monoterapi lebih disukai daripada terapi antibiotik kombinasi tetapi di
negara berkembang seperti India, sebagian besar pusat masih
mengikuti beta laktam plus aminoglikosida sebagai terapi antibiotik
empiris lini pertama di FN [12, 13]. Hasil penelitian kami menemukan
bahwa monoterapi cefepime memiliki kemanjuran yang sama dengan
terapi kombinasi CS + A. Respon positif terhadap antibiotik lini pertama
serupa pada kedua kelompok (53%). Namun, secara keseluruhan,
respon positifnya rendah dibandingkan dengan penelitian lain (60-90%).
Hal ini mungkin dapat dijelaskan dengan kriteria inklusi yang berbeda
(dalam penelitian kami dua pertiga dari episode FN terjadi pada pasien
leukemia akut selama fase intensif kemoterapi), dan perbedaan dalam
definisi respon positif dalam berbagai penelitian tentang FN risiko tinggi.
8, 9, 14, 15]. Penelitian kami telah menunjukkan salah satu insiden MDI
tertinggi dengan 34% dibandingkan dengan 10-30% dalam penelitian
lain [16-18]. Kehadiran akses vena sentral di 31% episode FN dan
mengambil kultur darah sebelum memulai antibiotik empiris diikuti
secara ketat yang mungkin menghasilkan tingkat MDI yang tinggi
dalam penelitian kami. Meskipun lebih banyak penggunaan kateter
vena sentral, infeksi GPB rendah dengan hanya 10% dibandingkan
dengan penelitian lain (20-30%) [19]. Dari total episode MDI, 69%
memiliki isolat GNB yang berbeda dengan laporan dari dunia barat [20]
tetapi sebanding dengan penelitian dari negara berkembang termasuk
India [5, 21]. pseudomonas adalah yang paling umum
 Dukung Perawatan Kanker

Tabel 5 Kejadian buruk dan

kematian Efek samping (AE) grup A Grup B P nilai
(n = 168) (n = 168)

Reaksi demam# 3 1 0,88

Ruam 2 1 0,75
Disfungsi ginjal 1 7 < 0,05
Disfungsi hati 1 0 0.82
Neurotoksisitas 3 0 0,521
miopati 0 1 0,91
Ototoksisitas 0 1 0,91
Gangguan pernapasan 0 1 0,91
Serangan jantung mendadak 0 1 0,91
Purpura Trombositopenik Idiopatik 0 1 0,91
Efek samping total 10 (6%) 14 (8%) 0,75
Mortalitas Infeksi terkait Efek 10 (6%) 10 (6%)
samping terkait 0 0
Penyebab lain (penyakit progresif, dan kekambuhan) 4 3
Semua penyebab kematian 14 (8%) 13 (7%) 1.00
#
Diambil sebagai AE jika terjadi selama atau dalam 1 jam dari pemberian obat studi

GNB diikuti oleh Klebsiella dalam penelitian kami. Kami telah
mendokumentasikan insiden tinggi isolat MDR GNB (51% dari total
MDI) berbeda dengan penelitian lain yang melaporkan insiden
MDR 10-30% [22]. Penjelasan lain yang mungkin untuk respon yang
kurang positif dalam penelitian kami mungkin karena tingginya
insiden infeksi terdokumentasi (CDI, MDI, gabungan) dan isolasi
lebih banyak organisme MDR GNB [9, 23].
Data resistensi dan sensitivitas antibiotik lokal selalu penting
dalam merumuskan kebijakan antibiotik untuk setiap institusi dan
sangat direkomendasikan oleh semua pedoman internasional [3, 4,
10]. Meskipun cefepime adalah kelompok eksperimental dalam
penelitian kami (karena itu adalah obat baru untuk pengaturan
kami) itu adalah salah satu monoterapi lini pertama yang
direkomendasikan untuk neutropenia demam di semua pedoman
internasional [3, 4, 10] dan pusat-pusat yang memiliki pola
resistensi yang sama seperti kami dapat memilih monoterapi
sefepim daripada kombinasi sefalosporin generasi ketiga dan
amikasin. Meskipun sensitivitas antibiotik penelitian rendah untuk
semua GNB (secara keseluruhan 26 hingga 38%), respon positif
mencapai 53% yang dapat dijelaskan oleh perbedaan pola
sensitivitas in vitro dan in vivo. Bahkan pada pasien dengan respon
negatif, 88% episode FN berhasil diselamatkan dengan antibiotik
lini kedua dan ketiga. Dalam penelitian kami, 60% episode FN
dengan FUO berhasil diobati dengan pendekatan penghentian.
