abstrak Tumor otak sering menyebabkan epilepsi. Pengobatan antiepilepsi sering bertemu dengan keberhasilan yang terbatas.

Pharmacoresistance, interaksi obat dan peristiwa-peristiwa buruk adalah masalah umum selama pengobatan dengan obat antiepilepsi. Yang tidak dapat diprediksi epilepsi dan masalah yang terkait dengan pengobatan sangat mempengaruhi kualitas hidup pasien dengan tumor otak. Dalam tinjauan ini, kita fokus pada aspek klinis dan dasar dari kemungkinan mekanismemekanisme di epileptogenesis pada pasien dengan tumor otak. Kami memberikan ikhtisar dari faktor-faktor yang terlibat dalam epileptogenesis, mulai focally tumor dan jaringan peritumoral dan akhirnya memperluas untuk perubahan di fungsional konektivitas seluruh otak. Kami berkorelasi pengetahuan ini ke mekanisme dikenal obat antiepilepsi. Kami menyimpulkan bahwa mekanisme yang mendasari epileptogenesis pada pasien dengan tumor otak sedikit diketahui. Saat ini tersedia obat antiepilepsi memiliki sedikit pengaruh tidak ada pada mekanisme epileptogenic yang dikenal yang dapat berkontribusi untuk kemanjuran miskin. Pemahaman yang lebih baik dari perubahan fokus yang terlibat dalam epileptogenesis dapat memberikan alat-alat baru untuk pengobatan kejang-kejang dan mendasari tumor yang optimal. Dalam pendapat kami, terapi untuk setiap pasien dengan tumor otak yang menderita epilepsi harus pertama dan terutama bertujuan menghilangkan tumor serta fokus epilepsi melalui reseksi dikombinasikan dengan perawatan pasca-operasi, dan hanya jika strategi ini tidak mengakibatkan memadai kejang kontrol harus pengobatan antiepilepsi menjadi diintensifkan. Jika strategi ini, namun, hasil di berkelanjutan perampasan kebebasan, lonjong obat antiepilepsi harus dipertimbangkan dalam jangka panjang. introduksi Tumor otak yang mungkin timbul dari jaringan otak (tumor otak primer, misalnya astrocytic, oligodendroglial dan glioneuronal tumor) atau dari keganasan di tempat lain dalam tubuh, misalnya kanker paru-paru dan melanoma (tumor otak sekunder). Kejang yang sering merupakan gejala pada pasien dengan tumor otak. Kejadian bervariasi antara 30 dan 100% dan tergantung pada jenis tumor, dengan lambat tumbuh tumor yang paling epileptogenic (van Breemen ketika mengambil film et al.) 2007. Dampak dari epilepsi pada beban penyakit total tinggi dan Selain itu, epilepsi dan penggunaan obat antiepilepsi mempengaruhi kerusakan fungsi kognitif (Klein et al., 2003), sudah masalah besar pada pasien dengan tumor otak (Douw et al., 2009; Hilverda et al., 2010). Peristiwa-peristiwa tertentu yang terjadi di sebuah lesi dan menyebabkan kejang tidak diketahui. Banyak studi telah dinilai efektivitas obat antiepilepsi, tetapi relatif sedikit telah diselidiki mekanisme yang mendasari epileptogenesis. Sama sekali, sedikit kemajuan telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir dan banyak pasien dengan tumor otak dengan epilepsi menderita kejang yang berkelanjutan karena pharmacoresistance. Dalam sebuah studi kohort besar, menyelesaikan kejang kontrol dicapai dalam hanya 20 158 (12,6%) pasien dengan tumor otak (Hildebrand et al., 2005). 1558% Dari kasus ringan glioma, epilepsi nampaknya terselesaikan (Duffau et al.,) tahun 2002. Memahami mekanisme yang mendasari epileptogenesis di tumor otak sangat penting untuk mengidentifikasi target pengobatan baru dan mengembangkan pengobatan yang efektif. Dalam review ini kita akan mengomentari keadaan saat ini mengenai pengobatan epilepsi dan tumor, dan meninjau pengetahuan saat ini pada mekanisme yang mendasari dari epileptogenesis pada pasien dengan tumor otak. Lebih lanjut, kami menyediakan saran untuk pengobatan optimal dan penelitian masa depan.

Keampuhan obat antiepilepsi di pasien dengan tumor otak Saat ini, pengelolaan epilepsi pada pasien dengan tumor otak terutama mengandalkan terapi obat antiepilepsi. Obat antiepilepsi dapat dibagi menjadi dua kelompok: obat-obatan generasi pertama (misalnya fenitoin, carbamazepine, asam valproik, ethosuximide, benzodiazepin dan barbiturat) dan obat generasi kedua (misalnya levetiracetam, felbamate, gabapentin, lamotrigine, pregabalin, tiagabin, zonisamide, oxcarbazepine dan topiramate). Sebagian besar obat antiepilepsi dianggap memodulasi penghambatan neurotransmission, dalam kebanyakan kasus ion tegangan-gated saluran. Saluran ini meliputi natrium, kalsium dan kalium saluran (tabel 1). Beberapa obat antiepilepsi mengaktifkan -aminobutyric asam (GABA) Inggris neurotransmission (misalnya benzodiazepin, barbiturat, felbamate dan topiramate) dan dengan demikian meningkatkan inhibisi saraf. Obat antiepilepsi lain meningkatkan saraf inhibisi oleh penurunan metabolisme GABA (asam valproik), mencegah GABA reuptake (tiagabin) atau meningkatkan GABA sintesis (valproik asam, gabapentin) (Meldrum dan Rogawski, 2007; Putih et al., 2007). Hanya dua obat antiepilepsi (felbamate dan topiramate) memodulasi excitatory neurotransmission oleh modulasi reseptor glutamat seperti AMPA [(asam 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propanoic)], reseptor N metil d asam aspartat dan kainate. Efektivitas obat antiepilepsi telah diselidiki dalam populasi umum epilepsi dan ada pedoman yang luas pada pengobatan pada populasi ini. Sayangnya, besar studi secara acak efektivitas obat antiepilepsi di pasien dengan tumor otak langka, meskipun dengan pengembangan obat antiepilepsi yang lebih baru, studi lebih pada efektivitas obat ini telah dilakukan. Sebagian besar penelitian telah difokuskan pada levetiracetam, baik sebagai add-on terapi dan juga monotherapy (Patsalos, 2000). Dalam sebuah laporan awal, Wagner et al. (2003), prospectively mengikuti 26 pasien dengan tumor otak dan menemukan bahwa pengurangan kejang > 50% terakhir dicapai dengan levetiracetam di 65% dari pasien, sedangkan perampasan kebebasan terlihat dalam 20%. Di lain studi dengan levetiracetam, misalnya oleh Maschio et al. (2006) dan Newton et al. (2006) di 19 dan 41 pasien dengan tumor otak, masing-masing, penurunan frekuensi kejang > 50% ditemukan di 72% dan 90%, masing-masing. Studi terkini menunjukkan persentase yang sama (Dinapoli et al., 2009; Maschio et al., 2010a; Rosati et al., 2010; Usery et al., 2010). Obat lain yang diselidiki pada pasien dengan tumor otak adalah topiramate, pregabalin, gabapentin, zonisamide dan lacosamide. Topiramate, sebagai addon dan sebagai monotherapy, adalah belajar prospectively di sekelompok 47 pasien dengan tumor otak; 55.6% dicapai perampasan kebebasan dan lain 20% pasien mengalami penurunan kejang > 50% (Maschio et al., 2008). Novy et al. (2008) mempelajari efek add-on dan monotherapy dengan pregabalin di sembilan pasien dengan tumor otak. Lima puluh persen dari pasien menjadi kejang gratis dan 50% pengurangan di frekuensi kejang > 50%. Gabapentin adalah dieksplorasi dalam serangkaian 14 pasien dan penulis melaporkan bahwa semua pasien telah pengurangan > 50% sedangkan 8 14 pasien mencapai perampasan kebebasan (Perry dan Sawka, 1996). Responder tingkat zonisamide sebagai add-on terapi adalah 83.3% (Maschio et al., 2009a). Lacosamide belajar di 14 pasien dengan rata-rata tindak lanjut dari 5.4 bulan (Maschio et al., 2011). Tingkat responder

untuk lacosamide adalah 78,6%. Untuk antiepileptic lebih baru obat: eslicarbazepine asetat, perampanel dan retigabine, tidak ada studi pada pasien dengan tumor otak telah dilakukan. Beberapa studi telah dibandingkan kemanjuran baru versus lebih tua besar obat antiepilepsi di penduduk tumor otak. Dalam tiga studi, levetiracetam dibandingkan dengan fenitoin (Milligan et al., 2008; Lim et al., 2009; Merrell et al., 2010). Dua dari tiga yang retrospektif studi (Milligan et al., 2008; Merrell et al., 2010) yang menunjukkan kemanjuran serupa di kedua-dua kumpulan. Dalam ketiga, sebuah penelitian prospektif, Lim et al. (2009) menemukan bahwa 75% dari pasien delapan diperlakukan dengan fenitoin adalah kejang gratis versus 87% dari 15 pasien pada terapi levetiracetam. Dalam satu studi, kemanjuran oxcarbazepine dan obat antiepilepsi tradisional adalah dibandingkan (Maschio et al., 2009b). Para penulis menemukan kemanjuran serupa, tetapi juga menunjukkan bahwa tradisional obat antiepilepsi menyebabkan efek samping yang lebih. Akhirnya, asam valproik dan levetiracetam diperbandingkan sebagai monotherapy atau dalam kombinasi dengan obat antiepilepsi lain dalam kelompok pasien 140 (van Breemen ketika mengambil film et al., 2009). Perampasan kebebasan dicapai dalam: 52% pasien menggunakan asam valproik, dengan atau tanpa obat antiepilepsi lain; 59% pasien menggunakan asam valproik dan levetiracetam dengan atau tanpa obat antiepilepsi lain; 31% dari pasien yang menggunakan levetiracetam dengan atau tanpa obat antiepilepsi lain; dan di 29% pasien diobati dengan obat antiepilepsi lain (kombinasi). Secara keseluruhan, dalam studi ini, tidak ada obat antiepilepsi disediakan perampasan kebebasan dalam semua pasien dengan tumor otak. Meskipun besar percobaan dengan obat antiepilepsi telah dilakukan di populasi umum epilepsi, kelemahan metodologis sama terpenuhi seperti penduduk tumor otak, seperti perbedaan dalam target dosis antara studi, desain yang terutama ditujukan pada memperoleh lisensi pemasaran bukan terbaik bukti ilmiah, bias dalam pilihan pasien, dan durasi pendek pengobatan. Ini mungkin digambarkan oleh fakta bahwa panduan Nasional mengenai antiepileptic obat pengobatan yang diterbitkan antara 2003 dan 2006, seperti American Academy of Neurology pedoman, Institut Nasional Inggris untuk kesehatan dan Clinical Excellence (NICE) Panduan dan pedoman Internasional Liga melawan epilepsi (ILAE), Semua didasarkan pada persidangan besar tetapi berbeda dalam rekomendasi mereka (Perucca dan Tomson2011). American Academy of Neurology pedoman tidak mengekspresikan preferensi apapun antara obat antiepilepsi lebih tua dan lebih baru, bagus UK pedoman merekomendasikan penggunaan obat antiepilepsi yang lebih tua tanpa pilihan tertentu agen dan ILAE pedoman merekomendasikan penggunaan fenitoin dan carbamazepine sebagai pilihan baris pertama. Dua besar uji telah diterbitkan sejak itu. Sidang besar acak double blind ditemukan serupa efektivitas levetiracetam dan carbamazepine pada pasien dengan fokus kejang (nama et al., 2007). Sidang besar acak dan terkendali, tapi tidak double-buta standar dan baru obat antiepilepsi (SANAD) (Marson et al., 2007a, b) melaporkan lamotrigine akan lebih efektif daripada carbamazepine, oxcarbazepine, topiramate dan gabapentin pada pasien dengan fokus kejang, dan asam valproik unggul untuk lamotrigine dan topiramate di umum epilepsi. Perbandingan dengan sastra ini pada pasien dengan tumor otak sulit karena laporan penelitian pada pengobatan obat antiepilepsi di populasi umum epilepsi sering terbatas untuk populasi dengan jenis tertentu kejang atau epilepsi sindrom, sementara pasien dengan tumor otak jarang bertingkat menurut jenis penyitaan untuk tujuan studi. Karena ada banyak jenis obat antiepilepsi dengan kemanjuran serupa, kriteria seleksi untuk memilih obat antiepilepsi tertentu di pasien individu yang diperlukan. Profil keamanan akan memainkan bagian penting dalam keputusan ini. Namun, dengan profil serupa belajar, kriteria seleksi tertentu akan membantu. Kami menginvestigasi korelasi antara kemanjuran levetiracetam di 34 pasien dengan glioma dan ekspresi vesikel sinaptik protein (SV2A), target levetiracetam (de Groot et al., 2011). Kami menemukan bahwa jumlah SV2A ekspresi dalam jaringan tumor dan peritumoral adalah prediktor untuk efektivitas levetiracetam. Serupa prediksi untuk obat antiepilepsi lain tidak diketahui (Kinirons et al., 2006). Di masa depan, identifikasi prediksi tersebut akan sangat membantu dalam pilihan besar obat antiepilepsi untuk setiap pasien. Karena sistemik pengobatan dengan obat antiepilepsi dapat menginduksi banyak efek samping (lihat bagian 'Isu-isu terkait dengan obat antiepilepsi di pasien dengan tumor otak'), kemungkinan fokus obat pengobatan bisa menjadi pilihan yang menarik. Fokus pengobatan telah terutama diinvestigasi dalam hewan model dan metode meliputi: injeksi intraparenchymal (bolus pengendapan), aplikasi melalui ruang atau epidural hematoma, injeksi melalui perangkat mandiri ditanamkan dan pengiriman ditingkatkan konveksi. Semua metode ini memiliki keuntungan teoretis atas terapi sistemik dalam bahwa efek samping sistemik dihindari, tetapi ada banyak rintangan teknis (Barcia dan Gallego, 2009; Rogawski, 2009). Sebagian besar uji klinis yang menggunakan ditingkatkan konveksi pengiriman terdiri dari percobaan kecil di pasien dengan glioma (Rogawski, 2009). Alasannya bahwa pasien dengan glioma sedang dioperasikan pada Pokoknya dengan fokus epileptogenic yang datang dalam jangkauan ahli bedah saraf. Sejauh ini, analisis teknik ini untuk pengobatan epilepsi fokus utamanya terdiri dari racun antikonvulsan dikirim secara lokal dalam model eksperimental mouse; ini dapat menghasilkan ketinggian tahan lama di ambang kejang. Cara-cara praktis khusus di mana teknik ini harus digunakan, namun, belum ditentukan. Meskipun beberapa dari percobaan ini memberikan hasil yang menjanjikan, pemberian obat optimal dapat dicapai dalam hanya 20% dari pasien karena sering ada kebocoran ke dalam ruang subarachnoid CSF. Isu-isu yang terkait dengan obat antiepilepsi di pasien dengan tumor otak Peristiwa-peristiwa buruk Karena target besar obat antiepilepsi tidak hanya hadir dalam zona epileptogenic, obat antiepilepsi dapat menyebabkan berbagai macam peristiwa-peristiwa buruk, seperti disfungsi hati, kantuk, sumsum tulang penindasan dan ruam kulit, dll (gerbang, 2000). Pasien dengan tumor otak lebih sensitif terhadap efek samping obat antiepilepsi daripada lain pasien dengan epilepsi (Wen dan tanda, 2002; Aguiar et al., 2004). Sebagai contoh, ruam kulit karena obat antiepilepsi (carbamazepine, phenobarbital dan fenitoin) muncul lebih sering terjadi pada pasien dengan tumor otak (Mamon et al., 1999). Juga telah diusulkan bahwa pasien yang menerima radioterapi dan seiring oxcarbazepine memiliki risiko lebih tinggi mengembangkan ruam kulit yang serius seperti sindrom StevensJohnson dan beracun epidermal toksik (Maschio et al., 2010b). Frekuensi (Kejadian) peristiwa-peristiwa buruk jauh berbeda antara obat antiepilepsi. Khususnya, obat antiepilepsi generasi sebelumnya menunjukkan peristiwa lebih buruk (Klein et al., 2003). Selain peristiwa-peristiwa buruk ini potensial, antiepileptic obat sering mempengaruhi fungsi kognitif. Defisit dalam fungsi kognitif karena tumor dan pengobatan anti-tumour adalah perhatian utama pada pasien dengan tumor otak (Douw et al., 2009), dan resep obat antiepilepsi untuk pasien ini akan meningkatkan risiko untuk disfungsi kognitif. Dalam populasi umum epilepsi, kognitif efek obat antiepilepsi banyak penelitian telah dilakukan (Loring et al.) 2007. Studi membandingkan efek obat antiepilepsi di kognisi di sehat relawan atau dalam populasi epilepsi menunjukkan bahwa generasi pertama besar obat antiepilepsi menyebabkan lebih kognitif efek samping dari antiepileptic generasi kedua obat-