Studi kami memberikan kontribusi besar pada basis bukti terbatas
untuk pendekatan penghentian yang sebagian besar telah
dipelajari pada pasien anak [24, 25].
Kejadian efek samping terkait obat serupa pada kedua kelompok
kecuali bahwa terapi kombinasi memiliki insiden disfungsi ginjal yang
lebih tinggi (dua pasien memerlukan hemodialisis). Ini juga mendukung
penggunaan monoterapi cefepime
dalam pengaturan disfungsi ginjal terkait sepsis yang diharapkan.
Dibandingkan dengan penelitian lain, angka kematian tinggi (7,5 vs
<5%) mungkin karena mayoritas pasien didiagnosis dengan
leukemia akut, kelompok risiko tertinggi FN, dan karena tingginya
insiden infeksi yang terdokumentasi [26].
Beberapa keterbatasan penelitian kami adalah heterogenitas
populasi penelitian dan perubahan awal antibiotik awal kadang-kadang
secara empiris sesuai kebijaksanaan dokter dalam waktu 24 jam. Karena
ini adalah desain studi superioritas, kami ingin menekankan bahwa
meskipun hasilnya serupa untuk kedua lengan, itu tidak
mengkonfirmasi kesetaraan. Meskipun penghentian antibiotik berhasil
dalam 60% episode FN dengan FUO, itu harus dilakukan dalam
pengaturan terkontrol dan memerlukan lebih banyak bukti acak untuk
aplikasi pada pasien leukemia akut. Analisis biaya yang efektif dari
pendekatan ini dalam studi yang lebih besar juga akan berharga.
Akhirnya, sebagaimana dinyatakan dalam pedoman ECIL, pendekatan
eskalasi dan de-eskalasi dengan indikasi yang relevan dapat menjadi
metode yang lebih tepat dalam pengaturan prevalensi tinggi GNB MDR
untuk mengurangi kematian terkait infeksi yang tinggi [5, 27].
Kesimpulan
Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa monoterapi cefepime
memiliki efikasi yang sama dan lebih aman daripada terapi
antibiotik kombinasi cefoperazone/sulbactam plus amikasin untuk
pengobatan empiris FN risiko tinggi. Penghentian antibiotik
empiris adalah pendekatan yang aman dan layak pada pasien FN
dengan FUO.
Dukung Perawatan Kanker
Ucapan Terima Kasih Kami berterima kasih kepada Jawaharlal Institute of
Postgraduate Medical Education and Research (JIPMER) yang telah menyediakan
logistik dan dukungan lain untuk melaksanakan penelitian ini. Kami juga berterima
kasih kepada semua staf peneliti dari departemen yang berpartisipasi. Sebagian
dari penelitian ini dipresentasikan untuk diskusi poster di Kongres ESMO-ASIA 2016
16 Des–19 Des 2016, Singapura, dan diterbitkan sebagai abstrak; Sejarah Onkologi
(2016) 27 (suppl_9): ix170-ix176.https://doi.org/10.1093/annonc/mdw599
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentingan Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik
kepentingan.
Persetujuan etis Informed consent diperoleh dari semua pasien
yang terdaftar dan penelitian telah disetujui oleh Komite Etika
Institut. Penelitian dilakukan sesuai dengan pedoman Deklarasi
Helsinki dan Dewan Penelitian Medis India (ICMR). Studi terdaftar
di Clinical Trial Registry, India (CTRI/2017/06/008829).
Kepengarangan Konsep dan desain studi: Ponraj M, Dubashi B, Kayal S,
Cyriac SL, Harish BN, Ranjith K, dan Jogamaya P. Penyediaan pasien dan
bahan studi: Ponraj M, Dubashi B, Kayal S, Cyriac SL, Harish BN, Unni S,
dan Naresh J. Pengumpulan dan analisis data: Ponraj M, Kayal S,
Dubashi B, Cyriac SL, Jogamaya P, Ranjith K, Unni S, Naresh J, Kiran K,
Jagdeep S, Esha J, dan Bhanu Prakash. Penulisan naskah: Ponraj M,
Kayal S, Dubashi B, Cyriac SL, Kiran K, Jagdeep S, Esha J, dan Bhanu
Prakash. Persetujuan akhir naskah: semua penulis.