obatan (Park dan Kwon, 2008; Cavanna et al., 2010). Klein et al. (2003) menemukan bahwa pasien dengan tingkat rendah glioma yang digunakan obat antiepilepsi dilakukan lebih buruk pada tes kognitif daripada pasien yang tidak menggunakan obat antiepilepsi. Perlu ditekankan bahwa kebanyakan pasien dalam studi ini digunakan obat antiepilepsi generasi pertama. Dalam studi lain menunjukkan penurunan yang signifikan pada ujian negara Mini-Mental di glioma pasien menggunakan levetiracetam (Maschio et al., 2010a), namun hal ini juga dapat dikaitkan dengan perkembangan tumor. Selain itu, beban kejang itu sendiri dapat berdampak negatif kognisi (Motamedi dan Meador, 2003; Carreno et al., 2008). Membedakan kejang efek dari obat antiepilepsi efek sangat sulit, karena obat antiepilepsi di pasien dengan tumor otak yang biasanya diresepkan hanya untuk pasien-pasien yang benar-benar mengalami kejang. Namun, telah menyarankan bahwa obat antiepilepsi terapi daripada kejang beban mempengaruhi fungsi kognitif (Klein et al., 2003). Selain itu, defisit kognitif karena pengobatan dengan obat antiepilepsi telah dijelaskan baik dalam pasien yang kejang gratis maupun pada pasien yang tidak kejang gratis (darilady et al., 2009). Sebagai peristiwa-peristiwa buruk memiliki pengaruh negatif pada kualitas hidup (Gilliam, 2002), memilih obat antiepilepsi dengan kesempatan lebih rendah dari peristiwa-peristiwa buruk lebih baik. DrugDrug interaksi Secara umum, generasi kedua obat antiepilepsi kurang rentan terhadap pharmacokinetic interaksi, karakteristik yang diinginkan untuk antiepileptic obat yang diresepkan untuk pasien dengan glioma yang sering rejimen perawatan medis lainnya. Untuk alasan itu, penggunaan obat antiepilepsi enzim-merangsang atau menghambat enzim pada pasien dengan tumor otak kecewa. Levetiracetam adalah pilihan yang optimal dengan karakteristik pharmacokinetic dibandingkan dengan obat antiepilepsi baru lain (topiramate, zonisamide, clonazepam, lamotrigine dan ethosuximide) (Patsalos, 2000, 2002). Baru-baru ini, beberapa studi telah menggunakan obat antiepilepsi generasi pertama untuk meningkatkan kemoterapi karena sifat mereka merangsang enzim atau - tidak. Dalam sebuah studi retrospektif, Oberndorfer et al. (2005) menemukan bahwa pasien dengan glioblastoma pada kemoterapi menggunakan menghambat enzim obat antiepilepsi (asam valproik) memiliki kelangsungan hidup lebih lama daripada pasien menggunakan enzim-merangsang obat antiepilepsi; 13,8 versus 10.8 bulan, masing-masing. Temuan ini dijelaskan melalui inhibisi enzim P450 oleh asam valproik yang mengakibatkan tingkat peningkatan serum, dan dengan demikian meningkatkan kemanjuran agen kemoterapi atau penurunan tingkat serum dengan berikutnya penurunan kemanjuran agen kemoterapi oleh enzim-merangsang obat antiepilepsi. Berbeda dengan temuan-temuan ini, Jaeckle et al. (2009) prospectively menunjukkan bahwa pasien dengan glioblastoma menerima enzim-merangsang obat antiepilepsi memiliki panjang keseluruhan (12.3 versus 10.7 bulan) dan kemajuan-free survival (5.6 versus 4.8 bulan) dari pasien yang tidak menerima obat antiepilepsi enzim-merangsang. Namun, hasil penelitian ini bisa telah bias sejak hanya 2% obat antiepilepsi bebas-enzimmerangsang pasien yang digunakan. Mekanisme di balik pengamatan ini tetap tidak jelas dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut sebelum kesimpulan pasti dapat ditarik. Selain dari efek ini langsung dari obat antiepilepsi pada kelangsungan hidup, ada laporan bahwa beberapa obat antiepilepsi mungkin memiliki sifat intrinsik anti-tumour. Asam valproik menghambat pertumbuhan sel tumor dalam sistem in vitro dan in vivo oleh modulasi berbagai jalur melalui sifat inhibitor deacetylase histone (Eyal et al., 2004; Li et al., 2005; Chavez-Blanco et al., 2006). Studi lain (Fu et al., 2010) menunjukkan bahwa asam valproik menginduksi autophagy di sel glioma. Autophagy adalah tumor alternatif menekan mekanisme untuk apoptosis. Ini adalah proses caspase-independen yang dicirikan oleh akumulasi autophagic vakuola dalam sitoplasma yang disertai dengan degradasi organel luas. Manipulasi mekanisme ini bisa menyediakan dukungan untuk terapi antikanker. Studi valproik asam dalam kombinasi dengan terapi anti-tumour pada pasien dengan glioma yang berkelanjutan (tahap II) (Blaheta et al., 2005; Duenas-Gonzalez et al., 2008). Obat antiepilepsi lain, seperti levetiracetam, telah menunjukkan untuk memulihkan O6methylguanine-DNA-methyltransferase penghambatan aktivitas kegiatan p53 bermutasi dalam garis glioblastoma sel dan dengan demikian kepekaan sel glioblastoma ke temozolomide (Bobustuc et al., 2010). O6 methylguanine-DNA-methyltransferase adalah protein perbaikan DNA dan dikaitkan dengan resistensi ke agen alkylating, seperti temozolomide dan lomustine (CCNU). Pharmacoresistance Pharmacoresistance atau medis refrakter epilepsi adalah umum pada pasien dengan tumor otak primer, terutama kelas rendah tumor. Komisi ILAE terapeutik strategi mendefinisikan refrakter epilepsi sebagai epilepsi yang tidak dikontrol oleh dua ditoleransi dan antiepileptic tepat dipilih dan digunakan obat-obatan jadwal (baik sebagai monotherapies atau dalam kombinasi) (Kwan et al., 2010). Definisi ini saat ini adalah masalah perdebatan (Gomez-Alonso dan Gil-Nagel, 2010). Beberapa hipotesis telah dieksplorasi untuk menjelaskan pharmacoresistance obat yang juga dapat berlaku untuk pharmacoresistance di tumor otak. Hipotesis pertama, target hipotesis (Remy dan Beck, 2006), mengandaikan perubahan dalam target obat; target yang besar obat antiepilepsi biasanya mengikat mungkin diubah dalam jaringan tumor dan peritumoral. Tabel 2 menunjukkan kemungkinan target yang dimodifikasi pada pasien dengan tumor otak dan obat antiepilepsi yang bisa mengikat ke target ini. Hipotesis kedua adalah hipotesis transporter (Kwan dan nama, 2005; Loscher dan Potschka, 2005): obat dapat masuk dan meninggalkan otak melalui transportasi pembawa-dimediasi. Multi-obat transporters P-glikoprotein, resistan terhadap protein dan payudara Kanker perlawanan protein dan detoksifikasi enzim seperti glutathione-S-transferase aktif menghapus lipofilik molekul dari otak parenchyma. Mekanisme ini berkontribusi pada fungsi penghalang bloodbrain, yang adalah untuk melindungi otak dari zat-zat beracun. Namun, upregulation transporters multi-obat, seperti dapat ditemukan dalam jaringan otak epileptogenic, dapat menahan akses besar obat antiepilepsi ke jaringan epileptogenic (Schmidt dan Loscher, 2005). Berlebih dari transporters multi-obat, seperti P-glikoprotein, multi-obat perlawanan protein dan payudara Kanker perlawanan protein, telah dilaporkan di tumor otak dan mungkin mendasari refractoriness obat yang diamati pada pasien dengan tumor otak (Aronica et al., 2003, 2005; Decleves et al., 2006). Dalam glioma, P-glikoprotein sangat dinyatakan dalam sel-sel endotel kapiler yang baru dibentuk, dan tidak begitu luas dalam sel tumor sendiri (Toth et al, 1996; Calatozzolo et al., 2005). Juga, perlawanan multi-obat yang tinggi protein 1 ekspresi telah dilaporkan dalam sel-sel tumor dan tumor pembuluh darah dari gliomas (Calatozzolo et al., 2005). Ekspresi ini transporters (payudara Kanker perlawanan protein, P-glikoprotein dan multi-obat perlawanan protein 1) juga telah dilaporkan di glioneuronal tumor (Aronica et al., 2003, 2005). Berlebih dari resistan terhadap protein dapat intrinsik atau diperoleh, berarti bahwa perlawanan baik sekarang sebelum paparan antiepileptic obat-obatan, mengakibatkan perlawanan atau berkembang

selama pengobatan, mengakibatkan toleransi untuk obat antiepilepsi (Loscher dan Potschka, 2005). Selain itu, telah disimpulkan bahwa sel-sel batang-seperti disebut kanker di glioblastoma multiforme payudara Kanker perlawanan protein dan memainkan peran dalam terapi perlawanan dan tumor pengulangan (Bleau et al., 2009). Tumor otak metastasis berbeda dalam aspek ini dari tumor otak primer. Neovasculature tumor otak sekunder Check karakteristik pembuluh darah dari tumor primer, dengan berikutnya berubah karakteristik penghalang bloodbrain (Gerstner dan denda, 2007). Sebagai contoh, melanoma metastasis Check hanya 5% dari tingkat P-glikoprotein yang biasanya ditemukan di penghalang bloodbrain dan paru-paru selular bebas-kecil karsinoma metastasis hanya 3040% (Gerstner dan denda, 2007). Ini menunjukkan pharmacoresistance melalui ekspresi ditingkatkan/fungsi multi-obat transporters adalah kurang dari masalah di otak metastasis tumor. Untuk mendukung teori transporter hipotesis dalam pharmacoresistance pada pasien dengan tumor otak, obat antiepilepsi harus substrat untuk transporters ini. Satu studi menemukan transportasi arah tidak terukur obat antiepilepsi (fenitoin, carbamazepine dan levetiracetam) oleh P-glikoprotein manusia atau multi-obat perlawanan protein 2 (Baltes et al., 2007). Baru-baru ini, kelompok penelitian yang sama digunakan alat tes yang berbeda untuk menentukan transportasi besar obat antiepilepsi dan menemukan bahwa beberapa besar antiepileptic obat-obatan (fenitoin, phenobarbital, lamotrigine dan levetiracetam, tetapi tidak carbamazepine) yang diangkut oleh P-glikoprotein (Luna-Tortos et al., 2008). Bahkan lebih baru obat levetiracetam, yang telah lama dianggap tidak menjadi P-glikoprotein substrat, ditunjukkan untuk menjadi substrat lemah untuk P-glikoprotein (Luna-Tortos et al., 2008). Sejauh multi-obat perlawanan protein 1, 2 dan 5 prihatin, carbamazepine, asam valproik, levetiracetam, fenitoin, lamotrigine dan phenobarbital yang tidak substrat (Luna-Tortos et al., 2010). Korelasi antara keampuhan obat dan ekspresi transporters multi-obat telah dilaporkan untuk hewan dan manusia (Rizzi et al. 2002; Marchi et al., 2005; Van Vliet et al., 2007). Upregulation multi-obat transporters di pembuluh darah tumor otak primer dan fakta bahwa sebagian besar obat antiepilepsi substrat untuk multi-obat transporters, menyarankan bahwa multi-obat transporters memiliki peran dalam pharmacoresistant epilepsi pada pasien dengan tumor otak. Hipotesis ketiga adalah hipotesis keparahan intrinsik (Rogawski dan Johnson, 2008). Model ini menunjukkan bahwa faktor-faktor neurobiologis, yang mendasari keparahan penyakit, berkontribusi pharmacoresistance. Hal ini didasarkan pada pengamatan bahwa pasien dengan frekuensi tinggi kejang dalam tahap awal epilepsi memiliki hasil yang buruk pharmacotherapy. Dengan kata lain, perbedaan dalam tingkat keparahan melekat epilepsi memiliki pengaruh pada respon individu pasien untuk perawatan. Ini sebanding dengan penyakit lainnya, yang sering berbeda dari ringan sampai parah dan juga bervariasi dalam respon untuk perawatan.