Referensi
1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH (2006) Mortalitas,
morbiditas, dan biaya yang terkait dengan neutropenia demam pada
pasien kanker dewasa. Kanker 106:2258–2266
2. Sanz MA, López J, Lahuerta JJ, Rovira M, Batlle M, Pérez C,
Vázquez L, Julià A, Palau J, Gutiérrez M, Capote FJ, Ramos
F, Benlloch L, Larrea L, Jarque I, Grup PETHEMA Spanyol
(2002) Cefepime plus amikasin versus piperacillin-tazobactam plus
amikasin untuk terapi antibiotik awal pada pasien hematologi dengan
neutropenia demam: hasil uji coba multisenter terbuka, acak, dan
multisenter. J Kemoterapi Antimikroba 50:79–88
3. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad
II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR, Infectious Diseases Society of
America (2011) Pedoman praktik klinis untuk penggunaan agen
antimikroba di pasien neutropenia dengan kanker: Pembaruan
2010 oleh Infectious Diseases Society of America. Clin Menginfeksi
Dis 52:e56–e93
4. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska
M, Viscoli C, Gyssens IC, Kern WV, Klyasova G, Marchetti O,
Engelhard D, Akova M, atas nama ECIL4, perusahaan
patungan EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID dan ELN
(2013) Pedoman Eropa untuk empiris terapi antibakteri untuk
pasien demam neutropenia di era resistensi yang
berkembang: ringkasan Konferensi Eropa ke-4 2011 tentang
Infeksi pada Leukemia. Hematologi 98:1826–1835
5. Babu KG, Lokanatha D, Lakshmaiah KC et al (2016) Infeksi aliran
darah pada pasien demam neutropenia di lembaga kanker tersier
di India Selatan: garis waktu tren klinis dan mikroba selama
bertahun-tahun. Indian J Med Paediatr Oncol Off J Indian Soc Med
Paediatr Oncol 37:174–182
6. Sanders CC (1993) Cefepime: generasi berikutnya? Clin Infect Dis Off
Publ Infect Dis Soc Am 17:369–379
7. Karaman S, Vural S, Yildirmak Y, Emecen M, Erdem E, Kebudi R
(2012) Perbandingan monoterapi piperasilin tazobactam dan
cefoperazone sulbactam dalam pengobatan neutropenia demam.
Kanker Darah Pediatr 58:579–583
8. Sipahi OR, Arda B, Nazli-Zeka A, Pullukcu H, Tasbakan M, Yamazhan
T, Ozkoren-Calik S, Sipahi H, Ulusoy S (2014) Piperacillin/
tazobactam vs. cefoperazone/sulbactam pada kasus neutropenia
demam berisiko rendah dewasa. Latihan Int J Clin 68:230–235
9. Bayram I, Erbey F, Alabaz D et al (2009) Cefoperazone-sulbactam
ditambah terapi empiris amikasin untuk neutropenia demam pada
anak-anak dengan kanker. Turk J Med Sci 39:635–640
10. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer
G, Aapro M, Herrstedt J, Komite Pedoman ESMO (2016)
Manajemen neutropaenia demam: pedoman praktik klinis
ESMO. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 27:v111–v118
11. Hughes WT, Pizzo PA, Wade JC, Armstrong D, Webb CD, Young
LS (1992) Evaluasi obat anti infeksi baru untuk pengobatan
episode demam pada pasien neutropenia. Infectious Diseases
Society of America dan Food and Drug Administration. Clin
Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 15(Suppl 1):S206–S215
12. Prabhash K, Medhekar A, Ghadyalpatil N, Noronha V, Biswas S,
Kurkure P, Nair R, Kelkar R (2010) Infeksi aliran darah pada pasien
kanker: pengalaman pusat tunggal dari isolat dan pola
sensitivitas. Kanker J India 47:184–188
13. Ghosh I, Raina V, Kumar L, Sharma A, Bakhshi S, Thulkar S, Kapil A
(2012) Profil infeksi dan hasil pada neutropenia demam berisiko
tinggi: pengalaman dari pusat kanker perawatan tersier di India.