Current State: Treatment of the Tumour

Operasi Operasi berfokus pada reseksi dari tumor radikal mungkin untuk menunda pertumbuhan tumor dan memperpanjang kelangsungan hidup (Smith et al., 2008). Tingkat reseksi dari tumor dibatasi oleh fungsional bidang otak. Lebih lanjut, penghapusan tumor juga dapat menyebabkan pengurangan kejang-kejang, dan banyak pasien kejang gratis setelah oncological operasi (Chang et al., 2008). Hal ini penting untuk dicatat bahwa persentase pasien dengan pengurangan yang signifikan dalam kejang setelah operasi lebih tinggi saat lebih canggih teknik bedah diterapkan. Dengan konvensional oncological operasi zona epileptogenic adalah tidak selalu resected, karena zona ini sering tidak dibatasi ke daerah tumor. Bahkan, dalam sepertiga pasien daerah tumor ini tidak zona epileptogenic (Gilmore et al. 1994). Dengan bantuan teknik yang secara rutin diterapkan bedah epilepsi di bebas-tumor pasien pencitraan, zona epileptogenic dapat diidentifikasi dan persis dilokalisasi. Teknik-teknik pencitraan yang MRI fungsional, Wada tes, magnetoencephalography, difusi tensor imaging, interictal electrocorticography dan electrostimulation selama craniotomy terjaga. Kemudian, simultan reseksi dari tumor kedua dan (jika mungkin) fokus epilepsi menyediakan kontrol kejang yang secara signifikan lebih baik daripada oncological operasi sendirian. Persentase pasien dengan oncological operasi sendirian yang mencapai perampasan kebebasan berkisar 65%-77% (Choi et al., 2004; Chang et al., 2008), sedangkan persentase yang berkisar dari 82% 92% setelah diperpanjang lesionectomy (Lombardi et al., 1997; Duffau et al., 2002; Zaatreh et al., 2003; Bauer et al., 2007). Dengan demikian, sementara harus memutuskan apakah oncological operasi diperlukan, bedah epilepsi harus selalu diambil ke dalam pertimbangan. Hal ini terutama jadi pada pasien dengan tingkat rendah (yang kelas I dan II) gliomas, tanpa defisit neurologis dan risiko rendah untuk kemajuan atau dedifferentiation, dan ketika epilepsi merupakan satu-satunya gejala, operasi harus dipertimbangkan (Iannelli et al., 2000). Ini adalah, namun, masalah yang konstan perdebatan (Langfitt et al., 2007; Teixidor et al., 2007; Chang et al., 2008; SANAI dan Berger, 2008), karena operasi datang dengan banyak risiko, dan mungkin bahkan meningkatkan frekuensi kejang. Selain itu, untuk bedah epilepsi identifikasi dari zona epileptogenic penting dan diperlukan diagnostik kerja-up dapat mengkonsumsi sejumlah besar waktu, yang mungkin tidak diinginkan dalam kasus tumor ganas otak. Dengan demikian, meskipun kami menganjurkan mempertimbangkan penerapan strategi bedah epilepsi di setiap pasien dengan tumor otak yang menderita penyitaan, apakah strategi ini harus diikuti akhirnya tergantung pada: (i) kelas dan prognosis dari tumor (semakin tinggi kelas tumor, lebih cepat atau lebih terbatas kerja-up dan bahkan mungkin ini mustahil); (ii) lokalisasi dari tumor (yang lebih sulit untuk mencapai total kotor atau subtotal reseksi, semakin rumit kerja-up jika ada kesempatan cukup bahwa hal ini akan meningkatkan resectability); dan (iii) tingkat keparahan epilepsi jika tumor operasi harus dikombinasikan dengan bedah epilepsi (semakin refrakter epilepsi adalah, semakin rendah kesempatan bahwa pasien menjadi kejang-bebas pascaoperasi). Yang terakhir akan berarti bahwa evaluasi pra-operasi termasuk MRI fungsional, magnetoencephalography dll untuk mengaktifkan pasien dan dokter untuk membuat keputusan yang beralasan mempertimbangkan risiko bedah serta kemungkinan perampasan kebebasan. Jika ada alasan onkologisnya mendesak intervensi misalnya dalam kasus glioma bermutu tinggi yang berkembang pesat penuh kerja-up untuk bedah epilepsi tidak diinginkan karena fakta bahwa penundaan perawatan bedah. Untuk pasien di daerah peralihan abu-abu, persetujuan harus menentukan fitur potensi manfaat dari menyelesaikan evaluasi penuh pra-bedah epilepsi ditimbang terhadap risiko teoritis menunda perawatan bedah dalam individu tersebut. Pertimbangan-pertimbangan penting

dalam perencanaan perawatan bedah pada pasien dengan glioma adalah variabel yang memprediksi perampasan kebebasan dan menunjukkan kebutuhan untuk evaluasi pra-operasi untuk bedah epilepsi. Sebagai contoh, durasi kejang < 1 tahun memprediksi hasil yang baik setelah operasi sedangkan medis refrakter epilepsi dan kejang parsial sederhana memprediksi hasil yang buruk setelah operasi pada pasien dengan tumor otak (Englot et al., 2011). Ini mendukung integrasi epileptologist sedini mungkin dalam proses keputusan.

Radiotherapy and Chemotherapy

Kemoterapi dan radioterapi sering diterapkan dalam pengobatan pasien dengan tumor otak untuk memperpanjang kelangsungan hidup atau meningkatkan kualitas hidup. Meskipun pengurangan kejang tidak prioritas pertama kemoterapi dan radioterapi, terapi ini juga berpengaruh terhadap terjadinya kejang. Beberapa studi telah membahas masalah ini. Dalam sebuah studi kecil di lima pasien dengan tumor otak yang menerima iradiasi tengkorak, 90% penurunan frekuensi kejang ditemukan di tiga pasien dan 75% pengurangan di penyitaan frekuensi dalam satu pasien (Rogers et al., 1993). Dalam studi kecil lain sembilan pasien dengan tumor otak, lima pasien mencapai perampasan kebebasan dan empat pasien melaporkan penurunan > 75% di penyitaan frekuensi (Chalifoux dan Elisevich, 1996). Bedah radio stereotaktis dengan pisau gamma mengakibatkan 13 dari 24 pasien dengan kejang kontrol (Schrottner et al. 1998; Quigg dan Barbaro, 2008). Mengenai kemoterapi, beberapa studi menunjukkan peran temozolomide dan kombinasi dari procarbazine, vincristine dan CCNU (lomustine) (PCV skema) dalam mengurangi kejang frekuensi (Brada et al., 2003; Kecepatan et al., 2003). Baru-baru ini, studi kohort dibandingkan frekuensi kejang 39 pasien dengan tingkat rendah glioma diperlakukan dengan temozolomide untuk 30 pasien dengan tingkat rendah pasien di bawah pengamatan (dan tidak menerima segala bentuk pascaoperasi kemoterapi) (Sherman et al., 2011). Ada perbedaan yang signifikan dalam mengurangi kejang frekuensi antara dua kelompok: 59% pasien yang menggunakan temozolomide dan 13% dari pasien yang tidak menggunakan temozolomide menunjukkan penurunan > 50%. Temuan ini menunjukkan bahwa kemoterapi dan radioterapi mungkin menurunkan beban epilepsi secara signifikan. Namun, studi lebih besar calon yang diperlukan.