Med Oncol Northwood Lond Engl 29:1354-1360
14. Tamura K, Matsuoka H, Tsukada J, Masuda M, Ikeda S, Matsuishi
E, Kawano F, Izumi Y, Uike N, Utsunomiya A, Saburi Y, Shibuya
T, Imamura Y, Hanada S, Okamura S, Gondoh H, Kelompok
Studi Organisasi Hematologi Kyushu untuk Perawatan (K-HOT)
(2002) Pengobatan cefepime atau carbapenem untuk neutropenia
demam sebagai agen tunggal sama efektifnya dengan kombinasi
sefalosporin generasi ke-4 + aminoglikosida: studi banding. Am J
Hematol 71:248–255
15. Yasuda T, Suzuki R, Ishikawa Y, Terakura S, Inamoto Y, YanadaM, Nagai H,
Ozawa Y, Ozeki K, Atsuta Y, Emi N, Naoe T (2013) Uji coba terkontrol
acak yang membandingkan ciprofloxacin dan cefepime pada pasien
neutropenia demam dengan keganasan hematologi. Int J Menginfeksi
Dis 17:e385–e390
16. Feld R, DePauw B, Berman S, Keating A, Ho W (2000) Meropenem
versus ceftazidime dalam pengobatan pasien kanker dengan
demam neutropenia: uji coba secara acak, double-blind. J Clin
Oncol Mati J Am Soc Clin Oncol 18:3690–3698
17. Kwon KT, Cheong HS, Rhee JY, Wi YM, Ryu SY, Heo ST, Moon CS, Ki
HK, Kim KH, Jung CW, Peck KR, Song JH (2008) Panipenem versus
cefepime sebagai monoterapi empiris pada pasien kanker dewasa
dengan demam neutropenia: percobaan acak prospektif. Jpn J Clin
Oncol 38:49–55
18. Sharma A, Lokeshwar N (2005) Demam neutropenia pada keganasan
hematologis. J Pascasarjana Med 51 (Suppl 1): S42–S48
19. Dubberke ER, Hollands JM, Georgantopoulos P, Augustin K, DiPersio
JF, Mundy LM, Khoury HJ (2006) Infeksi aliran darah enterokokus
yang resisten vankomisin pada unit transplantasi sel induk
hematopoietik: apakah yang sakit semakin sakit? Transplantasi
Sumsum Tulang 38:813–819
20. Lee JH, Kim SK, Kim SK, Han SB, Lee JW, Lee DG, Chung NG, Cho B,
Jeong DC, Kang JH, Kim HK (2016) Peningkatan infeksi bakteri
gram negatif resisten antibiotik pada anak-anak neutropenia
demam. Menginfeksi Kemo 48:181–189
21. Mandal PK, Maji SK, Dolai TK, de R, Dutta S, Saha S, Bhattacharyya M
(2015) Mikroorganisme yang terkait dengan neutropenia demam
pada pasien dengan keganasan hematologis di rumah sakit
perawatan tersier di India Timur. Transfus Darah Hematol J India
31:46–50

22. Aynioglu A, Mutlu B, Hacihanefioglu A (2016) Perbandingan
kemanjuran terapi piperacillin-tazobactam dan cefoperazone-
sulbactam dalam pengobatan empiris pasien dengan demam
neutropenia. Rev Espanola Quimioter Publikasi Soc Espanola
Quimioter 29:69–75
23. Böhme A, Shah PM, Stille W, Hoelzer D (1998) Piperacillin/
tazobactam versus cefepime sebagai terapi antimikroba empiris
awal pada pasien demam neutropenia: studi percontohan acak
prospektif. Eur J Med Res 3:324–330
24. Bash RO, Katz JA, Cash JV, Buchanan GR (1994) Keamanan dan efektivitas biaya
pemulangan awal rumah sakit dari anak-anak berisiko rendah dengan kanker
yang dirawat karena demam dan neutropenia. Kanker 74:189–196
25. Aquino VM, Buchanan GR, Tkaczewski I, Mustafa MM (1997) Keamanan
pemulangan awal rumah sakit dari anak-anak demam tertentu dan
Dukung Perawatan Kanker
remaja dengan kanker dengan neutropenia berkepanjangan. Med Pediatr
Oncol 28:191–195
26. Biron P, Fuhrmann C, Cure H et al (1998) Cefepime versus
imipenem-cilastatin sebagai monoterapi empiris pada 400 pasien
demam dengan neutropenia durasi pendek. CEMIC (Kelompok
Studi Penyakit Menular pada Kanker). J Kemoterapi Antimikroba
42:511– 518
27. Jacob LA, Lakshmaiah KC, Govindbabu K, Suresh TM, Lokanatha
D, Sinha M, Vijaykumar BR, Sumathi BG, Jayashree RS (2014) Profil
klinis dan mikrobiologis neutropenia demam pada tumor padat
dan keganasan hematologis di pusat perawatan kanker tersier di
India Selatan. Kanker J India 51:464–468