Dampak klinis Pengobatan kejang pada pasien dengan tumor otak kompleks dan sering tidak berhasil. Meskipun obat antiepilepsi memiliki banyak mode yang berbeda dari tindakan, tidak ada yang tampaknya efektif mengubah sifat epileptogenic tumor otak (Schaller dan Ruegg, 2003). Untuk mengembangkan terapi lebih efektif tanpa peristiwa-peristiwa buruk, sangat penting untuk kembali ke pertanyaan kunci, mengapa tumor otak menyebabkan epilepsi? Patofisiologi terkait tumor epilepsi: tumor otak membuat apa Epileptogenic? Epilepsi sering berkembang di pasien dengan lesi otak, tapi tidak semua pasien dengan lesi otak menderita epilepsi. Epilepsi terkait tumor dapat diklasifikasikan di bawah 'gejala epilepsi', yang didefinisikan sebagai 'pengembangan epilepsi disebabkan oleh diidentifikasi cedera atau lesi' (Hauser, 1997). Lesi atau cedera seperti stroke, memar, abses, malformasi pembuluh darah dan malformasi kortikal pembangunan, dapat memicu peristiwa suksesi yang memicu epilepsi. Namun, mekanisme selular yang mendasari epileptogenesis lesi orang-orang tidak jelas. Mengingat fakta bahwa tumor intracerebral dan extracerebral dapat menyebabkan epilepsi dan dalam frekuensi kejang perbedaan di antara tumor dari jenis tumor histopathological yang sama, ada kemungkinan bahwa di epilepsi tumor yang berhubungan dengan beberapa mekanisme yang terlibat, termasuk tumor yang berhubungan dengan faktor (histologis tipe, lokasi), faktor-faktor yang berhubungan dengan lingkungan dan perubahan fungsional (Fig. 1). Ilustrasi skematik epileptogenesis di tumor otak. Beberapa mekanisme yang terlibat mengenai tumor jaringan, Jaringan peritumoral dan otak jaringan. Meskipun jenis tumor dapat menyebabkan kejang, tingkat rendah tumor lebih sering dikaitkan dengan epilepsi daripada bermutu tinggi tumor (van Breemen ketika mengambil film et al., 2007). Tumor bermutu tinggi yang hadir dengan kejang biasanya lebih kecil dalam ukuran dari tumor bermutu tinggi yang hadir dengan gejala lain seperti fokus neurologis defisit. Sebaliknya, tingkat rendah tumor yang hadir dengan epilepsi adalah tumor biasanya lebih besar dari tumor tanpa epilepsi (Lee et al., 2010). Hal ini menunjukkan bahwa tingkat pertumbuhan yang lambat memungkinkan waktu untuk mengembangkan fungsional perubahan. Pasien dengan temporal atau frontal terletak kelas rendah tumor, lebih mungkin untuk hadir dengan kejang atau mengembangkan serangan selama penyakit mereka (Sirven et al., 2004; van Breemen ketika mengambil film et al., 2007) dari pasien dengan tumor sangat terletak (misalnya pericallosal wilayah). Juga, pasien dengan tumor dalam korteks picik lebih mungkin untuk hadir dengan kejang (Lee et al., 2010). Dalam epilepsi lobus temporal, daerah insuler terkait dengan penyitaan menyebar. Ini bisa melibatkan tumor yang terletak di dekat atau di korteks lebih mungkin untuk mempengaruhi jaringan saraf dan dengan demikian menyajikan dengan kejang. Tumor juga berbagi beberapa fitur serupa histopathological menyarankan bahwa suatu set umum mekanisme utama epileptogenesis bisa mendominasi. Beberapa tumor terdiri dari campuran dysplastic neuron dan sel glial neoplastik (misalnya ganglioglioma), sementara yang lain menampilkan neoplastik sel glial (misalnya astrosit dan oligodendrocytes). Komposisi selular dan neurokimia profil glioneuronal tumor mungkin relevan untuk epileptogenesis (misalnya kehadiran komponen saraf hyperexcitable). Mungkin, keterlibatan saraf lain terkait dengan epileptogenicity. Di sisi lain, basis astrocytic untuk epilepsi telah diusulkan sebelumnya (Boison, 2010), karena astrosit mendukung sinapsis saraf dan berkontribusi terhadap peraturan neurotransmission. Sejumlah lainnya hipotesis mengenai patofisiologi telah diajukan, seperti bloodbrain penghalang gangguan, pH ketidakseimbangan dan perubahan metabolik karena gangguan pembuluh darah dan hipoksia. Hipotesis tersebut telah diringkas

sebelumnya oleh Beaumont Whittle (2000), Schaller dan Ruegg (2003) dan Shamji et al. (2009). Dalam tinjauan ini, aspek-aspek khusus dari epileptogenesis pada pasien dengan tumor otak yang dibahas. Ini termasuk neurotransmiter dan reseptor ekspresi, karena perubahan ini dapat memberikan target untuk terapi obat, tetapi juga kerentanan genetik kejang. Pertumbuhan tumor tidak hanya mengarah ke perubahan struktural, tetapi juga untuk perubahan-perubahan fungsional tumor sel dan jaringan sekitarnya. Jaringan tumor otak dan jaringan peritumoral kedua dikenal untuk mengekspresikan perubahan tingkat reseptor dan neurotransmiter. Namun, itu umumnya mengira bahwa daerah peritumoral mungkin paling relevan untuk generasi dan propagasi kejang aktivitas (Baayen et al., 2003; Kohling et al., 2006). Ada tiga pertanyaan kunci: (i) yang mengembangkan proses epileptogenic di tumor; (ii) Apa Apakah pengaruh tumor pada properti epileptogenic jaringan otak sekitarnya; dan (iii) apa adalah efek dari tumor pada jaringan otak? Semua tiga pertanyaan mulai dengan tumor dan semua tiga memiliki implikasi klinis, baik untuk pendekatan bedah dan terapi obat antiepilepsi.

Apa yang terjadi di tumor? Untuk glioneuronal tumor, beberapa studi telah menyarankan epileptogenicity intrinsik, mengindikasikan adanya komponen saraf hyperexcitable. Electrocorticographic studi menunjukkan bahwa aktivitas epileptiform dikaitkan dengan kepadatan tinggi saraf dalam lesi (Ferrier et al., 2006). Mengenai tumor glial asal, kerusakan jaringan mendadak terkemuka untuk deposisi nekrosis dan haemosiderin dan edema telah diusulkan sebagai patofisiologi faktor dalam tumor (Riva, 2005). Teori ini terutama berlaku untuk glioma bermutu tinggi. Tingkat rendah tumor dianggap perlahan-lahan menyebabkan perubahan fungsional. Perubahan ini dapat dibagi dalam kategori yang digunakan di bawah ini. Kesenjangan persimpangan satu hipotesis ialah bahwa komunikasi terganggu antara sel-sel berkontribusi epileptogenesis. Interselular komunikasi antara sel-sel glial terjadi melalui celah junction saluran: connexins. Gliomas tingkat rendah menunjukkan berlebih dari connexin 43 baik dalam tumor maupun di korteks peritumoral, dan oligodendroglioma dan glioneuronal tumor menunjukkan berlebih dari connexin 32 (Aronica et al., 2001a). Tegangan-gated saluran Ion eksperimental Transporters data dan in vivo dan in vitro menunjukkan kepadatan tinggi natrium tegangan-gated saluran dalam sel-sel tumor (Patt et al, 1996; Labrakakis et al., 1997) menunjukkan bahwa sel-sel tumor dapat menghasilkan potensi tindakan. Peningkatan sodiumpotassium klorida ekspresi cotransporter (NKCC1) dan mengurangi ekspresi dari cotransporter potassiumchloride (KCC2) juga telah dilaporkan di glioneuronal tumor (Aronica et al., 2007a, 2008). Dysregulation transporters ini dapat berkontribusi epileptogenicity di ganglioglioma oleh modulasi reseptor GABA (Yamada et al., 2004). Reseptor dan sinaptik vesikel perubahan Dysplastic sel glial di glioma juga Check senyawa biasanya tidak hadir dalam sel glial, seperti vesikel sinaptik protein (De Groot et al., 2010). Fungsi protein ini tidak difahami, tetapi mereka mungkin memainkan peran dalam epileptogenicity. Sel-sel tumor glial Check vesikel sinaptik protein 2A (SV2A) (De Groot et al., 2010). Disfungsi SV2A menyebabkan akumulasi kalsium selama potensial aksi berulang generasi dan mungkin memainkan peran penting dalam epileptogenesis. Gliomas dan gangliogliomas Check glutamat spesifik reseptor subtipe termasuk ionotropic dan metabotropic reseptor (Aronica et al., 2001b; Maas et al., 2001; Samadani et al., 2007). Ini berarti peran tertentu glutamatergic neurotransmission di epileptogenicity lesi ini. Di glioblastoma, downregulation, dan mislocalization AMPA reseptor dibandingkan dengan normal bebas-neoplastik otak dan kelas rendah gliomas dilaporkan, menunjukkan bahwa downregulation ionotropic glutamat reseptor di lingkungan kaya glutamat memungkinkan glioblastoma menjadi kurang bersemangat daripada tingkat rendah tumor (van Vuurden et al., 2009). Juga, penurunan ekspresi glial glutamat transporters telah ditemukan yang dapat meningkatkan ekstraselular glutamat yang mengakibatkan tinggi Involuntary (Samadani et al., 2007; de Groot dan Sontheimer, 2010). Downregulation dari beberapa subunit reseptor GABAa (1, 5, 1, 3 dan ) terdeteksi di ganglioglioma menyarankan gangguan dalam penghambatan neurotransmission (Samadani et al., 2007; Aronica et al., 2008). Ekspresi genetika dan molekul jalur rendah kalium channel gen telah ditemukan di ganglioglioma menunjukkan homeostasis terganggu ion yang dapat menyebabkan epilepsi (Aronica et al., 2008). Leu-kaya, glioma mengalami inaktivasi gen 1 (LGI1) gen supresor tumor mungkin dari glioma dan mutasi pada gen ini dikaitkan dengan epilepsi lobus temporal dominan autosomal lateral (Gu et al., 2005). Rendah ekspresi gen glioma diinaktivasi Leu-kaya, 1 di glioma jaringan telah diamati, menunjukkan peran gen ini di epileptogenesis (Gu et al., 2005). Di ganglioglioma, beberapa komponen dari target mamalia phosphatidylinositol-3 kinase rapamycin (Pi3K-mTOR) adalah jalur signaling diaktifkan (Boer et al., 2010). Aktivasi dari jalur ini mungkin berkontribusi epileptogenesis dan merupakan target yang potensial untuk mTOR inhibitor, seperti rapamycin (Zeng et al., 2008). Dalam glioblastoma dan kelas rendah glioma, jalur pi3K-mTOR memainkan peran dalam perkembangan tumor (McBride DKK., 2010; Sunayama et al., 2010), menyarankan jalur genetik yang umum untuk tumor-terkait epilepsi dan glioma (Berntsson et al., 2009). Glutamat hipotesis kalsium (Ca2 +) permeabel AMPA reseptor diaktifkan karena glutamatergic stimulasi pada glioma bermutu tinggi. Transportasi glutamat melalui Na + pengambilan tergantung glutamat adalah hampir absen di glioma, mengarah ke jumlah glutamat yang kelebihan. Selain itu, gliomas menggunakan x c sistin glutamat sistem. Itu mengangkut sistin dalam sel, dan dalam pertukaran, glutamat dilepaskan. Rilis glutamat yang tinggi dan penyerapan yang rendah menyarankan overactivation reseptor saraf glutamat. Jumlah glutamat yang berlebihan juga mengakibatkan excitotoxicity dan seluler edema, kemudian menuju kejang (de Groot dan Sontheimer, 2010). Apa itu pengaruh tumor otak pada daerah yang Peritumoral? Epileptogenicity dari zona peritumoral didukung oleh temuan-temuan fungsional dan studi immunocytochemical. Studi ini menunjukkan perubahan-perubahan jaringan dan mengungkapkan cytoarchitectural dan neurokimia perubahan dalam korteks perilesional resected dari pasien dengan epilepsi yang terkait dengan jenis lesi otak fokus, termasuk tumor glial (Goel et al., 2003; Shamji et al., 2009). Ada kemungkinan bahwa sel-sel peritumoral (saraf dan glial) memiliki fungsi yang terdistorsi. Cepat progresif tumor menyusup jaringan sekitarnya, sehingga Involuntary (Kohling et al., 2006). Neuron Peritumoral menunjukkan downregulation

penghambatan sinapsis dan upregulation dari excitatory sinapsis (McNamara, 1999) dan menunjukkan sifat elektrofisiologi abnormal (Steriade dan Amzica, 1999). Peritumoral ischaemia (terutama disebabkan oleh tumor yang bermutu tinggi) dapat memainkan peran dalam epileptogenicity, tetapi tidak menjelaskan mengapa tumor kelas rendah lebih sering hadir dengan kejang daripada tumor yang bermutu tinggi. Kelas rendah tumor menyebabkan kronis perubahan fungsional dalam korteks peritumoral lebih sering daripada tumor yang bermutu tinggi. Perubahan ini dapat dibagi menjadi beberapa kategori berikut.

Kesenjangan persimpangan perubahan di gap-persimpangan (connexins) telah diamati di jaringan peritumoral keduanya glial dan glioneuronal tumor (Aronica et al., 2001a). Tegangan-gated saluran Ion dan jaringan Transporters Peritumoral pasien dengan glioma dan epilepsi menunjukkan ekspresi peningkatan NKCC1 dan ekspresi sederhana KCC2 dibandingkan non-epileptic kontrol jaringan (Conti et al., 2011). Telah ditunjukkan bahwa berubah ekspresi saraf NKCC1 dan KCC2 di peritumoral jaringan tumor glial membawa perubahan positif dari EGABA (depolarized pembalikan potensial) (Conti et al., 2011). Ini mungkin menyebabkan penghambatan fungsi GABAergic. Reseptor Peritumoral perubahan astrosit Check peningkatan jumlah kainate reseptor (Aronica et al., 2001b). Reseptor ini downregulate GABAergic inhibisi dan mungkin mempengaruhi untuk epilepsi. Selain itu, beberapa metabotropic glutamat reseptor overexpressed dalam korteks peritumoral (Aronica et al., 2001b). Ion tingkat perubahan makro - atau microhaemorrhage dapat mengakibatkan cedera saraf membran mengakibatkan peritumoral ekstraselular tingkat yang lebih tinggi dari besi (Fe3 +) (Shamji et al., 2009), yang dapat mengubah potensial membran neuron. Perubahan tingkat ekstraselular ion juga dilaporkan untuk magnesium (Mg2 +) dan kalsium (Ca2 +), mungkin dilepaskan dari edema dan perdarahan. Penurunan ekstraselular tingkat magnesium (Mg2 +) menyebabkan lucutan spontan epileptiform (Schaller dan Ruegg, 2003). Ekstraselular asam amino asam amino perubahan juga telah dilaporkan dalam peritumoral jaringan. Tingkat yang lebih tinggi dari glutamat ekstraselular telah ditemukan di peritumoral otak parenchyma tumor pasien dengan epilepsi dibandingkan dengan nontumor pasien dengan epilepsi (de Groot dan Sontheimer, 2010). Abnormal tingkat glutamat dapat mengakibatkan Involuntary saraf yang lebih tinggi. Beberapa studi telah menunjukkan perubahan kadar GABA, tetapi studi kontras. Satu studi laporan tingkat GABA, sementara yang lain melaporkan tingkat yang lebih rendah dari GABA (Beaumont dan Whittle, 2000; Shamji et al., 2009). Berubah konsentrasi asam amino lainnya juga telah ditunjukkan, meskipun makna patologis masih belum jelas. Enzim enzimatik perubahan perubahan telah dibuktikan dalam jaringan peritumoral (Shamji et al., 2009). Perubahan ini dapat mengganggu sintesis neurotransmiter dan penyimpanan yang mengarah ke perubahan dalam sinyal, pengolahan dan eksitasi saraf. Peradangan peran epileptogenic juga telah diusulkan untuk peradangan (Vezzani dan Granata, 2005; Vezzani et al., 2011). Tumor otak sering menunjukkan respon imun terkemuka. Upregulation peradangan interleukin (seperti IL-1) di ganglioglioma, telah diusulkan untuk memainkan peran dalam epileptogenicity (Aronica et al., 2008; Vezzani et al., 2011). Peradangan mengaktifkan kaskade sering terdapat pada sitokin dan menginduksi perubahan di penghalang bloodbrain yang mungkin menyebabkan epilepsi. Apa Apakah efek tumor otak pada seluruh otak (otak jaringan) Otak manusia dapat ditafsirkan sebagai jaringan saraf yang sangat kompleks. Untuk berfungsi dengan baik, jaringan memerlukan beberapa konsep seperti pemisahan dan integrasi. Ini telah diusulkan oleh Watts dan Strogatz (1998) bahwa jaringan yang optimal memegang keseimbangan antara karakteristik ini dan dapat digambarkan sebagai 'kecil-dunia' jaringan. Fitur-fitur jaringan kecildunia-setidaknya sebagian-genetik ditentukan (Smit et al., 2008). Fungsional konektivitas adalah ukuran yang digunakan untuk mengungkapkan tingkat komunikasi antara wilayah otak dan salah satu parameter yang digunakan untuk menggambarkan jaringan (Reijneveld et al., 2007). Tumor otak dianggap mengganggu konektivitas fungsional, dengan demikian mengganggu fungsi normal otak. Jaringan disfungsional mengganggu dinamis interaksi yang biasanya terjadi antara wilayah otak yang utuh dan karena itu menyebabkan perubahan dalam konektivitas. Magnetoencephalography studi menunjukkan diubah fungsional konektivitas pada pasien dengan tumor otak dibandingkan dengan kontrol yang sehat (misalnya frekuensi rendah theta band konektivitas meningkat dan konfigurasi kecil-dunia terganggu) (Bartolomei et al., 2006). Hilangnya konektivitas fungsional di pasien dengan tumor otak mempengaruhi tidak hanya daerah tumor, tetapi juga daerah otak lain (Bartolomei et al., 2006). Mekanisme yang mendasari perubahan fungsional konektivitas tidak jelas. Studi pada pasien dengan epilepsi lobus temporal menyarankan bahwa konfigurasi kecil-dunia lebih mengganggu pada pasien dengan sejarah panjang kejang (van Dellen et al., 2009). Selain itu, pada pasien dengan epilepsi, peningkatan konektivitas telah dilaporkan (Douw et al., 2010a), dan pasien dengan tumor otak dengan lebih parah epilepsi (jumlah yang lebih tinggi kejang) menampilkan peningkatan yang lebih kuat dari fungsional konektivitas di band theta (Douw et al., 2010b). Hal ini menunjukkan bahwa perubahan pada fungsional konektivitas dapat berkontribusi terkait tumor epilepsi.

Perubahan-perubahan struktural dan fungsional defisit yang disebabkan oleh tumor telah diajukan untuk mengubah konektivitas fungsional. Telah ditunjukkan bahwa perubahan dalam membran ion permeabilitas langsung menyebabkan perubahan pada properti jaringan fungsional. Sebagai contoh, blokade GABA reseptor mengubah theta band aktivitas (Mackenzie et al., 2002). Dalam model in vitro diinduksi stroke epilepsi, terluka glutamat hipokampus saraf jaringan telah topologi jaringan lebih acak daripada jaringan saraf yang bebas terluka, dan menjadi hyperexcitable (Srinivas et al., 2007). Dalam studi lain telah menunjukkan bahwa disfungsi penghambatan jaringan saraf GABAergic dan berkurangnya jumlah penghambatan interneurons dalam

perilesional jaringan sekitarnya kelas rendah glioma berkontribusi generasi dan penyebaran epilepsi melalui induksi berfungsi normal jaringan saraf di lesi ini sangat epileptogenic (Aronica et al., 2007b). Seperti disebutkan sebelumnya, tidak hanya neuron, tetapi juga astrosit sekitar lesi mengalami reorganisasi (Hatten et al., 1991; Landis, 1994; Norenberg, 1994; Zhang dan Olsson, 1995). Peningkatan kopling antara astrosit di jaringan perilesional pasien dengan tingkat rendah glioma dengan epilepsi tercermin oleh connexin 43 (Aronica et al., 2001a), diduga berkontribusi hypersynchronization (lokal) dari saraf menembak pada fokus epilepsi (Lee et al., 1995; O'Connor et al. 1998). Persimpangan Gap mungkin juga memainkan peran dalam sinkronisasi neocortical jaringan dan dapat mengakibatkan karakteristik neocortical menembak pola dalam dysplasias kortikal fokus (Gigout et al., 2006). Baru-baru ini, peningkatan ekspresi lynx1 protein telah diidentifikasi untuk mencegah plastisitas di korteks visual pada orang dewasa (Morishita et al., 2010). Penghapusan protein ini menyebabkan peningkatan signalling reseptor asetilkolin nicotinic. Hal ini menunjukkan bahwa stabilitas jaringan kortikal dapat termodulasi oleh protein. Diambil bersama-sama, temuan ini menyarankan bahwa perubahan lesional (peri-) dapat menyebabkan perubahan pada fitur topologi jaringan saraf lokal. Kami menyarankan bahwa lesi fokus mengarah lokal ketidakseimbangan antara inhibisi dan eksitasi pada reseptor, tingkat saraf dan astrocytic. Hal ini menyebabkan otak jaringan untuk menjadi teratur. Akhirnya, pasien mengembangkan kejang. Namun, perubahan-perubahan struktural dan defisit selular mungkin tidak selalu mengarah ke kasih sayang dari jaringan, dan lain, sampai sekarang tidak diketahui faktor, mungkin berkontribusi epileptogenesis.

Arah masa depan Sampai sekarang, pengobatan epilepsi pada pasien dengan tumor otak adalah jauh dari optimal. Mengingat dampak dari tumor pada peritumoral jaringan dan jaringan saraf mengenai epileptogenesis, terapi harus terutama ditujukan pada lesi fokus. Langkah terpenting adalah menghilangkan tumor dan fokus epilepsi, menggabungkan onkologisnya dan teknik bedah epilepsi, dan -jika sesuai pascaoperasi kemoterapi dan radioterapi. Masa depan penelitian harus bertujuan lebih lanjut karakterisasi dampak reseksi bedah pada jaringan otak epileptogenic. Korelasi antara tertentu intervensi bedah saraf di satu sisi dan perubahanperubahan jaringan dan perubahan dalam penyitaan frekuensi di sisi lain harus dinilai secara rinci. Ini akhirnya akan mengakibatkan wawasan lebih dalam efek reseksi bedah pada perubahan jaringan dan hasil penyitaan, cara ini membuat intervensi bedah saraf antiepilepsi pengobatan lebih efektif pada pasien dengan tumor otak. Studi lebih lanjut menilai efek terapi anti-tumour pasca-operasi pada frekuensi kejang juga diperlukan sebelum pascaoperasi terapi anti-tumour menjadi bagian rutin perawatan antiepilepsi modern. Jika optimasi pengobatan tumor tidak mengakibatkan pengurangan sesuai kejang, pengobatan dengan obat antiepilepsi harus langkah berikutnya. Namun, banyak proses yang berkaitan dengan epilepsi terkait tumor tidak memadai ditargetkan oleh obat antiepilepsi saat ini. Perbedaan ini dapat menjelaskan keberhasilan terbatas banyak obat antiepilepsi di epilepsi pasien dengan tumor otak (Shamji et al., 2009). Masa depan penelitian harus ditujukan pada identifikasi reseptor dan neurotransmiter yang atribut untuk berhubungan dengan tumor epilepsi. Kemudian, obat-obatan yang ada dapat ditinjau kembali atau obat baru dapat dikembangkan yang khusus bertindak pada target ini. Faktor-faktor yang mungkin memprediksi kemanjuran dan belajar harus dievaluasi juga untuk memfasilitasi pilihan besar obat antiepilepsi, dan untuk menentukan strategi mengatasi resisten obat protein, yang mungkin lebih meningkatkan perawatan obat antiepilepsi.

Kesimpulan Tumor otak sering menyebabkan epilepsi dan terapi jauh dari sempurna. Epileptogenesis tidak dipahami dengan baik, tetapi kemungkinan terdiri dari perubahan struktural dan seluler molekul yang disebabkan oleh tumor yang mengarah pada perubahan dalam jaringan sekitarnya dan pada jarak lebih lanjut, akhirnya mengakibatkan perubahan fungsional konektivitas. Terapi harus bertujuan menghilangkan fokus epilepsi dan mengurangi aktivitas epilepsi fokus. Penelitian itu dibenarkan baik untuk mengoptimalkan anti-tumour pengobatan dan dampaknya pada epilepsi dan untuk penjelasan tentang patofisiologi mendasari terkait tumor epilepsi untuk memberikan target untuk terapi baru.